CS208738B2 - Method of making the mixture of the 2-ketogulonate and 2-ketogluconate - Google Patents
Method of making the mixture of the 2-ketogulonate and 2-ketogluconate Download PDFInfo
- Publication number
- CS208738B2 CS208738B2 CS778181A CS818177A CS208738B2 CS 208738 B2 CS208738 B2 CS 208738B2 CS 778181 A CS778181 A CS 778181A CS 818177 A CS818177 A CS 818177A CS 208738 B2 CS208738 B2 CS 208738B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- mixture
- diketogluconic
- alkali metal
- Prior art date
Links
- VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-N 2-dehydro-D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- RXMWXENJQAINCC-DMTCNVIQSA-N 2,5-didehydro-D-gluconic acid Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O RXMWXENJQAINCC-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- RKFLKNFLAJISPF-OGXRZFKVSA-L calcium;(3s,4s)-3,4,6-trihydroxy-2,5-dioxohexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O.OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O RKFLKNFLAJISPF-OGXRZFKVSA-L 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 238000005271 boronizing Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 108
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 abstract description 57
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 abstract description 24
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 abstract description 24
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 abstract description 24
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 abstract 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 abstract 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 12
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SKNVOMKLSA-N L-idonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZSRJDGCGRAUAR-MROZADKFSA-N 5-dehydro-D-gluconic acid Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IZSRJDGCGRAUAR-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- MOIJZWWOFOQFMH-UHFFFAOYSA-M Gentisic acid sodium Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 MOIJZWWOFOQFMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N L-gulonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KPSZQYZCNSCYGG-UHFFFAOYSA-N [B].[B] Chemical compound [B].[B] KPSZQYZCNSCYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IOCVPZINIZVUIL-UHFFFAOYSA-N dihydridoboron(.) Chemical compound [BH2] IOCVPZINIZVUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- KPHIBLNUVRGOGU-WDCZJNDASA-N methyl (3s,4r,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KPHIBLNUVRGOGU-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C=O GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- OFCZUBZXJNUXBT-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound [Na+].OCC(O)C(O)C(O)C(=O)C([O-])=O OFCZUBZXJNUXBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
- C07H7/027—Keto-aldonic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
Description
(54) Způsob výroby směsi 2-ketogulonátu a 2-ketoglukonátu(54) A method for producing a mixture of 2-ketogulonate and 2-ketogluconate
Vynález tr týká způsobu výroby teěsi kyseliny 2-krtoglúkonové a 2-ketogulonové nebo tolí těchto kyseein selektivní redukcí kyseliny 2,5-diketoglikonové, jejích alkylesterů a soH. Směs kyseliny 2-ketogulonové a 2-ketoglιklonlvé je vhodná pro přípravu askorbové kyseliny a erythlrblvé kyseeiny. Kyselina askorbová, tedy vitímin C, je nutnou látkou potravy lidí a používá se jí často jak ve formě tablet, tak i jako přísady do . jirých potravin k uspokojení potřeb lidí. Erythorbová kyselina nebo isoaskorbová kyselina je vhodná jako anti-oxidační činidlo k použití v potravinách.The invention relates to a process for the preparation of a 2-krtogluconic acid and a 2-ketogulonic acid or a combination thereof by selective reduction of 2,5-diketogliconic acid, its alkyl esters and salts. A mixture of 2-ketogulonic acid and 2-ketogluconic acid is suitable for the preparation of ascorbic acid and erythrocellic acid. Ascorbic acid, a vitimine C, is a necessary nutrient in human food and is often used both as a tablet and as an additive to. food to meet the needs of people. Erythorbic acid or isoascorbic acid is suitable as an anti-oxidant for use in food.
Kyseeina 2,5-diketoguikconová se snadno připravuje eikrobbální oxidací D-glukosy, a některých druhů Acetobacter a Pseudomonas se používá k těmto účelům. Japonský patentový spis 14 493 (1964, Shionogi and&, Ltd.) popisuje poi^ití Ptrudlmonat sesaei pro uvedenou přípravu.2,5-diketoguiccon acid is readily prepared by the eicrobial oxidation of D-glucose, and some Acetobacter and Pseudomonas species are used for this purpose. Japanese Patent 14,493 (1964, Shionogi & Ltd.) discloses the use of Ptrudlmonate sesaei for said preparation.
Předchozí práce o redukci kyseliny 2,5-dikrtogžbconlvé působením hydridu boriltlodného se omezuuí na provádění redukce ketoskupiny jak v poloze -2-, tak i v poloze -5- za vzniku hydroxylových skupin a za polžití velkého nadbytku hybridu boritosodného; není známo, Že by byla bývala popsána příprava kyseliny 2-ketoglikoonové a 2-ketogulonové stereo seeeekivní a regilteeekkivní nekatalysovanou redukcí. Wakisaka popisuje v Agr. Biol. Chem. 28, 819 (1964), že zredukovaa 2,5-dikrkogžukonovlu kyselinu· v postavení kekoskupin jak v poloze -2-, tak i v poloze -5- působením nadbytečného hybridu boirUosočlného. Byly identifklvvány 4 isomery takto získané, a to kyselina D-glukonová, D-mannonová, L-idonová a L-gulonová. Růstovou oxidací získané směsi uvedených isomerů byla získána С-сгсЬ1п^с a Ь-ху1^с. Výtěžek získané D-arabinosy byl vyěěí ve srovnání s výtěžkem L-xylosy a Wa^sata se domnnvá, že důvodem by móda být bu3 stereospeecfická redukce, přUomnost různých isomerů, nebo trensfoemccr meei různými strukturními ±somee\y. Vyšší výtěžek В-сгсЬ1п^у napovídá, že výtěžek redukce za vzniku D-isomerů je větší než výtěžek L-isomerů, což je v rozporu s postupem podle tohoto vynálezu, který umožňuje nejen regioselektivní redukci 5-ketoskupiny, ale i stereoselektivní redukci za vzniku větších mmooství potřebného L-isomeru kyseliny 2-ketogulonové. Úplnou redukci kyseliny 2,5-dikeOoglukonoíé působením nadbytku hydridu boritosodného popisuje rovněž Katznelson v J. Biol. Chem. 204. 43 (1953), který získal glukonovou kyselinu, jež byla pravděpodobně směsí 4 isomerů, kterou nebylo možno dělit v rámci jeho pokusů. Podobně je popsána úplná redukce vápenaté soli kyseliny 2,5-dikeooglkkonové působením hydridu boritosodného, viz Bernaaets a spoO., Annonie van Loeuwenhoeck 37. 185 (1971).Previous work on the reduction of 2,5-dicrtic acid by boric hydride has been limited to the reduction of the keto group in both the -2- and -5-position to form hydroxyl groups and to use a large excess of boron hydride; it is not known that the preparation of 2-ketoglicoonic acid and 2-ketogulonic acid by stereo selective and regilteeective uncatalysed reduction has been described. Wakisaka describes in Agr. Biol. Chem. 28, 819 (1964) that reduced 2,5-dicrocoguccoic acid in the position of the coco groups in both the -2- and -5-positions by the action of excess hybride. The four isomers thus obtained were identified, namely D-gluconic acid, D-mannonic acid, L-idonic acid and L-gulonic acid. Growth oxidation of the mixture of the above-mentioned isomers yielded α-γ-β-α and α-β-β-α. The yield of the obtained D-arabinose was higher than that of L-xylose, and Wassata believed that the reason would be fashion would be either stereospecific reduction, the presence of different isomers, or trensfoemcases with different structural ± some. The higher yield of γ-β-β indicates that the yield of reduction to form D-isomers is greater than the yield of L-isomers, contrary to the process of the invention, which allows not only regioselective reduction of the 5-keto group but also stereoselective reduction to form the larger L-isomer of 2-ketogulonic acid. The complete reduction of 2,5-dihydro-gluconic acid by an excess of sodium borohydride is also described by Katznelson in J. Biol. Chem. 204. 43 (1953), which obtained gluconic acid, which was probably a mixture of 4 isomers that could not be resolved in his experiments. Similarly, a complete reduction of the calcium salt of 2,5-dikeoogliconic acid by boric sodium hydride is described by Bernaaets et al., Annonie van Loeuwenhoeck 37, 185 (1971).
Při katalytické redukci kyseliny 2,5-dikeOoglukonové za pouužtí katalyzátoru povahy Raneyova niklu a vodíku vzniká v malém výtěžku,.viz Wakisaha, Agr. Biol. Chem.·28, 819 (1964), směs kyseliny 2-ketogulonové a 2-ietogllkonové, přičemž kyselina 2-ietoglгkooюíá je hlavním produktem redukce. A to je nežádoucí, je-li zde úm3! pouužt směs k přípravě a izolování cenněěSí askorbové kyseliny ve vysokém výtěžku. Pro takové účely je žádoucí směs s obsahem většího podílu kyseliny 2-ketogulonové, protože právě tato kyselina je předchozí látkou synthesy askorbové kyseliny, zatím co kyselina 2-ketoglukonová je předchozí látkou při synthese kyseliny erythorbové.Catalytic reduction of 2,5-dicloogluconic acid using Raney nickel and hydrogen catalysts results in low yields, see Wakisaha, Agr. Biol. Chem., 28, 819 (1964), a mixture of 2-ketogulonic acid and 2-ethoxonic acid, with 2-ethoxylic acid being the main reduction product. And this is undesirable if there is a 3 ! use the mixture to prepare and isolate the more valuable ascorbic acid in high yield. For such purposes, a mixture containing a larger proportion of 2-ketogulonic acid is desirable, since it is precisely this acid which is the prior art ascorbic acid synthesis, while 2-ketogluonic acid is the prior art in erythorbic acid synthesis.
Je rovněž známa katalytická redukce kyseliny 5-keto-D-glúkonové za pouužtí katalyzátoru povahy vzácného kovu, kdy vzniká směs kyseliny L-idonové a D-glukonové. Selektivita se zřetelem na kyselinu L-idonovou se podporuje použitím katalyzátoru povahy boridu kovu, který se připraví tak, že se na sůl vzácného kovu působí hydridem borioooodrýfa, viz Chen a spoo., Chem. Pharm. BtH (Tokio) £8, 1 305 (1970). Byla rovněž popsána redukce kyseliny 5-keto-D-glikonové působením hydridu boritosodného, viz J. Aaer. Chem. Soc. £6» 3 543 (1954), ale není stereoselektivní a vzniká při ní v přibližně stáném mnnožtví tyselina D-glúkonová a L-idonová.It is also known to catalytically reduce 5-keto-D-gluconic acid using a noble metal catalyst to form a mixture of L-idonic acid and D-gluconic acid. The selectivity with respect to L-idonic acid is promoted by the use of a metal boride catalyst which is prepared by treating a noble metal salt with boron hydride hydride, see Chen et al., Chem. Pharm. BtH (Tokyo) £ 8,1305 (1970). Reduction of 5-keto-D-gliconic acid by boric sodium hydride has also been described, see J. Aaer. Chem. Soc. No. 6,453,554 (1954), but is not stereoselective and produces an approximately D-gluconic and L-idonic acid in an approximately equal amount.
