CS207462B1 - method of making the antibiotics - Google Patents
method of making the antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- CS207462B1 CS207462B1 CS425777A CS425777A CS207462B1 CS 207462 B1 CS207462 B1 CS 207462B1 CS 425777 A CS425777 A CS 425777A CS 425777 A CS425777 A CS 425777A CS 207462 B1 CS207462 B1 CS 207462B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- antibiotic
- column
- ethyl acetate
- methanol
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 11
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 18
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 12
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 7
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 7
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 5
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 5
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 5
- -1 d-raffinose Natural products 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 2
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 2
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- UKIDUMMXBQMTKO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-nitro-2-nitrosoguanidine Chemical compound [O-][N+](=O)N(C)C(=N)NN=O UKIDUMMXBQMTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N aldehydo-D-xylose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229940080839 methionine 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000015113 tomato pastes and purées Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nového antibiotika fermentací, způsobu jeho izolace a koncentrace ze surových roztoků a způsobu jeho čištění. Vynález zahrnuje antibiotikum BL580A ve zředěné formě jako surový koncentrát a v čisté krystalické formě. Svými, účinky proti kokcidíose v kombinaci s chemickými a fyzikálními vlastnostmi se odlišuje od dříve popsaných antibiotik.
Antibiotikum BL580A se může vyjádřit následujícím strukturním vzorcem, ve kterém je podle přijaté konvence α-substituent za rovinou papíru a je vyjádřen---vazbou, zatímco jS-substituent je před rovinou papíru a je vyjádřen -4 vazbou.
CtYH vhodnými kationty. Soli vytvořené směsí volné kyseliny se stechiometrickým množstvím kationtů, vhodně v neutrálním rozpouštěNové antibiotikum podle vynálezu je organická karboxylové kyselina, a proto může tvořit soli s netoxickými, farmaceuticky dle, se . mohou získat s kationty jako sodným, draselným, vápenatým, hořečnatým a amonným iontem, a s kationty organického aminu jako tri (nižší alkyl) aminu (například triethylaminu, triethanolaminu), prokainu a podobně. Kationtové soli antibiotika BL580A jsou obecně krystalické látky poměrně nerozpustné ve vodě a rozpustné ve většině běžných organických rozpouštědel jako methanolu, ethylacetátu, acetonu, chloroformu, heptanu, etheru a benzenu.
Nové antibiotikum, které je označeno BL580A, se vyrobí za regulovatelných podmínek kultivací nového kmene Streptomyces hygroscopicus, který také produkuje známé antibiotikum BL580a a BL580S (v. U. S. patent č. 3 812 249). Tento nový kmen je mutantem odvozeným z S. hygroscopicus NRRL 5647 působením N-methyl-N‘-nitro-N“-nitrosoguanidinu. Životaschopná kultura nového mikroorganismu je trvale uložena ve sbírce kultur Culture Collection Laboratory, Northern Utilizatlon Research and Development Division, United States Department of Agriculture, Peoria, Illinois. Je volně přístupná veřejnosti pod číslem NRRL 8180.
Způsob ' výroby antibiotika BL580A se vyznačuje tím, že se kmen Streptomyces hygroscopicus NRRL 8180 kultivuje po dobu 48 až 96 hodin při teplotě 25 - až 32 °C a pH v rozmezí 6 až 8 ve vodném živném prostředí obsahujícím asimilovatelné zdroje uhlohydrátu, dusíku a anorganických solí za submerzních aerobních podmínek a takto získané antibiotikum se izoluje.
Kulturální, fyziologické a morfologické znaky kultury NRRL 8180 jsou v podstatě stejné jako u NRRL 5647, jak stanovil dr. H. D. Tresner- Lederle Laboratories Division, Američan Cyanamid Company, Pearl River, New York. Obecný popis mikroorganismu, založený na pozorované diagnostické charakteristice, je stejný jako u NRRL 5647, zveřejněný v U. S. patentu č. 3 812 249, ale je znovu uveden v následujícím.
Kulturální, fyziologická a morfologická pozorování kultury NRRL 8180 byla učiněna podle způsobu uvedeného Shirlingem a Gottf t liebem, Internát. Journ. of Syst. Bakteriol., 16, 313—340 (1966). Popisné barvy byly vybrány od Jacobsona et al., Color Harmony Manual, 3. vydání (1948), Container corp. of Amerika, Chicago, Illinois. Podrobný popis je uveden v tabulce 1 až 4.
Růst je dobrý na kvasničném extraktu,
Kusterevě agaru s ovesnými vločkami, agaru s tomatovým protlakem a ovesnou moučkou a agaru s bramborovou dextrosou; mírný na agaru s asparagin-dextrosou, na Hickeyově - a Tresnerově agaru, škrobovém agaru -s anorganickými solemi a Bennettově agaru; slabý na agaru s Czapkovým roztokem.
Vzdušné mycelium je bělavé až nažloutlé, šedne ve sporulačních zónách přecházejících od světlehnědé barvy (4ig) na bobrovou hněď (4 li), na popelavou - barvu (5 fe). Sporulační zóny ve starších kulturách tmavnou a stávají se hydroskopické.
Ve většině prostředí nejsou rozpustné pigmenty; nažloutlé jsou na kvasničném extraktu, Bennetově agaru a agaru s bramborovou dextrosou a pouze v nepatrném množství.
Reversibilní barva je ve většině prostředí v nažloutlých odstínech.
