CS203169B2 - Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 - Google Patents
Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 Download PDFInfo
- Publication number
- CS203169B2 CS203169B2 CS782438A CS243878A CS203169B2 CS 203169 B2 CS203169 B2 CS 203169B2 CS 782438 A CS782438 A CS 782438A CS 243878 A CS243878 A CS 243878A CS 203169 B2 CS203169 B2 CS 203169B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 oxo-thiopyranyl Chemical group 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OXGIEQIKQQIROK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl chloride Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)NC(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 OXGIEQIKQQIROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113507 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cnh-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYBPASOTOAXQW-LRTDYKAYSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NYYBPASOTOAXQW-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- DEIZFQIXDVLZFC-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylcarbamoyl)carbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(=O)NC(Cl)=O DEIZFQIXDVLZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-aminoacetate Chemical compound [K+].NCC([O-])=O GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy aminoacetamidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7.The invention relates to a process for the preparation of aminoacetamidooxadethiationphalosporins substituted in the 7-position.
Z dosavadního stavu techniky jsou určité oxadethiacefalosporiny již známy. Japonská zveřejněná patentová přihláška č. 133593/ /1974 se týká oxadethiacefalosporinů, ovšem zde uvedené sloučeniny jsou rozdílné od oxadethiacefalosporinů podle uvedeného vynálezu pokud se týče substituentů v poloze 7, a pokud se týče aktivity vůči odolným druhům bakterií.Certain oxadethiationphalosporins are already known in the art. Japanese Published Patent Application No. 133593/1974 relates to oxadethiacephalosporins, but the compounds disclosed herein are different from the oxadethiacephalosporins of the present invention as regards the substituents at the 7-position and as regards activity against resistant bacteria species.
Uvedený vynález se týká způsobu přípravy aminoacetamidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7, které mají obecný vzorce I kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupinu vzorceThe present invention relates to a process for the preparation of aminoacetamidooxadethiationphalosporins substituted in the 7-position having the general formula I wherein R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms; group formula
X R5 XR 5
II / —NCNII / —NCN
I \I \
R! R6 kdeR ! R6 where
X představuje atom kyslíku nebo síry, aX represents an oxygen or sulfur atom, and
R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupinu vzorceR 4 , R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen or (C 1 -C 5) alkyl; group formula
(I)(AND)
-NCN-1?-NCN-1?
kde ve kterém znamená R skupinu vzorce O Owherein wherein R is O is O
M 4 M 4
-N N-R4 -N NR 4
X představuje kyslík nebo síru, aX represents oxygen or sulfur, and
R7 je atom vodíku nebo mesylová skupina;R 7 is a hydrogen atom or a mesyl group;
skupinu vzorce —NCO—R9 --NCO - R 9
IAND
R8 R 8
203189 kde203189 where
R® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aR 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms, and
R9 je fenyl (Ci-sjalkenylová skupina; fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo acetoxyskupinami; oxothiopyranylovou skupinu; nebo 8- (Ci-5) alkyl-3- (C1-5) alkoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido [ 2,3-c ] -pyridazinylovou skupinu;R 9 is phenyl (C 1-6 alkenyl); phenyl substituted with one or two hydroxy or acetoxy groups; oxothiopyranyl; or 8- (C 1-5) alkyl-3- (C 1-5) alkoxy-5-oxo-5,8- a dihydropyrido [2,3-c] pyridazinyl group;
Ar je fenylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, karbamoyloxyskupinu a acetoxyskupinu;Ar is a phenyl group, optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxy, carbamoyloxy and acetoxy;
Y je atom vodíku nebo methoxyskupina;Y is hydrogen or methoxy;
Heli je l-(Ci-5)alkyltetrazol-5-ylová skupina, l,3,4-thiadiazol-5ylová skupina nebo 2-(Cr -5)alkyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina; přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II yHeli is 1- (C 1-5) alkyl-tetrazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-5-yl or 2- (C 1-5) alkyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl; wherein the compound of formula (II y) is hydrolyzed
RCONH CHCONH-4COZ (in ve kterém znamenáRCONH CHCONH-4COZ (in which it means
Z alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 5 atomů uhlíku a difenylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 5 atomů uhlíku, aZ is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a phenylalkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy moiety, and a diphenylalkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy moiety, and
R, Ar, Y a.Het mají již shora uvedený význam, v přítomnosti halogenidů lehkého kovu nebo kyseliny trihalogenoctové v anizolu při teplotě pohybující se v rozmezí od —20 do 50 °C po dobu v rozmezí od 5 do 120 minut.R, Ar, Y, and Het are as previously defined, in the presence of light metal halides or trihaloacetic acid in anisole at a temperature ranging from -20 to 50 ° C for a time ranging from 5 to 120 minutes.
Ve výše uvedeném postupu může být uvedeným halogenidem lehkého kovu například chlorid titanu, chlorid železitý, chlorid hlinitý nebo chlorid zinečnatý. Pokud se týče trihalogenoctové kyseliny, potom je třeba uvést, že ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá kyseliny trifluoroctová. Množství těchto uvedených reakčních složek se pohybuje v rozmezí od 1 do 10 dílů hmot. na 1 díl hmot. výchozí sloučeniny obecného vzorce II.In the above process, the light metal halide may be, for example, titanium chloride, ferric chloride, aluminum chloride or zinc chloride. With respect to trihaloacetic acid, it is preferred that trifluoroacetic acid is used. The amount of these reactants ranges from 1 to 10 parts by weight. per 1 part by weight starting compounds of formula II.
Sloučeninu obecného vzorce I je možno snadno převést na její soli nebo estery. Jako příklad těchto solí je možno uvést sodnou sůl, draselnou sůl, hořečnatou sůl, vápenatou sůl, triethylaminovou sůl, dicyklohexylaminovou sůl, morfolinovou sůl a Nmethylmorfolinovou sůl. Jako příklad esterů je možno uvést terc.butylester, acyloxymethylester, ftalidylester, difenylmethylester, tritylester, benzylester, p-nitrobenzylester, p-methoxybenzylester, 2,2,2-trichlořethylester, 2-halogenethylester a fenacylester.The compound of formula (I) is readily converted to its salts or esters. Examples of such salts include sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, morpholine salt and Nmethylmorpholine salt. Examples of esters include tert-butyl, acyloxymethyl, phthalidyl, diphenylmethyl, trityl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-haloethyl and phenacyl ester.
Uvedené oxadethiacefalosporiny podle uvedeného vynálezu je možno použít jako vysoce účinných aktivních antibakteriálních činidel vůči gramnegativním druhům bakterií a vůči druhům, které jsou odolné vůči jiným cefalosporinům a penicilinům.The oxadethiationphalosporins of the present invention can be used as highly active antibacterial agents against gram-negative bacterial species and species resistant to other cephalosporins and penicillins.
Antibakteriální účinek několika vybraných typických sloučenin obecného vzorce I, které jsou rozpuštěny ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, je uveden v následující tabulce I.The antibacterial effect of several selected typical compounds of formula I that are dissolved in aqueous sodium bicarbonate is shown in Table I below.
Testované bakterieTested bacteria
Tabulka ITable I
Minimální inhibiční koncentrace Og/ml]Minimum inhibitory concentration Og / ml]
ABCABC
Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus
Poznámka:Note:
Testované sloučeniny (sodné soli)Test compounds (sodium salts)
A = kyselina Za-methoxy-Z/S-tD-or-fenyl-N- (.4-ethyl-2,3-dioxo 1-piperazinylkarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylováA = 2-methoxy-2S-1D-or-phenyl-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazole-5-) ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid
B = kyselina 7-[D-a-(p-hydroxyfenyl)-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperaziny lkarbonyl) -glycylamino] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová,B = 7- [N- (p-hydroxyphenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) -glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) acid 1-Oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid
C = kyselina 7-[D-ai(p-hydroxyfenyl)-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová (kontrolní sloučenina).C = 7- [D-α (p-hydroxyphenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) acid -3-cep-4-carboxylic acid (control compound).
Z uvedených výsledků vyplývá, že uvedené sloučeniny obecného vzorce I projevují silnější antibakteriální účinnost, zvláště vůči gramnegativním druhům bakterií, než odpovídající thiosloučeniny. Ostatní sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují podobnou antibakteriální aktivitu jako je aktivita uvedených testovaných sloučenin.These results show that the compounds of formula I exhibit stronger antibacterial activity, particularly against gram-negative bacterial species, than the corresponding thio compounds. The other compounds of the present invention exhibit similar antibacterial activity to that of the test compounds.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, včetě některých esterů a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, jsou účinné při prevenci nebo ošetřování různých nemoci lidí a zvířat, které jsou způsobeny bakteriemi. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako takové nebo ve formě směsí.The compounds of formula I of the present invention, including certain esters and pharmaceutically acceptable salts thereof, are effective in preventing or treating various diseases in humans and animals caused by bacteria. The compounds of formula I may be administered as such or in the form of mixtures.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány v případě nutnosti v kombinaci s farmaceutickými přijatelnými nosiči, ředidly, pomocnými prostředky a jinými vhodnými léčivy.In addition, it will be appreciated that the compounds of the present invention may be administered, if necessary, in combination with pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients and other suitable drugs.