Předmětem tohoto vynalezu je způsob výroby směsi kyseliny 2-ietogulonové a 2-ketoglukonové, který záleží v tom, že se selektivně redukuje látka ze skupiny 2,5-diketoglukonátů, jako je kyselina 2,5-diketogl ikonová, některý z obvyklých alkylesterů kyseliny d ^-toglukonokonové, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sůl kyseliny d,i-dOgltigOOconové, obsahujíc! ion ze skupiny alkalických kovů, kovů alkalických zemin, opiový nebo tetraaikylamooiový kation, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Selektivní redukce se provádí tak, že se uvádí 2,5-diketoglukonát v roztoku za hodnoty pH nad 5 do styku s asi 0,8 až 1,1 ekvivalentu tydridu boritého a alkalického kovu na mol 2,5-diketogl ukonátu za teploty v rozmezí od -30 °C do 50 °C. Získanou směs kyseliny 2-ketogulonové a 2-ietoglιkonové je možno převést na kyselinu askorbovou a erythorbovou. Popsány jsou rovněž nové alkylestery kyseliny 2,5-dikeooglukonové a odppoíddajcí 5,5-dialkylacetély předchozích.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for preparing a mixture of 2-ietogulonic acid and 2-ketogluconic acid, which comprises selectively reducing a 2,5-diketogluconate compound, such as 2,5-diketoglic acid, one of the usual alkyl esters of d 4-T-gluconokonic acid, wherein the alkyl group contains from 1 to 4 carbon atoms, or a salt of C 1 -C 10 -tigenoic acid containing C 1 -C 4 -cycloalkyl; an alkali metal, alkaline earth metal ion, opium or tetraalkylamino cation wherein the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms. Selective reduction is accomplished by contacting the 2,5-diketogluconate in solution at a pH above 5 with about 0.8 to 1.1 equivalents of boron tyride and alkali metal per mole of 2,5-diketogluconate at a temperature in the range of from -30 ° C to 50 ° C. The resulting mixture of 2-ketogulonic acid and 2-ietogluconic acid can be converted to ascorbic and erythorbic acid. Also described are novel alkyl esters of 2,5-dicloogluconic acid and the corresponding 5,5-dialkylacetyls of the foregoing.
V případě postupu podle tohoto vynálezu bylo neočekávaně zjištěno, že je možno regioselektivně a stereoselektivně nekatalyticky redukovat kyselinu 2,5-diietoglιkonoíou na ket^oskupině v poloze -5- v celkově dobrém výtěžku a za vzniku směsi kyseliny 2-ketogulonové a 2-ketoglúkonové. Poměr obou těchto produktů v získané směsi může koo-ísat asi od 85 : 15 asi do 45.: 55, a to v závvslosti . na použitých reakčních podmínkách i reakčních činidlech, jak to zde bude ještě · dále podrobině! popsáno. je významné, že postupem podle tohoto vynálezu je možno připravit v dobrém výtěžku směs obsahu^cí převážně 2-ketogulonovou kyselinu, kterou je možno dále převést, rovněž v dobrém výtěžku, na cennou látku kyselinu askorbovou. Nicméně směsi obsah^ící přibližně stejná mnc^t^ tyseliny 2-ietogulonové a 2-ketoglukonové jsou vhodným zdrojem pro přípravu jak kyseliny askorbové, tak i kyseliny erythorbové, a postup podle tohoto vynálezu je tedy možno přizpůsobbt pro přípravu · měšcích se množní tyseliny askorbové ·i erythorbové.It has unexpectedly been found in the process of the present invention that it is possible to regioselectively and stereoselectively non-catalytically reduce the acid by 2,5-diethylglyconate to the ketone at the 5-position in an overall good yield to give a mixture of 2-ketogulonic acid and 2-ketogluconate. The ratio of both of these products in the mixture obtained may vary from about 85: 15 to about 45:55, depending on the extent. on the reaction conditions and reagents used, as will be described in detail below! described. It is significant that the process according to the invention can produce in good yield a mixture containing predominantly 2-ketogulonic acid, which can be further converted, also in good yield, to the valuable ascorbic acid. However, mixtures containing approximately the same amount of 2-ethogulonic acid and 2-ketogluconic acid are a suitable source for the preparation of both ascorbic acid and erythorbic acid, and the process of the present invention can be adapted to prepare ascorbic acid multiples. · Erythorbic.
Kyselina 2,5-diietoglukonová, která se používá podle tohoto vynálezu, se může použžt buď jako taková, nebo ve formě soli. A mezi soli patří soli tak běžných kovů, jako jsou alka lické kovy, kovy alkalických zemin,dále soli amonné a tetraalkylamoniové, kde každá z alkylových skupin obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.Jako výchozí sloučeniny к použití při postupu podle tohoto vynálezu se hodí rovněž obvyklé n-alkylestery kyseliny 2,5-diketoglukonové, kde alkylové skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. V textu i v připojených bodech definice znamenají výrazy 2,5-diketoglukonát, 2-ketogulonát a 2-ketoglukonát jak volné kyseliny, tak i jejich soli a estery, jak zde byly právě popsány. Kyselinu 2,5-diketoglukonovou a její soli je možno připravit jinak známými postupy. Obvykle se kyselina 2,5-diketoglukonová připravuje ve formě vápenaté soli ve vodném roztoku fermentováním za použití dobře známých postupů, které se používají v kvasném průmyslu, viz například japonský patentový spis 14 493, s produkt se může přímo použít při postupu podle tohoto vynálezu. KyselinuThe 2,5-diethyl gluconic acid used in the present invention can be used either as such or in the form of a salt. Salts include those of common metals such as alkali metals, alkaline earth metals, ammonium salts and tetraalkylammonium salts, each of which has 1 to 4 carbon atoms. The starting compounds for use in the present invention are also suitable conventional n-alkyl esters of 2,5-diketogluconic acid, wherein the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms. In the text and the appended points of the definition, the terms 2,5-diketogluconate, 2-ketogulonate and 2-ketogluconate mean both the free acids and their salts and esters as just described herein. 2,5-Diketogluconic acid and its salts can be prepared by other methods known in the art. Typically, 2,5-diketogluconic acid is prepared in the form of a calcium salt in an aqueous solution by fermentation using well known procedures used in the fermentation industry, see, for example, Japanese Patent 14,493, the product can be directly used in the process of the invention. Acid
2.5- diketoglukonovou je možno rovněž připravit fermentováním za přítomnosti jiných iontů, třeba sodných, a vzniklou sodnou sůl kyseliny 2,5-diketoglukonové je možno dále podobným způsobem použít jako výchozí látku. Při jiném postupu se kyselina 2,5-diketoglukonová připravuje obvyklým postupem ve formě .vápenaté soli, načež se přidáním jiné soli vysráží kvantitativně vápník a získá se roztok volné kyseliny 2,5-diketoglukonové. Tak je možno například připravit sodnou nebo amonnou sůl kyseliny 2,5-diketoglukonové přidáním uhličitanu sodného nebo amonného - jak je to v tom nebo onom případě třeba - к roztoku vápenaté soli kyseliny 2,5-diketoglukonové, získané fermentováním· Vápník se vysráží ve formě uhličitanu vápenatého a získá se vodný roztok sodné nebo amonné soli kyseliny 2,5-diketoglukonové. Volné kyseliny je možno rovněž neutralizovat odpovídajícím hydroxidem nebo jinou solí. Je-li to vhodné a je-li to třeba, je možno 2,5-diketoglukonát izolovat, čistit a znovu rozpustit.The 2,5-diketogluconic acid can also be prepared by fermentation in the presence of other ions such as sodium, and the resulting 2,5-diketogluconic acid sodium salt can be used as starting material in a similar manner. In another method, 2,5-diketogluconic acid is prepared by a conventional method in the form of a calcium salt, whereupon calcium is precipitated quantitatively by addition of another salt to give a free 2,5-diketogluconic acid solution. Thus, for example, the sodium or ammonium salt of 2,5-diketogluconic acid can be prepared by adding sodium or ammonium carbonate - as necessary or otherwise - to the calcium salt of 2,5-diketogluconic acid obtained by fermentation. calcium carbonate and an aqueous solution of sodium or ammonium salt of 2,5-diketogluconic acid is obtained. The free acids can also be neutralized with the corresponding hydroxide or other salt. If appropriate and if necessary, the 2,5-diketogluconate may be isolated, purified and redissolved.
n-Alkylestery 2,5-diketoglukonové kyseliny, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jsou nové látky, použitelné při postupu podle tohoto vynálezu. Estery je možno připravit zahříváním roztoku kyseliny 2,5-diketoglukonové nebo odpovídající vhodné soli za přítomnosti n-alkanolu na 50 °C až 100 °G za přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, jako je koncentrovaná kyselina sírová, chlorovodíková, p-toluensulfonová a podobně, přičemž vznikají alkylestery 5,5-dialkylacetalů kyseliny 2,5-diketoglukonové. Vhodnými solemi 2,5-diketoglukonové kyseliny v tomto případě jsou soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amonné a tetraalkylamoniové, kde každá z alkylových skupin v tetraalkylamoniovém kationtu obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Získaný acetal se potom hydrolysuje vodným roztokem kyseliny za teploty v rozmezí -10 °C až 30 °C a získá se tím očekávaný alkylester kyseliny 2,5-diketoglukonové. Z vhodných kyselin je možno uvést vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, trifluoroctové, sírové, sulfonových kyselin, dále iontoměničové pryskyřice a podobně. Alkylestery 5,5-dialkylacetalů 2,5-diketoglukonové kyseliny jsou jako použitelné meziprodukty rovněž nové sloučeniny. Za výhodný esteracetal a ester, který se získá hydrolysou předchozí látky, je třeba považovat methylester 5,5-dimethylacetalu kyseliny 2,5-diketoglukonové a methylester 2,5-diketoglukonové kyseliny.The n-alkyl esters of 2,5-diketogluconic acid wherein the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms are novel materials useful in the process of the present invention. Esters may be prepared by heating a solution of 2,5-diketogluconic acid or the corresponding suitable salt in the presence of n-alkanol at 50 ° C to 100 ° G in the presence of a catalytic amount of a strong acid such as concentrated sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. to give alkyl esters of 5,5-dialkyl acetals of 2,5-diketogluconic acid. Suitable salts of 2,5-diketogluconic acid in this case are the alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and tetraalkylammonium salts, wherein each alkyl group in the tetraalkylammonium cation contains 1 to 4 carbon atoms. The obtained acetal is then hydrolyzed with an aqueous acid solution at a temperature in the range of -10 ° C to 30 ° C to give the expected 2,5-diketogluconic acid alkyl ester. Suitable acids include aqueous hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, sulfonic acid, ion exchange resins, and the like. Alkyl esters of 5,5-dialkyl acetals of 2,5-diketogluconic acid are also useful as intermediates. Preferred ester acetal and ester obtained by hydrolysis of the preceding compound are 2,5-diketogluconic acid 5,5-dimethylacetal and 2,5-diketogluconic acid methyl ester.
Použije-li se sůl alkalického kovu a kyseliny 2,5-diketoglukonové jako výchozí sloučenina, pak je třeba označit za výhodnou sůl sůl sodnou. Bylo rovněž zjištěno, že sodná sůl je zvláště vhodným výchozím materiálem, má-li se připravit směs kyseliny 2-ketogulonové a 2-ketoglúkonové, obsahující jako hlavní produkt kyselinu 2-ketogulonovou, což značně usnadňuje synthesu kyseliny askorbové. Z výhodných solí kyseliny 2,5-diketoglukonové s kovy alkalických zemin je třeba uvést sůl vápenatou. Použije-li tetraalkylamoniová sůl, pak tetraměthylamoniový kation je výhodný z hlediska ceny a dostupnosti. A za výhodný alkylester jako výchozí materiál jé třeba označit methylester kyseliny 2,5-diketoglukonové.When the alkali metal salt of 2,5-diketogluconic acid is used as the starting compound, the sodium salt is preferred. It has also been found that the sodium salt is a particularly suitable starting material when preparing a mixture of 2-ketogulonic acid and 2-ketogluonic acid containing 2-ketogulonic acid as the main product, which greatly facilitates the synthesis of ascorbic acid. Among the preferred alkaline earth metal salts of 2,5-diketogluconic acid, calcium salt is mentioned. When the tetraalkylammonium salt is used, the tetramethyl ammonium cation is preferred in terms of cost and availability. A preferred alkyl ester starting material is 2,5-diketogluconic acid methyl ester.