Při fyziologických reakcích se dusičnany 4 redukují na dusitany; nastává úplné ztekucování želatiny; na pepton-železitém agaru se netvoří melaninové pigmenty; v sedmi dnech nastává úplná peptonizace purpuro- * vého mléka; tolerance NaCl v růstovém prostředí ž 7 procent, ale < 10 procent. Využití uhlíkového zdroje podle -Pridhama a Go-ttlieba, J. BacterioL, 56, 107—114 (1948) je následující: dobré využití adonitu, -d- galaktózy, d-fruktózy, d-raffinózy, salicinu, d-xylózy a dextrózy; špatné nebo žádné využití d-melesitosy, d-melibiosy, 1-arabinosy, i-inosítu, laktosy, d-mannítu, 1-rhamnosy, sacharosy a d-trehalosy.
Vzdušné mycelium tvoří řetězce spor, které končí úzce stočenými spirálami v několika závitech; spory jsou většinou isodiametrické, válcovité, vlajkovité, 0,6 až 0,7 μηι x 0,7 až 0,8 μη. Povrch spor je hladký, jak - stanoveno elektronovou mikroskopií; obal spor jemně zvrásněn.
Na základě pozorované obecné charakteristiky je mikroorganismus NRRL 8180 Členem velké skupiny streptomycet, které jsou charakterisovány šedými sporami, spirálovitými řetězci spor, hladkým povrchem- spor a ztrátou melaninových pigmentů. Na zá- » kladě hygroskopické povahy společně s morfologickými a fyziologickými znaky je uvedená kultura typickým kmenem Streptomyces hygroscopicus, jak uvádí H. D. Tres- ь ner a E. J. Backus, „A Broadened Concept of the Characteristics of Streptomyceshygroscopicus“, Appl. MicrobioL, 4, 243—250 (1956) a H. D. Tresner, E. J. Backus a J. A. Hayes, - „Morphological Spore Types in the Streptomyces hygroscopicus-like Complex“, Appl. Microbiol., 15, 637 — 639 (1967).
ω о
CM tí +-» о к φ Η
| '>> | ||||||||
| •w g | '>4 | 'tí я | tí | |||||
| tí | tí ÍJ | tí | tí | tí | tí | tí | tí ΰ | § £ |
| Tj | O ctí | Tj | TJ | TJ | Tj | Q ctí | S Cti | |
| 'cd | Ctí 0ч | 'Cti | 'Ctí | '(tí | '(tí | 'Ctí | >t3 | tí Λ |
| >N | 3 ® tí G | >N | >N | >SJ | >Ň | >Ň | ctí g tí β |
PQ
Η
Ό Φ >R
4-*
R ctí rQ tí
| '>» | ||||
| R | tí | tí | tí | |
| £3 | £5 | R< | R | R |
| O | O | r* | ||
| 7tí | тЗ | в | tí | в |
tí
R в
o
Tj
| tí | tí | tí O | |
| R > 2 β ctí ® | O tí o tí | R tí 0Ό tí | > o R o £> |
| tí | R | > | g |
| Д oj O r-S | tí | 5 | tí |
| -tí 4-» ω S Λ | o tí ui Φ | Φ fí 0) | R £3 (/) |
| Cti ьо | > o | CQ | R tí |
| < | tí | bO < |
(5 fe) na světlehnědou (4 íg). Mírná sporulace.
β
TABULKA 2
| Mikromorfologie Streptomyces -hygroscopicus NRRL 8180 | |||
| Prostředí Vzdušné mycelium | Tvar spor | Velikost | Povrch |
| a/nebo -struktura | spor | spor | |
| ispor |
| Kusterův agar Vzdušné mycelium. s ovesnými tvoří řetězce spor vločkami. končící úzce stoče- nými spirálami v několika závitech. | Spory jsou většinou isodiametrické, válcovité, vlajkovité. | 0,6 až 0,7 μη 0,7 až 0,8 jum | Hladký, jak stanoveno elektronovou mikroskopií. Obal spor jemně zvrásněn. |
| TABULKA 3 |
Smíšená fyziologická reakce Streptomyces hydroscopicus NRRL 8180
Prostředí Inkubace růst fyziologická reakce (28 QC)
| organický dusičnan | 7 -dní | dobrý | dusičnany se redukují |
| organický - dusičnan | 14 dní | dobrý | na dusitany dusičnany se redukují |
| želatina | 7 dní | dobrý | na dusitany úplné ztekucení |
| pepton — železitý agar | 24 až 48 hodin | dobrý | nevznikají m-elaninové |
| purpurové mléko | 7 -dní | pigmenty | |
| agar s kvasníčným extraktem | 10 dní | dobrý dobrý | úplná peptontzace NaCl tolerance |
| plus (4, 7, 10 a 13%) NaCl | š 7 % ale < 10 % |
TABULKA 4
Využití uhlíkového zdroje mikroorganismem Streptomyces hygroscopicus NRRL 8180
Inkubace: 10 dní
Teplota: 28 °C uhlíkový zdroj využití -Ιadonit3 l-arabínosa0 dextran3 d-fruktosa3 i-inosit0 laktosa0 d-m-annit0 d-melesitosa1 d-meiibiosa1 d-raffinosa3
1-rham,nosa0 salicin3 sacharosa0 d-trehalosa0 d-xylosa3 dextrosa3 negativní kontrola0 + 3 = dobré využití = slušné využití = špatné využití = žádné využití tanty vyrobené z mikroorganismu NRRL 8180 různými způsoby jako X-zářením-, ultrafialovým - zářením, hořčičným- dusíkem, působením fágů a podobně.