Uvedená nosičova látka se stanoví podle chemických vlastností sloučeniny obecného vzorce I, která se má v daném případě použít, a podle cíle, kterého je třeba dosáhnout a podle způsobu podávání. Jako příklad pevných nosičových materiálů pro vnější a vnitřní podávání je možno uvést laktózu, sacharózu, škrob, dextrin, hydrogenuhličitan sodný, prášek z lékořice, talek, kaolin, bentonit, uhličitan vápenatý, parafin a podobně.The carrier is determined according to the chemical properties of the compound of formula (I) to be used in the present case and the objective to be achieved and the mode of administration. Examples of solid carriers for external and internal administration include lactose, sucrose, starch, dextrin, sodium bicarbonate, liquorice powder, talc, kaolin, bentonite, calcium carbonate, paraffin, and the like.
Jako gelovitý nebo kapalný nosičový prostředek je možno příkladně uvést želatinu, vodu, ethanol, isopropanol, chloroform, glycerol a podobně.As a gel or liquid carrier, for example, gelatin, water, ethanol, isopropanol, chloroform, glycerol and the like can be mentioned.
Dále je možno v souvislosti s uvedeným vynálezem použít freon( obchodní označení) společně se sloučeninou obecného vzorce I ve formě aerosolu.Further, freon (trade name) may be used in conjunction with the present invention in the form of an aerosol in the form of an aerosol.
Jako praktické příklady vhodných forem farmaceutických přípravků se sloučeninami obecného vzorce I je možno uvést tablety, kapsle, pilulky, granule, prášky a podobně pro orální podávání a ve formě roztoku pro injekce, masti, aerosoly, čípky a podobně pro parenterální podávání.Practical examples of suitable pharmaceutical formulations of the compounds of formula I include tablets, capsules, pills, granules, powders and the like for oral administration and in the form of solutions for injection, ointments, aerosols, suppositories and the like for parenteral administration.
Farmaceutické směsi podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,01 do 99 % hmot.The pharmaceutical compositions according to the invention may contain the compound of the formula I as active ingredient in an amount ranging from 0.01 to 99% by weight.
Sloučeniny obecného vzorce I se obyčejně podávají lidským organismům nebo zvířatům při denních dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 250 miligramů do 5 gramů, přičemž množství uvedené sloučeniny se může měnit podle cíle, kterého je třeba dosáhnout, podle stavu pacienta, podle citlivosti bakterií a podle způsobu a intervalu podávání.The compounds of formula (I) are generally administered to human organisms or animals at daily dosages ranging from about 250 milligrams to 5 grams, the amount of said compound varying according to the objective to be achieved, the patient's condition, the susceptibility of bacteria and route and administration interval.
Dále uvedené příklady praktického získávání sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou zařazeny pouze z ilustrativních důvodů, přičemž podstatu uvedeného vynálezu nijak neomezují.The following examples are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the invention in any way.
Příklad 1Example 1
1] Podle tohoto provedení se D-«(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarhonylamino/fenyloctová kyselina v množství 128 miligramů suspenduje v suchém benzenu v množství 4 mililitry a k této směsi se potom přidá oxalylchlorid v množství 34 μ\ a dimethylformamid v množství 3 ,«1. Získaná směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. K takto získanému žbytku se potom přidá benzen a směs se odpaří do sucha, přičemž vznikne D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonylamino J f enylacetylchlorid.1] D-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarhonylamino / phenylacetic acid, 128 mg) is suspended in dry benzene (4 ml) and oxalyl chloride (34 µL) is added to the mixture. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure, benzene was added to the residue and the mixture was evaporated to dryness to give a residue. (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) phenylacetyl chloride.
Odděleně se rozpustí difenylmethyl-7a'-methoxy-7,(Ž-amino-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylát v množství 101,7 miligramů v dichlormethanu v množství 3 mililitry, a takto připravená směs se potom ochladí na teplotu 0 °C. Výše uvedený roztok D-oř-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino j f enylacetylchloridu v dichlormethanu v množství 2 mililitry se přidá k takto připravené směsi, a potom se po 5 minutách přidá k této směsi pyridin v množství 16 μΐ. Takto připravená směs se potom míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, dále se provede extrakce pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody. Získaný extrakt se usuší za pomoci síranu sodného a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se potom podrobí zpracování v chromatografické koloně, která je naplněna silikagelem s obsahem vody 10 %, přičemž celkové množství tohoto silikagélu je 10 gramů. Po provedené eluci ethylesterem kyseliny octové v množství 50 mililitrů se získá 0,5 až 1,0% eluát kyseliny octové a ethylesteru kyseliny octové v množství 30 mililitrů. Tento eluát se potom podrobí chromatografování v tenké vrstvě silikagélu a jako vyvíjecího či203169 nidla se použije směsi ethyiesteru kyseliny octové, kyseliny octové a vody v poměru 8:1:1. Skvrna o hodnotě Rf 0,5 se oddělí a získá se difenylmethyl-7a-metho,xy-7i3-[D-f enyl-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl j -glycylamino] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylát v množství 30,2 miligramů, ve formě bezbarvé pěny.Separately dissolve diphenylmethyl-7α'-methoxy-7, (N-amino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cep-4-carboxylate in an amount of 101.7 The mixture was cooled to 0 DEG C. The above solution of D-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) phenylacetyl chloride in dichloromethane (2 ml) was added. is added to the mixture, and after 5 minutes, 16 μ. of pyridine is added thereto, and the mixture is stirred at 0 ° C for 2.5 hours. Extraction is carried out with sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulphate and then evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is then subjected to chromatography on a 10% silica gel column, eluting with water. This silica gel was 10 grams, eluting with 50 ml ethyl acetate to give 0.5 to 1.0% acetic acid ethyl acetate 30 ml. The eluate is then subjected to silica gel thin-layer chromatography, and ethyl acetate / acetic acid / water 8: 1: 1 is used as developing reagent. The Rf 0.5 spot was separated to give diphenylmethyl-7α-methoxyl-7β- [D-phenyl-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) -glycylamino] -3- 30.2 mg of (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate as a colorless foam.
IR pmax(CHCl5):IR p max (CHCl 5):
3410, 3280, 1790, 1710, 1685 cm-1 3410, 3280, 1790, 1710, 1685 cm-1
NMR 8 (CDCh):NMR δ (CDCl 3):
1,17 t (7Hz) 3H, ca 3,4 4H,1.17t (7Hz) 3H, ca 3.4 4H,
3,50 s 3H,3.50 with 3H,
3,85 s 3H, ca 3,9 2H,3.85 with 3H, ca 3.9 2H,
4,27 s 2H,4.27 with 2H,
4,52 s 2H,4.52 with 2H,
5,07 s 1H,5.07 with 1H,
5,64 d (7Hz) 1H,5.64 d (7Hz) 1H,
9,88 d (7Hz) 1H,9.88 d (7Hz) 1H,
2] Podle tohoto provedení se roztok produktu, který se získá shora uvedeným postupem, v množství 25,1 miligramů v dichlormethanu ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se potom přidá anizol v množství 0,05 mililitrů a kyselina trifluoroctová v množství 0,1 mililitrů, a získaný roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0°C, a nakonec se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek se potom trituruje s eterem, přičemž vznikne 7«-methoxy-7|S-[D-«fenyl-N- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylkarbonyl jglycylamino] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karbokylová kyselina v množství 13,8 gramů ve formě bezbarvého prášku.[2] In this embodiment, a solution of the product obtained as described above in an amount of 25.1 mg in dichloromethane is cooled to 0 ° C. To this solution was then added anisole (0.05 ml) and trifluoroacetic acid (0.1 ml), and the solution was stirred for 30 minutes at 0 ° C and finally evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is then triturated with ether to give 7'-methoxy-7S- [D- phenyl-N- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazole). 5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid 13.8 grams as a colorless powder.
Výtěžek: 69,2 %Yield: 69.2%
Teplota tání: 152 až 156 °C.Melting point: 152-156 ° C.