Roztok 2,5-diketoglukonátu se uvádí do styku s hydridem boru a alkalického kovu; reakce se provádí s výhodou ve vodném roztoku, popřípadě s obsahem pomocných organických rozpouštědel, což však není bezpodmínečně nutné, a je možno v této souvislosti uvést alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkandioly s 2 až 4 atomy uhlíku, acetonitril, dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Jako pomocné rozpouštědlo je výhodnou látkou methanol. KoncentraceThe 2,5-diketogluconate solution is contacted with boron hydride and an alkali metal; the reaction is preferably carried out in an aqueous solution, optionally with a co-organic solvent, but this is not absolutely necessary, and in this context, C1 -C4 alkanols, C2 -C4 alkanediols, acetonitrile, dimethylsulfoxide and dimethylformamide may be mentioned. . Methanol is the preferred co-solvent. Concentration
2.5- diketoglukonátu nemá rozhodující význam, ale s výhodou se pohybuje v rozmezí 5 až 20 hmotnostních %. Koncentrace 2,5-diketoglukonátu, vzniklého ferlnentováním, se obvykle pohybuje v tomto rozmezí, a získává se tedy tím právě vhodný vodný roztok jako výchozí materiál k použití při postupu podle tohoto vynálezu. Použijjeli se alkylester jako výchozí sloučenina, pak je možno reakci provádět v bezvodých rozpouštědlech, jako jsou alkanoly, zvláště methanol, dimerehУ·SlUlfuxid a dimethylformamid. Ve všech uvedených případech není zdaleka nutné, aby se 2,5-řilrtuglskuoát dokonale rozpussil v rozpouštědle, to za předpokladu, ie podstatný podíl výchozí sloučeniny je v roztoku.The 2.5-diketogluconate is not critical, but is preferably between 5 and 20% by weight. The concentration of the 2,5-diketogluconate formed by the fermentation is usually within this range, thus providing a suitable aqueous solution as a starting material for use in the process of the present invention. If the alkyl ester is used as the starting compound, the reaction can be carried out in anhydrous solvents such as alkanols, in particular methanol, dimethylformamide and dimethylformamide. In all these cases, it is far from necessary to completely dissolve the 2,5-trisuglucoate in the solvent, provided that a substantial proportion of the starting compound is in solution.
Borohydrid alkalického kovu se může pouužt v roztoku nebo v pevné formě. Jako výhodný borohydrid při pouuití ve s^rslu tohoto vynálezu lze uvést hydrid boritosodný, a bylo nalezeno, ie pouuití právě uvedené sodné sloučeniny, zvláště spolu se sodnou solí 2,5^1^^glukonové kyseliny jako výchozí sloučeninou, vede k vyšším 2-krtogULonátu ve * směsi produktů. РЧ pouuití borohydridů jitých alkalických kovů bylo nalezeno, ie vznikají poněkud nižší podíly 2-ketogslonátu a volbou složek reakční směsi se dají dosíci poměry 2-krtugslunáts k 2-ketoglulonátu v reakční směsi v rozsahu 85 : 15 až 45 : 55· A to dovoluje značnou polhrbbivost postupu při používání získaných směsí k přípravě bu3 kyseliny askorbové nebo kyseliny rrbthurbové.The alkali metal borohydride can be used in solution or in solid form. A preferred borohydride for use in the present invention is sodium borohydride, and it has been found that the use of the sodium compound just mentioned, particularly together with the sodium salt of 2.5% by weight gluconic acid as the starting compound, results in higher 2- crtogULonate in the product mixture. The use of certain alkali metal borohydrides has been found to produce somewhat lower proportions of 2-ketogslonate, and by selecting the components of the reaction mixture, the ratios of 2-krtoglylunates to 2-ketoglulonate in the reaction mixture can range from 85: 15 to 45: 55. the process as used in the preparation of either ascorbic acid or rrbthurbic acid.
Dobrých výtěžků směsi 2-krtugslunátu a 2-krtuglukunátu se dosahuje použitím 0,8 až 1,1 ekvivalentu borohydridů alkalického kovu na mol 2,5-dikrtoglsLkonátu. Ekvivalentem borohydridů alkalického kovu se míní strchiumetгiclé moožsví, jehož je třeba k převedení S-keto-skupiny 2,5-řikrtoglskunátu na hydroxylovou skupinu. Může se to rovněž jako 0,8 až 1,1 ekvivalentu hydridových iontů. 1 mol borohydridů alkalického kovu obsahuje 4 ekvivalenty hydridových iontů a mrnožsví potřebného reakčního činidla je podle toho možno vyjádřit jako 0,200 až 0,275 mol borohydridů alkalického kovu. Je samozřejmé, že se borohydrid alkalického kovu může pouužt v mtoožtví nižším než asi 0,8 ekvivalentu na molGood yields of a mixture of 2-crtuglunate and 2-crtuglucucate are achieved by using 0.8 to 1.1 equivalents of alkali metal borohydrides per mole of 2,5-dicrtoglylkonate. By alkali metal borohydride equivalent is meant the strchium ethoxylate, which is required to convert the S-keto group of 2,5-microcognanate to the hydroxyl group. This may also be as 0.8 to 1.1 equivalents of hydride ions. 1 mole of alkali metal borohydrides contains 4 equivalents of hydride ions, and the amount of reagent required can accordingly be expressed as 0.200 to 0.275 moles of alkali metal borohydrides. Of course, the alkali metal borohydride may be used in an amount less than about 0.8 equivalents per mole.
2.5- řilreuglukooáts při selektivní redukci 2,5-řilrtugluluoátu. V tomto případě však bude výtěžek 2-krtukysrlioy v reakční směsi odpovídajícím způsobem nižší. Postup podle tohoto vynálezu je řízen na dosažení nejvyšších celkových výtěžků reakční s očekávanými produkty. Má se tedy za to, že popisná část i definice popisují způsob provádění postupu podle tohoto vynálezu, i když zreaguje pouze část 2,5-řikrtoglskunátu a nezreagovaný výcHozf materiál je možno potom recyklovat do další reakce.2,5-rilreuglucooates with selective reduction of 2,5-riluugluorooate. In this case, however, the yield of 2-krtukysrlioy in the reaction mixture will be correspondingly lower. The process of the invention is controlled to achieve the highest overall yields of reaction with the expected products. Thus, it is believed that both the description and the definitions describe a method of carrying out the process of the present invention, even if only a portion of the 2,5-cricoglycan reacts and the unreacted training material can then be recycled to the next reaction.
Během reakce 2,5-řiketuglskuoátu s borohydridem alkalického kovu se , pH roztoku má udržovat na hodnotě nad 5, s výhodou v rozmezí 6 až 10,5. Pooužie-li se jako výchozí sloučenina kyselina 2,5-diketoglikonová, má se pH upraví na hodnotu nad 5 před přidáním borohydridu alkalického kovu. Hodnc>ta pH vodného roztoku sodné nebo vápenaté soli kyselinyDuring the reaction of the 2,5-methylglucoate with the alkali metal borohydride, the pH of the solution should be maintained above 5, preferably in the range of 6 to 10.5. If 2,5-diketogliconic acid is used as the starting compound, the pH should be adjusted to above 5 before the addition of the alkali metal borohydride. The pH of an aqueous solution of sodium or calcium acid
2.5- řiketoglLk:ooové po provedeném fermentování je obvykle nižší než 5 a i v tomto případě se má podobným způsobem upravit hodnota pH nad 5 před přidáváním borohydridů. Lze to provést přidáním kterékoli báze, ale s výhodou se používá sloučenina sodíku, jako je uhhičitan sodný nebo hydroxid sodný. Jinak se může hodnota pH upravovat současně s přidáváním borohydridů, a to rozpuštěním burohydriřu v alkalicky reagujícím roztoku, jako je roztok hydroxidu sodného, takže přidáním a^aM^vaného roztoku ho^h/dr^u alkalického kovu k vodnému roztoku se pH roztoku ihned upraví na hodnotu vyšší než 5· V tomto případě je třeba předpokládat, že se malé min^sv! borohydriřů alkalického kovu rozloží v kyselém prostředí před úpravou pH na hodnotu vySší než 5, a přidává se malý nadbytek borohydridů ve srovnání se strchiumetricly potřebiým množstvím.Typically, after fermentation, the pH is less than 5, and in this case the pH should be adjusted above 5 before the addition of the borohydrides in a similar manner. This can be done by adding any base, but preferably a sodium compound such as sodium carbonate or sodium hydroxide is used. Alternatively, the pH can be adjusted simultaneously with the addition of the borohydrides by dissolving the burohydride in an alkaline reacting solution such as sodium hydroxide solution, so that by adding the α-ammonium alkali metal solution to the aqueous solution, the pH of the solution is immediately adjusts to a value greater than 5 · In this case, it must be assumed that the small min ^ sv! The alkali metal borohydrides decompose in an acidic medium to a pH greater than 5 before adjusting the pH, and a small excess of borohydrides is added as compared to the amount required by strchiumetricly.
Borohyirid se - m^že přidávat pomalu po dávkách během určité doby, například přidáváním bazického roztoku borohydriřů přikapáváním do míchaného roztoku 2,5-řilrtoglskuoátu. S výhodou se však přidává borohydrid najednou při zahájení reakce za teploty pod 25 °C.The borohydride can be added slowly in portions over a period of time, for example by adding a basic borohydride solution dropwise to a stirred solution of 2,5-trisoglycate. Preferably, however, the borohydride is added all at once at the start of the reaction below 25 ° C.
Redikci je možno rovněž provést v kapalném systému, kdy se obvyHLe roztok borohydridů alkalického kovu míchá s proudem obsahujícím rozpuštěný 2,5-řilrtuglslonát, nebo se do tohoto proudu indikuje.The reduction can also be carried out in a liquid system by mixing or indicating the usually alkali metal borohydride solution with or containing the stream containing dissolved 2,5-trichlorosilate.
Doba, které je třeba k provedení redukce, závisí na teplotě rea^ní směsi a na rychosti přidávání borohydridu k 2,5-diketoglukonátu, ale obvykle·je reakční doba poměrně krátká a reakce je skončena za dobu asi od 10 minut asi do 2 hodin.The time required for the reduction depends on the temperature of the reaction mixture and the rate of addition of the borohydride to the 2,5-diketogluconate, but usually the reaction time is relatively short and the reaction is completed in about 10 minutes to about 2 hours. .
Během přidávání boroýdridu alkalického kovu se může teplota vodného roztoku udržovat v rozmezí asi od -30 °C do 50 °C, as výhodou asi od -25 °C do 25 °O. Nad 50 °C je možno p^zi^iro^at rozklady reagujících složek.During the addition of the alkali metal boroýdridu can maintain the temperature of the aqueous solution ranges from about - 30 ° C, d 50 ° C, as above h o d ou from about -25 ° C to about 25 °. Above 50 ° C decomposition of the reactants can be observed.
