CS214739B2

CS214739B2 - Method of making the racemic and optically active derivatives of 2-pyrolidone

Info

Publication number: CS214739B2
Application number: CS802586A
Authority: CS
Inventors: Ralph Schmiechen; Reinhard Horowski; Dieter Palenschat; Gert Paschelke; Helmut Wachtel; Wolfgang Kehr
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-03-20
Filing date: 1980-04-14
Publication date: 1982-05-28

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových racemických a opticky aktivních derivátůThe invention relates to a process for the preparation of novel racemic and optically active derivatives

4-pyrrolidonu obecného vzorce I4-pyrrolidone of formula I

kdewhere

Ri a Rž jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována methoxyskupinou, fenylem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, kyanoskupinami, dialkylaminokarbonylovými skupinami se 3 až 9 atomy uhlíku nebo atomy halogenu, například trifluormethyl, nebo fenyl-, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrothienylovou nebo tetrahydrofurylo vou skupinu neboR 1 and R 2 are the same or different and are C 1 -C 18 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkynyl, or C 1 -C 4 alkyl substituted with methoxy , phenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, one or two hydroxy, cyano, C 3 -C 9 dialkylaminocarbonyl or halogen atoms, for example trifluoromethyl or phenyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl which is optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, tetrahydrothienyl or tetrahydrofuryl; or

Ri a R2 dohromady znamená alkylenovou skupinu š 1 až 3 atomy uhlíku,R 1 and R 2 together represent an alkylene group of 1 to 3 carbon atoms,

R3 znamená atom vodíku nebo iríethoxyskupinu,R3 represents a hydrogen atom or an ethoxy group,

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu až se 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 5 atomy uhlíku aR 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group of up to 2 carbon atoms, an aryl group of 6 or 7 carbon atoms, or an acyl group of up to 5 carbon atoms, and

X znamená atom kyslíku nebo atom síry.X represents an oxygen atom or a sulfur atom.

Sloučeniny obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku a tudíž mohou být jak jako racemáty, tak také jako optické antipčdy.The compounds of formula I have an asymmetric carbon atom and can therefore be both racemates and optical antipodes.

Vhodné alkylové skupiny jsou například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl,Suitable alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl,

1,2-dimethylheptyl, decyl, undecyl, dodecyl a stearyl. Vhodné alkenylové skupiny jsou například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl a 3-methyl-2-propenyl. Příkladem alkinylové skupiny je 2-propinyl. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou být také jednou nebo několikanásobně substituované například halogenem, zvláště fluorem, chlorem a bromem. Příklady alkylových skupin substi214739 tuovaných halogenem jsou 2-chlorethyl, 3-chlorpropyl, 4-bromhutyl, difluormethyl, trifluormethyl, l,l,2-trifluor-2-chlorethyl, 3,3.3- trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl,1,2-dimethylheptyl, decyl, undecyl, dodecyl and stearyl. Suitable alkenyl groups are, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl and 3-methyl-2-propenyl. An example of an alkynyl group is 2-propynyl. C 1 -C 4 alkyl groups may also be mono- or poly-substituted by, for example, halogen, in particular fluorine, chlorine and bromine. Examples of halogen-fat-substituted alkyl groups for 2-chloroethyl are 3-chloroethyl, 3-chloropropyl, 4-bromohutyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,2-trifluoro-2-chloroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2,3,3,3,3 -pentafluoropropyl,

1.1.1.3.3.3- hexafluor-2-propyl. Jako substituenty alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku přicházejí dále v úvahu hydroxylové skupiny, například jako 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl.1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-propyl. Suitable substituents for the C1 -C4 alkyl groups are furthermore hydroxyl groups, for example as 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl.

Příkladem dialkylaminokarbonylalkylových skupin je diethylaminokarbonylmethyl a 2-diethylaminokarbonylethyl.Examples of dialkylaminocarbonylalkyl groups are diethylaminocarbonylmethyl and 2-diethylaminocarbonylethyl.

V případě, že Ri a/nebo R2 ve sloučeninách obecného vzorce I představují cykloalkylové skupiny nebo cykloalkyl-alkylové skupiny, jde s výhodou o cyklopropylové, cyklopropylmethylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny.When R @ 1 and / or R @ 2 in the compounds of formula I are cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl, they are preferably cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rz představuje methylovou skupinu.Preferred are compounds of formula I wherein R2 is methyl.

Jako zbytky R4 přicházejí kromě vodíku v úvahu ještě alkylová skupina, jako například methylová skupina a ethylová skupina, dále arylová skupina, zvláště fenylová skupina, nebo nižší acylová skupina, jako například acetylová, propionylová, butyrylová a pivaloylové skupina.Suitable R4 radicals are, in addition to hydrogen, an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, an aryl group, in particular a phenyl group, or a lower acyl group such as acetyl, propionyl, butyryl and pivaloyl groups.

V DD-patentním spise č. 23 064 je popsána o sobě známá metoda výroby 4-(nesubstituovaný arylj-2-pyrrolldonů. Tyto známé sloučeniny se vyznačují antirheumatickými vlastnostmi se sníženým vylučováním moči ledvinami.DD-A-23 064 discloses a well-known method for producing 4- (unsubstituted aryl) -2-pyrrolldones, which are known to have antirheumatic properties with reduced renal excretion.

Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu se odlišují od těchto známých sloučenin v podstatě tím, že 4-arylový substituent jako takový je ještě jednou substituován.The compounds obtainable according to the invention differ from these known compounds essentially in that the 4-aryl substituent as such is substituted once more.

V německém spise DAS č. 1 262 277 je popsán způsob výroby pyrrolidonů a jejich jednou substituovaných derivátů reakcí α,β-nenasycených amidů karboxylových kyselin s dimethyloxosulfoniummethylidem nebo s trimethyloxosulfoniumhalogenidem.German DAS No. 1,262,277 describes a process for preparing pyrrolidones and their once substituted derivatives by reacting α, β-unsaturated carboxylic acid amides with dimethyloxosulfonium methylide or trimethyloxosulfonium halide.

Vyráběné sloučeniny jsou jednoduché 1,4-disubstituované pyrrolidony, které nelze srovnávat se sloučeninami vyrobitelnými podle vynálezu.The compounds produced are simple 1,4-disubstituted pyrrolidones which cannot be compared to the compounds obtainable according to the invention.

Z německého spisu DOS č. 2 159 359 je znám způsob výroby /-substituovaných /-laktamů z odpovídajících laktonů a primárních aminů v přítomnosti krystalických alumosilikátů při zvýšené teplotě. Vyrobené sloučeniny tvoří 5-alkyl-2-pyrrolidony, které se přidávají jako prostředky k ochraně proti korozi do mazadel a paliv.German Patent No. 2,159,359 discloses a process for the preparation of (-substituted) -lactams from the corresponding lactones and primary amines in the presence of crystalline alumosilicates at elevated temperature. The compounds produced are 5-alkyl-2-pyrrolidones which are added as corrosion protection agents to lubricants and fuels.

2-Pyrrolidony vyrobitelné podle vynálezu však mají v poloze 4 jednou substituovaný fenylový zbytek a v poloze 5 toliko vodík.However, the 2-pyrrolidones obtainable according to the invention have in position 4 a single substituted phenyl radical and in position 5 only hydrogen.

V AT-patentním spise č. 304 530 je popsaná výroba na fenylu substituovaných 2-pyrrolidonů podle metod o sobě známých. Sloučeniny popsané v tomto patentním spise mají vynikající aniolytický účinek, vedle psychostimulačních vlastností a případného antidepresivního účinku.AT-Patent No. 304,530 describes the preparation of phenyl substituted 2-pyrrolidones according to methods known per se. The compounds described in this patent have an excellent anolytic effect, in addition to the psychostimulatory properties and the possible antidepressant effect.

Sloučeniny vyrobitelné podle známého stavu techniky jsou tedy 2-pyrrolidony substituované v poloze 3 a 4, přičemž fenylová skupina v poloze 4 je zvláště substituovaná halogenem.Thus, the compounds obtainable in the prior art are 2-pyrrolidones substituted at the 3-position and 4, the phenyl group at the 4-position being particularly substituted by halogen.

Nové sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu mají naproti tomu v poloze 3 pouze atom vodíku a substituent v poloze 4, fenylová skupina, je substituován pouze přes atom kyslíku.The novel compounds which can be prepared by the process according to the invention, on the other hand, have only a hydrogen atom at the 3-position and the substituent at the 4-position, the phenyl group, is substituted only via an oxygen atom.

Racemické a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou hodnotné neuropsychotropní léky. Nové sloučeniny mají centrálně depresivní, apomorfinově antagonistický a antinociceptivní účinek a jsou tím určitým způsobem podobné chlorpromazinu (literatura: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, sv. 5, str. 33 až 44; Jansen P. A. Y., „Chemical and Pharmacological Classification of Neuroleptics“, vyd. Bobon D. P. a kol., S. Karger Verlag Basel, Munchen, Paris, New York 1970 J. Naproti tomu se sloučeniny podle vynálezu odlišují od chlorpromazinu méně výrazným zkrácením reflexu, méně výraznými sedativními a narkotickými vlastnostmi a jiným druhem ovlivňování biogenních aminů.Racemic and optically active compounds of formula I are valuable neuropsychotropic drugs. The novel compounds have centrally depressive, apomorphine antagonistic and antinociceptive activity and are somewhat similar to chlorpromazine (Literature: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, Vol. 5, pp. 33-44; Jansen PAY, "Chemical and Pharmacological Classification of Neuroleptics", eds. Bobon DP et al., S. Karger Verlag Basel, Munchen, Paris, New York 1970 J. In contrast, the compounds of the present invention differ from chlorpromazine by less pronounced shortening of reflex, less pronounced sedative and narcotic properties, and other types of biogenic amine treatment.

Tak například 4-(3,4-dimethoxyfenyl}-2-pyrrolidon má proti chlorpromazinu asi dvacetinásobně slabší barbitální účinek prodloužení doby spánku.For example, 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone has about a 20-fold weaker barbital effect of sleep prolongation over chlorpromazine.

Nové sloučeniny se projevují rychlým začátkem působení a nízkou akutní toxicitou.The novel compounds exhibit rapid onset of action and low acute toxicity.

Příznivé vlastnosti nových sloučenin se neočekávaly, protože jak vlastní pokusy ukazují, odpovídající p-, popřípadě m-monosubstituované fenyl-2-pyrrolidony mají jiné spektrum účinnosti nebo mají jen nepatrný účinek.The beneficial properties of the novel compounds were not expected because, as the actual experiments show, the corresponding p- or m-monosubstituted phenyl-2-pyrrolidones have a different spectrum of activity or have little effect.

V japonském patentu 70 16 692 popsaný 4-(4-chlorfenyl j-2-pyrrolidon má například účinek proti křečím. Nesubstituované fenyl-2-pyrrolidony jsou jen velmi slabě účinné.For example, 4- (4-chlorophenyl) -2-pyrrolidone has a seizure effect in Japanese patent 70 16 692. Unsubstituted phenyl-2-pyrrolidones are only very poorly effective.

Na základě svrchu popsaných účinků se mohou sloučeniny podle vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků k ošetřování různých neurologických a psychických poruch, zvláště jako neuroleptika se sníženými extrapyramldálními symptomy.Based on the above-described effects, the compounds of the invention can be used in the form of pharmaceutical compositions for the treatment of various neurological and psychological disorders, particularly as neuroleptics with reduced extrapyramidal symptoms.

Výroba přípravků se provádí s obvyklými nosiči pro enterální nebo parenterální podání, jako je například voda, alkanol, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyethylenglykol atd. Prostředky mohou být v pevné formě jako tablety, kapsle, dražé, čípky, nebo v kapalné formě, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Při orální aplikaci činí účinné množství pro jednotlivé orální podání 1 až 20 mg, s výhodou 5 až 10 mg. Denní dávka je od 1 do 50 mg s výhodou od 10 do 30 mg p. o.Formulations are prepared with conventional carriers for enteral or parenteral administration, such as water, alkanol, gelatin, acacia, milk sugar, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyethylene glycol, etc. The compositions may be in solid form as tablets, capsules, dragees, suppositories, or in liquid form, such as solutions, suspensions or emulsions. For oral administration, an effective amount for a single oral administration is 1 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg. The daily dose is from 1 to 50 mg, preferably from 10 to 30 mg p.o.

Při parenterální aplikaci činí účinné množství pro jednotlivé podání 0,05 až 10 mg, s výhodou 0,1 až 5 mg. Denní dávka je od 0,1 do 20 mg, s výhodou 0,2 až 5 mg i. v. neboFor parenteral administration, an effective amount for a single administration is 0.05 to 10 mg, preferably 0.1 to 5 mg. The daily dose is from 0.1 to 20 mg, preferably 0.2 to 5 mg i.v. or

i. m.i. m.

Nové deriváty 2-pyrrolidonu obecného vzorce I se podle vynálezu mohou vyrobit tím, že se kyselina 3-(substituovaný fenylj-4-aminomáselná, nebo její alkylester obecného vzorce IIIThe novel 2-pyrrolidone derivatives of formula (I) according to the invention can be prepared by reacting 3- (substituted phenyl) -4-aminobutyric acid or its alkyl ester of formula (III)

kdewhere

Ri‘ a Rž‘ znamenají buď Ri a R2 nebo vodík,R1 and R2 are either R1 and R2 or hydrogen,

Rs má shora uvedený význam aR 5 is as defined above and

R představuje vodík nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo její adiční sůl s kyselinou, cyklizuje při teplotě 50 až 280° Celsia v přítomnosti terciární báze za odštěpení sloučeniny vzorce ROH, a v případě, že takto získaná sloučenina obsahuje volné hydroxyskupiny, tyto skupiny se převedou alkoxylací Ri- nebo Rž-halogenidem v přítomnosti natriumhydridu, uhličitanu draselného nebo butylátu sodného působením tepla na požadované substituenty Ri a R2 a podle potřeby se v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku, alkyluje, aryluje nebo acyluje iminoskupina na jiné sloučeniny 0becného vzorce I působením alkyl-, arylnebo acylhalogenidu v polárním rozpouštědle při zahřívání na teplotu mezi 40 a 150’ Celsia a popřípadě se v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I kyslík karbonylu vymění za síru v inertním rozpouštědle působením sulfidu fosforečného v přítomnosti slabé báze a v případě, že vzniknou racemáty opticky aktivních sloučenin, tyto racemáty se podle potřeby podrobí racemickému štěpení.R is hydrogen or a methyl or ethyl group, or an acid addition salt thereof, cyclized at 50 to 280 ° C in the presence of a tertiary base to cleave the compound of formula ROH, and when the compound thus obtained contains free hydroxy groups, these groups are converted by alkoxylation of R 1 or R 2 -halide in the presence of sodium hydride, potassium carbonate or sodium butylate by heat treatment of the desired substituents R 1 and R 2 and, where appropriate, in the compounds of formula I where R 1 is hydrogen, alkylated, aryl or acylated of a compound of formula (I) by treatment with an alkyl, aryl or acyl halide in a polar solvent with heating to between 40 and 150 ° C and optionally in the compounds of formula (I) so converted to sulfur in an inert solvent by phosphorus sulphide The base and, if racemates of optically active compounds are formed, these racemates are subjected to racemic resolution as necessary.

Dále je uvedeno detailní objasnění způsobu podle vynálezu.The following is a detailed explanation of the method of the invention.

Cyklizace podle vynálezu za odštěpení alkoholu, při které se vychází z alkylesteru obecného vzorce III se provádí v organickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, xylenu a podobně při zahřívání na teplotu přibližně 50 až 150 °C. Vychází-li se ze soli, například hydrochloridu, esteru aminokyseliny 0becného vzorce III, zahřívá se v přítomnosti terciární báze. Jako terciární báze jsou vhodné trialkylaminy, jako je například triethylamin a tributylamin, ale také například N-methylmorfolin, diethylcyklohexylamin, pyridin a podobně.The cyclization of the present invention to cleave the alcohol starting from the alkyl ester of formula (III) is carried out in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene and the like under heating to about 50-150 ° C. When starting from a salt, for example the hydrochloride, the amino acid ester of formula III, it is heated in the presence of a tertiary base. Suitable tertiary bases are trialkylamines, such as triethylamine and tributylamine, but also, for example, N-methylmorpholine, diethylcyclohexylamine, pyridine and the like.

Vychází-li se z kyseliny máselné obecného vzorce III, cyklizace za odštěpení vody se účelně provádí při teplotách mezi asi 160 a 280 °C. Je příznivé pracovat ve vakuu, aby se mohla odštěpená voda snáze odstraňovat a aby se zabránilo přístupu vzdušného kyslíku. Pokud se vychází z odpovídajících adičních solí s kyselinou, tak se — jak již bylo uvedeno — provádí zahřívání v přítomnosti terciární báze.When starting from butyric acid of the formula III, the cyclization with water cleavage is conveniently carried out at temperatures between about 160 and 280 ° C. It is beneficial to work in a vacuum to facilitate the removal of the split water and to prevent the ingress of air oxygen. Starting from the corresponding acid addition salts, heating is carried out in the presence of a tertiary base, as already mentioned.

Získané sloučeniny, kde Ri‘ nebo Rz‘ znamená atom vodíku se musí nakonec O-alkylací převést na konečné produkty obecného vzorce I. Alkylace se s výhodou provádí s odpovídajícím Ri-, popřípadě Rz-halogenidem nebo -tosylátem o sobě známým způsobem. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a jodidy. K acylaci se rozpustí hydroxysloučenina například v polárním rozpouštědle a v přítomnosti báze se zahřívá s alkylačním činidlem na teploty mezi 30 a 150 °C. Jako báze jsou vhodné například natriumhydrid, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný, butylát draselný a terc.-butylát draselný. Jako polární rozpouštědlo přichází v úvahu dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylkéton, stejně jako alkoholy, jako ethanol, butanol a terč.-butanol.The resulting compounds in which R 1 or R 2 represents a hydrogen atom must finally be converted by O-alkylation to the final products of the general formula I. The alkylation is preferably carried out with the corresponding R 1 or R 2 -halide or tosylate in a manner known per se. Suitable halides are chlorides, bromides and iodides. For acylation, the hydroxy compound is dissolved, for example, in a polar solvent, and heated in the presence of a base with an alkylating agent to temperatures between 30 and 150 ° C. Suitable bases are, for example, sodium hydride, potassium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium ethylate, potassium butylate and potassium tert-butylate. Suitable polar solvents are dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, as well as alcohols such as ethanol, butanol and tert-butanol.

Alkylace, arylace a acylace iminoskupiny se provádí rovněž podle známých metod. Iminosloučenina (R4 = H) se rozpustí v polárním rozpouštědle a v přítomnosti látky tvořící sůl se zahřívá s alkylhalogenidem, arylhalogenidem nebo acylhalogenidem na teplotu přibližně 40 až 150 °C. Jako polární rozpouštědlo se může použít dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, stejně jako alkoholy, jako ethanol a butanol. Vhodné látky tvořící sůl jsou například natriumhydrid, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný, terc.-butylát draselný atd. Reakce s arylhalogenidem, například s jodbenzeňem, se může také. provádět bez rozpouštědla, s výhodou v přítomnosti práškové mědi.The alkylation, arylation and acylation of the imino group is also carried out according to known methods. The imino compound (R 4 = H) is dissolved in a polar solvent and heated in the presence of a salt forming agent with an alkyl halide, aryl halide or acyl halide to a temperature of about 40 to 150 ° C. As the polar solvent, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone as well as alcohols such as ethanol and butanol can be used. Suitable salt formers are, for example, sodium hydride, potassium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium ethylate, potassium tert-butylate, etc. The reaction with an aryl halide, for example iodobenzene, can also be carried out. without solvent, preferably in the presence of copper powder.

Výměna kyslíku karbonylů za síru se provádí stejným způsobem, jako se popisuje v literatuře pro sloučeniny tohoto druhu (srov. J. W. Scheeren, P. H. J. Ohms, R. J. F. Nivard, Synthesis 1973, 149 až 151J.The oxygen exchange of carbonyl to sulfur is carried out in the same manner as described in the literature for compounds of this kind (cf. J.W. Scheeren, P.H. Ohms, R.J. F. Nivard, Synthesis 1973, 149-151J).

Pro tento účel je vhodný například polysulfid, jako slrník fosforečný v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědla v přítomnosti báze. Reakce se může provádět také v suspenzi. Vhodné rozpouštědlo, popřípadě prostředek k suspendování je například acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, glykoldimethylether. Jako báze jsou vhodné hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný atd. Reakce se ukončí při 30 až 120 °C po 3 až 24 hodinách.For this purpose, for example, a polysulphide, such as phosphorous coli in a solvent or solvent mixture in the presence of a base, is suitable. The reaction can also be carried out in suspension. A suitable solvent or suspending agent is, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl ether, glycol dimethyl ether. Suitable bases are sodium bicarbonate, potassium carbonate, etc. The reaction is terminated at 30 to 120 ° C after 3 to 24 hours.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit rovněž podle známých metod, například tímto způsobem:The starting compounds of the formula III can also be prepared according to known methods, for example by the following method:

Vychází-li se z benzaldehydu substituovaného substituenty Ri‘, R2, R3, vyrobí se s dialkylesterem kyseliny malonové odpovídá214739 jící dialkylester kyseliny benzalmalonové. Na dvojnou vazbu diesteru kyseliny benzalmalonové se působením kyanidu draselného ve vodném alkoholu při zahřívání na teplotu 60 °C aduje HCN za současného odštěpení karbalkoxyskupiny a kyanosloučenina se za tlaku hydrogenuje v přítomnosti kysličníku platičitého. Adice kyanovodíku se provádí za teploty varu a tak vzniká odpovídající derivát kyseliny máselné obecného vzorce III.Starting from benzaldehyde substituted with R 1, R 2, R 3, it is prepared with a dialkyl malonic acid corresponding to the dialkyl benzalmalonic acid dialkyl ester. The double bond of the benzalmalonic acid diester is treated with potassium cyanide in aqueous alcohol with heating at 60 ° C with HCN while cleavage of the carbalkoxy group and the cyano compound is hydrogenated under pressure in the presence of platinum oxide under pressure. The addition of hydrogen cyanide is carried out at boiling point to give the corresponding butyric acid derivative of formula III.

Reakce substituovaného benzaldehydu na sloučeniny obecného vzorce III se může ještě jednou objasnit na základě tohoto reakčního schématu:The reaction of the substituted benzaldehyde to the compounds of formula III can be elucidated once again based on the following reaction scheme:

Dále se postup blíže popisuje.The procedure is described in more detail below.

Obvyklým zpracováním se rozumí extrakce uvedeným rozpouštědlem, promytí organické fáze nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysušení bezvodým síranem vápenatým a odpaření ve vakuu při teplotě lázně 40 až 45 °C. Zvláště se poukazuje na dodatečné zpracování organické fáze, jako promývání s kyselinou nebo hydroxidem.Conventional work-up is understood to include extraction with said solvent, washing of the organic phase with saturated sodium chloride solution, drying over anhydrous calcium sulphate and evaporation in vacuo at a bath temperature of 40 to 45 ° C. Particular reference is made to post-treatment of the organic phase, such as an acid or hydroxide wash.

Uvedené výtěžky nepředstavují optimální hodnoty, protože se žádné optimalizační zkoušky neprováděly.The yields given are not optimal values because no optimization tests were performed.

Teploty se vždy udávají ve stupních Celsia.Temperatures are always given in degrees Celsius.

Látky používané jako surové produkty se zkoušejí chromatografií na tenké vrstvě v nejméně 2 systémech a pomocí IC-spekter na vyhovující čistotu. Všechny ostatní látky jsou analyticky čisté (stanovení uhlíku, vodíku, dusíku; spektra IČ, UV a NMR; chromatografie na tenké vrstvě; z části titrace a plynová chromatografie).Substances used as raw products shall be tested by thin layer chromatography in at least 2 systems and by means of IC-spectra for satisfactory purity. All other substances are analytically pure (determination of carbon, hydrogen, nitrogen; IR, UV and NMR spectra; thin layer chromatography; partly titration and gas chromatography).

Za teplotou tání stanovenou v Koflerově bloku jsou v závorkách uvedena rozpouštědla použitá k rekrystalizaci.After the Kofler block melting point, the solvents used for recrystallization are indicated in brackets.

Tlak, při stanovení teploty varu, který je odlišný od tlaku atmosférického, se uvádí v pascalech.The pressure, when determining a boiling point that is different from atmospheric pressure, is given in pascals.

Pro rozpouštědla se používají tyto zkratky:The following abbreviations are used for solvents:

IAND

DMF DMF Dimethylformamid Dimethylformamide EE EE Ethylacetát Ethyl acetate DIP DIP Diisopropylether Diisopropyl ether V IN Voda Water AcOH AcOH Ledová kyselina octová Glacial acetic acid Bzl Bzl Benzen Benzene

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit například takto:Compounds of formula III can be prepared, for example, as follows:

A. Diethylester kyseliny benzalmalonové mol odpovídající způsobem substituovaného benzaldehydu se zahřívá se 160 g (1 mol) diethylesteru kyseliny malonové, 30 mililitrů ledové kyseliny octové a 3 ml piperidinu v 1 litru benzenu až do odštěpení 1 molu vody na odlučovači vody. Benzenový roztok se zpracuje jak je obvyklé.A. Benzalmalonic acid diethyl ester of the correspondingly substituted benzaldehyde is heated with 160 g (1 mol) of malonic acid diethyl ester, 30 ml of glacial acetic acid and 3 ml of piperidine in 1 liter of benzene until 1 mole of water is removed on a water separator. The benzene solution is treated as usual.

3-Isobutoxy-4-methoxybenzaldehyd, který nebyl dosud v literatuře popsán, se vyrobí takto:3-Isobutoxy-4-methoxybenzaldehyde not previously described in the literature is prepared as follows:

108 g (710 mmol) 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu se zahřívá se 40,5 g (723 mmol) hydroxidu draselného a 130 g (875 mmol) isobutylbromidu ve 250 ml ethanolu za míchání 26 hodin k varu. Po oddestilOvání alkoholu ve vakuu, se zbytek zpracuje jako obvykle s ethylacetátem, avšak dodatkově se promyje 2N hydroxidem sodným. Z alkalického extraktu se dostane okyselením 35 g výchozího materiálu. Výtěžek 3-isobutoxy-4-methoxybenzaldehydu činí 80 g.108 g (710 mmol) of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde are heated with 40.5 g (723 mmol) of potassium hydroxide and 130 g (875 mmol) of isobutyl bromide in 250 ml of ethanol with stirring for 26 hours. After distilling off the alcohol in vacuo, the residue was treated as usual with ethyl acetate, but additionally washed with 2N sodium hydroxide. 35 g of starting material are obtained from the alkaline extract by acidification. The yield of 3-isobutoxy-4-methoxybenzaldehyde is 80 g.

Teplota tání: 70° (heptan).Melting point: 70 ° (heptane).

V následující tabulce jsou shrnuty výtěžky a teploty varu nebo teploty tání některých sloučenin.The following table summarizes the yields and boiling points or melting points of some compounds.

CH=CCH = C

COOCfo 'CQQCH_S COOCfo 'CQQCH _S

Ri‘ Ri ‘ ^r2‘ ^r 2 ' R3 R3 Výtěžek (% teorie) Yield (%) theory) Teplota varu (°/Pa), teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) Boiling point (° / Pa), melting point (°) (recrystallizing agent) a and — CH3 - CH3 —CH3 —CH3 —H —H 70 70 185 — 189780 185 - 189780 b b —CH2— —CH2— —H —H 53 53 172753 172753 c C --CH2CH2— --CH2CH2— —H —H 88 88 227 — 2897133 227-2897133 d d —CH2CH(CH3j2— —CH2CH (CH3j2— —CH3 —CH3 —H —H 95 95 190 — 192713 190 - 192713 e E —H —H —CH3 —CH3 —H —H 78 78 213 — 2157133 t. t. 86 (DIP) 213 - 2157133 ton 86 (DIP) f F —CH3 —CH3 —H —H —H —H 77 77 t. t. 121 (DIP) t 121 (DIP) g G -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 2-OCH3 2-OCH 3 100 100 ALIGN! Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) h h —CH3 —CH3 —CH3 —CH3 5-OCH3 5-OCH3 75 75 180 — 182727 t. t. -70° 180-182727 m.p. -70 ° i and —CH3 —CH3 — CH3 - CH3 6-OCH3 6-OCH 3 90 90 t. t. 100 (DIP) 100 (DIP)

*) DC zde i v dalším textu znamená chromatografií na tenké vrstvě*) DC here and hereinafter means thin layer chromatography

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou například vyrobit tímto způsobem:For example, the compounds of formula (III) may be prepared as follows:

B. Ethylester kyseliny 3-(substituovaný fenyl ) -3-kyanopropionovéB. 3- (substituted phenyl) -3-cyanopropionic acid ethyl ester

100 mmol odpovídajícího esteru kyseliny benzalmalonové (viz A) se ve 180 ml ethanolu smíchá a roztokem 6,5 g (100 mmol] kyanidu draselného v 25 ml vody a 7 hodin se zahřívá na 60°. Po osmnáctihodinovém stání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odparek se obvyklým způsobem zpracuje s ethylacetátem, včetně extrakce 1 N hydroxidem sodným. Z extraktu obsahujícího hydroxid sodný lze popřípadě okyselením získat odpovídající ethylester kyseliny 3-fenyl-3-kyanopropionové.100 mmol of the corresponding benzalmalonic acid ester (see A) is mixed in 180 ml of ethanol and heated at 60 DEG C. with a solution of 6.5 g (100 mmol) of potassium cyanide in 25 ml of water. After standing at room temperature for 18 hours. in vacuo and the residue is treated with ethyl acetate in the usual manner, including extraction with 1 N sodium hydroxide, and the corresponding sodium 3-phenyl-3-cyanopropionate can optionally be acidified from the sodium hydroxide-containing extract.

rí‘ rí ‘ Rž‘ Rž ‘ ^r3 ^r 3 Výtěžek ('% teorie) Yield ('% theory) Teplota varu (7Pa) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) Boiling point (7Pa) Melting point (°) (recrystallizing agent) a and — CH3 - CH3 — CH3 - CH3 —H —H 85 85 177 — 182713 177-182713 b b —CH2— —CH2— —H —H 82 82 Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) c C —CH2CH2— —CH2CH2— —H —H 84 84 Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) d d —CH2CH(CH3)2 —CH2CH (CH3) 2 — CH3 - CH3 —H —H 83 83 Surový produkt (DC,IČ) Crude product (DC, IR) e E — CH3 - CH3 —H —H —H —H 91 91 Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) f F — CH3 - CH3 -CH3 -CH3 5-OCH3 5-OCH3 60 60 1.1. 84 (ethanol) 1.1. 84 (ethanol)

C. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-(substituovaný fenyl j-4-aminomáselné (III) mmol ethylesteru kyseliny 3-fenyl-3-kyanopropionové se hydrogenuje v 60 ml ledové kyseliny octové na 1 g kysličníku platičitého při teplotě místnosti a tlaku 10,0 MPa až do pohlcení 2 molů vodíku. Katalyzátor se odsaje a po přídavku 25 ml 2 N methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové se odpaří ve vakuu na malý objem.C. 3- (substituted phenyl) -4-aminobutyric acid ethyl ester hydrochloride (III) mmol 3-phenyl-3-cyanopropionate ethyl ester was hydrogenated in 60 ml glacial acetic acid to 1 g platinum oxide at room temperature and 10 bar. The catalyst is filtered off with suction and, after the addition of 25 ml of a 2N methanolic hydrochloric acid solution, is evaporated to a small volume in vacuo.

OfyOfy

RtRt

CH-CH^COOC^HgCH-CH 2 COOC 4 H 8

RT RT ^r2‘ ^r 2 ' ^R3 ^R 3 Výtěžek (% teorie] Yield (%) theory] Teplota tání (°j (rekrystalizační prostředek) Melting point (° j (recrystallizing agent) a and — CH3 - CH3 — CH3 - CH3 —H —H 90 90 t. t. 185 (AcOH) mp 185 (AcOH) b b —CHž— —CHž— —H —H 79 79 Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) c C —CH2CH2— —CH2CH2— —H —H 100 100 ALIGN! Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) d d —CH2CH(CH5]2 —CH2CH (CH5) 2 — CH3 - CH3 —H —H 83 83 t. t. 124 (EE) t 124 (EE) f F — CH3 - CH3 —CHs —CHs 5-OCH3 5-OCH3 100 100 ALIGN! Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) g G -CH3 -CH3 — H - H —H —H 100 100 ALIGN! Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR)

Deriváty kyseliny máselné obecného vzorce III lze vyrobit takto:Butyric acid derivatives of formula III can be prepared as follows:

D. Kyselina 3-(substituovaný fenyl)-3-kyanopropionováD. 3- (substituted phenyl) -3-cyanopropionic acid

Reakcí odpovídajícího substituovaného esteru kyseliny benzalmalonové (viz ad Aj s kyanidem draselným ve stejných poměrech množství a za stejnou reakční dobu, jako je popsána pod B, avšak při teplotě varu, se získá kyselina 3-(substituovaný fenyl)-3-kyanopropionová. Izoluje se po odpaření rozpouštědla, vyjmutí zbytku do vody, promytí ethylacetátem a okyselení vodné fáze a čistí se krystalizaci.Reaction of the corresponding substituted benzalmalonic acid ester (see ad Aj with potassium cyanide in the same proportions and at the same reaction time as described under B, but at boiling point) affords 3- (substituted phenyl) -3-cyanopropionic acid. after evaporation of the solvent, removal of the residue in water, washing with ethyl acetate and acidification of the aqueous phase, and purification by crystallization.

or) r'oor) r'o

CH-CH.-COOH i 2.CH-CH-COOH 12.

CNCN

RT RT ^r2‘ ^r 2 ' ^R3 ^R 3 Výtěžek (% teorie) Yield (%) theory) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) Melting point (°) (recrystallizing agent) a — CHs and CHs — CH3 - CH3 —H —H 54 54 t. t. 133 — 135 (ethanol) 133-135 (ethanol) b b —CH2- —CH2- —H —H 63 63 Surový produkt (DC, IC) Crude product (DC, IC) c C -CH2CH2— -CH2CH2— —H —H 76 76 Surový produkt (DC, IČ) Crude product (DC, IR) d —CHs d —CHs —CH3 —CH3 5-OCH3 5-OCH3 78 78 Surový produkt (DC,IC) Crude product (DC, IC) E. Hydrochlorid E. Hydrochloride kyseliny acid 3-(substituovaný 3- (substituted chlorovodíkové hydrochloric acid na 3 g kysličníku platičité- per 3 g platinum oxide f enyl ] -4-aminomáselné phenyl] -4-aminobutyric acid (IV) (IV) ho při teplotě místnosti a za tlaku 10,0 MPa at room temperature and at 10 bar ' i» * '' ' i' 'i' * '' 'i' »-ΪΛ »í “ .¹ »-ΪΛ» í “. ¹ do pohlcení 2 until absorption 2 molů vodíku. Katalyzátor se moles of hydrogen. Catalyst with

100 mmol kyseliny 3-(substituovaný fenylj-3-kyanopropionové (viz Dj se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové za přídavku 9,5 ml koncentrované kyseliny odfiltruje a odpaří se ve vakuu. Krystalizaci co nejvíce olejovitého odparku se získají hydrochloridy kyseliny 3-(substituovaný fenyl) -4-amínomáselných.100 mmol of 3- (substituted phenyl) -3-cyanopropionic acid (see Dj is hydrogenated in 200 ml of glacial acetic acid, with the addition of 9.5 ml of concentrated acid, filtered and evaporated in vacuo. Crystallization of as much oily residue gives 3- ( substituted phenyl) -4-aminobutyric acid.

214 7 39 13213 7 39 13

Ri‘ Ri ‘ Rz‘ Rz ‘ R3 R3 Výtěžek (% teorie) Yield (%) theory) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) Melting point (°) (recrystallizing agent) a and —CH3 —CH3 — CH3 - CH3 —H —H 50 50 T. t. 220 (rozklad) (AcOH) Mp 220 (dec.) (AcOH) b b — CH2— - CH2— —H —H 43 43 t. t. 210 (1 N HC1) 210 (1 N HCl) c C —CH2CH2— —CH2CH2— —H —H 52 52 t. t. 207 (ethanol-DIP) melting point 207 (ethanol-DIP) d d —CH2 —CH2 —CH3 —CH3 5-OCH3 5-OCH3 45 45 t. t. 204 (isopropylalkohol) mp 204 (isopropyl alcohol)

Postup IProcedure

mmol hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-(substituovaný fenyl )-4-aminomáselné se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, přidá se 1,4 ml (10 mmol) triethylaminu a zahřívá se 6 hodin na teplotu 70 °C. Po odpaření ve vakuu se zpracuje jako obvykle s ethylacetátem.mmol of 3- (substituted phenyl) -4-aminobutyric acid ethyl ester hydrochloride was dissolved in 15 ml of dimethylformamide, 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine were added and heated at 70 ° C for 6 hours. After evaporation in vacuo, it is treated as usual with ethyl acetate.

Za míchání se zahřívá na teplotu varu 10 mmolů hydrochloridu ethylesteru kyseliny10 mmol of ethyl acid hydrochloride hydrochloride are heated to boiling with stirring

3-(substituovaný fenyl )-4-aminomáselné s3- (substituted phenyl) -4-aminobutyric acid p

1,4 ml (10 mmol) triethylaminu v 50 ml benzenu až do negativní reakce na ninhydrin a zpracuje se jak je obvyklé.1.4 ml (10 mmol) of triethylamine in 50 ml of benzene until a negative reaction to ninhydrin and work up as usual.

Postup Method Rl‘ Rl ‘ R2* R2 * R3 R3 Výtěžek (% teorie) Yield (%) theory) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) Melting point (°) (recrystallizing agent) a and I AND —CH3 —CH3 —CH3 —CH3 —H —H 63 63 t. t. 120 (V) t 120 (V) b b II II —CHz— —CHz— —H —H 49 49 t. t. 157 (EE) t 157 (EE) c C II II —CH2CH2— —CH2CH2— —H —H 54 54 t. t. 104 (EE) t 104 (EE) d d II II —CH2CH(CH3)2 —CH2CH (CH3) 2 — CH3 - CH3 —H —H 50 50 t. t. 150 (EE) T. 150 (EE) e E II II — CH3 - CH3 — CH3 - CH3 5-OCH3 5-OCH3 72 72 t. t. 129 (V) t 129 (V)

laj 4- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-pyrrolidon, b j 4- (3,4-methylendioxyfenyl) -2-pyrrolidonn,1a-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone; bj 4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2-pyrrolidone;

c) 4- (3,4-ethylendioxyfenyl j -2-pyrrolidon, ld) 4- (3-isobutoxy-4-methoxyfenyl j -2-pyrrolidon, 1 e) 4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2-pyrrolidon.c) 4- (3,4-ethylenedioxyphenyl) -2-pyrrolidone, 1d) 4- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone, 1e) 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2 -pyrrolidone.

Příklad 2Example 2

4- (3,4-Dimethoxyf enyl) -2-pyrrolidon4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone

2,76 g hydrochloridu kyseliny 4-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)máselné se přidá k 1,4 mililitru (10 mmol) triethylaminu v 1 až 2 ml ethanoiu a potom se zahřívá ve vakuu (53 až 80 Pa) na teplotu 200 až 210°, až kapkovou zkouškou s ninhydrinem není prokazatelná žádná volná aminokyselina. Odparek poskytne při obvyklém zpracování s ethylacetátem 1,26 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu (57 % teorie).2.76 g of 4-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) butyric acid hydrochloride are added to 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine in 1-2 ml of ethanol and then heated under vacuum (0.5 mmHg). to a temperature of 200 to 210 ° until no free amino acid was detectable by the drop test with ninhydrin. The residue was treated with ethyl acetate in a conventional manner with 1.26 g of 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone (57% of theory).

Teplota tání: 120 °C (voda).Melting point: 120 ° C (water).

(10,5 mmol) 50 % suspenze natriumhydridu v parafinovém oleji a pomalu se za míchání zahřívá na teplotu 60°. Po skončení vývoje vodíku se při teplotě 0° přidá 11 mmol odpovídajícího R-halogenidu a 100 mg jodldu sodného ve 3 ml dimethylformamidu a zahřívá se 3 hodiny za míchání na 100°. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se zpracuje jak je obvyklé s ethylacetátem včetně extakce 2 N hydroxidem sodným.(10.5 mmol) of a 50% suspension of sodium hydride in paraffin oil and slowly heated to 60 ° with stirring. After the evolution of hydrogen had ceased, 11 mmol of the corresponding R-halide and 100 mg of sodium iodide in 3 ml of dimethylformamide were added at 0 ° and heated to 100 ° with stirring for 3 hours. Then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is worked up as usual with ethyl acetate, including extraction with 2N sodium hydroxide.

Příklad 3Example 3

Metoda BMethod B

4- (Alkoxymethoxyfenyl) -2-pyrrolidony4- (Alkoxymethoxyphenyl) -2-pyrrolidones

mmol 4-(hydroxyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu, při chlazení ledem se přidá 500 mg mmol 4-(hydroxyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonu, 11 mmol odpovídajícího halogenidů a 1,45 g (10,5 mmol) uhličitanu draselného se zahřívá ve 30 ml acetonu 38 hodin za míchání na teplotu varu. Po odsátí anorganické soli a odpaření ve vakuu se zbývající odparek zpracuje jako u metody A.mmol of 4- (hydroxyalkoxyphenyl) -2-pyrrolidone is dissolved in 5 ml of dimethylformamide, while cooling with ice add 500 mg mmol of 4- (hydroxyalkoxyphenyl) -2-pyrrolidone, 11 mmol of the corresponding halides and 1.45 g (10.5 mmol) of potassium carbonate is heated to boiling under stirring in 30 ml of acetone for 38 hours. After aspiration of the inorganic salt and evaporation in vacuo, the remaining residue is treated as in Method A.

Metoda C mmol 4-(hydroxyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se rozpustí ve 22 ml 0,5 N roztoku butylátu sodného v butanolu a zahřívá se s 11 mmol odpovídajícího halogenidů 10 hodin při míchání na teplotu varu. Zpracování se provádí jako je popsáno u metody A.Method C mmol of 4- (hydroxyalkoxyphenyl) -2-pyrrolidone is dissolved in 22 ml of a 0.5 N solution of sodium butylate in butanol and heated to boiling with 11 mmol of the corresponding halide for 10 hours. Processing is carried out as described for Method A.

R2=CH3 R2 = CH3 Ri Ri Metoda Method Výtěžek teorie) (% Yield theory) (%) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) Melting point (°) (recrystallizing agent) a and —C2H5 —C2H5 C C 62 62 123 (EE) 123 EE b b —C3H7 —C3H7 B (B) 42 42 124 (EE-DIP) 124 EE-DIP c C —C4H9 —C4H9 C C 47 47 125 (DIP) 125 (DIP) d d —C6H13 CH3 z —C6H13 CH3 of A AND 48 48 119 (EE-DIP) 119 EE-DIP e E —CH \ CH3 CH3 z —CH \ CH3 CH3 of A AND 44 44 123 (EE-DIP) 123 EE-DIP f F —CH \ C2H5 CH3 z —CH \ C2H5 CH3 of B (B) 41 41 105 (EE-DIP) 105 EE-DIP g G —CHz—CH \ CH3 —CHz — CH \ CH3 B (B) 40 40 150 (EE) 150 EE h h —-CHz—-CH = CH2 CH3 Z —CH2 —CH = CH2 CH3 OF B (B) 46 46 104 (EE-DIP) 104 EE-DIP i and —CH2—CH = C \ CH3 —CH2 — CH = C \ CH3 B (B) 38 38 123 (EE-DIP) 123 EE-DIP k to —CH2OCH3 —CH2OCH3 A AND 38 38 94 (rozetřeno s DIP) 94 (spread with DIP) 1 1 — CH2—CON(C2H5)2 - CH2 - CON (C2 H5) 2 A AND 56 56 117 (EE-petrolether) 117 (EE-petroleum ether) m m —CH3CH2OH —CH3CH2OH A AND 34 34 108 (EE) 108 EE n n —CH2CF3 —CH2CF3 B (B) 36 36 110 (EE) 110 EE 0 0 A AND 57 57 132 (EE) 132 EE P P K2CO3, J-<§> DMF 30 min 130° K2CO3, J- <§> DMF 30 min 130 ° 71 71 132 (EE) 132 EE a‘ and' -C10H21 -C10H21 A AND 49 49 117 (EE) 117 EE b‘ b ‘ —C18H37 CH3 Z —C18H37 CH3 OF A AND 40 40 , 119 (EE) , 120 (EE) c‘ C' —CH2—CH \ C2H5 CH3 Z —CH2 — CH \ C2H5 CH3 OF A AND 50 50 140 (EE) 140 EE d‘ d ‘ —CH2—C—CH3 \ CH3 CH3 z —CH2 — C — CH3 \ CH3 CH3 of A AND 21 21 166 (EE-DIP) 166 EE-DIP e‘ E' —CHz—CH2—CH —CH2 —CH2 —CH A AND 61 61 139 (EE) 139 EE

\\

CH3CH3

R2=CH3 R2 = CH3 Ri Ri Metoda Method Výtěžek (% teorie ] Yield (%) theory] Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) Melting point (°) (recrystallizing agent) f‘ F' —CH2—C = CH —CH2 — C = CH A*} AND*} 60 60 116 (EE-DIP] 116 EE-DIP g‘ G' —CH2—C = N —CH2 — C = N A AND 48 48 144 (EE-DIP) 144 EE-DIP h‘ h ‘ Ό Ό A AND 20 20 May 140 (EE-DIP) 140 EE-DIP i‘ and' A AND 30 30 132 (EE) 132 EE k‘ to' -Ό ch₃ -Ό ch ₃ A‘) AND') 20 20 May 128 (EE-DIP) 128 EE-DIP T T /1 / 1 A**) AND**) 32 32 128 (EE-DIP) 128 EE-DIP

CPACPA

A”) AND") 19 19 Dec 120 (EE-DIP) 120 EE-DIP n‘ n ‘ r~S Ό r ~ S Ό A”) AND") 12 12 128«**) 128 «**) o⁴ o ⁴ <j <j A) AND) 20 20 May 107*«*) 107 p‘ p ‘ A AND 50 50 123 (EE) 123 EE ť Ť ^CHrd ^CH rd A’*) AND'*) 36 36 132 (EE-hexan) 132 (EE-hexane) r‘ r ‘ o-J o-J A AND 32 32 173—176 (ethanol] 173—176 (ethanol)

CH2 s‘ —CHa—CCH 2 with ‘—CHa — C

B 63B 63

130 (EE-DIP)130 EE-DIP

CI-I3CI-I3

*] Použito triamidu kyseliny hexamethylfosforečné místo DMF **) Místo R-halogenidu se používá tosylát ***] Chromatografie na SiOa, CH2CÍ2-aceton (1:1]*] Hexamethylphosphoric triamide used instead of DMF **) Tosylate is used instead of R-halide ***] Chromatography on SiO 2, CH 2 Cl 2 -acetone (1: 1)

Rl = CH3 R1 = CH3 R2 R2 Metoda Method Výtěžek (% teorie) Yield (% of theory) Teplota tání (rekrystalizační prostředek) Melting point (recrystallizing agent) q q —C2ll5 —C2115 C C 47 47 168 (EE) 168 EE r r — C4H9 - C4H9 C C 62 62 118 (DIP) 118 (DIP) s with —CH2—CON(C2H5)2 —CH2 — CON (C2 H5) 2 A AND 53 53 95 (EE) 95 EE ť Ť —CH2¹— C = CH—CH2 ¹ - C = CH A*) AND*) 61 61 126 (EE) 126 EE u‘ at' Ό Ό A*) AND*) 62 62 104 (EE) 104 EE

*) Použito triamidu kyseliny hexamethylfosforečné místo DMF*) Hexamethylphosphoric triamide used instead of DMF

17 17 18 18 Rl=R₂ R ₂ = R Rz Rz Metoda Method Výtěžek (% teorie] Yield (% of theory) Teplota tání (rekrystalizační prostředek] Melting point (recrystallizing agent) v‘ in' —C2H5 CH3 / —C2H5 CH3 / A*} AND*} 83 83 146 — 148 (EE-DIP 146-148 (EE-DIP w‘ w ‘ —CHz—CH —CH2 — CH A') AND') 42 42 88 (hexan) 88 (hexane)

CH3 * j Metoda A, avšak jako výchozí materiál se používá 4-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-pyrrolidohCH3 * j Method A, but 4- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-pyrrolidine is used as the starting material

a) 4-(3-ethoxy-4-inethoxyfenyl)-2-pyrrolidon, bj 4-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-3-pyrrolidon,(a) 4- (3-ethoxy-4-ethoxyphenyl) -2-pyrrolidone; bj 4- (3-propoxy-4-methoxyphenyl) -3-pyrrolidone;

c) 4-(3-butoxy-4-methoxyfenyl}-2-pyrrolidon,(c) 4- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone;

d) 4-(3-hexyloxy-4-methoxyfenyl j-2-pyrrolidon,d) 4- (3-hexyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone;

e] 4-(3-isopropoxy-4-methoxyfenylj-2-pyrrolidon,e] 4- (3-isopropoxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone,

f] 4-[3-(l-methylpropoxy)-4-methoxyf enyl j-2-pyrrolidon,f] 4- [3- (1-methylpropoxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone,

g) 4-(3-isobutoxy-4-methoxyfenylj-3-pyrrolidon,(g) 4- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -3-pyrrolidone;

h) 4-(3-allyloxy-4-methoxyfenyl )-2-pyrrolidon, ij 4-[3-(3-methyl-2-butenyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon,h) 4- (3-allyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone; ij 4- [3- (3-methyl-2-butenyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone;

k) 4-(3-methoxymethoxy-4-methoxyf enyl) -3-pyrrolidon,(k) 4- (3-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl) -3-pyrrolidone;

1) 4-(3-diethylaminokarbonylmethoxy-4-methoxyf enyl j -2-pyrrolidon,1) 4- (3-diethylaminocarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone,

m) 4-[3-(2-hydroxyethoxyj-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon,(m) 4- [3- (2-hydroxyethoxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone;

n) 4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-methoxyfenyl ] -2-pyrrolidon, oj 4-(3-benzyloxy-4-methoxyfenylj-2-pyrrolidon, pj 4-(3-fenoxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidon,n) 4- [3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone; oj 4- (3-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone; 4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone,

q) 4-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-2-pyrrolidon, pj 4-(3-methoxy-4-butoxyfenyl j-2-pyrrolidon,q) 4- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) -2-pyrrolidone, e.g. 4- (3-methoxy-4-butoxyphenyl) -2-pyrrolidone,

s) 4-(3-methoxy-4-diethylaminokarbonylmethoxyf enyl) -2-pyrrolidon, a‘j 4-(3-decyloxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidon, b‘j 4-(3-oktadecyloxy-4-methoxyfenyl)· -2-pyrrolidon, c‘j 4-[3-(2-methylbutyl joxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, ďj 4-(3-neopentyloxy-4-methoxyfenylj-2-pyrrolidon, e‘j 4-(3-isopentyloxy-4-methoxyfenylj-2-pyrrolidon, f‘) 4-[3-(2-propinyl)oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, g‘j 4-(3-kyanomethyloxy-4-methoxyf enyl j -2-pyrrolidon, h‘j 4-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl) -2-pyrrolidon, i‘) 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon, k‘j 4-(3-cyklohexyloxy-4-methoxyf enyl)-2-pyrrolidon,s) 4- (3-methoxy-4-diethylaminocarbonylmethoxyphenyl) -2-pyrrolidone, and 4- (3-decyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone, b'j 4- (3-octadecyloxy-4- methoxy-phenyl) -2-pyrrolidone, 4- [3- (2-methylbutyl-yloxy-4-methoxy-phenyl) -2-pyrrolidone, and 4- (3-neopentyloxy-4-methoxy-phenyl) -2-pyrrolidone, e ' 4- (3-isopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone, f ') 4- [3- (2-propynyl) oxy-4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, g'j 4- (3-cyanomethyloxy) 4- (3-cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone; i ') 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone; 4- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone;

T) 4-[3-(3-methylcyklopentyljoxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, m‘j 4-[3-(2-methylcyklopentyl)oxy-4-methoxyf enyl j -2-pyrrolidon, n‘j 4-[(3-tetrahydrothienyl)-4-methoxyf enyl ]-2-pyrrolidon, o‘) 4-[3-(3-tetrahydrofuryl)oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, p‘j 4-(3-cyklopropylmethyloxy-4-methoxyíenyl j -2-pyrrolidon, q‘j 4-(3-cyklopentylmethyloxy-4-methoxyfenyl} -2-pyrrolidon, r‘j 4-[3-(2-oxacyklopentyloxy)-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, s‘j 4-(3-methallyloxy-4-methoxyfenyl j-2-pyrrolidon,T) 4- [3- (3-methylcyclopentyljoxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone, mp 4- [3- (2-methylcyclopentyl) oxy-4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, n'j 4 - [(3-tetrahydrothienyl) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, o ') 4- [3- (3-tetrahydrofuryl) oxy-4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, e.g. 4- ( 3-cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, q'j 4- (3-cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone, r'j 4- [3- (2-oxacyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl -2-pyrrolidone, 4- (3-methallyloxy-4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone,

ť) 4-(4-propinyloxy-3-methoxyfenyl j-2-pyrrolidon, u‘j 4-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyf enyl)-2-pyrrolidon, v‘j 4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-pyrrolidon, 3 w‘) 4-(3,4-diisobutoxyfenyl)-2-pyrrolidon.(4) 4- (4-propinyloxy-3-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone; 4- (4-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) -2-pyrrolidone; 4- (3,4-diethoxyphenyl); 2-pyrrolidone, 3 '' - 4- (3,4-diisobutoxyphenyl) -2-pyrrolidone.

Příklad 4Example 4

1-Substituované 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidony1-Substituted 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidones

R -- CH_S-C O CH_Ár\Oý a j 4-( 3,4-Dimethoxyf enyl) -l-methyl-2-pyrrolidonR - CH _S CH -CO _and R \ Oy and 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -l-methyl-2-pyrrolidone

2,21 g (10 mmol) 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, za chlazení ledem se přidá k 530 mg (11 mmol) 50% suspenze natriumhydridu v parafinu a pomalu zahřívá na teplotu 60° za míchání. Po skončení vývoje vodíku se přikape 1,56 g (11 mmol) methyljodidu v 5 ml dimethylformamidu při 0° a zahřívá se 15 minut na teplotu 50°. Vše se potom vylije do vody a zpracuje s ethylacetátem, jak je obvyklé.2.21 g (10 mmol) of 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone are dissolved in 15 ml of dimethylformamide, added to 530 mg (11 mmol) of a 50% suspension of sodium hydride in paraffin under ice-cooling and slowly warmed to 60 ° with stirring. After the evolution of hydrogen had ceased, 1.56 g (11 mmol) of methyl iodide in 5 ml of dimethylformamide was added dropwise at 0 ° and heated at 50 ° for 15 minutes. It is then poured into water and treated with ethyl acetate as usual.

Výtěžek: 1,3 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl )-l-methyl-2-pyrrolidonu (55 % teorie].Yield: 1.3 g of 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-2-pyrrolidone (55% of theory).

Teplota tání: 69° (dilsopropylether j.Melting point: 69 ° (dilsopropyl ether).

b) 1-Acetyl-4- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-pyrrolidonb) 1-Acetyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone

Při použití 0,86 g (11 mmol) acetylchloridu místo methyljodidu se obdobně jako ad a) získá l-acetyl-4-( 3,4-dimethoxyfenyl}-2-pyrrolidon.Using 0.86 g (11 mmol) of acetyl chloride in place of methyl iodide, analogous to (a), 1-acetyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone was obtained.

Výtěžek: 1,4 g (53 % teorie).Yield: 1.4 g (53% of theory).

Teplota tání: 135 °C (ethanol).Melting point: 135 ° C (ethanol).

c) 4- (3,4-Dimethoxyf enyl) -1-fenyl-2-pyrrolidonc) 4- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1-phenyl-2-pyrrolidone

2,21 g (10 mmol) 4-(3,4-dimethoxyfenyl )-2-pyrrolidonu, 3,5 g (17 mmol) jodbenzenu, 1,44 g (10,4 mmol) uhličitanu draselného a 100 mg práškové mědi se zahřívá 2 hodiny na teplotu 180°. Obvyklé zpracování s ethylacetátem poskytne 2,2 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-f enyl-2-pyrrolidonu [74 % teorie).2.21 g (10 mmol) of 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone, 3.5 g (17 mmol) of iodobenzene, 1.44 g (10.4 mmol) of potassium carbonate and 100 mg of copper powder were heated at 180 ° for 2 hours. Conventional work-up with ethyl acetate gives 2.2 g of 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-phenyl-2-pyrrolidone [74% of theory].

Teplota tání: 104° (ethylacetát a diisopropylether).Melting point: 104 ° (ethyl acetate and diisopropyl ether).

Příklad 5Example 5

4- (3,4-Dimethoxyf enyl) pyrrolidon-2-thion4- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyrrolidone-2-thione

1,98 g (9 mmol) 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu a 5,4 g (5,4 mmol) sirníku fosforečného se suspenduje ve směsi 9 ml acetonitrilu a 9 ml glykoldimethyletheru. Při teplotě místnosti se po malých částech přidá za míchání 1,4 g (18 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Během l,5hodinového dalšího míchání přejde suspenze nejprve do roztoku a krátce na to vykrystalizuje požadovaný 4-(3,4-dimethoxyfenyl )pyrrolidin-2-thíon, který se vylije na ledovou vodu a odsaje.1.98 g (9 mmol) of 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrrolidone and 5.4 g (5.4 mmol) of phosphorus pentasulfide were suspended in a mixture of 9 ml of acetonitrile and 9 ml of glycol dimethyl ether. 1.4 g (18 mmol) of sodium bicarbonate are added in small portions at room temperature with stirring. During further 1.5 hours of stirring, the suspension first goes into solution and shortly thereafter crystallizes the desired 4- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-thione, which is poured onto ice water and filtered off with suction.

Výtěžek: 1,57 g (78 % teorie).Yield: 1.57 g (78% of theory).

Teplota tání: 151 až 152° (ethanol).Melting point: 151-152 ° (ethanol).

Obdobně se vyrobí 4-(3-isobutoxy-4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-thion (5a) aSimilarly prepared 4- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidin-2-thione (5a) and

4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) pyrrolidin-2-thion (5b).4- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidin-2-thione (5b).

ORSTEED

R Výtěžek Teplota tání (°) (% teorie) (rekrystalizační prostředek)R Yield Melting point (°) (% of theory) (recrystallizer)

CHsCHs

Z —CH2—CH \From —CH2 — CH \

CH3CH3

102 — 104 (ethanol/V)102-104 (ethanol / V)

109 — 111 (ethanol/V)109-111 (ethanol / V)

Claims

SUBJECT

A process for the preparation of racemic and optically active 2-pyrrolidone derivatives of the general formula wherein

R 1 and R 2 are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted methoxy, phenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, one or two hydroxy, cyano, C 3 -C 9 dialkylaminocarbonyl or halogen atoms, for example trifluoromethyl or phenyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl which: is optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, tetrahydrothienyl or tetrahydrofuryl; or

R1 and R2 together represent an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms,

R3 represents a hydrogen atom or a methoxy group,

R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group of up to 2 carbon atoms, an aryl group of 6 or 7 carbon atoms, or an acyl group of up to 5 carbon atoms, and

X is an oxygen atom or a sulfur atom, characterized in that the 3- (substituted-phenyl) -4-aminobutyric acid or its alkyl ester of the formula III is:

R 1 and R 2 are either R 1 and R 2 or hydrogen,

R 3 is as defined above, and R is hydrogen or a methyl or ethyl group, or an acid addition salt thereof, cyclized at 50 to 280 ° C in the presence of a tertiary base to cleave the compound of formula ROH, and if the compound obtained contains free hydroxy groups, these groups are converted by alkoxylation of R 1 or R 2 with halide in the presence of sodium hydride, potassium carbonate or sodium butylate to the desired R 2 and R 1 substituents and, as appropriate, in the compounds of formula I where R 4 is hydrogen, alkylated, aryl or acylated imino other compounds of formula (I) by treating the corresponding alkyl, aryl or acyl halide in a polar solvent with heating at a temperature between 40 and 150 ° C, and optionally in the compounds of formula (I) so converted to sulfur in an inert solvent by phosphorus sulphide At this moment weak bases and optionally racemates of optically active compounds are subjected to racemic resolution.

Saverografta, n. P., Plant 7, Most