Antibiotikum BL -580 Δ je vysoce účinné při regulaci kokcidiálních infekcí - u teplokrevných zvířat jako- hostitelů. Dále je antibiotikum BL 580. Δ nepochybně méně toxické - než antibiotikum BL 530 a (jeho struktura je uvedena v holandském patentu č. 7 402 938). Účinnost antibiotika BL 580 Δ jako anttkokcidiálního prostředku je demonstrována následujícími zkouškami in vivo, kde bylo- použito u drůbeže následující diety.
Předsměs vitamínů a aminokyseliny 0,5 % stopy minerálů 0,1. % chlorid sodný 0,3 °/o fosforečnan vápenatý 1/2 % rozmělněný vápenec 0,, % stabilizovaný tuk 4,0 -% dehydratovaná vojtěška (17% protein) ,220 % lepik-ová mouka (41% protein) 5,0 % Manhadenova rybí moučka (60% protein) 5,0 ' % spojová neodtučněná moučka (44% protein) 33,ΰ % rozemletá kukuřice, jemná do 100 %
Výše uvedená předsměs má následující složení. Množství se vztahuje na kilogram diety.
Nutno- poznamenat, že výroba antibiotika podle vynálezu není omezena uvedeným mikroorganismem nebo mikroorganismem plně odpovídajícím- růstu a mikroskopickému popisu NRRL -8180. Mohou se použít mu207462
| Butyloyaný hydroxytoluen | 125 mg |
| dl-methionin | 500 mg |
| vitamín A | 3300 I.U. |
| vitamín D3 | 1100 I. C. U. |
| riboflavin | 4,4 mg |
| vitamín E | 2,2 I. U. |
| niacin | 27,5 mg |
| pantothenová kyselina | 8,8 mg |
| cholinchlorid | 500 img |
| listová kyselina | 1,43 · mg |
| menadion hydrosíran sodný | 1,1 mg |
| vitamín B12 | 11 mcg |
| rozemletá kukuřice, jemná do | 5 g |
Smíšená kokcidiální infekce Eimeria tenella a Eimeria acervulina.
Smíšené inokulum 5000 sporulovaných oocylst Eimeria aceryulina a· dostatečné množství oocyist Eimeria· tenella, které vede u .neléčených skupin k 85 až ' 100i% úmrtnosti, se dá skupinám· 7 dní starých kuřat, přímou inokulací do líhně· všech kuřat. Kuřata mají během celé zkušební doby volný přístup k dietě a vodě. · Dva dny po inokulaci se .poidá různým· skupinám· liíuiřat krmivo s lélky, tvořené dietním krmiivelm a několika koncentracemi BL 580 Δ. 10 dní po inokulaci .se zkouška ukončí. Kuřata . se váží, usmrtí a v jejich zažívacím traktu se zjišťuje· napadení.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5. Tyto výsledky ukazují, že při podání 125 ppm nebo· 250 ppm BI 580 Δ infikovaným kuřatům v dietě .přežije 100 % infikovaných kuřat. Tyto výsledky také ukazují, že při .podání 30· .ppm nebo 60 ppm BL 580 Δ infikovaným kuřatům v dietě se dosáhne významného zastavení infekce způsobené Eimeria tenella a Eimeria acervulina.
| t | TABULKA 5 | procento kuřat se sníženým napadením· Eimeria acervulina | |||
| Koncentrace BL 580 Δ v dietě ppm | počet kuřat | procento přežilých Eimeria Tenella | |||
| 0 | 60 | 17 | 0 | 0 | |
| 250 | 5 | 100 | 100 | 100 | |
| 125 | 5 | 100 | 100 | 100 | |
| 60 | 24 | 91,6 | 46 | 100i | |
| 30 | 25 | 60 | 0 | 64 |
Smíšená kokcidiální infekce Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria necatrix, Eimeria brunetti a Eimeria maxima.
Kuřatům se podá při 70násobné normální imunizační dávce obchodně dostupná valkcína (Coccivac @ D, Stervin Laboratories, Opalika, Alabama), obsahující směs alespoň pěti druhů Eimeria coccidia. Vakcína se podá skupinám 7 dní starých kuřat, přímou inokulací do líhně všech kuřat. Kuřata mají během celé zkušební doby volný přístup k vodě a · výše uvedené dietě.
Dva dny po inokulací se podá . různým skupinám kuřat krmivo s léky, tvořené dietním krmivém a několika koncentracemi BL 580 Δ. 10 dní · po inokulací se zkouška ukončí a ptáci se zváží, usmrtí a v jejich zažívacím traktu se zjišťuje napadení. Výsledky této zkoušky jsou uvedeny v tabulce 6. Tyto výsledky ukazují, že při podání 120 ppm BL 580 Δ infikovaným kuřatům v dietě přežije 100 % infikovaných kuřat. Tato hladina také · ukazuje významné · zastavení infekce způsobené Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria necatrix, Eimeria brunetti a Eimeria maxima.