IR vmax(KBr): 1785, 1713, 1680 cm-1 IR max (KBr): 1785, 1713, 1680 cm-1
Příklad 2Example 2
1) Podle tohoto provedení se rozpustí D-«- (p-hydroxyf enyl) -N- [ 1,3-dimethylureidokarbonyljglycin v množství 59 miligramů ve směsi dimethylformamidu v množství 0,5 mililitru a dichlormethanu v množství 0,5 mililitru v dusíkové atmosféře. K takto připravené směsi se potom přidá 26 μί N-methylmorfolinu a 20 μ\ chloruhličitanu ethylnatého při teplotě — 5 °C a takto získaná směs se potom promíchává po dobu 30 minut, při této teplotě. K této směsi se potom přidá difenylmethyl-7-amino-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v množství 100 miligramů v dichlormethanu v množství 2 mililitry při teplotě —30 °C, a výsledná směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny při téže uvedené teplotě. Tato směs se potom zředí vhodným množstvím dichlormethanu, promyje se dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného ochlazeného ledem, dvakrát roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a třikrát vodou, a nakonec se tento roztok usuší síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž vznikne bezbarvá olejovitá hmota. Tato olejovitá hmota se potom zpracuje malým množstvím směsi benzenu a ethyiesteru kyseliny octové v poměru 9 : 1, přičemž se získá difenylmethyl-7- [ D-a- (p-hydroxyf enyl) -N- (1,3-dimethylureidokarbonyl) glycylamino ] - 3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethla-3-cefem-4-karboxylát v množství 75 miligramů, ve formě bezbarvých krystalků.1) D-N- (p-hydroxyphenyl) -N- [1,3-dimethylureidocarbonyl] glycine is dissolved in 59 milligrams in a mixture of 0.5 ml of dimethylformamide and 0.5 ml of dichloromethane under a nitrogen atmosphere. . 26 µl of N-methylmorpholine and 20 µl of ethyl chlorocarbonate are then added to the mixture at -5 ° C and the mixture is stirred for 30 minutes at this temperature. To this mixture was then added diphenylmethyl-7-amino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate (100 mg) in dichloromethane (2 mL) at -30 ° C, and the resulting mixture is then stirred for 1.5 hours at the same temperature. The mixture was then diluted with an appropriate amount of dichloromethane, washed twice with ice-cooled sodium bicarbonate solution, twice with 1N hydrochloric acid solution and three times with water, and finally dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil. The oily matter was then treated with a small amount of 9: 1 benzene / ethyl acetate to give diphenylmethyl-7- [Da- (p-hydroxyphenyl) -N- (1,3-dimethylureidocarbonyl) glycylamino] -3 - (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethla-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 75 mg, as colorless crystals.
Výtěžek: 48,4 %Yield: 48.4%
Teplota tání: 218 až 220 °C (za rozkladu] IR v max(nujol):Melting point: 218-220 ° C (with decomposition) IR at max (nujol):
3340, 3230, 1801, 1732, 1685, 1660, 1640 cm1_ 3340, 3230, 1801, 1732, 1685, 1660, 1640 cm 1_
NMR 5 (deDMSO):NMR δ (deDMSO):
2,70 d (4Hz) 3H,2.70 d (4Hz) 3H,
3,13 s 3H,3.13 with 3H,
3,95 s 3H,3.95 with 3H,
4.32 br s 2H,4.32 br with 2H,
4,68 br s 2H,4.68 br with 2H,
5,23 d (4Hz) 1H,5.23 d (4Hz) 1H,
5.33 d (7Hz) 1H,5.33 d (7Hz) 1 H,
5,73 dd (4; 10 Hz) 1H,5.73 dd (4, 10 Hz) 1H,
6,7 — 7,8 m 16 H,6.7 - 7.8 m 16 H,
9,02 d (10Hz) 1H,9.02 d (10Hz) 1H,
9,37 s 1H,9.37 with 1H,
9,82 d (7Hz) 1H.9.82 d (7Hz) 1H.
Kromě toho je třeba uvést, že D-a-(p-hydroxyf eny 1 ) -N- [ dimethylur eidokar bonyl ] glycin je možno připravit reakcí D-(-)-«-[p-hydroxyf enyl] glycinu s trimethylsilyldiethylaminem, přičemž potom následuje reakce takto vzniklého D-«- (p-trimethylsllyloxyfenyl-N-trimethylsilyljglycintrimethylsllylu s dimethylureidokarbonylchloridem.In addition, Da- (p-hydroxyphenyl) -N- [dimethyluridocarbonyl] glycine can be prepared by reacting D - (-) - N - [p-hydroxyphenyl] glycine with trimethylsilyldiethylamine followed by: reacting the resulting N- (p-trimethylsilyloxyphenyl-N-trimethylsilyl) glycine trimethylsilyl with dimethylureidocarbonyl chloride.
Teplota tání: 218 až 220 °C (za rozkladu)Melting point: 218-220 ° C (dec.)
1’) Podle tohoto provedení se k suspenzi dif enylmethyl-7-amino-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -loxadethia-3-cefem-4-karboxylátu v množství 800 miligramů v acetonitrilu v množství 10 mililitrů, přidá O,N-bis-(trimethylsilyl)acetamid v množství 1,7 mililitrů a tato sloučenina se v uvedeném roztoku ponechá úplně rozpustit. Takto získaný roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku, přičemž se odstraní přebytečný acetonitril a vznikne difenylmethyl-7-(N,N-bistrimethylsilylamino) -3- [ 1-methyl-lH-tetra203169 zol-5-ylthiomethyl ] -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylát.1 ') To a suspension of diphenylmethyl-7-amino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -loxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 800 mg in acetonitrile in an amount of 10 ml of O, N-bis- (trimethylsilyl) acetamide is added in an amount of 1.7 ml and this compound is allowed to dissolve completely in the solution. The solution thus obtained is evaporated to dryness under reduced pressure to remove excess acetonitrile to give diphenylmethyl-7- (N, N-bistrimethylsilylamino) -3- [1-methyl-1H-tetra203169zol-5-ylthiomethyl] -1-oxadethia -3-cephem-4-carboxylate.
Kromě toho se D-ai(phydroxyfenyl)-N-[l,3-dimethylureidokarbonyl]glycin v množství 470 miligramů a N-hydroxybenztriazol v množství 226 miligramů rozpustí v tetrahydrofuranu v množství 5 mililitrů v dusíkové atmosféře, a k takto připravenému roztoku se přidá roztok dicyklohexylkarbodiimidu v množství 412 miligramů v tetrahydrofuranu v množství 2 mililitry, přičemž se provádí chlazení za pomoci ledu. Takto připravená směs se potom míchá po dobu 1 hodiny a 45 minut při teplotě místnosti a výsledná sraženina se odfiltruje. Shora uvedeným postupem připravený roztok difenylmethyl-7- (Ν,Ν-bis-trimethylsilylamino ] -3- [ 1-methyl-lH-tetr azol-5-ylthiomethy 1 ] -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu v dichlormethanu v množství 25 mililitrů se přidá k takto připravenému filtrátu, přičemž se provádí chlazení ledem, a směs se míchá po dobu 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se potom promyje třikrát vodou, usuší se síranem hořečnatým, a použité rozpouštědlo se odpaří za použití sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se zpracovává v chromatografické koloně naplněné silikagelem, který obsahuje 10 % vody a celkové množství použitého silikagelu je 30 gramů, a jako elučního činidla se použije ethylesteru kyseliny octové. Po elucí ethylesterem kyCJliny octové v množství 200 mililitrů se získá ethylacetátový eluát v množství 200 mililitrů. Tento eluát se podrobí chromatografickému zpracování v tenké vrstvě silikagelu a jako vyvíjecího činidla se použije směsi ethylesteru kyseliny octové, kyseliny octové a vody v poměru 8:1:1. Získaná skvrna o hodnotě Rf 0,18 se oddělí a odpaří se do sucha, čímž se získá difenylmethyl-7-[D a-(p-hydroxyfenyl) -N- (1,3-dimethylureidokarbonyl) glycylamino ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl ] -l-oxadethia-3cef em-4-karboxylát v množství 850 miligramů, přičemž produkt je ve formě bezbarvých krystalků.In addition, D-α 1 (phydroxyphenyl) -N- [1,3-dimethylureidocarbonyl] glycine (470 mg) and N-hydroxybenztriazole (226 mg) were dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen, and a solution was added. of 412 mg of dicyclohexylcarbodiimide in 2 ml of tetrahydrofuran while cooling with ice. The mixture was stirred for 1 hour and 45 minutes at room temperature and the resulting precipitate was filtered off. A solution of diphenylmethyl-7- (Ν, bis-bis-trimethylsilylamino) -3- [1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl] -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in dichloromethane prepared as described above. 25 ml was added to the filtrate thus obtained, while cooling with ice, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours, then washed three times with water, dried over magnesium sulphate and the solvent evaporated. The residue thus obtained was subjected to chromatography on a silica gel column containing 10% water and the total amount of silica gel used was 30 grams, and ethyl acetate was used as the eluent, after eluting with 200 ml of ethyl acetate. ethyl acetate eluate (200 ml) was obtained, which was subjected to silica gel thin layer chromatography. and 8: 1: 1 ethyl acetate, acetic acid and water were used as developing reagents. The resulting R f spot of 0.18 is separated and evaporated to dryness to give diphenylmethyl-7- [D? - (p-hydroxyphenyl) -N- (1,3-dimethylureidocarbonyl) glycylamino] -3- (1?) methyl 1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl] -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 850 mg, the product being in the form of colorless crystals.
Výtěžek: 68,5 %.Yield: 68.5%.
2] Podle tohoto provedení se produkt získaný podle postupů 1) nebo Γ) zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1 — 2), přičemž vznikne kyselina 7-[D-«-(p-hydroxyfenyl) -N- (1,3-dimethylureidokarbonyl) glycylamino ] -3- (lmethyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylová. Teplota tání: 160 až 180 °C.2] According to this embodiment, the product obtained according to procedures 1) or Γ) is treated in the same manner as in Example 1-2) to give 7- [D - (- p-hydroxyphenyl) -N- (1,3-dimethylureidocarbonyl) acid. ) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid. Melting point: 160-180 ° C.