S výhodou se redukce může provádět za přítomnosSi činidla vážícího bor do komplexu a toto činidlo se rozpučí v reakčním prostředí nebo se tamže disperguje. Př redukci vzniká kyselina 2,5-diCetsgluConát může tvoořt komplex s kyselinou boritou; přio^m výrazem činidlo vážící bor do komplexu se míní jaCákcSi látka nebo maatriál, jež znemožňuje tvorbu komplexu kyseliny booité s 2)5-PikeSogUιCSoná-eí, nebo ji předchází, například tak, že s výhodou reaguje kyselinou boritou nebo ji adsorbuje, ale nevadí přiHom při průběhu vlastní reakce. Za vhodná činidla vážící komplexně kyselinu boritou je možno pokládat fluoridy alkalických kovů, fluorid amonný a iontoíSničové pryskyřice, ad^orbU^í bor. Určitý počet těchto pryskyřic je běžně dostupný. Zvláště vhodnou prysk^icí · je Ammbrlite XE-243 (Rohm and Haas Co, Philadelphia) a je třeba přidat dostatečné moožsví činidla vážícího komplexně bor a vzniklou kyselinu boritou. Takže je vhodné pouuít asi 4 mol fluoridů na každý mol hydridu bsriSssodnéhs při provádění redukce. Mnnožsví poi^žtí iontoměničové pryskyřice kolísá obvykle v poměru asi od 0,5 do 1 objemu pryskyřice na 1 objem roztoku 2,5-diC:etsgluCsoátu při postupu míšení najednou, ale pouužté m^nožst^jí bude nutně kolísat podle té nebo oné použité pryskyřice · a ^akčních podmínek.Preferably, the reduction can be carried out in the presence of a boron-binding agent complexed and dissolved in the reaction medium or dispersed therein. The reduction produces 2,5-diCetsgluconate which may form a complex with boric acid; Prio microns term binding agent is boron complexed is meant jaCákcSi substance or maatriál, which prevents the formation of a complex acid booité 2) 5-PikeSogUιCSoná-EI, or precedes it, for example by preferably reacted with boric acid, or it is adsorbed, but do not mind during the reaction itself. Suitable boronic acid complexing agents include alkali metal fluorides, ammonium fluoride and ion exchange resins, and boron boron. A number of these resins are commercially available. A particularly suitable resin is Ammbrlite XE-243 (Rohm and Haas Co., Philadelphia), and sufficient boron-complexing reagent and boric acid formed must be added. Thus, it is desirable to use about 4 moles of fluoride for each mole of hydride in the reduction. The amount of ion exchange resin typically varies in a ratio of about 0.5 to 1 resin volume per 1 volume of 2,5-diC: ethyl glucoate solution at the same time in the mixing process, but the amount used will necessarily vary depending on or used. resin and action conditions.
Po skončení selektivní redukce za vzniku směsi 2-krtogulsnátu a 2-k-tsglukooátu se může recyklovat nereagovaná a regenerovaná kyselina 2,5-diкeSogUkkonsvá do další reakce, nebo se může ods^rannl vůbec zahříváním s kyselinou nebo bází. Pokud je žádoucí pouUžt nezreagovaný 2,5-diC:rtsgluC:soát pro další í—puccí, pak se počáteční redukce provádí s výhodou za příSomnosSi činidla vážícího kyselinu boritou do komplexu, jak to zde již bylo popsáno.Upon completion of the selective reduction to form a mixture of 2-krtogulsate and 2-k-tglucooate, unreacted and regenerated 2,5-diacetone acid may be recycled to the next reaction, or may be removed by heating with acid or base at all. If it is desired to use unreacted 2,5-di-chlorosuccinate for further lung, then the initial reduction is preferably carried out with the addition of a boric acid-binding agent complexed as described herein.
Směs 2-krtsgulonsvé a 2-ketoglιCconsvé kyseliny je možno izolovat filSrvvOním reakční srnměi s nássednuící úpravou pH fH^ětu do rozmezí 1,5 až 2 přidáním kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina sírová, s následdUící fiiraací, s tím, že jakýкcSi vyloučený pevný poodl není k potřebě. Směs kyseliny 2-ketsgulonové 2-krtoglιCsonové je možno získat sdPd-tilsvSoí vody nebo vody a pomocného organického rozpouštědla, nebo lyofylisováním. Poměr kyseliny 2-ketogulonsvé ke kysrlinё·2-ketoglCSonsvé je možno stanoovt použitím kapalinové ch!iSImal)grrfir metthlesterů za po^žií směsi 0,M roztoku kyseliny booité a · 0,4 M roztoku mravročoaou amonného ve vodě jako poýtjbivé fáze a za pov^žtí pryskyřice Aminex Resin Type A-25 (TM. BiRad Labbtaaorirs, Richmond, Caalfornia), velikost částeček 50--100 mesh, jako stacionární fáze, nebo lze uvedený poměr vyh^dn^t chromatograf ováním na tenké vrstvě za poouítí celuJ-osy jako nosiče.The mixture of 2-ketrogulonic acid and 2-ketoglic acid can be isolated by filtering the reaction mixture with a subsequent pH adjustment of the pH to 1.5 to 2 by adding an acid such as concentrated sulfuric acid followed by filtration, with any precipitated solid. poodl is not needed. A mixture of 2-ketgulonic acid 2-krtoglyconic acid can be obtained with water or water and an organic solvent co-solvent, or by lyophilization. The ratio of 2-ketogulonic acid to acid · 2-ketogluconic acid can be determined using liquid methylsulfate methyl esters using a mixture of 0.1 M Booic acid solution and 0.4 M ammonium formate solution in water as the leaching phase, Aminex Resin Type A-25 resin (TM. BiRad Labbtaaorirs, Richmond, Caalfornia), particle size 50-100 mesh, as a stationary phase, or the ratio can be avoided by thin layer chromatography using a cellulose. axes as carriers.
Směs kyseliny 2-кelogulonsvé a 2-ketsgllkiConsvé se dá snadno převést na kyselinu askorbovou a erythsrbovsu. Směs Crtslkysseio se převede na odp^vídaící me^hy-estery zadíváním v meehanolu k varu pod zpětrým chladieem za příSoшnosti katalyzátoru kyselé povahy, jako je kyselina chlorovodíková nebo iontoměničové pryskyřice s ionty sULfonových kyselin, a to po dobu 3 až 24 hodin. Jiné estery se připravší obdobným způsobem za posUítí· vhodného alkoholu. Estery vznóicaají přímo, je-li alkyl-ester kyseliny 2,5-PikeSogCckonsvé výchozí sloučeninou pro selektivní г-puccí. Směs meethy-esterů se potom oc^dělí, načež se zahřívá v meehanolu k varu pod zpětným chladičem za přísoшlosti báze, jako je hldrogeroUličitao sodný v inertní atmooféře. O^hLazením se vysráží · sodná sůl kyseliny askorbové a sodná sůl kyseliny erythorbové. Surové soU se sSdillrcjí, smíchaa! se s vodou a roztok se zbaví, iontů na prys^Hci povahy katexu, jako je Dowex 50 (Dow Cd. Po odstranění vody se překrystaluje kyselina askorbová a kyselina erltaoгbovS ze směěi methanolu a vody za vzniku čisté směěi kyseliny askorbové a kyseliny erlthsrbové. Je--i to žádoucí, je možno získat kyselinu askorbovou krystaoováním z roztoku v íerhanolu a vodě (4 : 1). Mohou se pouUžt Jiná vhodná rozpouštědla nebo pomocná rozpouštědla, je-li třeba. A je-li to nutné, je možno dělit mettylestery kyseliny 2-ketogulonové a 2-ketoglúkonové a převést je pak na kyselinu askorbovou, popřípadě erythorbovou v tom kterém případě za použití týchž podmínek, jak je to popisováno zde výše pro směs esterů. z A mixture of 2-kelogulonic acid and 2-ketoglycone acid can easily be converted to ascorbic acid and erythersbovs. The Ckyrtkyssese meioio mixture is converted to the corresponding methyl esters by refluxing in methanol under an addition of an acidic catalyst such as hydrochloric acid or ion exchange resins with sulfonic acid ions for 3 to 24 hours. Other esters are prepared in a similar manner using a suitable alcohol. Esters are formed directly when the 2,5-PikeSogConic acid alkyl ester is the starting compound for selective β-coupling. The meeth ester mixture is then separated and then refluxed in methanol under an adjuvant such as sodium bicarbonate in an inert atmosphere. Sodium ascorbic acid and sodium erythorbic acid precipitated by leaching. The raw soils are mixed, laughed! The water is removed and the solution is freed from cation-exchange ions such as Dowex 50 (Dow Cd.). if desired, ascorbic acid can be obtained by crystallization from a solution in ethanol and water (4: 1) Other suitable solvents or cosolvents may be used, if desired. 2-ketogulonate and 2-ketogluconate and then convert it to ascorbic acid or erythorbic in any particular case, using the same conditions as described herein above for the mixture of esters. of
Pi výhodném provádění postupu se může připravovat selektivně kyselina askorbová ze směli kyseliny onové a 2-ketoglukonové. Je to zvláStě výhodné, obsaahjeeli směs vysoký podíl vzniklé kyseliny 2-ketogulonové, jak je tomu například při redukci hydridem boritssodrým za použití sodné s^oi kyseliny 2,5l0iketoghιkdonové. Směs kyseein, jak se získá při redukci bdrdhydridem, se zaseje v prostředí vhodného organického rozpouštědla, jato je x^e^ na 'teplot asi 50 až 130 °C s výtoku na ‘teplot 60 až 90 °C za přítomnotai kyseliny ze skupily, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, brdmovodíktiá, sírová, dále aujfonované idntoměničdvé pryskyřice. Výhodnou je kyselina chlorovodíková. Po zadívání na dobu 3 až 12 hodin v závis^as! na ponu^té teplotě je laktonisace kyseeiny 2-ketdgulonové za vzniku tyseliny askorbové v podstatě skončena. Při tomto postupu nevzniká kyselina erythtrbtiV, takže postup je jednoduchým způsobem selektivní přípravy kyseliny askorbové ze směsi tyseliny 2-ketogulonové a tyseliny 2-kettglιksc)Utié, vzniklé redukcí 2,5-íiketdglUl konátu borotydridovou redakcí. Tato laktonisace, kysele katalyzovaná, se může rovněž použít k převedení směsí aLkylesterů kyseliny 2-ketogulonové a 2-kxtoglιtsonové na kyselinu ask^^ovou.In a preferred embodiment of the process, ascorbic acid can be selectively prepared from a mixture of ononic acid and 2-ketogluconic acid. It is particularly preferred that the mixture contains a high proportion of the 2-ketogulonic acid formed, as is the case, for example, by reduction with sodium borohydride using 2.5 sodium ketogulonic acid. The mixture kyseein as obtained in the reduction bdrdhydridem are planted in a suitable organic solvent, Jato x ^ e ^ to 'about 50 and from 13 0 C with discharge on' at 60 and from 90 ° C for at T omnot and acids from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and ion exchange resins. Hydrochloric acid is preferred. After glancing for 3 to 12 hours at a time! at the temperature offered, the lactonization of 2-ketdulgulonic acid to form ascorbic acid is substantially complete. This process does not produce erythrtrbutyl acid, so the process is a simple method for the selective preparation of ascorbic acid from a mixture of 2-ketogulonic acid and 2-ketoglycic acid, resulting from the reduction of 2,5-diketogluconate by borohydride reduction. This acid catalyzed lactonisation can also be used to convert mixtures of 2-ketogulonic acid and 2-ketogluonic acid alkyl esters to ascorbic acid.
Pdstup podle tohoto vynálezu je blíže popsán připojenými příklady, avSak v žádném případě není jatkodi omezován speecfickými podrobnostmi, uvedenými v těchto příkladech.The process of the present invention is described in more detail by the appended examples, but is by no means restricted to the specific details given in these examples.