TABULKA 6
| Konc. BL 580 Δ | počet | procento | procento kuřat se sniž. | |
| v dietě ppm | kuřat | přežilých | napadením druhy · Eimeria tenella ' · acervulina necatrix brunetti | max. |
| 0 | 15 | 0 | 0 | 0 | 60 | 0 | 20 |
| 120 | 15 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 60 | 15 | 100 | 40 | 93 | 100 | 48 | 80 |
| 30 | 15 | 100 | 7 | 7 | 86 | 0 | 21 |
207482
Kultivace mikroorganismu Streptomyces hygroscopicus NRRL 8180 se může provádět v kultuře v různém kapalném prostředí. Prostředí, použitelná pro výrobu antibiotika BL 580 Δ, zahrnují asimilovatelné zdroje uhlíku jako škrob, cukr, melasu, glycerin atd.; asimilovatelné zdroje dusíku jako protein, proteinový hydrolyzát, polyjpeptidy, aminokyseliny, kukuřičný výluh atd.; a anorganické anionty a kationty jako draslík, sodík, vápník, síran, fosforečnan, chlorid atd. Stopové prvky jako bor, molybden, měď atd. jsou přiváděny s ostatními složkami prostředí jako nečistoty. Provzdušňování nádrží a nádob se zajišťuje vháněním sterilního vzduchu povrchem nebo na povrch feřmentačního prostředí. Míchání v nádržích je zajištěno mechanickým oběžným kolem. Odplyňovadlo se může případně přidat jako 1% oktadekanol ,v oleji vylisovaném ze sádla.
Inokulum Streptomyces hygroscopicus NRRL 8180 se připraví naočkováním 100 ml částí sterilního kapalného prostředí v 500 mllilitrových lahvích seškrabanými nebo spláchnutými sporami kultury ze šikmého agaru. Obvykle se použije následující prostředí:
sójová mouka glukóza kukuřičný výluh СаСОз voda
1,0 %
2,0 %
0,5 %
0,3 % do 100 %
Lahve se inkubují při teplotě v rozmezí 25 až 29 °C, s výhodou 28 aC a intenzívně se míchají 48 až 96 hodin na rotační třepačce.
Dvě 100 ml části tohoto inokula se použijí к naočkování 121itrů stejného sterilního prostředí ve 201itrové nádobě. Toto inokulum se inkubuje za míchání a provzdušňování sterilním vzduchem 36 až 64 hodin při teplotě 25 až 29 °C, s výhodou °C.
Toto inokulum se použije к naočkování 300 litrů stejného sterilního prostředí ve fermentační nádrži. Toto inokulum se inkubuje za míchání a provzdušňování sterilním vzduchem 36 až 64 hodin při 25 až °C, s výhodou 28 °C.
Toto Inokulum se .použije к naočkování 41)00 1 fermentační nádrže obsahující 3000 1 sterilního prostředí následujícího složení:
| kukuřičný výluh | 0,5 % |
| sojová mouka | 1,0 % |
| kukuřičný škrob | 4,0 % |
| СаСОз | 0,1 % |
| voda | do 100 % |
dávce 4,92 litru 3785 1 od,pěňovadla jako Hodag FD 82.
Když je fermentace skončena, spojí se fermentovaná zápara obsahující antibiotikum BL 580 A asi s polovičním objemem ethylacetátu a míchá se 2 až 3 hodiny. Přidá se přibližně 8% dávka křemeliny a směs se filtruje přes rámový filtrační lis. Koláč se promyje na lisu ethylacetátem. Ehtylacetátové extrakty se shromáždí a koncentrují se na sirup.
Uvedený sirup se míchá s dvojnásobkem heptanu a skladuje se přes noc při 4 °C. Látka plovoucí na povrchu se odstraní dekantací a koncentruje se na gumovitý zbytek.
Ke gumovitému koncentrátu se ipřidá 10 1 methanolu a mrazí se několik hodin pomocí suchého ledu. Směs se filtruje fritou s vrstvou křemeliny a promyje se studeným méthanolem. Methanolový roztok se koncentruje ve vakuu do sucha.
Cihromatografická kolona se naplní aktivním uhlím při poměru asi 1 litr uhlí na 50 g vsázky. Suchý zbytek se rozpustí v methylenchloridu při poměru 40 g/1 a naplní se do kolony. Methylenchloridový eluát se shromáždí jako jedna frakce a koncentruje se do sucha. Zbytek se smíchá s methanolem a uskladní se na 15 minut na chladném místě se suchým ledem, aby se teplota snížila na —10 °C. Po 15 minutách se ztuhlý olej odfiltruje a látka rozpustná v methanolu se zahustí ve vakuu do sucha a získá se olej.
Tento olej se .rozpustí v minimálním množství methylenchloridu, smíchá se se silikagelem, zahustí se do sucha a plní se do kolony se suchým silikagelem. Kolona se vyvíjí 10% ethylacetátem v benzenu a potom 20% ethylacetátem v benzenu. Kolona se potom nechá odvodnit. Kolona se rozdělí na 10 stejných částí (.včetně náplně). Středové vzorky se odstraní při Rf 0,05, 0,15, 0,25, 0,35... atd. na délku celé kolony a eluují se vhodným objemem směsi eťhylacetát : methylenchlorid : methanol (2: :2:1). Na místech, kde překrývá antibiotikum, se provádí odebírání středových vzorků pří každé 1/8 jednotky Rf. Antibiotikum se stanoví chromatografií středových eluátů v tenké vrstvě za použití obchodně dostupných desek (Silplate-22, Brinkmann Instrument CO., Westbury, New York 11 590). Příslušející zóny byly detekovány za přítomnosti kyseliny sírové.