IR v max(KBr): 3400, 2940, 1784, 1682, 1632 cm'1 [a]D 23: —71,8+2,1 (c=0,522 v 1 % NaHCOs) Příklad 3IR ν max (KBr): 3400, 2940, 1784, 1682, 1632 cm -1 [α] D 23 : -71.8 + 2.1 (c = 0.522 in 1% NaHCO 3) Example 3
Podle tohoto příkladu se k roztoku D-N-(3,4-diacetoxybenzoyl )fenylglycinu v množství 116 miligramů a difenylmethyl 7-amino-3-cefem-4-karboxylátu v množství 100 miligramů v dichlormethanu v množství 4 mililitrů, přidá l-ethoxykarboryl-2-ethoxy-3,4-dihydrochinolin v množství 77 miligramů, a takto získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs se potom podrobí extrakci ethylesterem kyseliny octové a vodou, a získaná ethylacetátová vrstva se potom následně promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Tato směs se potom usuší a použité rozpouštědlo s odpaří. Takto získaný zbytek se potom zpracuje v chromatografické koloně naplněné silikagelem s obsahem vody 10 %, přičemž celkové množství silikagelu činí 10 gramů, a potom se provede eluování směsí benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5 : 1, v celkovém množství 200 mililitrů. Takto získaný eluát obsahující benzen a ethylacetát v poměru 1 : 1 v množství 50 mililitrů se podrobí chromatografickému zpracování v tenké vrstvě silikagelu a jako vyvolávací činidlo se použije směs benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1. Získaná skvrna o hodnotě Rf 0,32 se oddělí a odpaří se do sucha, čímž se získá difenylmethyl 7- [ D-N-ic#- (3,4-diacetoxybenzoyl) f enylglycylamino ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylát v množství 107 miligramů.To this solution, to a solution of DN- (3,4-diacetoxybenzoyl) phenylglycine (116 mg) and diphenylmethyl 7-amino-3-cephem-4-carboxylate (100 mg) in dichloromethane (4 mL) was added 1-ethoxycarboryl-2. -ethoxy-3,4-dihydroquinoline (77 mg) was added and the solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is then subjected to extraction with ethyl acetate and water, and the resulting ethyl acetate layer is subsequently washed with dilute hydrochloric acid solution, sodium bicarbonate solution, water and sodium chloride solution. The mixture was dried and the solvent was evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with 10% water, 10 g total silica gel, eluting with 5: 1 benzene / ethyl acetate (200 ml). The eluate thus obtained containing benzene and ethyl acetate in a ratio of 1: 1 in an amount of 50 ml was subjected to a chromatographic treatment on silica gel thin layer, and as a developing agent a mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 1: 1. The stain on the value of R 0 f, 32 was collected and evaporated to dryness to give diphenylmethyl 7- [DN-ic - (3,4-diacetoxybenzoyl) phenylglycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1- oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 107 mg.
Výtěžek: 61,8 %Yield: 61.8%
NMR 5 (CDCb):NMR δ (CDCl 3):
2.23 s 6H,2.23 with 6H,
3,73 s 3H,3.73 with 3H,
4.23 br s 2H,4.23 br with 2H,
4,38 br s 2H,4.38 br with 2H,
4,90 d (4Hz) 1H,4.90 d (4Hz) 1H,
5,65 dd (4 ; 9Hz] 1H,5.65 dd (4.9Hz) 1H,
5.97 d (7Hz) 1H,5.97 d (7Hz) 1 H,
6.97 d 1H,6.97 d. 1H,
7,0 — 7,9 m.7.0 - 7.9 m.
2) Produkt získaný shora uvedeným postupem 1) se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1 — 2), přičemž se získá kyselina 7- [ D-N-ío!- (3,4-diacetoxybenzoyl) feny lglycylamino )-3-( l-methyllH-tetrazol-5-ylthiQmethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylQvá. IR v max(CHCl3): 1780, 1700, 1660 cm-1 2) The product obtained by the above process 1) is treated in the same manner as in Example 1-2) to give 7- [DN-10- (3,4-diacetoxybenzoyl) phenylglycylamino) -3- (1-methyl-11H) acid. (tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid. IR max (CHCl 3): 1780, 1700, 1660 cm-1
Rf = 0,78 (ethylacetát : kyselina octová : : voda = 3:1:1),R f = 0.78 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1)
0,58 (chloroform : methanol = 1:1),0.58 (chloroform: methanol = 1: 1),
0,24 (chloroform : methanol = 3 : 1). Příklady 4 až 90.24 (chloroform: methanol = 3: 1). Examples 4 to 9
Podle těchto příkladů se připraví následující sloučeniny, přičemž se postupuje stejným způsobem jako v příkladech 1 — 3.The following compounds were prepared according to the same procedure as in Examples 1-3.
203189203189
X (I)X (I)
203189203189
Množství (mg) Rozpouštědlo (ml) o — to CMAmount (mg) Solvent (ml) o - to CM
CMCM
O tí ca </>O ti ca </>
tí otí o
Ai tí »—4 'cd »rMAi 3 - 4 'cd »rM
NN
1Ό1Ό
Ό tx co fí cdΌ tx what phi cd
-M w-M w
fí ofí o
AI 'cdAI 'cd
A!AND!
N >>N >>
S inS in
O cd fí i-4 fíO cd phi i-4 phi
Φ >o fí oΦ> o phi o
ca X tí cdca X three cd
EMEM
PíPi
>u β> u β
fí •li—I >Phphi • I> Ph
Olí j—i cd fí •rH fíOl i i cd phi • rH phi
0) >o fí o0)> o phi o
o ' >n t>o sa '>>*—y >o '> n t> o sa' >> * - y>
ca oca o
0,0 03 '—‘ Em 'fí >Φ +-» >w fí0,0 03 '- ‘Em' phi> Φ + -»> w phi
O aO a
N >1 O tó tí >rHN > 10 th > rH
B(B)
Td oTd o
a li—1 fí >Oand li — 1 phi> O
A fíA fí
Φ _ a Γ-.Φ _ and Γ-.
Ph O 4—< 'fí N fíPh O 4 - <phi N phi
4-» fí w4- »phi w
CO in tH •pM tíCO in tH • pM ti
CM θ'CM θ '
XX
O oO o
oO
CO fcl oCO fcl o
CM θ'CM θ '
CZ5 >NEN5> N
O fí ~2 cd fí fí φO fi ~ 2 cd fi phi
>o fí o> o phi o
PíPi
T3 cd >rH >PHT3 cd> rH> PH
PhPh
Os=( £7 o** cn h—1 cd fí rH fíAxis = (£ 7 ° Cnh-1 cd fHrH fi)
0) >o fí o0)> o phi o
P—H cnP — H cn
P«S cu >N >03 ho sP «S cu> N> 03 p
cd ucd u
ftO-03 ·—' EmftO-03 · - 'Em
T3 >Φ 4—1 >w fí oT3> Φ 4— 1 > w phi o
aand
N >, o A A fí \rH sN>, o A A phi \ rH s
T3T3
O aO a
\rH fí >fí\ rH phi> phi
A fíA fí
Φ χ-i A Γ2Χ χ-i Γ2
PhPh
OO
4-i 'fí4-i
N fíN fí
AAND
O oO o
LO >N cd bs tH fí 'cd cd +j oLO> N cd bs tH phi cd cd + j o
a ωand ω
H in_ ccT coH in_ ccT co
CMCM
ΙΟ oΙΟ o
OO
N •^4 tí cdN • ^ 4 three cd
XX
OO
O uO u
to tuit here
O (0,2) (0,2) IR vKBr: 3400, 1789, 1740,O (0.2) (0.2) IR at KBr: 3400, 1789, 1740,
1690, 1394, 1358, 11691690, 1394, 1358, 1169
Množství (mg) Rozpouštědlo (ml) cB tí •P-l aAmount (mg) Solvent (ml) cBi-P-1a
φ >o ti oφ> o ti o
CO tó >oCO to> o
Td cd ř—ITd cd — —I
Λ3 >>—l>>3 >> - l
PjPj
CMCM
O 1Λ to ífiO 1Λ it more
O ti cd +-» wAbout those cd + - »w
c oc o
fe 'Ctí fe • f—lfe 'Honor fe • f — l
N >.N>.
