CS207489B2

CS207489B2 - Method of making new ergoline derivates

Info

Publication number: CS207489B2
Application number: CS778087A
Authority: CS
Inventors: Enzo Beacco; Luigi Bernardi; Salle Enrico Di; Giovanni Falconi; Bianca Patelli
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1976-12-06
Filing date: 1977-12-05
Publication date: 1981-07-31
Also published as: FR2372834B1; NL7713226A; GB1580448A; FR2372834A1; DK535777A; SE7713720L; NO774133L; JPS5371099A; ZA777174B; AT361138B; YU283177A; ATA860477A; SU736872A3; BE861480A; DE2754028A1; AU3111277A; NZ185837A; HU177143B; CA1101848A; US4196288A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů ergolinu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů ergolinu obecného vzorce I,

v němž znamená

Ri vodík nebo methoxyskupinu,

R2 vodík nebo methylovou skupinu a

X hydroxyskupinu, skupinu R3COO-, -SRí nebo -NR5 R6, přičemž znamená

R3 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě chlorem, bromem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ' nebo heterocyklickou ' skupinou substituovanou fenylovou skupinu,

R4 fenylovou skupinu/pyrimidinovou skupinu nebo 1,3,4--hiazolovou · skupinu a

R5 a ' R6 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperidinový, morfolinový nebo piperazinový kruh, a jejich ' solí ’' s · farmaceuticky · použitelnými · ' kyselinami.

„Heterocyklickou skupinou” se rozumí 5nebo 6-členný kruh, který obsahuje 1 až ' 3 hetěroatomy, jako je dusík, kyslík a · síra. Heterocyklický kruh je nasycen nebo je popřípadě substituován halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy · uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou CONHNHz a COOH.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vyrábějí tím, že se na smíšený anhydrid ergolin-8-karboxylové kyseliny obecného vzorce II,

v němž

Ri a Rž mají shora uvedený význam, působí diazomethanem, přitom získaný diazoketon obecného vzorce III,

v němž

Ri a R2 mají shora uvedený význam, se nechá reagovat s kyselinou bromovodíkovou za vzniku bromketonu, tj. sloučeniny vzorce I, · v němž X · znamená brom, který se pak nechá reagovat s nukleofilním činidlem, jako činidlem obsahujícím, skupinu HO-, R3CCO-, RáS- nebo -NR5R6, přičemž Rs, R4, Rs a Re mají shora uvedený význam, v rozpouštědle, jako v acetonu, methanolu, ethanolu, ve směsi acetonu a ethanolu, nebo v dimethylformamidu při teplotě 25 až 100 °C, načež se takto získaný produkt izoluje ve formě volné báze nebo ve formě soli farmaceuticky použitelné kyseliny.

Nové sloučeniny podle vynálezu mají u krys silnou antiprolaktinovou účinnost a u psů nízkou dávivou (emetickou) ' , účinnost. Prolaktin se považuje za jediný hypofyzární hormon, který se účastní při udržování prvního· stupně březosti u krys.

Ke zjištění antiprolaktinové účinnosti byl u · krys · použit test brzdicí nidaci (M. C. Shelesnyak, Amer. J. Physiol. 180, 47, 1955), který je pravděpodobně u derivátů ergolinu v korelaci s brzdicí schopností prolaktinu [K. Rezabek a j., J. Pharm. Sci., 64, 1045 (1976)].

Dospělé samice krys kmene Sprague Dowley v proestru byly kopulovány se samci krys schopnými oplodnit a příštího dne byl vyšetřen jejich vaginální výměšek.

Přítomnost spermatozoí byla , · považována za důkaz oplodnění a začátku gravidity (1. den).

Sloučeniny, které se testovaly, byly aplikovány perorálně nebo podkožně · 3. den skupinám 6 až 8 krys. 14. den byla · zvířata usmrcena a děloha byla vyšetřována na přítomnost míst implantace.

Kritériem účinnosti byla absence míst · implantace. Pro zhodnocení EDso bylo testováno několik dávek. Jako standardní referenční přípravek byl použit bromokriptin, který je znám jak pro svou antinidační účinnost (E. Fluckiger a H. R. Wagner, Experientia, 24, 1130, 1968], tak také pro svou antiprolaktinovou účinnost (C. L. Brooks a C. W. Welsch, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 146, 863, 1974). Dávivá účinnost některých sloučenin u samčích psů Beagle o váze 15 až 20 kg , byla vyšetřována pomocí intravenózní aplikace. Zvířata byla pozorována jednu hodinu. Pro zhodnocení EDso bylo použito 5 až 6 zvířat na jednu dávku.

Získané výsledky vyplývají z následujících tabulek.