Z kolony se odstraní část obsahující Rf 0,11 až 0,35 a rozmíchá se ve směsi ethylacetát : methylenchlorid : methanol (2:2:1 objemově). Tato směs se filtruje, promyje další směsí rozpouštědel a zahustí se ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí v t-butanolu, filtruje se a lyofilizuje se za vzniku tekuté látky.
Připraví se dvoufázový systém smícháním n-heptanu : methanolu : ethylacetátu :
:vodě v poměru 3000:1500:75:37 (objemově). Celatom (Eagle-Picher Industries, CinToto prostředí se fermentuje 100 až 200 hodin při teplotě 27 až 32 °C za míchání oběžným kolem a provzdušňování při rychlosti 0,4 až 0,8 litru vzduchu na litr prostředí za minutu. Normálně se použije pří cinnati, Ohio), obchodní značka křemeliny, se smíchá se spodní fází tohoto systému při poměru asi 800 g/600 ml spodní fáze a naplní se do· kolony (7,5 cm· v průměru). Náplň se aplikuje jako směs křemeliny, spodní fáze a lyofiiízovaného· produktu (40 g : : 30 m : 13,8 g). Naplněná kolona se vyvíjí horní fází a shromáždí se 25 ml frakce. Účinnost se detekuje chromatografií zvolených frakcí v tenké vrstvě za použití gelu, směsi chloroform : ethylacetát (1:1) jako vývojky. Frakce 90 až 150 se spojí a koncentrují a získá se antibiotikum- BL 580 Δ.
Vynález bude blíže objasněn v následujících specifických příkladech.
Příkl ad 1
Příprava inokula.
Typické prostředí použité k růstu primárního inokula se připraví podle následujícího složení:
sójová mouka glukóza kukuřičný extrakt
CaCO3 voda
1,0 g
2,0 g
0,5 g
0,3 g do 100 ml
Smyté nebo seškrábané spory Strep.tomyces hygroscopicus NRRL 8180 ze šikmého agaru se použijí k naočkování dvou 500 ml lahví, obsahujících 100 ml výše uvedeného prostředí, které bylo· sterilováno. Lahve · se umístí na rotační třepačce a intenzívně se míchají 72 hodin při 28 °C.
Výsledné inokulum se přemístí do skleněné láhve o obsahu 18,93 litru, obsahující 12 litrů stejného· sterilního prostředí. Toto sekundární inokulum se provzdušňuje sterilním vzduchem, zatímco růst pokračuje po 48 hodin při 28 °C.
Výsledné sekundární inokulum se přemístí do nádrže o obsahu 378,5 litru, obsahující 300 1 stejného sterilního prostředí. Toto terciární inokulum se provzdušňujr sterilním vzduchem při rychlosti 1 litr vzduchu/lltr prostředí/minuta a míchá · se oběžným kolem pracujícím při 173 otáčkách za minutu. Růst pokračuje 48 hodin při 28 °C. Hodnota pH je v této době 6,9 až 7,0.
P ř í k 1 a d 2
Fermentace.
Fermentační prostředí se připraví podle následujícího složení:
| kukuřičný extrakt | 0,5 g |
| sójová mouka | 1,0 g |
| kukuřičný škrob | 4,0 g |
| CaCO3 | 0,1 g |
| voda | do 100· ml |
uvedeného složení se steriluje 60 minut při 120 °C v 4000 1 nádrži. pH prostředí po sterilizaci je 6,4 až 6,5. Toto prostředí se naočkuje 300 1 terciárního inokula, připraveného jak popsáno v příkladu 1. Fermentace se provádí při · 28 až 30· °C za použití 4,0 1 Hodag FD82 jako odpěňovadla. Provzdušňování se provádí při rychlosti 0,6 litrů sterilního· vzduchu na litr zápary za minutu. Zápara se míchá oběžným kolem· při 150 otáčkách za minutu. Po 138,5 hod. fermentace je zápara zralá.
příklad 3
Izolace a čištění.
2550 litrů fermentované zápary, připravené jak popsáno· v příkladu 2, mající pH 7,4, se smíchá s 1275 litry ethylacetátu a 2 a 1/2 hod. se míchá. Přidá se 8 % hmot, křemeliny. Směs se fil^t^r^uje v několika částech za míchání přes dvojici rámových filtračních lisů. Vodno-ethylacetátový filtrát se shromáždí a získá se 3250 litrů filtrátu, který se nechá oddělit, a získá se 1000 litrů ethylaicetátového extraktu. Když se · každá část směsi zápara-ethylacetát-křemelina zfiltruje lisem, koláč na lisu se promyje ethylacetátem. Ethylacetátová promývací tekutina se spojí a po oddělení se získá 535 litrů ethylacetátové promývací tekutiny. 1000 litrů ethylacetátového extraktu a 535 litrů ethylacetátové promývací tekutiny se spojí a zahustí se v 1514 1 destilačními kotli na 225 litrů. Těchto 225 litrů se dále zahustí v · 189,25 1 desttlačním přístroji na 20 1. Těchto· 20 litrů se dále · zahustí ve skleněném destilačním přístroji na sirup.
Sirup se uskladní 48 hodin při 4°C a potom se míchá s dvojnásobkem heptanu. Směs se nechá stát přes noc při 4°C. Látka plovoucí · na povrchu se odstraní dekantací a zahustí se na gumovitý zbytek.