tu δ3® a ° co a rj t Otu δ 3 ® a ° co and rj t O
CMCM
CO 'CDCO 'CD
I bs feI bs fe
S^cn <”o£S ^ cn <o o £
.. O fe 'zí co ti co , 'cd ’φ rH.. O fe 'knows what you,' cd 'rh
CD — H cd CQ sw , fe ~ CO fe A 00 Φ cd CD E-H K r-lCD - H cd CQ sw, fe ~ CO fe A 00 Φ cd CD EH K rl
Td >Φ +-»Td> Φ + - »»
W) aW) a
o feo fe
ΪΜ oΪΜ o
fefe
COWHAT
Kí rtKí rt
E o o βE o o β
CB +->CB + ->
CZ)CZ)
GG
O ^4 'CB • p“1O ^ 4 'CB • p' 1
N fe rHN fe rH
W>W>
aand
COWHAT
CM rHCM rH
UJ oUJ o
I s0=2^ ^7 o* co sI s0 = 2 ^ ^ 7 o * what s
O oO o
oooo
ID tHID tH
IDID
ID >i—Ί aID> i — Ί a
'cd 'cd a'cd' cd a
φ o cd s-i • ϋ»φ o cd s-i • ϋ »
Q H r—i o X Ucú s a cd +j o ι—I r·» a , .0) Pí : 3295, 1788, 1779, 1724, 1676. 1664, 1634, 1620, 1604, 1525Q H — o X c ú s cd cd cd cd cd,,,,,,,,)))))))))))))))
OTOT
OT φ — >N M sOT φ -> N M p
CB tí >CB ti>
i—4 ai — 4 a
ω >φ aω> φ a
cdCD
M _ oM _ o
Φ · H· H
O >Φ +-t >75 βO> Φ + -t> 75 β
O ft _ N >t O 44 Pí ň tr-1 aO ft _ N> t O 44 A tr-1 a
ΌΌ
O aO a
t-H fi >U· cBt-H fi> U · cB
Q> — pí Z?Q> - pi Z?
oo +-» 'CBoo + - »CB
NN
CBCB
OO
b.b.
w >Nw> N
O tiO ti
CMCM
COWHAT
ID θ' cd ti tiID θ 'cd ti ti
CD >O tiCD> About you
O pH cn ffiThe pH is pH
S ín CMS ín CM
So fe ’—' oSo fe '-' o
Pí >uPi> u
Ό cB ι—I fe sΌ cB ι — I fe s
fe ffi ofe ffi o
ΌΌ
OO
UJUJ
UAT
IIII
UJ oUJ o
Λ aΛ a
fe φfe φ
>N ČO a> N WHAT a
g>~ tig> ~ ti
Φ >o ti O w 43 cd o r? feo Φ HΦ> o ti o w 43 cd o r? feo Φ H
Td >φ +J >W tiTd> φ + J> W ti
O feO fe
CM >s O fe fe ti aCM> s O fe fe ti ti
Td oTd o
fefe
Ir—| ti >o fe cd φ —, fe -i t-<Ir— | ti> o fe cd φ -, fe -i t- <
O +-» 'CtíO + - »'Honor
CM cd fe mCM cd fe m
CM o 3CM o 3
N ‘310 3 ®N '3 10 3 ®
UJ — oUJ - o
SkSKK
4->4->
fifi
2031B92031B9
CSCS
ΌΌ
O >O>
o fi kd <0o fi kd <0
4-» crt fi >w fi o4- »crt fi> w fi o
aand
N oN o
ftft
Crt >NCrt> N
O fiO fi
CO fi •ř-4 fiCO fi • ø-4 fi
CD >O fiCD> About fi
OO
EoEo
Ctí coHonors what
CM oCM o
fi fi 'CO fi • F^fi fi 'CO fi • F ^
N fe fi φN fe fi φ
>N >0) cO fi •r—4 tí> N> 0) cO fi • r — 4 ti
Φ >o fi oFi> o fi o
'>* >'> *>
ČO eWHAT e
ωω
CSCS
O i“' -2 u a°O i '' and at -2 °
CD — HCD - H
?>?>
PtíPtí
CM t>.CM t>.
Xn xn rHXn xn rH
CM £ o O -xnCM £ o -xn
CMCM
Crt >NCrt> N
O fi cO fi l|—t fi ωO fi cO fi l | —t fi ω
xj fi oxj fi o
cowhat
Sk +->Sk + ->
C (SC (S
4V3 ΰ4V3
oO
4tí >1-4 cs 'CS4tí> 1-4 en 'EN
4tí •fM4M • FM
NN
Sk fe cO fi «f«4Sk fe cO fi «f« 4
CSCS
CD >CJCD> CJ
O r—HO r — H
CZ3CZ3
4tí — >N hn4t -> N hn
SS «κ·— >SS «κ · ->
CSCS
O Λ Q ~ uO Λ Q ~ u
ftofto
CM □5 x}f i-ι m - tH in ~CM □ 5 x} f i-ι m - tH in ~
ΛΊ 03 £> in CO coΛΊ £ 03> in which CO
CO co coWHAT WHAT WHAT
CMCM
Fyzikální konstanty ptnuPhysical constants I ask
UV : 284 nm (c = 28,760) 'CSUV: 284 nm (c = 28.760)
S>S>
O +-» oO + - »o
oO
CO fi •^4 «-4CO • 4 ^ 4 «-4
CD O ω 0 ►» rH fi ”Φ .. rH >N 'CS CS +3 ° CD CO CS >, >fi fi >υ το co ™ 3 >C-I ft ooO CD ω 0 ► »rH fi" .. Φ rH> N 'CS CS + CD 3 CO ° E>> fi fi> υ το what ™ 3> CI oo ft
CS o°CS o °
Ή ||Ή ||
CDCD
Hp?Hp?
ΌΌ
XD +-* xnXD + - * xn
OO
O a . n >. o >F*4 sO a. n>. o> F * 4 sec
TO oTO o
ft >fH fi xj fift> fH fi xj fi
COWHAT
CD ft F-4CD ft. F-4
JUJU
O +-» 'cOO + - »cO
N >>N >>
CO ft o -fi N ^’fi xn ftCO ft o -fi N ^ 'fi xn ft
S z? O =t U in .« CO fe s_S z? O = t U in. «CO fe s_
OO
203168203168
Příklad 10Example 10
1) Podle tohoto provedení se draselná sůl D-as- (p-hydroxyf enyl) -N- [ 1-methoxykarbonyl-3-propenyí] glycinu v množství 154 miligramů suspenduje v acetonu v množství 3,0 mililitry a k takto připravené směsi se potom přidá N-methylmorfolin v množství 3 miligramy. K této směsi se potom přidá chloruhličitan ethylnatý v množství 59 miligramů a směs se míchá při teplotě pohybující se v rozmezí od —25 do — 20 °C, přiěemž se v míchání pokračuje po dobu další hodiny při stejné výše uvedené teplotě. Po přidání roztoku difenylmethyl-7amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4karboxylátu v množství 200 miligramů v dichlormethanu v množství 2,0 mililitry během intervalu 2 minut, se směs postupně zahřeje na teplotu 10 °C během intervalu 2 hodin. K takto připravené reakční směsi se potom přidá směs benzenu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 1 : 1 a v množství 10 mililitrů) a vody v množství 10 mililitrů, a potom se použité rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se podrobí zpracovávání ve sloupcové chromatografické koloně silikagelem (který obsahuje 10 % vody, přičemž celkové množství silikagelu činí 30 gramů) a potom se provede eluování směsí benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1, a celkový objem tohoto elučního činidla je 30 mililitrů. Následná eluční směs benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1 a v množství 60 mililitrů se podrobí zpracovávání v tenké chromatografické vrstvě silikagelu a jako vyvíjecího činidla se použije směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1. Získaná skvrna o hodnotě Rf 0,33 se oddělí, čímž se získá dif enylmethyl-7- [ D-α- (p-hydroxyfenyl )-N- (1-methoxykarbonyl-2-propenylj glycylamino ] -3- (1-methy l-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v množství 210 •miligramů.1) D-α- (p-hydroxyphenyl) -N- [1-methoxycarbonyl-3-propenyl] glycine potassium salt is suspended in 154 ml of acetone in 3.0 ml and the mixture is then N-methylmorpholine is added in an amount of 3 milligrams. Ethyl chlorocarbonate (59 mg) was added to the mixture and the mixture was stirred at a temperature in the range of -25 to -20 ° C while stirring was continued for an additional hour at the same temperature as above. After addition of a solution of diphenylmethyl-7-amino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 200 mg in dichloromethane at 2.0 ml over a period of 2 minutes, the mixture was gradually warmed to 10 ° C over 2 hours. To the reaction mixture was then added a 1: 1 mixture of benzene and ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL), and then the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue thus obtained is subjected to column chromatography on silica gel (containing 10% water with a total silica gel content of 30 grams) and then eluting with a 1: 1 mixture of benzene and ethyl acetate, the total volume of this eluent being 30 milliliters. Subsequent elution with benzene-ethyl acetate 1: 1 and in an amount of 60 ml was subjected to chromatographic treatment by thin layer chromatography and as a developing agent using a mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 1: 1. The stain on the value of R f 0.33 was separated to give diphenylmethyl-7- [D-α- (p-hydroxyphenyl) -N- (1-methoxycarbonyl-2-propenyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazole- 5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 210 mg.