Příklad 1Example 1
K prudce míchanému roztoku, tj. 20 1 filtsivuné surové fermentační zápary s obsahem 10 % vápenaté aoSi tyseliny 2,5-íiketoglkkonc>ié (Ο^Η^Ο?· 1,5 H20, n· v 2313, 0,84 M) se po ochlazení na 0° v lázni z ledu a vody přidá roztok 42,4 ^l tydridu boridsdodného v 7 M roztoku hydroxidu sodného (2,2 1 NaBH^ = 0,93 M na vodík) rychlostí 1 ml za minutu. Hodnota pH roztoku se prudce zvýší z 3,65 na 10,2, vzniklá suspense se filtuuje, filtrát se otysseí přidání koncentrované tyseeiny sírové na pH 1,6 a vzniklá sraženina se oddi-lír uj e (není k ^třeb^. Lyofylidováním se odstraní vo^ a získá se 246 g pevné ^tk^ část tohoto poddlu se jsaeeifithje a analýzou kapalinovou chrommtodraffí za poujití . vnitřního standardu se zjistí poměr 78:22 tyseliny 2’lkxttgulonoié ke kyselině 2-kxtoglukouoié; celkový výtěžek činí 79 %· Roztok 10 g lltfylZdivané smmsi tyseliny S-ketogulonové . a 2-tetsglhkonové z výše uvedené redukce v 50 di meUianolu se po přidání 1 g D^ezu 50 ('i. M. Dow Chemmcal Co) zalhřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se oddil^uje z reakční smmsi pryskyřice a po tdcldeatlsiání rozpouštědla se isoluje surový meetyyester ve formě oleje.To a vigorously stirred solution, i.e. 20 1 filtsivuné crude fermentation broth containing 10% calcium AOSI tyseliny íiketoglkkonc 2.5> ie (^ Η Ο Ο ^? · 1.5 H 2 0, n · In 2313, 0.84 M) After cooling to 0 ° in an ice-water bath, a solution of 42.4 µL of borohydride in 7 M sodium hydroxide solution (2.2 L NaBH 4 = 0.93 M per hydrogen) was added at a rate of 1 ml per minute. The pH of the solution increases rapidly from 3.65 to 10.2, the resulting suspension filtuuje filtrate was concentrated tyseeiny otysseí adding sulfuric acid to pH 1.6 and the resulting precipitate Oddi ITL uj-e (not need ^ ^. Y lyophilized folk and it is removed as ^ a gain and gp 246 env ^ e ^ tk CA poddlu We present the analysis of liquid and jsaeeifithje chrommtodraffí for poujití. the internal standard determined ratio 78:22 tyseliny 2'lkxttgulonoié to acid 2-kxtoglukouoié; total yield 79% solution of 10 g · y lltf lZdivané SMMS tyseliny S-ketogulonic. tetsglhkonové and 2 of the above reduction in 50 di meUianolu after addition of 1 g of D-cut 50 ( 'i. M. Chemmcal Dow Co.) 12 zalhřívá After cooling, the reaction mixture was separated from the reaction mixture of the resin, and after the solvent had been removed, the crude meetyester was isolated as an oil.
Surová směs meetyyesterů z výše uvedené reakce se zadívá v prostředí mmehanolu za přítomnosai 1,5 ekv. tydrogeeuhhičitanu sodného 6 hodin pod dusíkem; ochlazením se vyloučí z roztoku jak sodná sůl tyseliny askorbové, tak i sodná sůl kyseliny erythtrbtVé, tyto surové aoti se o^dfi^trují, rozpučí se ve vodě a zbaví se iontů na iontomSničdvé katexové prystyHci Dowex-50. Po dOd^an^ vody se surový zbytek, obsaahjecí kyselinu askorbovou a erythtrboioh, překrystaluje z mmehanolu a vody a získá se tím směs tyseeiny askorbové a erythdrbdvé. Dalším kryata0ováním ze siměl meehanolu a vody (4:1) se izoluje as^r^vá kyselina.Meetyyesterů crude mixture from the foregoing reaction with the environment looks mmehanolu surcharges řítomnosai 1.5 eq. sodium pyrophosphate for 6 hours under nitrogen; by cooling, both ascorbic acid sodium salt and erythrophosphate sodium salt are precipitated from the solution, these crude aots are filtered off, dissolved in water and deionized on a Dowex-50 ion exchange cation exchange resin. After addition of water, the crude residue, containing ascorbic acid and erythrocarbon, is recrystallized from methanol and water to give a mixture of ascorbic acid and erythroboric acid. Further crystals of methanol and water (4: 1) were isolated to remove the aspartic acid.
Příklad 2Example 2
Hodnota pH 10%ního vodného roztoku sodné soli kyseliny 2,5“diketoglukonové se upraví na 6,1 přidáním uhličitanu sodného, dále se přidá methanol tak, aby jeho obsah odpooídal objemově 5° %, a ' roztok se odladí na teplotu v rozmezí -15 · až -25 °C. Do míchaného ochlazeného roztoku se přidá ekvivalent h/dridu borioooodného, načež se reakční směs míchá 6 hodin za tepoty -15 až -25 °Ca po dobu noci za tepLoty místnoosi. Reakční směs sodné soto kyseliny 2-ketogulonové a 2-ketoglukonové se izoluje vysrážením po přidání methanolu a fi.lta^cí. Analýzou meehyyesterů zs ponHtí kapalinové cfatummtougetie se zjistí poměr 78:22 kyseliny 2-ketogulonoíé ke kyselině 2-ketoglikoornvé v smmsi produktů.The pH of a 10% aqueous solution of sodium 2,5'-diketogluconic acid is adjusted to 6.1 by the addition of sodium carbonate, methanol is added to 5% by volume, and the solution is tuned to a temperature in the range of - 15 to -25 ° C. To a stirred cooled solution is added the equivalent H / borioooodného lithium aluminiumhydride, and the mixture is stirred for 6 hours at interior temperatures of -15 to -25 ° C and p o to b at night at a temperature místnoosi. The reaction mixture Star Soto sodium 2-ketogulonate and 2-ketogluconate was isolated by precipitation after addition of methanol and fi.lta compounding. The ratio of 78:22 of 2-ketogulonic acid to 2-ketoglicic acid in a mixture of products was determined by analysis of the methyl esters from the liquid chemistry.
Přiklad 3Example 3
Za poiUití postupu z příkladu 2 se provede redukce vápenaté kyseliny 2,5-diketoglukonoto hyďridem ЬогИою*niýým za chlazení na ° °C za městoích se hodnot pH. Vzntolě směsi 2-ketoguLonátu a 2-kltuglukunátu se tnatýzulí kapalinovou a stanoví se tak poměr kyseliny 2-ketogulonové ke kyselině 2-ketoglikonové. Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu:For poiUití procedure of Example 2, the reduction of calcium 2,5-diketoglukonoto hydride ЬогИою * n I y YM cooling per ° C for the city of p values H. Vzntolě mixture of 2-ketogulonate and 2-kltuglukunátu the liquid and provides tnatýzulí thus the ratio of 2-ketogulonic acid to 2-ketogliconic acid. The results are presented in the following overview:
Příklad 4Example 4
Za poiuití postupu z příkladu 2 se provede redukce sodné soU kyseliny 2,5-diketogluk onové působením hybridu borilslodného ve směsi vody a methanolu (1:1, podle objemu), přUemž se teplota roztoku udržuje v rozmezí -15 až -2° °C za různých hodnot pH. Směs vzniklé kyseliny 2-kltogulonoíé a 2-ketogl ikonové se analýzu je kapalinovou ctatummtouratií a stanoví se tím poměr kyseliny 2-kltogulonoíé ke kyselině Výsledky jsou tyto:Using the procedure of Example 2, the sodium salt of 2,5-diketogluconic acid was reduced by treatment with borilsodium hydride in a mixture of water and methanol (1: 1 by volume), maintaining the temperature of the solution at -15 to -2 ° C. at different pH values. The mixture of the resulting 2-Cltogulonic acid and 2-Ketoglic acid is analyzed by liquid ctatummtouratia to determine the ratio of 2-Cltogulonic acid to acid. The results are as follows:
Příklad 5Example 5
Za pouužtí postupu z příkladu 2 se provede redukce sodné soH kyseliny 2,5-dLketoglukonové působením hydridu burilouodného v prostředí směsi vody a methanolu za hodnoty pH v rozmezí 7,9 až 8,6 za různých teplot. Poměry kyseliny 2-kltogULonoíé ke kyselině 2-ketoglukonové ve vzniklých smměích se vyhodnnU kapalinovou cchrommtoorafií. Výsledky jsou tyto:Using the procedure of Example 2, the sodium salt of 2,5-dimetogluconic acid was reduced by treatment with boric hydride in a mixture of water and methanol at pH values ranging from 7.9 to 8.6 at various temperatures. The ratios of 2-clonobutyric acid to 2-ketogluconic acid in the resulting mixtures are advantageously advantageous by liquid chromatography. The results are as follows:
Příklad 6Example 6
Za použití postupu z příkladu 2 se provede redukce sodné soli kyseliny 2,5-diketoglukonové působením hydridu boritosodného v prostředí vody za teploty 0 °C a za hodnoty pH 8 při různých konccntracích sodné soli kyseliny 2,5-diketoglukonové. Poměr kyseliny 2-ketogďlonové ke kyselině 2-ketoglukonové v získaných produktech se v;yhoolnc:>oí. kapalinovou chromatografií. Výsledky jsou tyto.Using the procedure of Example 2, the sodium 2,5-diketogluconate was reduced by treatment with sodium borohydride in water at 0 ° C and pH 8 at various concentrations of the sodium 2,5-diketogluconate. The ratio of 2-ketogdonic acid to 2-ketogluconic acid in the products obtained is substantially lower. liquid chromatography. The results are as follows.
КопоопОгмо sodné · soli pOIllěr kyseiiny 2-ketogulokyseliny 2,5-di.ketoglu- n0vé k koňové, hm. %КопоопОгмо · sodium salt of p OIllěr KYSE iin y 2 to y-ketogulo Selin y 2, 5-di.k e t o n0 glu- Vé for horses, wt. %
575:25575: 25
1079:211079: 21
2056:442056: 44
Příklad 7Example 7
Redukce se provede za pouužtí různých borohydridů alkalických'kovů a za poučití w» 2,5-diketoglukonétů s různými kationty v odppoídaaících solích. Poměr kyseliny 2-ketogulonové ke kyselině 2-ketoglukonové se v reakčních směsích vyhodnooí kapalinovou chromatograa,ií. Reakční podmínky i výsledky reakcí jsou uvedeny v následujícím přehledu:The reduction is carried out using different alkali metal borohydrides and using 2,5 2,5-diketogluconetes with different cations in the corresponding salts. The ratio of 2-ketogulonate to 2-ketogluconic acid in the reaction mixture liquid chromatogram vyhodnooí II. The reaction conditions and reaction results are shown in the following overview:
Příklad 8Example 8
Redukce vápenaté soli kyseliny 2,5-dike0oglkko^lOíé působením 4,4 · M roztoku hydridu b^itosodného v prostředí 14 M roztoku hydroxid sotoého se prov^í za •tepi.ot.y 0 °C ve vodě obsahující různá pomocná rozpouutědla. Poměr ^seliny 2-ketogulonoíé·ke tyseliněReduction of the calcium salt of 2,5-dike0oglkko-bed method by treatment of 4.4 M solution of lithium · b ^ p itosodného environment and community in 14 M sodium hydroxide was sotoého emb ^ i • tepi.ot.y at 0 ° C in water containing various excipients rozpouutědla . The ratio of 2-ketogulone to selenium
2-ketoglúkonové v získaných směsích se vyhodnotí kapalinovou chromatografií. Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu:The 2-ketogluconone in the mixtures obtained is evaluated by liquid chromatography. The results are presented in the following overview:
Pomocné rozpouštědloCo-solvent
Poměr vody a pomocného rozpouštědlaThe ratio of water to co-solvent
Poměr kyseliny 2-ketogulonové k 2-ketoglikconové ethylenglykol acetonniril dimethylformamid dimethylsulfoxid bezRatio of 2-ketogulonic acid to 2-ketoglicconic ethylene glycol acetonniril dimethylformamide dimethylsulfoxide without
6:16: 1
4:1That made the score 4 - 1
4:1That made the score 4 - 1
6:16: 1
72:2872:28
76:2476:24
72:28 :2972:28: 29
77:2377:23
Příklad 9 g izolované vápenaté soli kyseliny 2,5-dikttoglιknonnvé se rozpustí v 150 ml vody a za chlazení na 0 °C se přidá 6,61 g uhličitanu sodného za neustálého míchání roztoku. Hodncjta pH roztoku se tím zvýší na 9,57 a k roztoku se za chlazení na 0 °C přidá 0,49 g hydridu boritosodného. Reakční směs se míchá ještě 15 minut, načež se filtruje a filtrátse prolije sloupcem kyselé iontoměničové pryskyřice. Po lyofylisování a přípravě metthrlesteru, jak je to popsáno v příkladu 1, se analýzou za pouUžtí kapalinové chromatongrďie zjistí poměr 2-ketogulonové kyseliny k 2-ketoglikonové kyselině 85:15.EXAMPLE 9 g of isolated 2,5-diktogliconic acid calcium salt is dissolved in 150 ml of water and 6.61 g of sodium carbonate is added while cooling the solution to 0 ° C. The pH of the solution is thereby increased to 9.57 and 0.49 g of sodium borohydride is added to the solution while cooling to 0 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes, then filtered and the filtrate is passed through an acidic ion exchange resin column. After lyophilization and preparation of the methyl ester as described in Example 1, analysis by using liquid chromatonic analysis revealed a ratio of 2-ketogulonic acid to 2-ketogliconic acid of 85:15.