Ke gumovitému zbytku se přidá 10 1 metanolu a směs se několik hodin zmrazí pomocí suchého ledu. Směs se filtruje fritou s vrstvou křemeliny a promyje se studeným methanolem. Spojený filtrát a promývací tekutina se zahustí ve vakuu do sucha a získá se 1353,5 g zbytku.
1353,5 g zbytku se rozpustí v methylenchloridu při dávce 40 g/Iitr. Chro.matografická kolona se připraví naplněním· 27,07 litru zrnkového· uhlíku (20 x 40 ok). zbytek · v methylenchloridu se nechá projít touto· · kolonou při rychlosti toku 375 až 400 ml za minutu. Methylenchloridový eluáf se shromáždí jako jedna · frakce a zahustí se do sucha za vzniku· 1053 g zbytku. Zbytek se intenzívně míchá s 8 až 9 litry methanolu. Směs se nechá na chladném· místě se suchým ledem,· aby se teplota snížila na —10 °C a při této teplotě se udržuje 15 minut. Ztuhlý olej se odfiltruje a methan-olový filtrát se zahustí ve vakuu do sucha a získá se 781,4 g oleje.
30Ό0 litrů fermentačního· prostředí výše
Chromatografická kolona se · · připraví naplněním 4 kg silikagelu do plastické kolony s obvodem 12“. 200 g výše získaného· oleje se rozpustí v minimálním, množství methylenchloridu. Přidá se 300 g silikagelu a důkladně se míchá a směs se potom koncentruje ve vakuu do· sucha. Tato směs se potom · plní do kolony a · na vrcholek kolony se umístí několik zrnek mořského písku, aby se během eluce nepoškodila vrstva. Plastická kolona se umístí do skleněné podpěry. Kolona se eluuje 12 litry ΙΟθ/o ethylacetátu v benzenu. Kolona se nechá běžet za sucha a potom, se eluuje 7,6 litry 20i% ethylacetátu v benzenu. Frakce se shromáždí a kolona se nechá pracovat za sucha. Kolona se potom profoukne· dusíkem. Antibiotická účinnost se stanoví zkoušením frakcí proti Streptococcus pyogenes NY5. Kolona se rozdělí na 10 stejných částí (včetně náplně). Středové vzorky se odstraní při Rf 0,05, 0,15, 0,25, 0,35 ... atd. na délku celé kolony. Na místech, kde překrývaly pásy antibiotika, se provádí odebírání středových vzorků při každé 1/8 jednotky Rř. Každý středový vzorek se eluuje 10 ml směsí ethylacetát: methylenchlorid : methanol (2: :2:1) a zkouší se chromatografií v tenké vrstvě · za použití systému ^Ьу^се!^ : chloroform (1:1), · vytvářejícím 30 skvrn vzorku a detekcí kyselinou sí-rovou. Část kolony obsahující Rf 0,11 až 0,35 se odstraní a rozmíchá se ve směsi ^Ьу^се!^: meithylen.chtorid : 'methanol · (2:2:1). Snjěs se filtruje a promyje stejnou směsí rozpouštědel a koncentruje se ve · vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí v t-butanolu, filtruje se a lyofilizuje za vzniku 26,7 g · látky.
Připraví se dvoufázový systém smícháním n-heptanu : methanolu : ethylacetátu : vodě v poměru 3000:1500:75:37 (objemově). 800 g křemeliny promyté kyselinou se smíchá se 600 ml spodní fáze tohoto systému a plní se do skleněné kolony o· obsahu 122,9 cm3. Náplň, obsahující 40 g křemeliny, 30 ml spodní fáze systému rozpouštědel a 13,8 · g výše uvedeného· lyofilizovaného materiálu, se aplikuje · jako směs. Naplněná kolona se vyvíjí horní fází systému a shromáždí se 25 ml frakce. Žádaná sloučenina se stanoví zkoušením vzorků frakcí, jak · výše uvedeno, chromatografií v tenké vrstvě. Frakce 90 až · 150 se spojí a lyofillzují a · získá se 2,75 g produktu · BL 580 A hlavně jako· sodné soli.
Příklad 4
Příprava a izolace BL 580 Λ jako volné kyseliny.
Dílčí sodná sůl antibiotika BL 580 A · se připraví a izoluje jak popsáno v příkladech až 3. Připraví se dvoufázový systém smícháním heptanu, methanolu, · ethylacetátu, vody v poměru 3000:1500:80:40 (objemově).
Skleněná kolona · se naplní směsí 800 g křemeliny a 600 ml spodní fáze · výše uvedeného systému. Náplň se aplikuje jako směs 28 g křemeliny, 21 ml spodní fáze a 10,9 g dílčí sodné soli BL ‘580 A. Kolona se · vyvíjí horní fází. 90 ml frakce se shromáždí. Vybrané frakce se chromatografují na Silplate F-22 za použití· směsi et·hylacetát:
: chloroform jako vývojky a detekce kyselinou sírovou, aby se zjistilo antibiotikum BL 580· A. Frakce 29 až 39, obsahující BL 580 A, se spojí a rozpouštědlo· ' se odstraní. Výsledná látka se znovu rozpustí v t-butanolu a lyofilizuje se a získá se 4,79 g látky.
800 mg této lyofnřzované látky se míchá v 300 ml dvoufázového systému tvořeného směsí voda : ether : petrolether (2:1:1). pH se upraví za míchání za použití IN HC1 · na hodnotu 2,5. Organická fáze se oddělí a 3x promyje stejným objemem vody. Extrakt se koncentruje ve vakuu za sucha. Zbytek se rozpustí v t-butanolu a potom se lyofilizuje a získá se 657 mg antibiotika BL 589 A jako volné kyseliny.
Volná kyselina antibiotika BL 580 Λ má následující mikroanalytická data: C 61,10; H 8,9; popel 0; a specifická rotace [a^5 = = +21° ± 1° (C = 0,9 v methanolu).
Volná kyselina antibiotika BL 580 Δ projevuje charakteristickou absorpci v infračervené oblasti spektra· při následujících vlnových délkách: 2,95, 5,88, 8,35, 8,60, 9,00, 9,12, 9,43, 9,62, 10,05 a 10,47 μ.
Standardní infračervené absorpční spektrum volné kyseliny antibiotika BL 580 Δ připravené v tabletách KBr je ukázáno na obr. 4 připojených výkresů.
Standardní spektrum protonové magnetické resonance volné kyseliny antibiotika BL 580 Δ je ukázáno na obr. 5 připojených výkresů.
Standardní spektrum protonové magnetické resonance volné kyseliny antibiotika BL 580 Δ je ukázáno na obr. 6 připojených výkresů.
P říklad 5
Příprava sodné soli BL 580 Δ.
Volná kyselina antibiotika BL 580 Δ (lg) se rozpustí ve 300 ml směsi ether-petrolether (1:1). Tento roztok se přidá ke 200 ml vody, aby se vytvořil . dvoufázový systém. pH se upraví· za míchání přídavkem 0,1 N NaOH na hodnotu 10,0, načež se organické fáze oddělí a zahustí se ve vakuu do· sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml etheru a přidá se 20 ml · petroletheru (30 až 70¾). Výsledný roztok se naočkuje krystalem· sodné soli antibiotika BL 580 Δ a nechá se při 4 °C pomalu odpařovat, dokud se nevytvoří krystalická látka. Krystaly · se odfiltrují, promyjí studeným petroletherem a suší na vzduchu a získá se 323 mg sodné soli antibiotika BL 580 Δ. z
Sodná · sůl antibiotika BL · 580 Δ má teplo207462 tu tání 157 až 161 °C; C 60,99; H 8,47; Na 1,95; [a]D 25 = +6° ± 1° (C = 1,153 v methanolu). Sodná sůl antibiotika BL 580 Δ projevuje charakteristickou absorpci v infračervené oblasti spektra při následujících vlnových délkách, 6,27, 7,28, 9,0, 9,13, 9,23, 9,48 a 10,60 μ.
Standardní infračervené absorpční spektrum sodné soli antibiotika BL 580 Δ, připravené v tabletách KBr je ukázáno na obr. 1 připojených výkresů.
Standardní spektrum 13C jaderné magnetické resonance sodné soli antibiotika BL 580 Δ je ukázáno na obr. 2 připojených výkresů.
Standardní spektrum protonové magnetické resonance sodné soli antibiotika BL 580 Δ je ukázáno na obr. 3 připojených výkresů.
№íklad 6
Příprava a izolace p-bromfenacylového esteru antibiotika BL 580 Δ.
Dílčí sodná sůl antibiotika BL 580 Δ se připraví a izoluje jak popsáno· v příkladech 1 až 3. Do baňky se umístí 1 g této· sodné soli antibiotika BL 580 Δ, 834 mg p-bromfenacylbromidu, 600 mg uhličitanu lithného a 20 ml suchého dimethylformamidu a nechá se reagovat 16 hodin při 37 °C. Přidají se 4 objemy chloroformu a získaná suspense se filtruje. Filtrát se zahustí ve vakuu, aby se odstranilo rozpouštědlo a získá se sirupovitý zbytek. Připraví se rozdělovači kolona za použití systému tvořeného směsí heptan : ethylacetát: methanol: voda v poměru 2000:25:1000:17. Pro kolonu se použije 120 g křemeliny a 90 ml spodní fá ze. Na vrcholek kolony se aplikuje sirupovitý zbytek, 12 g křemeliny a 9 ml spodní fáze. Kolona se vyvíjí horní fází. 10 mi frakce se shromáždí. Účinnost ve frakcích se stanoví chromatografií v tenké vrstvě. Frakce 22 až 41 se spojí a zahustí ve vakuu na zbytek. Zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu a filtruje se. Filtrát se zahřívá na parní lázni, přidá se 10 ml vody a směs se nechá pomalu ochladit na 4 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrují a získá se 566 mg antibiotika BL 580 Δ jako p-bromfenacylesteru.
p-bromfenacyleíster antibiotika BL 580 Δ má následující mikroanalytická data: C 58,80; H 7,80; Br 8,64; specifická rotace [a]o25= +63° · ± 2° (CHC13 při 0,51 %).
p-bromfenacylester antibiotika BL 580 Δ projevuje charakteristickou absorpci v infračervené oblasti spektra při následujících vlnových délkách: 2,95, 5,88, 6,30, 8,20, 8,45, 8,60, 9,00, 9,15 (široký), 9,37 (široký), 9,62, 10,06 a 10,37.
Molekulová váha p-bromfenacylesteru antibiotika BL 580 Δ-monohydrátu je 1114 ± ± 0,3 %, jak stanoveno ohybem rentgenových paprsků.