Výtěžek: 69· %,Yield: 69%;
NMR δ (CDC13):NMR δ (CDCl 3):
1.90 s 3H,1.90 with 3H,
3,64 s 3H,3.64 with 3H,
3.75 s 3H,3.75 with 3H,
4,24 br s 2H,4.24 br with 2H,
4.60 br s 2H,4.60 br with 2H,
4,95 d (4Hz) 1H,4.95 d (4Hz) 1H,
5,05 d (7Hz) 1H,5.05 d (7Hz) 1H,
5.60 dd (4 ; 9 Hz) 1H,5.60 dd (4.9 Hz) 1H,
6.75 A2B2 (9Hz) 2H,6.75 A2B2 (9Hz) 2H
6,80 s 1H,6.80 with 1H,
6.90 s 1H,6.90 s 1H,
9,10 d (7Hzj 1H,9.10 d (7Hz, 1H,
7,2 — 7,6 m 13H,7.2 - 7.6 m 13H,
2) Podle tohoto provedení se produkt, získaný postupem podle provedení 1), uvede12 ném výše, zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1 — 2), přičemž se získá trifluoracetát kyseliny 7-[D-er( p-hydroxyfenyl }glycylamino ] -3- (1-methy l-lH-tetrazol-5-y lthiomethyl) -loxadethia-3-cefem-4-karboxylové.(2) The product of (1) above was treated in the same manner as in Example 1-2 to give 7- [D-er (p-hydroxyphenyl) glycylamino] -3-trifluoroacetate trifluoroacetate. - (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -loxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid.
IR V max(KBr): 3400 — 2400, 1790, 1695 (sh),IR V max (KBr): 3400 - 2400, 1790, 1695 (sh),
1678 cm-Ι1678 cm @ -1
PřikladliThey did
1) Podle tohoto provedení se přidá anhydrid kyseliny octové v množství 0,10 mililitru a pyridin v množství 0,05 mililitru k roztoku difenylmethyl-7- [ D-α- (p-hydroxyfenyl ) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methy l-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -lo!xadethia-3-cef em-4-karboxylátu v množství 70 miligramů v dichlormethanu v množství 1 mililitr, za současného chlazení na ledové lázni, a potom se touto směsí míchá po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs se potom naleje do vody, dále se provádí míchání po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a tento roztok se potom podrobí extrakci chloroformem. Takto získaný extrakt se promyje vodou, usuší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Získaný zbytek se promyje eterem a takto vzniklý prášek se podrobí zpracování v chromatografické koloně naplněné silikagelem (přičemž tento silikagel obsahuje 10 % vody a celkové množství činí 6 gramů] a eluování se provádí směsí chloroformu a methanolu v poměru 30 : 1, přičemž celkové množství tohoto elučního činidla je 80 mililitrů. Získaný eluát se potom podrobí zpracovávání chromatografickou metodou prováděnou v tenké vrstvě silikagelu, přičemž se jako vyvíjecího činidla použije směsi chloroformu a metanolu v poměru 20 : 1. Skvrna o hodnotě Rf 0,30 se oddělí, čímž se získá difenylmethyl-7- [ D-α!- (p-aceto.xyf enyl) -N- (4-ethyl-2,3dioxorl-piperazinylkarbonyl) glycylamino ] -3- (lmethyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v množství 60 miligramů ve formě prášku.1) Acetic anhydride (0.10 ml) and pyridine (0.05 ml) are added to the diphenylmethyl-7- [D-α- (p-hydroxyphenyl) -N- (4-ethyl-2) solution. 3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -loxadethia-3-cephem-4-carboxylate (70 mg) in dichloromethane (1 ml) , while cooling in an ice bath, and then stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, stirred for 1 hour at ambient temperature, and the solution was subjected to extraction with chloroform. The extract thus obtained was washed with water, dried and the solvent was removed by evaporation. The residue is washed with ether and the powder thus obtained is subjected to chromatography on a silica gel column (10% water, 6 grams), eluting with a 30: 1 mixture of chloroform and methanol. elution is 80 ml. the eluate was then subjected to processing carried out by chromatography on thin layer of silica gel using as developing solvent mixture of chloroform and methanol in a ratio 20: 1 spot at Rf value of 0.30 was collected to give diphenylmethyl-7- [D-alpha - (p-acetoxyphenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxor-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1 oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 60 milligrams as a powder.
Výtěžek: 82 %,Yield: 82%.
IR v mex(CHCb): 3270 (br), 1790, 1755 (sh),IR in mex (CHCl3): 3270 (br), 1790, 1755 (sh),
1712, 1685 cnr1 NMRá(CDCl3):1712, 1685 cm -1 NMR (CDCl 3):
1,20 t (7Hz) 3H,1.20 t (7Hz) 3H,
2,26 s 3H,2.26 with 3H,
3,2 — 4,6 m 10H,3.2 - 4.6 m 10H,
3,84 s 3H,3.84 with 3H,
5,00 d (4Hz) 1H,5.00 d (4Hz) 1H,
5,70 d (7Hz) 1H,5.70 d (7Hz) 1H,
5,75 dd (4 ; 7Hz) 1H,5.75 dd (4.7Hz) 1H,
6,88 s 1H,6.88 with 1H,
7,08 d (9Hz) 2H,7.08 d (9Hz) 2H,
10,01 d (7Hz) 1H.10.01 d (7Hz) 1H.
2) Podle tohoto provedení se produkt, získaný shora uvedeným postupem podle provedení 1), zpracuje stejným způsobem jako to bylo uvedeno v příkladu 1 — 2), přičemž podle tohoto provedení se získá kyselina 7- [ D-a!- (p-acetoxyf enyl) -N- (4ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonyl ] glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová v množství 43 miligramu ve formě prášku.2) The product obtained in the above embodiment 1) is treated in the same manner as in Example 1-2) to give 7- [D] - (p-acetoxyphenyl) acid. 43- mg of N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl] glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of a powder.
Výtěžek: 90 °/o,Yield: 90 ° / o,
Teplota tání: 165 až 170 °C,Melting point: 165-170 ° C.
IR v max(KBrj: 3270 (br), 1785, 1750 (sh),IR at max (KBr): 3270 (br), 1785, 1750 (sh),
1710, 1675 cm-1.1710, 1675 cm-first
Příklad 12Example 12
1) Podle tohoto provedení se k roztoku dif enylmethyl-7- [ D-α- (p-hydroxyf enyl) -N- (terc.buty loxykarbonyl) glycylamino )-3-(1-methy llH-tetr azol-5-ylthiomethyl) -loxadethia-3-cefem-4-karboxylátu v množství 420 miligramů v suchém tetrahydrofuranu v množství 30 mililitrů, přidá terc.butoxychlorid v množství 85 mililitrů za míchání při teplotě —78 °C a po jedné minutě se přidá 2mM methoxidu lithného v methanolu v množství 1,20 mililitrů. Tato reakční směs se potom udržuje po dobu 10 minut při stejné uvedené teplotě, přičemž potom se přidá kyselina octová v množství 10 mililitrů a míchání se dále provádí po dobu 10 minut. K takto zpracovanému roztoku se potom přidá voda v množství 5,0 mililitrů, a dále ethylester kyseliny octové a voda při teplotě okolí. V dalším postupu se oddělí ethylacetátová vrstva, provede se promytí zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného, sušení za pomoci síranu hořečnatého a nakonec se odstraní rozpouštědlo odpařením. K takto získanému zbytku se potom přidá chloroform a vzniklé krystalky se oddělí odfiltrováním. Získaný filtrát se podrobí zpracování v chromatografické koloně naplněné silikagelem (který obsahuje 10 % vody, přičemž celkové množství silikagelu je 60 gramů), a eluce se provádí směsí benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2 : 1, přičemž celkové množství tohoto elučního činidla je 300 mililitrů. V další fázi získaný eluát složený z benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2 : 1 v celkovém množství 200 mililitrů se podrobí chromatografickému zpracování v tenké vrstvě silikagelu, a jako vyvíjecího činidla se použije směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2 : 1. Skvrna o hodnotě Rf 0,15 se oddělí, čímž se získá dif enylmethyl-7ai-methoxy-7/í- [ D-χ- (p-hydroxyf enyl ] -N- (terc.butylkarbonyl) glycylamino ] -3- (l-methyllH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-dxadethia-3-cef em-4-karboxylát v množství 220 miligramů ve formě práškovité hmoty.1) According to this embodiment, to a solution of diphenylmethyl-7- [D-α- (p-hydroxyphenyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) glycylamino) -3- (1-methyl-11H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -loxadethia-3-cephem-4-carboxylate (420 mg) in dry tetrahydrofuran (30 ml), t-butoxychloride (85 ml) was added with stirring at -78 ° C, and after one minute, 2 mM lithium methoxide in methanol was added. in an amount of 1.20 ml. The reaction mixture is maintained at the same temperature for 10 minutes, at which time 10 ml of acetic acid is added and stirring is continued for 10 minutes. Water (5.0 ml) was added to the treated solution, followed by ethyl acetate and water at ambient temperature. The ethyl acetate layer was separated, washed with dilute aqueous sodium carbonate, dried over magnesium sulfate and finally the solvent was evaporated. Chloroform was added to the residue, and the crystals were collected by filtration. The filtrate was subjected to silica gel column chromatography (containing 10% water, 60 g total silica gel) and eluted with 2: 1 benzene: ethyl acetate: 300 g. milliliters. The eluate of 2: 1 benzene / ethyl acetate (200 ml) in the next phase was subjected to a thin layer of silica gel chromatography, and benzene / ethyl acetate (2: 1) was used as developing agent. R f value of about 0.15 are collected to give diphenylmethyl-7a-methoxy-7 / I- [D-χ- (p-hydroxyphenyl] -N- (t-butyloxycarbonyl) glycylamino] -3- ( (1 H -tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-dioxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 220 mg as a powder.