Příklad 10Example 10
Vhodný způsob přípravy kyseliny askorbové je tento: Do reakční nádoby se vnese 10 g směsi 80:20 kyseliny 2-ketogulonové ke kyselině 2-ketoglukonové. Přidá se 15 ml xylenu, dále 2 ml končentrované chlorovodíkové kyseliny, a reakční směs se zahřívá 5 hodin na teplotu 65 °C za neustálého prudkého míchání. Z reakční směsi je možno izolovat kyselinu askorbovou, která se čistí kryssalisaci.A suitable process for the preparation of ascorbic acid is as follows: 10 g of a 80:20 mixture of 2-ketogulonic acid to 2-ketogluconic acid are introduced into a reaction vessel. 15 ml of xylene were added, followed by 2 ml of concentrated hydrochloric acid, and the reaction mixture was heated at 65 ° C for 5 hours with vigorous stirring. Ascorbic acid can be isolated from the reaction mixture and purified by crystallization.
Příklad 11Example 11
K 50 ml 20%ního roztoku sodné soli tyseliny 2,5-diketogulonové se za chlazení na 0 °C přidá 0,8 ml 10%ního roztoku hydroxidu sodného a hodnota pH se upraví z 5,15 oi 9,70. Bezprostředně potom se přidává v množív! 11,26 mmml práškovaný hydrid boritosodný (Alfa Products, Danvvrs, Ma. Hodnota pH stoupne za 10 minut oi 10,60, načež se tato hodnota upraví oi 7 přidáním koncentrované sírové kyseliny» Analýzou směsi po redukci za pouUití vysokotlakové kapalinové chrnmalongrl‘it (pryskyřice Anínex A-25 za pouUití 0,5 M roztoku mravenčenu amonného k eluování) se zjistí, že došlo k redukci za vzniku sodné soli kyseliny 2-ketngulonové a sodné soli 2-ketoglukonové ve výtěžku 85 %.To 50 ml of a 20% solution of the sodium salt of 2,5-diketogulone was added, while cooling to 0 ° C, 0.8 ml of a 10% sodium hydroxide solution and the pH was adjusted from 5.15 to 9.70. Immediately thereafter it is added in multiplication! 11.26 mmml Powdered Boron Sodium Hydride (Alfa Products, Danvvrs, Ma.) The pH rises to 10.60 in 10 minutes, then adjusted to pH 7 by addition of concentrated sulfuric acid »Analysis of the mixture after reduction using high pressure liquid chrommalongrlite ( Anexex A-25 resin using a 0.5 M ammonium formate solution for elution) was found to be reduced to give 2-ketngulonic acid sodium salt and 2-ketogluconic acid sodium salt in 85% yield.
Při stanovováni poměru kyseliny 2-ketogulonové ke kyselině 2-ke1^c^g^^i^^n^ové v lyof^lisovaných pevných podílech z 5 ml směsi po provedené redukci se tyto pevné podíly esterifikují přidáním 15 ml methanolu a 0,275 ml končentrované sírové kyseliny. Získaný methylester se analyzuje plynovou chrnmalonrrlfí ve formě ptrsilyOovanéhn derivátu, připraveného působením Tri-Sil/TBT (Pierce Chemical Commany, Rockford, 111, 61105). Dělením na 3%ní koloně 0V-210 za teploty 135 °C při průtoku 30 ml za minutu byl zjištěn poměr 85:15 metlhflesteru kyseliny 2-kttogulonové k ietthlesteru tyseliny 2-ketngluko>nové.To determine the ratio of 2-ketogulonic acid to 2-ketogluconic acid in lyophilized solids from 5 ml of the mixture after reduction, these solids were esterified by adding 15 ml of methanol and 0.275 ml concentrated. sulfuric acid. The methyl ester obtained is analyzed by gas-pyrrolidine in the form of a trisilylated derivative prepared by treatment with Tri-Sil / TBT (Pierce Chemical Commany, Rockford, 111, 61105). Separation on a 3% O-210 column at 135 ° C at a flow rate of 30 ml per minute revealed a 85:15 ratio of 2-ketogulonic acid methyl ester to 2-ketogluconic acid ethyl ester.
Příklad 12Example 12
Do litrové tříhrdlé baňky, vybavené přívodem dusíku, zpětným chladičem a mechanickým míchadlem, se vnese 100 g (0,42 mol) vápenaté soli kyseliny 2,5-diketoglukonové ve formě trihydrátu, 800 ml methanolu a 37 ml (0,84 mol) koncentrované sírové kyseliny- Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu noci, nažeč se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtrací se odstraní vysráženy síran vápenatý a filtrát se pustí přes 500 ml slabě bazické iontoměničové pryskyřice Amberlyst A-21 (Rohm and Haas, Philadelphie, Pa.). Odstraněním rozpouštědla z bledě žlutého filtrátu se vysráží krystalická látka z roztoku a po filtraci se pevný zbytek promyje studeným methanolem, čímž se získá 24,6 g (23 %) methylesteru 5,5-dimethylacetelu 2,5-diketoglukonové kyseliny, b. t. 170 až 172 °C, ^ 23 = 37,97 °C (ve vodS) h“01070 spektrum m/e (70 eV) 203, 191, 175, 161, 157, 143, 133. Infračervené spektrum v bromidu draselném cm'^ 1754 (c = 0), 3333 (OH). NMR-spektrum v deuterovaném dimethylsulfoxidu 6,55 (singlet, 1, OH), 4,64 (dublety, 2, -OH) 3,68 (singlet, 3, CH^OCO), 3,33 a 3,22 (singlety, 6, (CH^0)2C-). NMR-spektrum v deuterovaném dimethylsulfoxidu 170,71 (sineglet, 1, -COO-), 98,46 (singlet, 1, anomerní proton),A 1 liter three-necked flask equipped with nitrogen inlet, reflux condenser and mechanical stirrer was charged with 100 g (0.42 mol) of 2,5-diketogluconic acid calcium salt as trihydrate, 800 ml methanol and 37 ml (0.84 mol) concentrated The reaction mixture was stirred at reflux overnight, after which the reaction mixture was cooled to room temperature, the precipitated calcium sulfate was removed by filtration and the filtrate was passed through 500 ml of Amberlyst A-21 weak basic ion exchange resin (Rohm and Haas). , Philadelphia, Pa.). Removal of the solvent from the pale yellow filtrate precipitates a crystalline solid from solution and after filtration the solid residue is washed with cold methanol to give 24.6 g (23%) of 2,5-diketogluconic acid 5,5-dimethylacetate methyl ester, bt 170-172 ° C ,? 23 = 37.97 ° C (in water) ? 01070 spectrum m / e (70 eV) 203, 191, 175, 161, 157, 143, 133. Infrared spectrum in potassium bromide cm -1 ^ 1754 ( c = O), 3333 (OH). NMR spectrum in deuterated dimethylsulfoxide 6.55 (singlet, 1, OH), 4.64 (doublets, 2, -OH) 3.68 (singlet, 3, CH 2 OCO), 3.33 and 3.22 (singlets) , 6, (CH 2 O) 2 C-). NMR spectrum in deuterated dimethylsulfoxide 170.71 (sineglet, 1, -COO-), 98.46 (singlet, 1, anomeric proton),
97,17 (singlet, 1, anomerní proton), 74,59 (dublet, 1, -C-OH), 72,60 (dublet, 1, -C-OH), 60,90 (triplet, 1, -CH2-O-), 53,96 (kvadruplet, 1, CHý)-), 49,73 (kvadruplet, 1, CH.j-0), 52,02 (kvadruplet, 1, CH3-O-).97.17 (singlet, 1, anomeric proton), 74.59 (doublet, 1, -C-OH), 72.60 (doublet, 1, -C-OH), 60.90 (triplet, 1, -CH 2 -O-), 53.96 (q, 1, CHY) -), 49.73 (q, 1, CH.j-0), 52.02 (q, 1, CH 3 -O-).
Analýza pro C9H16°8= vypočteno 42,86 % C, 6,39 % H; nalezeno 43,13 % C, 6,09 % H.Analysis for C 9 H 16 ° 8 = Calculated: 42.86% C, 6.39% H; found: 43.13% C, 6.09% H.
Příklad 13Example 13
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky, vybavené přívodem dusíku, Soxhletovým extraktorem a mechanickým mícháním, se přidá 28 g (112 mmol) lyofylisované sodné soli kyseliny 2,5-diketoglukonové, 1 300 ml methanolu a 5 ml (90 mmol) koncentrované sírové kyseliny. Reakční směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po 11,5 hodin, po oddestilování methanolu se vydestilovaný methanolový kondenzát prolije vrstvou 20 g molekulárního síta Linde (Union Carbide Corp·), přičemž toto síto je umístěno v punčošce Soxhletova extrakčního přístroje, a methanol se vrací do reakční směsi. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje, odstraní se tím vyloučený síran sodný a filtrát se prolije přes slabě bazickou iontoměniČovou pryskyřici Amberlyst A-21 (Rohm and Haas, Philadelphie, Pa. 19105). Filtrát se odbarví aktivním uhlím a následující filtrací se získá lehce oranžový filtrát, který se zahustí ve vakuu, a získá se tím bílá krystalická látka. Ta se odfiltruje a promyje se studeným methanolem; výsledkem je 7,0 g (24 %) methylesteru 5,5-dimethylacetalu kyselinyTo a 2 L three-necked flask equipped with nitrogen inlet, Soxhlet extractor and mechanical stirring was added 28 g (112 mmol) of lyophilized 2,5-diketogluconic acid sodium salt, 1300 mL of methanol and 5 mL (90 mmol) of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is heated to reflux for 11.5 hours, after distilling off the methanol, the distilled methanol condensate is poured through a layer of 20 g of Linde molecular sieve (Union Carbide Corp.), which sieve is placed in a stocking of the Soxhlet extractor, to the reaction mixture. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered to remove the precipitated sodium sulfate and the filtrate was poured over a weakly basic Amberlyst A-21 ion exchange resin (Rohm and Haas, Philadelphia, Pa. 19105). The filtrate was decolorized with charcoal and subsequent filtration gave a slightly orange filtrate, which was concentrated in vacuo to give a white crystalline solid. This was filtered and washed with cold methanol; this gives 7.0 g (24%) of 5,5-dimethylacetal acid methyl ester
2.5- diketoglukonové; tato látka je totožná s vápenatou solí kyseliny 2,5-diketoglukonové, jak byla získána v příkladu 12.2.5- diketoglukonové; this is identical to the 2,5-diketogluconic acid calcium salt obtained in Example 12.