Standardní infračervené absorpční spektrum p-bromfenacylesteru antibiotika BL 580 Δ připraveného v tabletách KBr je· ukázáno na obr. 7 připojených výkresů.
Standardní ultrafialové absorpční spektrum p-bromfenacylesteru antibiotika BL 580 Δ připraveného při koncentraci 33,84 mcg/ml v methanolu je ukázáno na obr. 8 připojených výkresů.
Standardní protonové magnetické resonanční spektrum p-bromfenacylesteru antibiotika BL 580 Δ je ukázáno· na obr. 9 připojených výkresů.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby antibiotika BL 580 Δ, vyznačený tím, že se kmen Streptomyces hygroscopicus NRLL 8180 kultivuje po dobu 48 až 96 hodin při teplotě 25 až 32 °C a pH v rozmezí 6 až 8 ve vodném živném: prostře- 9 dí, · obsahujícím asimilovatelné zdroje uhlohydrátu, dusíku a anorganických solí za submersních aerobních · podmínek a takto získané antibiotikum se izoluje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70139576A | 1976-06-30 | 1976-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207462B1 true CS207462B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=24817205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS425777A CS207462B1 (en) | 1976-06-30 | 1977-06-28 | method of making the antibiotics |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4138481A (cs) |
| BE (1) | BE856314A (cs) |
| CS (1) | CS207462B1 (cs) |
| SU (1) | SU715034A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA773288B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232006A (en) * | 1977-02-09 | 1980-11-04 | Schering Corporation | Antibiotic W-10 complex, antibiotic 20561 and antibiotic 20562 as antifungal agents |
| US4263427A (en) * | 1978-11-29 | 1981-04-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Monensin urethane derivatives |
| JPS5592387A (en) * | 1978-12-29 | 1980-07-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Antibiotic substance tm-531 |
| US4294925A (en) * | 1979-09-20 | 1981-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Monensin urethane derivatives produced by streptomyces |
| US4278663A (en) * | 1980-01-30 | 1981-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibiotic X-14868A, B, C and D |
| JPS577492A (en) | 1980-06-13 | 1982-01-14 | Shionogi & Co Ltd | K-41 derivative |
| JPS5758687A (en) * | 1980-09-27 | 1982-04-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Antibiotic |
| US5043353A (en) * | 1989-10-10 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | A80789 polyether antibiotic |
| US5242814A (en) * | 1989-10-10 | 1993-09-07 | Eli Lilly And Company | Polyether antibiotic |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3595955A (en) * | 1969-03-26 | 1971-07-27 | Upjohn Co | Geldanamycin and process for producing same |
| US3812249A (en) * | 1972-11-24 | 1974-05-21 | American Cyanamid Co | Antibiotic bl580 |
| US4024251A (en) * | 1974-08-13 | 1977-05-17 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic FR-02A and therapeutic compositions thereof |
-
1977
- 1977-01-04 US US05/756,659 patent/US4138481A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-01 ZA ZA00773288A patent/ZA773288B/xx unknown
- 1977-06-28 CS CS425777A patent/CS207462B1/cs unknown
- 1977-06-29 SU SU772497857A patent/SU715034A3/ru active
- 1977-06-30 BE BE178951A patent/BE856314A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4138481A (en) | 1979-02-06 |
| ZA773288B (en) | 1978-04-26 |
| SU715034A3 (ru) | 1980-02-05 |
| BE856314A (fr) | 1977-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0063456B1 (en) | Pseudo-aminosugars, their production and use | |
| US3595955A (en) | Geldanamycin and process for producing same | |
| KR900006233B1 (ko) | 폴리사이클릭 에테르 항생물질의 제조방법 | |
| CS207462B1 (en) | method of making the antibiotics | |
| US4539203A (en) | CL-1577D And CL-1577E antibiotic/antitumor compounds, their production and use | |
| US4661353A (en) | CL-1577-B4 compound, its production and use | |
| CA1225333A (en) | Antiviral agents | |
| US3812249A (en) | Antibiotic bl580 | |
| CA1337337C (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity | |
| CS229936B2 (en) | Production method of polycyclic ehter type new acid antibiotic | |
| US4189537A (en) | Process of producing antibiotic BL580Δ with Streptomyces hygroscopicus | |
| KR870001147B1 (ko) | 19-에피-디아네마이신의 제조방법 | |
| CA1050462A (en) | Antibiotic from streptomyces atcc21386 | |
| US4132779A (en) | Antibiotic BL580 Zeta and use thereof as anticoccidial agent | |
| US5064855A (en) | Acid polycyclic ether antibiotic | |
| CA1093999A (en) | Antibiotic bl580.delta. from streptomyces hygrosicopieus | |
| US4615975A (en) | Purified culture of Actinomadura verrucaspora subspecies veractimyces | |
| US5427941A (en) | Actinomadura brunnea var. antibiotica strains | |
| US4920050A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic | |
| KR810001709B1 (ko) | 항생제 bl580△의 제조방법 | |
| US5403738A (en) | Microorganism for producing polycyclic ether antibiotics | |
| US3907643A (en) | Process for producing the antibiotic U-44,590 | |
| US3734832A (en) | Fermentation process for producing physostigmine | |
| EP0553106B1 (en) | Anticoccidial and growth promoting polycyclic ether antibiotic | |
| US5183758A (en) | Production of 7-chloro-3-methoxy-2'-N-methyltetracycline with Actinomadura brunnea |