Výtěžek: 50 %,Yield: 50%;
IR v max(CHCl3): 3410 (br), 1790, 1708 cm1 IR ν max (CHCl 3): 3410 (br), 1790, 1708 cm -1
NMR δ (CDC13):NMR δ (CDCl 3):
1,40 s 9H,1,40 with 9H,
3,50 s 3H,3.50 with 3H,
3,68 s 3H,3.68 with 3H,
4,18 br s 2H,4.18 br with 2H,
4,46 br s 2H,4.46 br with 2H,
5,00 s 1H,5.00 s 1H,
5,30 1H,5.30 1H,
5,80 2H,5,80 2H,
6,76 d (9Hz) 2H,6.76 d (9Hz) 2H,
6,92 s 1H.6.92 with 1H.
2) Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se produkt získaný shora uvedeným způsobem zpracuje stejným způsobem jako to bylo uvedeno v postupu podle příkladu 11 — 2), přičemž podle tohoto provedení se získá trifluoracetát kyseliny 7a-methoxy-7,/S- [ Doi- (p-hydroxyf enyl) glycylamino )-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové.2) The product obtained above was treated in the same manner as in Example 11-2) to give 7α-methoxy-7, [S-] - [trifluoroacetate]. Doi- (p-hydroxyphenyl) glycylamino) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid.
IR v max(KBr): 3200, 2600, 1770, 1660 — 1700 cm-1 IR ν max (KBr): 3200, 2600, 1770, 1660 - 1700 cm -1
Příklad 13 j Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se difenylmethylester sloučeniny získané postupem podle příkladu 16 v množství 50 miligramů, suspenduje v dichlormethanu v množství 2 mililitry a potom se tato směs míchá po dobu 1,5 hodiny po přidání trichloracetylizokyanátu v množství 0,50 mililitrů za současného chlazení na ledové lázni. K této směsi se potom přidá voda a získaná směs se potom extrahuje chloroformem. Takto získaný extrakt se potom promyje vodou a použité rozpouštědlo se odstraní odpařením. Získaný zbytek se podrobí zpracovávání v chromatografické koloně naplněné silikagelem (který obsahuje 10 % vody, přičemž celkové množství silikagelu je 5 gramů), a jako elučního činidla se použije směsi chloroformu a methanolu v poměru 20 :EXAMPLE 13 50 mg of diphenylmethyl ester of the compound of Example 16 are suspended in dichloromethane (2 ml) and the mixture is stirred for 1.5 hours after trichloroacetyl isocyanate (0.1) is added. 50 ml while cooling in an ice bath. Water was added to the mixture and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water and the solvent removed by evaporation. The residue is subjected to chromatography on a silica gel column (containing 10% water, 5 g total silica), eluting with a 20: 20 mixture of chloroform and methanol.
: 1. Poté se kolona nechá stát po dobu 30 minut a eluce se provádí s výše uvedeným rozpouštědlem v množství 120 mililitrů. Tento eluát se podrobí chromatografickému zpracovávání prováděnému v tenké vrstvě silikagelu a jako vyvíjecího činidla se použije směsi chloroformu a methanolu v poměru 20 :1. The column is then allowed to stand for 30 minutes and the elution is carried out with the above solvent in an amount of 120 ml. This eluate is subjected to silica gel thin layer chromatography using a 20: 20 mixture of chloroform and methanol as a developing agent.
: 1. Skvrna o hodnotě Rf 0,40 se oddělí čímž se získá difenylmethyl-7a-methoxy-7a-[D-a- (p-karbamoyloxyf enyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-plperazinylkarbonyl)glycylamíno]-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1oxadethia-3cefem-4-karboxylát v množství 30 miligramů ve formě prášku.1. A spot of Rf 0.40 is separated to give diphenylmethyl-7α-methoxy-7α- [Da- (p-carbamoyloxyphenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-plperazinylcarbonyl) Glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3cephem-4-carboxylate in an amount of 30 mg as a powder.
IR v max(CHCb): 3500, 3420, 3270, 1785, 1740 (sh), 1715, 1690 cm-1,IR max (CHCl): 3500, 3420, 3270, 1785, 1740 (sh), 1715, 1690 cm-1,
NMR 5 (CDCb—CD3OD 5:1):NMR δ (CDCl 3 - CD 3 OD 5: 1):
1,20 t (7Hz) 3H,1.20 t (7Hz) 3H,
3,40 — 4,60 m 10H,3.40 - 4.60 m 10H,
3.60 s 3H,3.60 with 3H,
3.85 s 3H,3.85 with 3H,
5,10 S 1H,5.10 N 1H,
5.60 br s 2H,5.60 br with 2H,
5.75 br s 1H,5.75 br with 1H,
6,95 s 1H,6.95 with 1H,
7,12 d (9Hz) 2H,7.12 d (9Hz) 2H,
9.75 br s 1H.9.75 br s 1H.
2) Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se produkt, získaný shora uvedeným způsobem, zpracuje stejně jako to bylo uvedeno v postupu podle příkladu 1 — 2), přičemž podle tohoto provedení se získá kyselina 7®-methoxy-7jž-[D-a-(p-karbamoyloxyfenyl]-N-(4-ethyl-2,3-dio;xo-l-piperazinylkarbonyl) -glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylová kyselina v množství 22 miligramů.(2) The product obtained above was treated as described in Example 1-2 above to give 7 7-methoxy-7j- [Da- (p-Carbamoyloxyphenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dio; xo-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3 -cephene-4-carboxylic acid in an amount of 22 mg.
IR v max(KBr):IR at max (KBr):
3290 (br), 1780, 1730 (sh), 1700, 1670 (sh) cm-1.3290 (br), 1780, 1730 (sh), 1700, 1670 (sh) cm -1 .
Příklad 14Example 14
1) Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se difenylmethyl-7-[D-a-(p-hydroxyf enyl) -N- (4-methyl-2,3-dioxo-'l-piperazinylkarbonyl ) glycylamino ] -3- (1-methyl-lHtetrazol-5-ylthiomethyl j -l-oxadethia-3cef em-4-karboxylát v množství 100 miligramů, který byl získán postupem podle příkladu 21, nechá reagovat s trichloracetylizokyanátem v množství 0,4 mililitry stejným způsobem jako to bylo uvedeno v příkladu 13 — 1), přičemž podle tohoto provedení se získá dif enylmethyl-7- [ D-αι- (p-karbamoyloxyfeny 1 j -N- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) -glycylamino ] - 3 - (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylát v množství 85 miligramů ve formě pěny.1) Diphenylmethyl-7- [Da- (p-hydroxyphenyl) -N- (4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1 methyl 1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate (100 mg), obtained according to Example 21, was reacted with 0.4 ml of trichloroacetyl isocyanate in the same manner as described in of Example 13-1), wherein diphenylmethyl-7- [D-α- (p-carbamoyloxyphenyl) -N- (4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) -glycylamino] - 3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 85 mg as a foam.
Výtěžek: 80 %Yield: 80%
IR v max(CHCb): 3280, 1788, 1740, 1715, 1685 cm-1.IR ν max (CHCl 3): 3280, 1788, 1740, 1715, 1685 cm -1 .
NMR 5 (CDCb : CD3OD 5:1):NMR δ (CDCl 3: CD 3 OD 5: 1):
3,03 s 3H,3.03 with 3H,
3,40 — 4,60 m 8H,3.40 - 4.60 m 8H,
3,80 s 3H,3.80 with 3H,
4,98 d (4Hz) 1H,4.98 d (4Hz) 1H,
5,50 — 5,80 br s 3H,5.50 - 5.80 br with 3H,
6.85 s 1H,6.85 s 1H,
7,04 d (9Hz) 2H,7.04 d (9Hz) 2H,
9,90 d (6Hz) 1H.9.90 d (6Hz) 1H.
2) Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se sloučenina získaná podle provedení 1), uvedeném výše, zpracovává stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu — 2), přičemž podle tohoto provedení se získá kyselina 7-[D-a-(p-karbamoyloxyfenyl)-N- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazlnylkarbonyl) -glycylamino ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová v množství 54 miligramů ve formě prášku.2) The compound obtained in embodiment 1) above is treated in the same manner as in Example 2) to give 7- [Da- (p-carbamoyloxyphenyl) acid. ) -N- (4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinylnylcarbonyl) -glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid in an amount of 54 milligrams in powder form.
Výtěžek: 79 %,Yield: 79%.