V některých případech bylo zjištěno, že zmíněná krystalická bílá sraženina je směsí očekávaného 5,5-dimethylacetalu a methylesteru komenové kyseliny. NMR-spektrum methylesteruIn some cases, it has been found that said crystalline white precipitate is a mixture of the expected 5,5-dimethylacetal and methyl ester of comenoic acid. NMR spectrum of methyl ester
5.5- dimethylacetalu 2,5-diketoglukonové kyseliny v deuterovaném dimethylsulfoxidu: 3,68 singlet, 3, -COOCH3), 3,65 (singlet, 2, -CHg-), 3,51 (dublet, 2, -CHOH-, J = 2 Hz), 3,33 (singlet, 3, -OCH3) a 3,22 (singlet, 3, -Ο0Η3)θ; methylester komenové kyseliny v dimethylsulfoxidu-d6 : SH 8,19 (singlet, 1, -H), 6,98 (singlet, 1, -H) a 3,86 (singlet, 3, -C-OCH3). Methylester komenové kyseliny je možno odstranit frakčním eluováním kolonou Amberlyst A-21, přičemž methylester komenové kyseliny se eluuje jako poslední methanolem.5,5-dimethyl acetal of 2,5-diketogluconic acid in deuterated dimethylsulfoxide: 3.68 singlet, 3, -COOCH 3 ), 3.65 (singlet, 2, -CHg-), 3.51 (doublet, 2, -CHOH-, J = 2Hz), 3.33 (s, 3, -OCH 3) and 3.22 (singlet, 3 -Ο0Η 3) θ; comenoic acid methyl ester in dimethylsulfoxide-d 6 : δ H 8.19 (singlet, 1, -H), 6.98 (singlet, 1, -H) and 3.86 (singlet, 3, -C-OCH 3 ). The methylenedioate can be removed by fractional elution with an Amberlyst A-21 column, eluting the methylenedioate last with methanol.
11
Příklad 14Example 14
V 250 ml kulaté tříhrdlé baňce se míchá 5,0 g (19,8 mol) methylesteru 5,5-dimethylacetalu kyseliny 2,5-diketoglukonové 150 ml vody a 3 ml 6 N roztoku chlorovodíkové kyseliny za zahřívání na 80 °C po 45 minut, reakční směs se ochladí a vodný roztok se prolije kolonou, obsahující 40 ml iontoměničové pryskyřice Amberlyst A-21 (Rohm and Haas, Co, Philadelphie). Neutralizovaný výtok z kolony se lyofylisuje a získá se tím 2,2 g (100 %) methylesteru kyseliny 2,5-diketoglukonové ve formě drtivého, nestálého žlutého práěku, který je však podle vyhodnocení vysokotlakovou chromatografii na pryskyřici Aminexu A-25 za použití 0,5 M roztoku mravenčenu amonného homogenní. V infračerveném spektru v bromidu draselném jsou píky v cm1 při 3330 (singlet, OH), 1736 (singlet, methylester). V NMR-spektru v deuterované vodě je íc170,00 (singlet, uhlík esterové skupiny);. 96,86 a 92,84 (singlety, anomerní protony), 73,20 a 71,50 (dublety, -CH-OH), 55,99 (triplet, -C^-O-), 53,95 (kvadruplet, CH^-0).5.0 g (19.8 mol) of 2,5-diketogluconic acid 5,5-dimethylacetal 150 ml of water and 3 ml of a 6 N hydrochloric acid solution are stirred in a 250 ml round-necked flask with heating at 80 ° C for 45 minutes The reaction mixture was cooled and the aqueous solution was passed through a column containing 40 ml of Amberlyst A-21 ion exchange resin (Rohm and Haas, Co, Philadelphia). The neutralized column effluent was lyophilized to give 2.2 g (100%) of 2,5-diketogluconic acid methyl ester as a crushing, volatile yellow powder which, however, was judged to be high pressure chromatography on Aminex A-25 resin using 0, 5 M ammonium formate solution homogeneous. In the infrared spectrum in potassium bromide, the peaks in cm -1 are at 3330 (singlet, OH), 1736 (singlet, methyl ester). The NMR spectrum in deuterated water is I C 170.00 (s, a carbon ester group) ;. 96.86 and 92.84 (singlets, anomeric protons), 73.20 and 71.50 (doublets, -CH-OH), 55.99 (triplet, -C ^-O-), 53.95 (quadruplet, CH 2 -O).
Příklad 15Example 15
Reakční směs 500 mg (1,98 mmol) methylesteru 5,5-dimethylacetalu kyseliny 2,5-diketoglukonové a 5 ml směsi kyseliny trifluoroctové a vody (95:5) se míchá pod dusíkem 5 minut za teploty místnosti. Směs kyseliny trifluoroctové a vody se vydestiluje ve vakuu během 20 minut a methylester kyseliny 2,5-diketoglukonové se izoluje jako bílá pevná látka ve výtěžku 100 %. Podle vyhodnocení vysokotlakovou kapalinovou chromatografii je tato látka homogenní (Aminex A-25 pryskyřice za použití 0,5 M roztoku mravenčenu amonného).The reaction mixture of 2,5-diketogluconic acid 5,5-dimethylacetal 500 mg (1.98 mmol) and trifluoroacetic acid / water (95: 5), 5 mL was stirred at room temperature under nitrogen for 5 minutes. The mixture of trifluoroacetic acid and water was distilled off in vacuo over 20 minutes and 2,5-diketogluconic acid methyl ester was isolated as a white solid in 100% yield. This material was homogeneous (Aminex A-25 resin using 0.5 M ammonium formate solution) as judged by HPLC.
Příklad 16Example 16
Produkt z příkladu 14 se vnese do 150 ml vody, vše se ochladí na 0 °C a přidánímThe product of Example 14 is added to 150 ml of water, cooled to 0 ° C and added
N roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 7,5. К rychle míchané reakční směsi se přidá 215 mg hydridu boritosodného a za 1 minutu se reakční směs pustí přes 40 ml iontoměniče v koloně obsahující 50 % pryskyřice Dowex 50 a 50 % pryskyřice Amberlyst A-21, Filtrát se zahustí ve vakuu a izoluje se tím pevná směs methylesteru kyseliny 2-ketogulonové a methylesteru kyseliny 2-ketoglukonové, která váží 3,7 g. Tato surová směs se vnese do 50 ml 95%ního ethanolu a po přidání 5,99 g hydrogenuhličitanu sodného se vše zahřívá pod dusíkem 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se zbaví iontů použitím nadbytku Dowexu 50 a zahuštěním ve vakuu se izoluje žlutý olej. Dělicí chromatografii kapalina/plyn za použití per-trimethylsilylováné reakční směsi (150°, kolona OV-210, 12,5 cm) se zjistí poměr kyseliny askorbové ke kyselině erythorbové 78:22; celkový výtěžek (titrací jodem) odpovídá 20 %.The pH was adjusted to 7.5 with N sodium hydroxide solution. 215 mg of boron hydride was added to the rapidly stirred reaction mixture and the reaction mixture was passed through 40 ml of ion exchange resin in a column containing 50% Dowex 50 resin and 50% Amberlyst A-21 resin in 1 minute. The filtrate was concentrated in vacuo to isolate the solid. A mixture of methyl 2-ketogulonic acid and methyl 2-ketogluconate weighing 3.7 g. This crude mixture is added to 50 ml of 95% ethanol and, after the addition of 5.99 g of sodium bicarbonate, is refluxed for 4 hours. under reflux. The cooled reaction mixture was degummed using an excess of Dowex 50 and concentrated in vacuo to a yellow oil. Liquid / Gas Separation Chromatography using a per-trimethylsilylated reaction mixture (150 °, OV-210 column, 12.5 cm) determined the ratio of ascorbic acid to erythorbic acid 78:22; total yield (iodine titration) corresponds to 20%.
Příklad 17Example 17
Do 50 ml 12%ního vodného roztoku sodné soli kyseliny 2,5-diketoglukonové (28,04 mmol) se přidá 45 ml Amberlitu XE-243 jako iontoměničové pryskyřice (Rohm and Haas, Philadelphie, Pa, 19105). Reakční směs se míchá při 0 °C v lázni z ledu a vody. Přikapáváním \10%ního roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 10,8, načež se přidá 0,265 g hydridu boritosodného (7,01 mmol, Alfa Products, Denvere, Ma. 01923), a po 10 minutách se upraví hodnota pH na 7 přidáním koncentrované sírové kyseliny. Mícháním po 30 minut se izoluje po odfiltrování pryskyřice redukovaná směs, a z té se tím odstraní asi 50 % z původně přítomného boru. Dosáhne se tím výtěžku 90 % směsi kyseliny 2-ketogulonové a 2-ketoglukonové v poměru 85:15·To 50 ml of a 12% aqueous 2,5-diketogluconic acid sodium salt (28.04 mmol) was added 45 ml of Amberlite XE-243 as an ion exchange resin (Rohm and Haas, Philadelphia, Pa, 19105). The reaction mixture was stirred at 0 ° C in an ice-water bath. The pH is adjusted to 10.8 by the dropwise addition of 10% sodium hydroxide solution, 0.265 g of sodium borohydride (7.01 mmol, Alfa Products, Denvere, Ma. 01923) is added, and after 10 minutes the pH is adjusted to 7. by adding concentrated sulfuric acid. Stirring for 30 minutes isolates the reduced mixture after filtering the resin, thereby removing about 50% of the boron initially present. This gives a yield of 90% of a mixture of 2-ketogulonic acid and 2-ketogluconic acid in a ratio of 85: 15.
Příklad . 18Example. 18
Do 50 ml 12%ního vodného roztoku kyseXXny 2,5-diketoglU£onové (28,04 mnol) se přidá 35 ol iontooěničové pryskyřice AOerlite XE243 (Roho and Haas, Philadelphie, Pa, 19105) a reakční směs se míchá při 0 °C v lázni z ledu a vody. Přikapávánío 10%ního roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 10,8 a po přidání 0,212 g hydridu borioosodného (5,61 mol. Alfa ProduuOs, Danvers, Ma. 01923) se zvýší hodnota pH, jak to bylo pozorováno, na 11,55· Za 10 ininut se přidá k reakční soési rychle koncentrovaná sírová kyselina, číož se sníží hodnota pH z 11,2 na 7, reakční soás se oíchá 30 oinuO a z částečně zdredukované reakční soěsi se odstraní pryskyřice.To 50 mL of a 12% aqueous 2,5-diketogluoroic acid solution (28.04 mol) was added 35 L of AOerlite XE243 ion exchange resin (Roho and Haas, Philadelphia, Pa, 19105) and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. in a bath of ice and water. The pH was adjusted to 10.8 by dropwise addition of 10% sodium hydroxide solution and the pH was raised to 11 after the addition of 0.212 g of sodium borohydride (5.61 mol. Of Alfa ProduuOs, Danvers, Ma. 01923). · In 10 minutes, rapidly concentrated sulfuric acid is added to the reaction so that the pH is lowered from 11.2 to 7, the reaction soak is stirred for 30 minutes and the resin is removed from the partially reduced reaction soot.
K částečně zredvkcovanéou roztoku se přidá další poddl 10 rnl Aiberlite XE243 a po ochlazení na 0 °C se roztok alkaLisuje přidáno 10%ndho roztoku hydroxidu sodného na pH 10. Přidá se další podíl 53 og (1,40 onol) hydridu boritosodného a za 10 oinut se přidá koncentrovaná sírová tyselint, číož se sníží pH na hodnotu 7. Reakční srnča se oíchá 0,25 hodiny, filtruje se, načež se zjistí podle vyhodnocení vysokotlakovou kapalinovou chrooatografií dokonalá redukce sodné soli kyseliny 2,5-íikeOoglιkoonoeé -za vzniku sodné soli kyseliny 2-katogulonoeé a 2-ketoglukonové. Pozoruje se vznik velo oalého onožOvd kyseliny borité nebo případných produktů přeredukovánn. Za pouužtí vysokoOltkové kapalinové chrooatografie s' 2-ibidazolídoneb jako vniOřndo standardeo se zjistí výtěžek 96 % soěsi 85:15 kyseliny Z-ketogulonové a 2-ke01glžkon1vé.A further portion of 10 µl of Aiberlite XE243 was added to the partially reduced solution, and after cooling to 0 ° C, the solution was made alkaline by adding 10% sodium hydroxide solution to pH 10. An additional portion of 53 µg (1.40 onol) boron sodium hydride was added. Concentrated sulfuric tyselint was added to reduce the pH to 7. The reaction roe was agitated for 0.25 hours, filtered, and a complete reduction of the sodium salt of 2,5-oxo-glycolonoeesis to sodium salt formation was determined by high pressure liquid chromatography. and 2-ketogluconic acid. The formation of a large amount of boric acid or of any products re-reduced is observed. Using high-titration liquid chromatography with 2-ibidazolide or as internal standard, a yield of 96% of a 85:15 mixture of Z-ketogulonic acid and 2-chlorobenzoic acid was found.
Příklad 19Example 19
K prudce ^οΗβο^^ 12%nirnu roztoku sodné soli kyseliny 2,5-dike0ogUkkonoeé (28,04 mol) se po ochlazení na 0 °C v lázni z ledu a vody přidá 2,355 g (56,08 mol) fluoridu sodného, načež se přikapávánío 10%ndho roztoku hydroxidu sodného upraví hodnota pH z 4,3 na 10,8. Pak se přidá 0,530 g hydridu boritosodného (14,02 ool, AAft ProducOs, DDvvrs, Ma. 91023) a za 10 oinut se pH upraví na hodnotu 7 přidánío koncentrované sírové. Podle analýzy vysokotlakovou kapalinovou chrombtt1gatií (Aoinex A-25 pryskyřice za použití 0,5 M oravenčanu vonného k eluovánd) se zjistí pří1oboost oenšího Юlo0ství boru,- než jak je ternu bez pouuití pryskyřice. Reakční soěs se oíchá po dobu noci, přUoo se vysrážd oalý poddl bdlé pevné látky a ten 'se odfltruje. Výtěžek srnosi 85:15 kyseliny 2-ketogulonové a 2-ketoglikconové činí 90 %.2.55 g (56.08 mol) of sodium fluoride was added to the vigorously 12% aqueous solution of sodium 2,5-dihydrocyclic acid (28.04 mol) after cooling to 0 ° C in an ice-water bath. pH is adjusted from 4.3 to 10.8 by dropwise addition of 10% sodium hydroxide solution. Then, 0.530 g of sodium borohydride (14.02 ool, AAft ProducOs, DDvrvr, Ma. 91023) is added and the pH is adjusted to 7 by adding concentrated sulfuric acid in 10 minutes. High pressure liquid chromatography analysis (Aoinex A-25 resin using 0.5 M flavorate to elute) revealed the presence of a higher boron content than that of a resin without using a resin. The reaction mixture was allowed to stir overnight, whereupon an off-white solid precipitated and was filtered off. The yield of 85:15 2-ketogulonic acid and 2-ketoglikconic acid was 90%.
PPíklad 20EXAMPLE 20
K prudce odcha^ou roztoku 55 o^c^A sodné soli kyseliny 2,5-dike0ogžk£onoeé v 150 ol vody se za chlazend na 0 °C a za pH 9,5 přidá 12,7 ool hydridu borioosodného běh^o 15 !nuO a po skončeno přidáváni se pH roztok . upravd přibližně na 7 přidánio 6 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, načež se lyofylioováno získá 16,3 g pevných poddlů» Z těchto pevných poddlů se 15,0 g rozpuuOd v 250 ol so^s^i oethanolu a vody (95:5) a po přidání 100 ol iont^oo^i^ičové' pryskyřice Aoerlyst 15 (Roho and HHas, PhiAtdeAphit, Pa. 19105) se reakční so5s zahřívá pod zpětiýo chladičeo k varu přes noc. Po ochlazení se prysk^ice odfiltruje, filtrát se proUje přes 40 ol iootoběničové pryskyřice AobrlysO A-21 (Roho and Haas, Philadelphie, Pa. 19105) a filtrát se zahustí ve vakuu. Stándo se vyloučí krystaly, které se oddfltrují, a pr1юy0ío acetoneo se získá 2,21 g (21 %) oeihryí^í^teru kyseliny 2-ketogui1ooeé (b. t. 150 až 154 °C, literatura 155 až 157°), což je podle vysoko tlakové kapalinové chro^at<^o^gE^a^:ie a C^-spektroskopie 97% IscoBrně čistá látka. Mettyylster tyseliny 2-keOogul. onové je o^žno převést nt kyselinu esko^^ou zahřívánio s hydrogenuUiičitonю a1doýЮ pod dusíkeo.To a solution of 55 ° C of 2,5-dihydroxybenzoic acid sodium salt in 150 l of water was rapidly evaporated, while cooling to 0 ° C and pH 9.5, 12.7 ool of boronosodium hydride was added over 15 minutes. In addition, the pH solution was added after the addition was complete. 6.3 hydrochloric acid solution is added to about 7, and then lyophilized 16.3 g of solids are obtained. From these solids, 15.0 g of the solvent is dissolved in 250 ml of 95% ethanol and water (95: 5). Addition of 100 µl of Aoerlyst 15 resin (Roho and HHas, PhiAtdeAphit, Pa. 19105) was heated to reflux overnight. After cooling, the resin was filtered off, the filtrate was passed through 40 L of Aobrlys A-21 10-ring resin (Roho and Haas, Philadelphia, Pa. 19105), and the filtrate was concentrated in vacuo. The crystals were separated by filtration and acetone was washed with acetone to give 2.21 g (21%) of 2-ketoglycolic acid (m.p. 150-154 ° C; literature 155-157 °). Liquid Pressure Chromatography and C-Spectroscopy 97% IscoBrine pure. Methyl ethyl ester of 2-keologul. It is possible to convert the esoic acid by heating it with hydrogen carbonate under nitrogen.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74950976A | 1976-12-10 | 1976-12-10 | |
| US05/843,946 US4159990A (en) | 1976-12-10 | 1977-10-20 | Reduction of 2,5-diketogluconic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208738B2 true CS208738B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=27115134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS778181A CS208738B2 (en) | 1976-12-10 | 1977-12-07 | Method of making the mixture of the 2-ketogulonate and 2-ketogluconate |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5384916A (en) |
| AR (1) | AR218278A1 (en) |
| AT (1) | AT354470B (en) |
| AU (1) | AU498866B1 (en) |
| BR (1) | BR7708220A (en) |
| CA (1) | CA1110637A (en) |
| CH (1) | CH629470A5 (en) |
| CS (1) | CS208738B2 (en) |
| DD (1) | DD135204A5 (en) |
| DE (1) | DE2754719C3 (en) |
| DK (1) | DK157139C (en) |
| ES (1) | ES464780A1 (en) |
| FI (1) | FI773722A7 (en) |
| FR (1) | FR2373511A1 (en) |
| GB (1) | GB1561324A (en) |
| HU (1) | HU178688B (en) |
| IE (1) | IE46106B1 (en) |
| IT (1) | IT1192212B (en) |
| LU (1) | LU78666A1 (en) |
| MX (1) | MX4533E (en) |
| NL (1) | NL170288C (en) |
| NO (1) | NO774233L (en) |
| NZ (1) | NZ185917A (en) |
| PH (1) | PH13701A (en) |
| PL (1) | PL114409B1 (en) |
| PT (1) | PT67381B (en) |
| SE (1) | SE7713979L (en) |
| TR (1) | TR19706A (en) |
| YU (1) | YU285077A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154649C (en) * | 1978-12-01 | 1989-05-08 | Pfizer | METHOD FOR PREPARING 2-KETOGULONIC ACID |
-
1977
- 1977-11-28 MX MX776579U patent/MX4533E/en unknown
- 1977-11-29 PH PH20494A patent/PH13701A/en unknown
- 1977-12-02 NL NLAANVRAGE7713365,A patent/NL170288C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-03 YU YU02850/77A patent/YU285077A/en unknown
- 1977-12-06 ES ES464780A patent/ES464780A1/en not_active Expired
- 1977-12-07 CS CS778181A patent/CS208738B2/en unknown
- 1977-12-07 AR AR270273A patent/AR218278A1/en active
- 1977-12-08 DE DE2754719A patent/DE2754719C3/en not_active Expired
- 1977-12-08 AU AU31375/77A patent/AU498866B1/en not_active Expired
- 1977-12-08 CA CA292,668A patent/CA1110637A/en not_active Expired
- 1977-12-08 SE SE7713979A patent/SE7713979L/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 GB GB51415/77A patent/GB1561324A/en not_active Expired
- 1977-12-09 AT AT882177A patent/AT354470B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 PT PT67381A patent/PT67381B/en unknown
- 1977-12-09 LU LU78666A patent/LU78666A1/en unknown
- 1977-12-09 IT IT30544/77A patent/IT1192212B/en active
- 1977-12-09 TR TR19706A patent/TR19706A/en unknown
- 1977-12-09 CH CH1514877A patent/CH629470A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 PL PL1977202800A patent/PL114409B1/en unknown
- 1977-12-09 IE IE2503/77A patent/IE46106B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 NO NO774233A patent/NO774233L/en unknown
- 1977-12-09 NZ NZ185917A patent/NZ185917A/en unknown
- 1977-12-09 HU HU77PI607A patent/HU178688B/en unknown
- 1977-12-09 FI FI773722A patent/FI773722A7/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 BR BR7708220A patent/BR7708220A/en unknown
- 1977-12-09 DK DK549477A patent/DK157139C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 JP JP14803377A patent/JPS5384916A/en active Granted
- 1977-12-09 FR FR7737189A patent/FR2373511A1/en active Granted
- 1977-12-12 DD DD77202532A patent/DD135204A5/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1189915B1 (en) | Process for the production of azithromycin | |
| CA2412554C (en) | 3-substituted morphines | |
| CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
| Danishefsky et al. | The total synthesis of (.+-.)-N-acetylneuraminic acid (NANA). A remarkable hydroxylation of a (Z)-enoate | |
| Skrydstrup et al. | 1, 2‐cis‐C‐glycoside synthesis by samarium diiodide‐promoted radical cyclizations | |
| Julina et al. | A synthesis of N-acetylneuraminic acid and [6-2H]-N-acetyl-neuraminic acid from N-acetyl-d-glucosamine | |
| KR930011283B1 (en) | Process for the synthesis of 3'-azido-3'-dexythymidine and the like | |
| CS208738B2 (en) | Method of making the mixture of the 2-ketogulonate and 2-ketogluconate | |
| US4159990A (en) | Reduction of 2,5-diketogluconic acid | |
| US6147228A (en) | Convenient method for the large scale isolation of garcinia acid | |
| EP0222172B1 (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
| Driver et al. | Septanose Carbohydrates. III. Oxidation-Reduction Products From 1, 2-3, 4-Di-O-isopropylidene-α-D-glucoseptanose: Preparation of L-Idose Derivatives | |
| Suzuki et al. | Highly stereoselective synthesis of. ALPHA.-D-glucopyranosides by the N-iodosuccinimide-promoted internal cyclization. | |
| US4230880A (en) | 2,5-Diketogluconic acid esters | |
| Barili et al. | Alkaline and enzymatic hydrolysis of isobutyl 3, 4-anhydro-2, 6-dideoxy-DL-hexopyranosides. Preparation of enantiomeric boivinopyranosides through a highly efficient kinetic resolution | |
| EP0169614B1 (en) | Process for the preparation of l-carnitine | |
| US4337350A (en) | Reduction of 2,5-diketogluconic acid | |
| CA2746428A1 (en) | Synthesis of morphine-6-glucuronide or one of the derivatives thereof | |
| US4180511A (en) | Ascorbic acid process | |
| Nakagawa et al. | Denitration of carbohydrate α-nitroepoxides by nucleophiles | |
| EP0078853B1 (en) | Process for preparing beta-chloroalanine | |
| EP0505573B1 (en) | Process for producing d-altrose | |
| US4818818A (en) | Method for the preparation of 4'-0-tetrahydropyranyladriamycin b | |
| JPH02121948A (en) | Method of isolating 2-keto-polyhydroxy -c6-carboxylic,acid,especially 2- keto-l-gulonic acid from aqueous fermentation solution | |
| EP2643337B1 (en) | Process for the preparation of (2r,3s)-2-(hydroxymethyl) -5-methoxytetrahydrofuran-3-ol free of pyranose compounds |