Z tabulky 1 je zřejmé, že nové deriváty ergolinu aplikované podkožně mají stejnou nebo dokonce dvojnásobnou účinnost jakožto nidační inhibitory ve srovnání s bromkriptinem.

Po peronální aplikaci (tabulka 2] je síla nových derivátů · čtyř až šestnáctinásobná ve srovnání s bromkriptinem.

Z tabulky 3 vyplývá, že dva z derivátů ergolinu jsou u psů 3 až 6 krát méně emeticky účinné nežli bromokriptin. Poměr účinností a snášenlivostí nových sloučenin se zdá tudíž velmi vysoký.

Na základě výše uvedených výsledků je možno předpokládat, · že nové deriváty mohou nalézt v mnohých terapeutických oblastech výhodné klinické použití, kde se používá bromokriptin, jako k potlačování puerperální· laktace, nepuerperální galaktorrhoe, k ošetřování při neplodnosti vzhledem k hyperprolaktinové anemii, při Parkinsonově nemoci, anebo akromegalli.

Vztahová číslo sloučenin vyplývají z následujících příkladů.

Tabulka 1

Potlačování nidace u krys (podkožní aplikace)

Sloučeniny 355/ EDóo mg/kg podkožně

6150,5

10111

9921

10001

10121

6130,5

9912

10131

6111

10141 bromokriptin1

Tabulka 2

Potlačování nidace u krys (perorální aplikace)

Sloučeniny 355/

ED50 mg/kg . perorálně

6150,5

10110,5

9920,5

10000,5

10121

6130,5

9912

10130,5

6110,5

10141 bromokriptin8

Tabulka 3

Emetická účinnost u psů

Sloučeniny 355/ ED50 ' mcg/kg intravenózně

61525

61345 bromokriptin7

Následující příklady podrobněji objasní vynález, aniž jej nějakým způsobem omezují.

Příklad 1

8-bromacetyl-6-methylergolin

K suspenzi 10,8 g kyseliny dihydrolysergové v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu, obsahujícího 5,6 ml triethylaminu, bylo přidáno 3,8 ml ethylchlormravenčanu při —15 °C. Po 6 hodinách byla suspenze filtrována a byl k ní přidán roztok diazomethanu, vyrobený ze 16 g N-nitrosomethylmočoviny. Roztok byl ponechán přes - noc při 10 °C, načež bylo rozpustidlo odpařeno ve vakuu - a zby8 tek byl pohlcen v chloroformu a promyt roztokem NazCCh a potom vodou.

Při odpaření rozpustidla zůstal zbytek, který byl chromatografován na sloupci silikagelu, přičemž bylo získáno 5,8 g diazoketonu, bod tání 163 až 165 °C, které byly rozpuštěny ve 200 ml chloroformu. Do roztoku chloroformu se pomalu přiváděl plynný bromovodík, až nastala kyselá reakce. Roztok se zahříval 5 minut na vodní lázni, promyl se NaHCC3 a odpařil se k suchu, přičemž se získalo 6,4 g 8bromacetyl-6-methylergolinu.

příklad 2

8-bгomacetyl-l,6-dimeth.ylergolm

Postupuje se jako v příkladu 1, avšak použije se 1-meehyldihydrolysergová kyselina. Získá se 60% výtěžek titulní sloučeniny.

Příklad 3

8-blmmacetyl·10mmthoxy-LM₁]_ethylergolm

Postupuje se jako v příkladu 1, avšak použije se h^-^m^^eih^:^^^(^Hhydrolysergová kyseeina. Získá se 65% výtěžek titulní sloučeniny. Příklad 4

8-bromacetyl-10-methooy-l,6-dimethylergolm

Postupuje se jako v příkladu 1, avšak použije se 10-methooy-l-methyldihydrolys vá kyselina. Získá se 71% výtěžek titulní sloučeniny.

Příklad - 5

6-methyl-8-(5’-bromnikotmoyloxyacetyl)ergolin (355/613)

K roztoku 2,5 g 5-bromnikotinátu draselného a 2,5 g 8-bromacetyl-6-methyIergolmu v 60 ml acetonu bylo přidáno 40 ml ethylalkoholu a 2 hodiny bylo udržováno pod zpětným chladičem. Roztok se odifltroval, odpařil k suchu a zbytek byl pohlcen v chloroformu. Roztok chloroformu se promyl a rozpustidlo se odpařilo ve vakuu, přičemž se získal zbytek, který vykrystalizoval z acetonu; přitom se získalo 2,6 g 6-methyl-8-5’-bromnikontinoyloxyacetyl) ergo linu, bod tání 185 až 187 °C.

Příklad 6 l,6-dimethyl-5’-bromnikotinoyloxyacetyl)ergolin (355/1020)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak použije se 8-bromacetyl-l,6-dimethylergolin.

Získá se 60% výtěžek titulní sloučeniny ve formě oleje.

Příklad 7

10-me thoxy-6-methyl-8- (5'-br omnlkotinoyloxyacetyljergolin (355/600)

Postupuje se jako v příladu 5, avšak po užije se 10-methoxy-6-methyl-8-bromaeetylargolin. Získá se 65% výtěžek titulní sloučeniny.

Příklad 8

6-methyl-8·acetoxyacetylergolm (355/612)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak použije se oetan draselný. Získá se 80% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 158 až 160 stupňů Celsia.

Příklad 9

6-methyl-8-hydroxyacetylergolin (355/615)

Roztok 1,5 g mravenčenu sodného a 1,5 g 8-bromacetyl-6-methylergollnu v 60 ml acetonu a 20 ml vody se udržuje 2 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří k suchu zbytek se pohltí v chloroformu a organická fáze se promyje roztokem NaHCCh. Při odpaření chloroformu zůstává zbytek, který vykrystalizuje z aceton-peeroletheru. Získá se 0,8 g titulní sloučeniny, - bod tání 202 až 203 °C.

Příklad 10

6-methyl-8-hydroxyacetylergolin-2’-pyrrolkarboxylát (355/624)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak použije se 2-pyrrolkarboxylát draselný. Získá se 70% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 188 až 190 °C.

Příklad 11 l,6-dimethyl-8-hydroxyacetylergolin-2’-pyrrolkarboxylát (355/632)

Postupuje se jako v příkladu 10,- avšak použije se 8-broInacetylll,6-dimethylergolin. Získá se 55% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 198 až 200 °C.

Příklad 12

8-benzoy 1охуacceyy-б-metУly^г^оИт (355/ /1000)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak použije se benzoát draselný. Získá se 70% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 163 až 165 stupňů Celsia.

Příklad 13

8-ltonikotinoyloxyacetal-6-methylergolin (355/991)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak používá se isonikotinát sodný. Získá se 65% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 158 až 161°C.

Příklad 14

8-kaproyloxyacetal-6-methylergolin (355/ /992)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak používá se kaproát sodný. Získá se 58% výtěžek titulní . sloučeniny, bod tání 135 až 137 stupňů Celsia.

Příklad 15

8-pivaloyloxyacetal-6-methylergolin (355/ /1011)

Postupuje se jako v příkladu -5, avšak používá se pivalát draselný. Získá ' se 80% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 155 až 156 stupňů Celsia.

Příklad 16

8-nikotinoyloxyacetyl-6-mi^t^]^)^lei’golin (355/ /1012)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak používá se nikotinát sodný. Získá se 67% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 172 až 174 stupňů Celsia.

Příklad 17 [ 8- (2’,6’-dimethoxybenzoyloxyacetyl) -6-methylergolin (355/1013)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak používá se 2,6-dimethoxybenzoát draselný. Získá se 50% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 142 až 146 °C.

Příklad 18

8- (2’,6’-dimethylbenzoyloxyacetyl) -6-methylergolin (355/1023)

Postupuje se jako v příkladu 5, avšak používá se 2,6-dimethylbenzoát draselný. Získá se 55% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 184 až 186 °C.

Příklad 19

6-methyl-8- (5’-methyl-2’-pyrimidylmerkaptojacetylergolin (355/1019)

Roztok 220 mg 5-methylpyrimidin-2-thiolátu sodného a 500 mg 8-bromacetyl-6-methylergolinu v 25 ’ ml dimethylformamidu se ' udržuje 2 hodiny při 80 °C. Rozpustidlo se odpaří ve vakuu a zbytek’ se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluční prostředek chlo207489

I roform), přičemž se získá 250 mg titulní sloučeniny, bod tání 186 až 189 °C.

Příklad 20

6-methyl-8- (5’-methyl-2’-l,3,4-thiazolylmerkapto)acetylergolin (355/1022)

Postupuje se jako v příkladu 19, avšak používá se 5-methyl-l,3,4-thiazol-2-thiolát sodný. Získá se 50% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 154 až 157 °C.

P'říklad 2 1

6-methyl-8-morfolinoacetylergolin (355/614)

Roztok 0,9 g 8-bromacetyl-6-methylergolinu a 1 ml morfolinu v 20 ml ethylalkoholu se udržuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpustidlo se odpaří ve vakuu, zbytek se pohltí v. chloroformu a extrakt chloroformu se vymyje 2 N NaOH a potom vodou. Při odpaření rozpustidla ve vakuu zůstává zbytek, který vykrystalizuje z acetonpetroletheru. Získá se 0,7 g titulní sloučeniny, bod tání 178 až 180 °C.

Příklad 2 2 l,6-dimethyl-8-morfolinoacetylergolin (355/633)

Postupuje se jako v příkladu 20, avšak používá se 8-bromacetyl-l,6-dimethylergolin. Získá se 45% výtěžek titulní sloučeniny, která je ve formě maleátu, bod tání 198 až 200 stupňů Celsia.

Příklad 23

6-methyl-8-diethylaminoacetylergolin (355/625)

Postupuje se jako v příkladu 20, avšak používá se diethylamin. Získá se 60% výtěžek titulní sloučeniny bod tání 189 až 191 °C.

Příklad 24

6-methyl-8-piperidinoacetylergoHn (355/ /611)

Postupuje se jako v příkladu 20, avšak používá se piperidin. Získá se 70% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 168 až 170 °C.

Příklad 25

6-methyl-8- (4’-methylpiper azino) acetylergolin (355/1014)

Postupuje se jako v příkladu 20, avšak používá se 4-methylpiperazin. Získá se 72% výtěžek titulní sloučeniny, bod tání 198 až 202 °C.

Příklad 26

6-methyl-8- (4’-fenylpiperazino) acetylergolin (355/1083)

Postupuje se jako v příkladu 21, avšak za použití 4’-fenylpiperazinu. 6-Methyl-8-(4’-fenylpiperazinojacetylergolin se získá v 55 procentním výtěžku. Teplota tání dimethansulfonátu činí 219 až 221 °C.

P říklad 27

6-methyl-8- (4’-p-methoxyf enylpiperazino) acetylergolin (355/1087)

Postupuje se jako v příkladu 21, avšak za použití 4-p-methoxyfenylpiperazinu. Získá se 6-methyl-8- (4’-p-methoxyf enylpiperazino) acetylergolin v 65%' výtěžku. Dimethansulfonát této sloučeniny taje při 216 až 218 °C.

Příklad 2 8

6-methyl-8- (4’-p-chlorf enylpiperazino) acetylergolin (355/1084)

Postupuje . se jako v příkladu 21, avšak za použití 4-p-chlorfenylpiperazinu. Získá se 6-methyl-8- (4’-p-chlorfenylpiperazino) acetylergolin v 50% výtěžku. Dimethansulfonát této sloučeniny taje při 240 až 245 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby nových derivátů ergolinu obecného vzorce I, v němž ' znamená

Rl vodík nebo methoxyskupinu,

Rz vodík nebo methylovou skupinu a

X hydroxyskupinu, skupinu R3COO-, -SR4 nebo -NR5R6, přičemž znamená

R3 . . ?přímou. .. nebo .. . rozvětvenou · · · alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy · uhlíku nebo- .popřípadě chlorem, bromem, alkylovou skupinou s 1 · až.4 atomy .. uhlíku /nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy · .uhlíku, ·.. cykloalkylovou skupinou · se. . 3 . až . 6 .atomy · .uhlíku nebo: .heterocyklickou · skupinou substituovanou fenylovou skupinu,

Ri fenylovou skupinu, pyrimidlnovou skupinu nebo 1,3,4-thlazolovou skupinu. a

Rs a R6 alkylovou skupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku.· . nebo společně. ls '.atomem.. dusíku, · na který jsou vázány, tvoří· •piperidinový,· vmorfollnový nebo piperazinový kruh, a jejich so/lí. . s farmaceuticky, použitelnými. .kyselinami,; vyznačující . se .tímp že. se .. nai .smíSehý, anhýdrid . . ergolin-8-kai'boxylové.kyseliny·, .obecného, vzorce . II, v němž

Ri a R2 mají shora uvedený . význam, působí diazomethanem, přitom· získaný diazoketon obecného vzorce III, v němž

Rl·’ a . R2 . mají shora uvedený·, význam, se nechá reagovat . s kyselinou .bromovodíkovou za vzniku .bromketonu, tj. sloučeniny vzorce I, v němž X znamená brom, který se pak nechá reagovat s nukleofílním činidlem, . jako činidlem obsahujícím skupinu HO- R3COOR4S- nebo -NR5R6, přičemž Rs,. R4, Rs a Re mají shora uvedený význam, v rozpouštědle, jako v acetonu, ethanolu, ve směsi acetonu a ethanolu, nebo .. v - dimethylformamidu, načež se·. .takto -získaný . produkt - . izoluje . ve . formě volné. báze nebo, ve formě soli .farmaceuticky použitelné kyseliny.