Teplota tání: 173 až 176 °C (za rozkladu),Melting point: 173-176 ° C (dec.),
IR v max(KBr): 3295, 1783, 1740, 1710, 1682 cm1.IR ν max (KBr): 3295, 1783, 1740, 1710, 1682 cm -1 .
Příklad 15Example 15
1) Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se trichloracetylizokyanát v množství 0,30 mililitrů přidá k roztoku difenylmethylesteru kyseliny 7-[D-®-(p-hydroxyfenyl)-N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl]glycylamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylové v množství 60 miligramů v dichlormethanu v množství 2 mililitry a za současného chlazení ledem, přičemž směs se míchá po dobu hodin. Získaná reakční směs se nalije do směsi vody a ledu a extrahuje se chloroformem. Získaný extrakt se promyje vodou, usuší a odpaří za účelem odstranění rozpouštědla. Takto získaný zbytek se rozpustí v chloroformu a potom se chromatograficky rozdělí na silikagelu (obsahující 10 % vody). Chloroform-methanolové frakce (30 : 1), se spojí a odpaří se, čímž se získá difenylmethyl-7- [ D-«- (p-karbamoyloxyf enyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)glycylamlno ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v množství 50 miligramů a ve formě prášku. Výtěžek: 80 %,1) Trichloroacetyl isocyanate (0.30 ml) is added to a solution of diphenylmethyl 7- [D-R- (p-hydroxyphenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-acid) diphenylmethyl ester in an amount of 0.30 ml. -piperazinylcarbonyl] glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid (60 mg) in dichloromethane (2 ml) under ice-cooling, The reaction mixture is poured into ice-water and extracted with chloroform, and the extract is washed with water, dried and evaporated to remove the solvent, and the residue is dissolved in chloroform and then chromatographed. Silica gel (containing 10% water) The chloroform-methanol fractions (30: 1) were combined and evaporated to give diphenylmethyl-7- [D - (- p-carbamoyloxyphenyl) -N- (4-ethyl- 2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethy) l) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylate in an amount of 50 mg and as a powder. Yield: 80%;
IR v max(CHCb): 3500, 3400, 3270, 1780, 1740,IR ν max (CHCl 3): 3500, 3400, 3270, 1780, 1740,
1705, 1680 cm1.1705, 1680 cm 1 .
NMR á (CDCb : CD3OD 5 : 1):NMR α (CDCl 3: CD 3 OD 5: 1):
1.20 t (7Hz) 3H,1.20 t (7Hz) 3H,
3,3 — 4,7 m 10H,3.3 - 4.7 m 10H,
3,86 s 3H,3.86 with 3H,
5,08 d (4Hz) 1H,5.08 d (4Hz) 1H,
5,65 dd (4 ; 7Hz) 1H,5.65 dd (4.7Hz) 1H,
5,68 brs 1H,5.68 brs 1H,
5,95 s 1H,5.95 with 1H,
7.20 d (8Hz) 2H.7.20 d (8Hz), 2H.
2) Podle tohoto provedení se produkt, získaný shora uvedeným postupem 1), zpracuje stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 1—(2) přičemž se získá kyselina 7-[D(p-karhamoyloxyfenyl) -N- (4-ethyl-2,3-di17 oxo-l-piper azinylkarbonyl) glycylamino ] -3- (l-rnethyl-lří-tetrazol-5-yIthíomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová v množství 33 miligramů ve formě prášku.2) The product obtained by the above process 1) is treated in the same manner as in Example 1- (2) to give 7- [D (p-carhamoyloxyphenyl) -N- (4-ethyl- 2,3-di-17-oxo-1-piperazinylcarbonyl) glycylamino] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acid in an amount of 33 mg as a powder.
Výtěžek: 83 %Yield: 83%
IR v max(KBr): 3270, 1775, 1720 (sh), 1700, 1855 cm-i.IR ν max (KBr): 3270, 1775, 1720 (sh), 1700, 1855 cm -1.
Příklady 16 až 2 0Examples 16 to 20
Podle těchto provedení se sloučenina obecného vzorce II hydrolyzuje za podmínek uvedených v tabulce III, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I. Fyzikální konstanty sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce IV.In these embodiments, the compound of formula II is hydrolyzed under the conditions in Table III to give the desired compound of formula I. The physical constants of the compound of formula I are shown in Table IV.
iand
ArAr
RCONt-tCHCONl·!RCONt-tCHCONl ·!
N.—NN. — N
ČOCH(Ph)^ (tn hydrolýzaCHOC (Ph) 2 (tn hydrolysis
PřikladExample
č.C.
RCONHCHCONH iRCONHCHCONH i
ArAr
N;N;
Sloučenina IICompound II
Y Množství Rozpouštědlo (mg) (ml)Y Quantity Solvent (mg) (ml)
ArAr
PřikladExample
č.C.
R ...R ...
Ar , MeNHCONMe Ph—Ar, MeNHCONMe Ph—
AA p—HO—Ph—AA p — HO — Ph—
Ma-N NSloučenina IIMa-N NScompound II
Y Množství Rozpouštědlo (mg) (ml)Y Quantity Solvent (mg) (ml)
H 100 CH2CI2 (1,0)H 100 CH 2 Cl 2 (1.0)
H 120 CH2CI2 (1,0)H 120 CH 2 Cl 2 (1.0)
PříkladExample
č.C.
Reakční podmínkyReaction conditions
VýtěžekYield
Doba (h) (mg) (%)Time (h) (mg) (%)
2,0 69 872.0 69 87
2,0 82 852.0 82 85
2«Π <J2 «Π <J
203168 a203168 a
oO
OO
O oO o
u «Οu «Ο
Pí sPí s
z <E »of < E »
PíPi
«. W<«. W <
Kt-Lt oKt-Lt o
ca r“4ca r “4
Λ (βΒ (β
ΗΗ
'ta +J +J o'ta + J + J o
a ωand ω
HH
I oI o
oO
IAND
ΟΙ §ΟΙ §
oO
QCQC
L •<C ca •ř**t >UL • <C ca • ** ** t> U
O ωO ω
Pí ca r-4 >OPi ca r-4> O
I?AND?
Ό 4h o o « «> s sťf# šΌ 4h o o ««> s nf # š
I o' o II £I o 'o II £
O >, ^33 kek·O>, ^ 33 to k ·
Hi /—» *T<Hi / - »* T <
i ά N Zj N N —' w tji cn (χ E '-rN '-''-'EL ^3 Ό *3 3i ά N Zj N N - 'w tji cn (χ E' -rN '-''-' EL ^ 3 Ό * 3 3
133 Λ ” CM CO CO CO cd in ct> in co H n al· i?133 Λ ”CM CO CO CO cd in ct> in co H n al · i?
o r£o r £
COWHAT
ΙΠ CDΙΠ CD
oO
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS782438A CS203169B2 (en) | 1976-09-01 | 1978-04-14 | Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10511776A JPS5331690A (en) | 1976-09-01 | 1976-09-01 | Oxadithiacephalosporins |
| CS775642A CS203166B2 (en) | 1976-09-01 | 1977-08-29 | Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in position 7 |
| CS782438A CS203169B2 (en) | 1976-09-01 | 1978-04-14 | Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203169B2 true CS203169B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=25746220
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782437A CS203168B2 (en) | 1976-09-01 | 1978-04-14 | Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 |
| CS782436A CS203167B2 (en) | 1976-09-01 | 1978-04-14 | Method of preparing 7-substituted amino-acetamidooxadethia-cephalosporins |
| CS782438A CS203169B2 (en) | 1976-09-01 | 1978-04-14 | Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782437A CS203168B2 (en) | 1976-09-01 | 1978-04-14 | Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 |
| CS782436A CS203167B2 (en) | 1976-09-01 | 1978-04-14 | Method of preparing 7-substituted amino-acetamidooxadethia-cephalosporins |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS203168B2 (en) |
-
1978
- 1978-04-14 CS CS782437A patent/CS203168B2/en unknown
- 1978-04-14 CS CS782436A patent/CS203167B2/en unknown
- 1978-04-14 CS CS782438A patent/CS203169B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS203167B2 (en) | 1981-02-27 |
| CS203168B2 (en) | 1981-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0136721B1 (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| NZ238838A (en) | Monocyclic heteroaryl(alkyl) thioalkylthio cephalosporins and medicaments | |
| KR910000035B1 (en) | Cephalosporin compound, its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| HU193750B (en) | Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances | |
| KR920008945B1 (en) | Process for preparing antibiotic compounds | |
| KR930004015B1 (en) | Process for preparing alkylcarbamoyl oxymethylcephem compounds | |
| US4670431A (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| US4226864A (en) | 7-Substituted aminoacetamido oxadethiacephalosporins | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CA1281713C (en) | Process for preparing new penem compounds | |
| FI73689C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PYRIDINCEFALOSPORINER. | |
| US4572801A (en) | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
| CS203169B2 (en) | Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in the position 7 | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4645769A (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
| KAWABATA et al. | STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS XIII. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 7β-[(Z)-2-ARYL-2-CARBOXYMETHOXYIMINOACETAMIDO]-3-VINYLCEPHALOSPORINS | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| EP0114751B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| US4728733A (en) | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins |