CS203006B2 - Process for preparing new derivatives of alkylendiamine - Google Patents
Process for preparing new derivatives of alkylendiamine Download PDFInfo
- Publication number
- CS203006B2 CS203006B2 CS797081A CS708179A CS203006B2 CS 203006 B2 CS203006 B2 CS 203006B2 CS 797081 A CS797081 A CS 797081A CS 708179 A CS708179 A CS 708179A CS 203006 B2 CS203006 B2 CS 203006B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- acid
- starting material
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 bromo, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VATQPUHLFQHDBD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(Cl)=CC(=O)N(C)C1=O VATQPUHLFQHDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JQQXAMIFWQJQEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 JQQXAMIFWQJQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHAQANQALEERV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNCCN PWHAQANQALEERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WDPULYRZWMKSTD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O WDPULYRZWMKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006227 2-n-butoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXCVYSUMXHDNCC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-di(propan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)N1C(Cl)=CC(=O)N(C(C)C)C1=O MXCVYSUMXHDNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005088 urethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu
Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky cenných derivátů alkylendiaminu obecného vzorce I ·
N-R3 /o\-0-CH2-CH-CH2-NK-(CH2)n-NHANX0 ΐηΤ OH | 1 R2 R3 (I) v němž
R1 a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylo vou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, fenethyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, elkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, zbytek -NH-CO-Rg, přičemž
Rg znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v ecylovém zbytku, ureidoskupinu, ureido203006 skupinu, které je v poloze 3 monosubstituována eykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, ureidoskupinu, které je v poloze 3 mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,
R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a .
n znamená číslo 2 nebo 3, a jejich edičních solí s kyselinami
Sloučeniny obecného vzorce I mají v postranním řetězci alkanolaminu asymetrický atom uhlíku, a mohou tudíž existovat v racemiokých a opticky aktivních formách. V rámci předloženého vynálezu se sloučeninami obecného vzorce I rozumí také možné stereoisomery a opticky aktivní sloučeniny a jejich smési, zejména racemát.
Substituenty uvedené pro symboly R, a R2 mají kromě vodíku, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, nitroskupiny a fenylové skupiny, zejména následující významy:
alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku, výhodně a 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, sek.butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neoptenylovou, terc.pentylovou, n-hexylovou, isohexylovou, n-heptylovou a n-oktylovou;
alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, například skupinu vinylovou, allylovou, 1-propenylovou, isopropenylovou, methallylovou, krotylovou, 2-pentenylovou, 2-hexenylovouj alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, například skupinu propargylovou;
eykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, výhodně cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, výhodně cyklopentenylovou skupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, isopropoxyskupinu, isohexyloxyskupinu, n-heptyloxyskupinu, n-oktyloxyskupinu, pentyloxyskupinu;
cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu v cykloalkylové části, výhodně cyklopentyl oxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu;
alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, například allyloxyskupinu, methallyloxyskupinu, krotyloxyskupinu, 2-hexenyloxyskupinu;
alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, například propargyloxyskupinu;
alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například formylovou, aeetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, vale rylovou, isovalerylovou, pivaloylovou skupinu;
alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkoxyskupina odpovídá vzorci RgO-R^O-, kde R^ znamená alkylenový zbytek se 2 až 7 atomyvhlíku, Rg znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku a zbytky R^ nebo/a Rg obsahující 3 a více atomů uhlíku mohou mít také rozvětvený řetězec. Jako příklady vhodných alkoxyalkoxyskupin lze uvést: 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxy-n-propoxyskupinu, 2-methoxy-m-propoxyskupinu, 4-methoxy-n-butoxyskupinu, 3-ethoxy-n-propoxyskupinu, 2-ethoxy-n-propoxyskupinu,
4-ethoxy-n-butoxyskupinu, 3-ethoxy-n-butoxyskupinu, 2-ethoxy-n-butoxyskupinu, 2,2-dimethyl3
-2-ethoxyethoxyskupinu, 3-(n-propoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(n-propoxy)-n-propoxy skupinu,
3- (isopropoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(isopropoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(n-propoxy)ethoxyskupinu, 2-(isopropoxy)ethoxyskupinu, 4-(n-propoxy)-n-butoxyskupinu, 3-(n-propoxy)-n-butoxyskupinu, 2-(n-butoxy)ethoxyskupinu, 2-(sek.butoxy)ethoxyskupinu, 2-&erc.butoxy)ethoxyskupinu, 3-(n-butoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(n-butoxy)-n-propoxyskupinu, 3-(isobutoxy)-n-propoxyskupinu, 3-(sek.butoxy)-n-propoxyskupinu, 3-(terc.butoxy)-n-propoxyskupinu,
4- (n-butoxy)-n-butoxyskupinu, 3-(n-butoxy)-n-butoxyskupinu, 2- (n-butoxy)-n-butoxyskupinu, 4-(isobutoxy)-n-butoxyskupinu, 3-(isobutoxy)-n-butoxyskupinu, 2-(sek.butoxy)-n-butoxyskupinu, 2,2-dimethyl-2-(n-butoxy)ethoxyskupinu, 2-(n-butoxy)-1-methylethoxyskupinu,
2-(isobutoxy)-2-methylethoxyskuplnu, 5-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 4-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 3-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 5-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 4-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 3-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 5-(n-propoxy)-n-pentyloxyskupinu, 5-(isopropoxy)-n-pentyloxyskupinu, 6-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 5-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 4-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 6-ethoxy-n-hexyloxyskupinu, 3-ethoxy-n-hexyloxyskupinu, 7-methoxy-n-heptyloxyskupinu;
alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkylový zbytek odpovídá vzorci RgO-E^- a Rg znamená alkylový zbytek a Ηγ znamená alkylenový zbytek, přičemž zbytky Rg nebo/a Ηγ, pokud obsahují více než 3 atomy uhlíku, mohou být také rozvětveny. Jako příklady lze uvést: methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, n-pentyloxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-n-propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-n-butoxyethyl, 3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 3-n-propoxy-n-propyl, 2-methyloxy-2-methylethyl, 2-ethoxy-1-ethylethyl, 2-n-propoxy-2-methylethyl, 2-isopropoxy-i-methylethyl, 4-methoxy-n-butyl, 4-ethoxy-n-butyl, 5-methoxy-n-pentylj hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxy-n-propoxyskupinu, 4-hydroxy-n-butoxyskupinu, 3-hydroxy-n-butoxyskupinu, 5-hydroxy-n-pentyloxyskupinu, 4-hydroxy-n-hexyloxyskupinu, 2-hydroxy-n-hexyloxyskupinu, 2-hydroxy-n-propoxyskupinu;
fenethyloxyskupinu, zejména vSak bénzyloxyskupinu;
ureidoskupinu nebo ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodné s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a alkenylovým zbytkem se 3 až 6 atomy uhlíku nebo monosubstituována cykloalkylovým zbytkem s 3 nebo 6 atomy uhlíku. Jako příklady vhodných ureidoskupin lze uvést: ureidoskupinu, 3-methylureidoskupinu, 3-ethylureidoskupinu, 3-propylureidoskupinu, 3-isopropylureidoskupinu, 3-allylureidoskupinu, 3-cyklopentylureidoskupinu, 3-cyklohexylureidoskupinu, 3,3-dimethylureidoskupinu, 3,3-diethylureldoskupinu;
jako halogen přichází v úvahu fluor, chlor nebo brom;
skupinu -MH-CO-Rg, přičemž Rg znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu.
V případě acylaminoskupiny ve významu symbolu R^ nebo/a Rg se pod významem acyl rozumí karbonylový zbytek s až 11 atomy uhlíku, který je substituován arylalkylovým nebo alkylovýa zbytkem, a který se odvozuje od aromatické, aromatieko-alifatické nebo alifatická karboxylové kyseliny. Vhodnými acylaminoskupinami jsou například acetaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, benzoylaminoskupina, alfa- a beta-naftoylamino skupina, fenylacetylaminoskupina, výhodně acetaminoskupina a benzoylaminoskupina.
Substituent R^ může vedle vodíku znamenat zejména alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, v nichž n znamená číslo 2 nebo R^ znamená methylovou skupinu nebo jeden ze subetituentů,
R, a R2 má jiný význam než vodík a je v p-poloze fenylového kruhu, nebo R, nebo Rg znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkoxyskuplnu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu. ZvláStě výhodné jsou takové sloučeniny, které mají dvě nebo několik ze shora uvedených vlastností, tedy u nichž n znamená číslo 2, R^ znamená methyl a Rg znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkoxyskuplnu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroalkoxyskupinu v poloze para. /Ve významu R^ nebo/a Rg jsou obvykle výhodné takové zbytky, které neobsahují žádná asymetrická centre.
Pro tvorbu kyselinových adičních solí se sloučeninami obecného vzorce I jsou vhodné anorganické a organická kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina naftalen-1,5-disulfonová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina ěiavelová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina mravenči, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina sulfaminová, kyselina fenylpropionová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina citrónová nebo kyselina adipová. Výhodné jsou farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Adiční soli s kyselinami se mohou získat jako obvykle vzájemnou reakcí složek, účelně ve vhodném ředidle, popřípadě dispergátoru.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I je možno nechat reagovat také pyrimidiny obecného vzoroe VI v němž
(VI)
R^ a Hal mají shora uvedený význam, s diamlnem obecného vzorce IX
R2
O-CH2-CH-CH2-NH(CH2)n-NH2
OH (IX) v němž
Rp Rg a n mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě uvádí v reakci s kyselinou za vzniku adiční soli s kyselinou.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce IX se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, ve kterém jsou reakční složky rozpuštěny, popřípadě suspendovány, jako je například benzen, toluen, xylen, chloroform, aethylenchlorid, tetraohlormethan, chlorbenzen, dioxán, ether, tetrahydrofuran, voda, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon atd.
Reakce se může provádět při teplotě místnosti, nebo se může urychlit použitím tepla •nebo se může dokončit použitím tepla, například zahřátím na teplotu mezi 80 až 120 °C.
203006 .
Molární poměr mezi sloučeninami obecného vzorce VI a IX může činit 1:1 až 1:10 a popřípadě ještě více. Používá-li se stejných molárních množství sloučenin obecných vzorců VI a IX, potom se doporučuje pracovat v přítomnosti alespoň dkvimolárního množství činidle vázajícího kyselinu, jako například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaminu atd. Bez činidla vázajícího kyselinu se potom obvykle získají hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce I.
Za účelem výroby výchozích diaminů obecného vzorce IX je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce II nebo III «2
R2
Ό—CH,—CH —CH->
V (II) o—CK2— CH—CH2~-Hal OH (III) přičemž
Hal ve vzorce III znamená atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, a ·
R,' a Rg mají shora uvedený význam, nebo směs sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž obě sloučeniny jsou substituovány v jádře stejným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) v němž
X znamená hydrolyticky odštěpítelný zbytek krycí skupiny nebo zbytek Y (= vodík nebo hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek).
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, tím, že se reakční složky rozpustí, popřípadě suspendují. Takovými rozpouštědly nebo dispergátory jsou například voda, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen; ketony, jako například aceton, methylethylketon; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen, methylenchlorid; ethery, jako například tetrahydrofuran a dioxan; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; terciární amidy kyselin, jako například dimethylformamid a N-methylpyrrolidon. Jako rozpouštědla se používají zejména polární rozpouštědla, jako například alkoholy. Vhodnými alkoholy jsou například methanol, ethanol, isopropanol, terč.butanol atd.
Reakce se provádí při teplotách od 20 °C až k teplotě bodu varu použitého rozpouštědla nebo dispergátoru pod zpětným chladičem. Reakce probíhá často při teplotách od 60 do 100 °C. Může být účelné používat výchozí látky obecného vzorce VII v jedno- až desetinásobném molárním nadbytku nebo/a přidávat reakční složky obecného vzorce II a III v rozpuštěné, popřípadě suspendované formě k rozpuštěné nebo suspendované reakční složce obecného vzorce VII. Molární poměr mezi sloučeninami obecného vzorce II, popřípadě III a VII, může činit 1:1 až 1:10 a popřípadě ještě více. V přítomnosti sloučeniny obecného vzorce III je možno reakci provádět také v přítomnosti činidel vázajících kyselinu, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný atd. Bez použití činidel vázajících kyselinu se obvykle získají hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce IX. Znamená-li při reakci sloučenin obecného vzorce II nebo III se sloučeninou obecného vzorce VII symbol X krycí skupinu, potom vzniká nejdříve sloučenina obecného vzorce X (O V-O-CH2-CH-CH2-NH-(CH2)n-NH-X (χ)
Rjl OH 1 2 v němž
R], Rj, n a X mají shora uvedené významy, ze které se odštěpením krycí skupiny X obvyklými metodami, například, když X znamená acylový zbytek, hydrolýzou, dospěje ke sloučenině obecného vzorce IX.
Výchozí látky obecného vzorce VI jsou buá známé, nebo se mohou snadno vyrábět známým způsobem, například z derivátů barbiturové kyseliny obecného vzorce II reakcí s chloridy anorganických kyselin, jako například s thionylchloridem, halogenidy fosforu, jako například s bromidem fosforitým nebo chloridem fosforečným, nebo s oxyhalogenidy fosforečnými, jako například s oxychloridem fosforečným. Výhodně se pro tuto reakci používá oxychloridu fosforečného, přičemž reakce mé následující průběh:
PCCI3 r3-n Ί (j N to
Λ (XI)
Opticky aktivní formy alkylendiaminA obecného vzorce I se mohou získat dělením odpovídajících racemických elkylendiaminů obecného vzorce 1 obvyklými metodami, například tím, že se racemát sloučeniny obecného vzorce I nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, poté následuje frakční krystalizace takto získané diastereomerní směsi solí z vhodného ředidla nebo rozpouětědla, jako například ethanolu, a konečně se ze soli uvolní opticky aktivní alkylendiamin s bází. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat taká tím, že se použije opticky aktivních výchozích látek vzorce III nebo IX.
Tyto opticky aktivní výchozí látky se získají známým způsobem Štěpením racemátu z opticky inaktivních sloučenin vzorce III nebo IX.
I
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami mají cenné farmaceutické vlastnosti. Zejména mají silně výrazný beta-adrenolytický Účinek, který je navíc kardioselektivní, tj. sloučeniny mají vyšší stupeň specifity při blokádě kardiálních beta-receptorú než periferních beta-receptorů, například beta-receptorů v bronchiálním svalu. Kromě toho mají silné antiarytmická účinky a snižují krevní tlak.-Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž vhodná například k léčení a profylaxi srdečních potíží a chorob srdce, jako je Angina pectoris a arytmie srdce, dále k léčbě hypertense, aniž by u citlivých pacientů byly napadány plíce.
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu překvapivě výrazně převySují ve svém farmaceutickém účinku známé sloučeniny podobné struktury (srov. COS 2 458 738).
Alkylendiaminy podle vynálezu se mohou tudíž aplikovat lidem samotné, ve vzájemných směsích nebo ve farmaceutických přípravcích, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jednoho alk-ylendiaminu podle vynálezu nebo jeho adiční soli s kyselinou vedle obvyklých farmaceuticky použitelných nosných látek a přísad.
Vhodnými nosiči jsou například voda,·rostlinné oleje, škrob, želatina, laktóza, hořečnatá sůl kyseliny stearové, vosky, vazelína atd. Jako přísady se mohou používat například smáčedla, prostředky umožňující rozpad, konzervační činidla atd.
Farmaceutické přípravky se mohou používat ve formě například tablet, kapslí, vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, emulzí, injekčních vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, dispergovatelných prášků nebo aerosolových směsí. Farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin obecného vzorce I obsahovat také ještě jednu nebo několik dalších farmaceuticky účinných látek, například uklidňujících prostředků, jako je například luminal, meprobamat, chlorpromazin a sedativa benzodiazepinové řady, jako je například diazepem nebo ohloridazepoxid; vasodilatačních prostředků, jako je například trinitrát glycerinu, tetranitrát pentaerythritu a carbochrome;
diuretika, jako například chlorothiazid;
prostředky tónizující srdce, jako například digitalové přípravky;
prostředky proti nízkému tlaku, jako jsou například alkaloidy rauwolfie a quenethidin;
bronchodilatátory s sympatomimetické prostředky, jako například isoprenalin, occiprenalin, adrenalin a efedrin;
alfa-adrenergické blokátory, jako například phentolamin;
antiarytmika, jako například chinidin a katecholaminy, jako noradrenalin.
Přípravu sloučenin obecného vzorce I blíže objasňují, avšak nikterak neomezují následující příklady:
Přikladl
7,4 g N-L3-fenoxy-2-bydroxypropyl]ethylendiaminu o—ch2—ch—ch2—nh-ch2-ch2-nh2
OH se rozpustí v 80 ml toluenu, přidá se 5,8 g uhličitanu draselného a potom za míchání při teplotě místnosti přikape 5 g 1,3-dimethyl-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu
Ζ'-Ν-ΟΗ,
Λ,
Cl N
CH3 rozpuštěného v 50 ml toluenu. Potom se reakční směs zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se provede filtrace, zbytek se několikrát extrahuje vodou a znovu se odfiltruje. Potom se zbytek překrystaluje z vody. Takto se získá •V.·
N-[3-fenoxy-2-hydroxypropyl]-N[4 ,3-dimethyl-2,4-dloxopyrimid-6-ylJethylendiamin vzorce
O · ~,3 ^0^-0-CH2-CH-CH2—NH—CH2-CH2-NH-(.
Teplota tání: 107 °C.
Pro C17H24M4O4
N—CH,
I
OH
O ch3 vypočteno: 58,6 % C, 6,9 % H, 16,1 % K, 18,4 % O; nalezeno: 58,9 % C, z 7,1 % H, 18,8 % N, 18,3% O.
Výtěžek: 73 % teorie.
N-[3-fenoxy-2-hydroxypropyl]ethylendiamin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
100 g ethylendiaminu (H^N-CHg-CHg-NHg) se rozpustí ve 200 roztoku se přidá roztok 30 g fenylglycidetheru vzorce v 75 ml ethanolu a směs se nol oddestiluje ve vakuu a ml ethanolu. K tomuto ^Qý-o-c h2-ch—-ch2 zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ethapotom se zbytek destiluje ve vakuu. Takto se získá
N-[ 3-fenoxy-2-hydroxypropylJethylendiamin ve formě oleje, který je destilovatelný při t. v. 170 °C/27 Pa, a který po krátká době ztuhne ( t. t. 41 °C).
1,3-dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindion, který je potřebný jako výchozí látka, se může vyrobit reakcí 1,3-dimethylbarbiturové kyseliny s oxychloridem fosforečným známým způsobem(například podle W. Pfeidarera a dalších, Liebigs Annalen Chemie 612. str.
160 a další (1958)].
Příklad 2
5,4 g N-[3-/p-(2-n-propoxyathpxy)fenoxy/-2-hydroxypropyV)ethylendiaminu vzorce
C2 H5CH2°—CH2CH2—0 o-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh2
OH se rozpustí v 50 ml toluenu a k tomuto roztoku se přidá 2,9 g uhličitanu draselného. K této směsi se potom přikape za míchání roztok 2,5 g 1,3-dimethyl-6-ehlorpyrimidin-2,4-dionu vzorce
A
Cl N °
CH,
CH, ve 25 ml toluenu 8 smSs se potom zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Poté se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zbytek se několikrát extrahuje vodou. Poté se zbytek rozpustí ve 30 ml 0,5 K roztoku kyseliny chlorovodíkové, kyselost roztoku se otupí přidáním uhličitanu draselného na pH 5 a třikrát se promyje ethylacetótem. Potom se vodný roztok dále zalkalizuje až na pH 9 a alkalický, vodný roztok se třikrát znovu extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a zbytek se překrystaluje z vody. Takto se získá K-[3-/p-(2-n-propoxyethoxy)fenoxy/-2-hydroxypropylJ-N'-[Ί i3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl3 ethylendiamin vzorce c2H5CH2O-CH2CH2O 'n-ch3 o )—0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH-<NJ5%0
OH ch3
Teplota táni: 125 °C,
Pro θ22Η34Ν4°6 vypočteno: 58,7 % C, 7,6 % H, 12,4 % N, 21,3 % 0;
nalezeno: 58,9 % C, 7,8 % H, 12,2 % N, 21,1 % O.
Výtěžek: 32 % teorie.
N-[3-(p-m-propoxyethoxyfenoxy)-2-hydroxypropylj ethylendiamin, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit způsobem uvedeným v příkladu 1 z příslušného fenylglycidetheru reakcí s ethylendiaminem.
Příklad 3
4,5 g N-[3-(o-methylfenoxy)-2-hydroxypropylJ ethylendiaminu vzorce
O O-CH2-CH — ch2— NH-CH2-CH2-NH,
CH,
OH se rozpustí ve 100 ml dioxánu, přidají se 3 g triethylaminu a potom se za míchání při teplotě místnosti přikape 3,5 g 1,3-dimethyl-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu vzorce
rozpuštěného ve 100 ml dioxánu. Potom se reakčni směs zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, zfiltruje se, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z vody. Takto se zísxá
M- t3-(o-methylfenyxy)-2-hydroxypropylJ-N'-Cl ,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-ylJethjlendiamin vzorce
N—CH, o-ch2-ch—ch2—nh—ch2-ch2—nh
OH
N^O
CH,
Teplota tání: 135 °C.
Pro C,8H26N404 vypočteno: 59,7 % C, 7,2 % H, 15,5 « N, 17,7 56 0;
nalezeno: 59,6 % C, 7,3 % H, 15,3 % N, 18,0 % 0.
Výtěžek: 81 % teorie.
Příklad 4
3,1 g N-[3-/p-(2-n-propoxyethoxy)fenoxy/2-hydroxypropylJ ethyléndiaminu vzorce c2h5ch2o-ch2ch2o o-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh2
OH se rozpustí ve 30 ml toluenu a k tomuto roztoku se přidá 1,6 g uhličitanu' draselného. K této směsi se přidá roztok 2,3 g 1,3-diisopropyl-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu vzorce ,ch3
CH
Ό xch3
CH
H3c
CH, ve 30 ml toluenu. Potom se směs zahřívá 30 hodin k varu pod zpětným chladičem, ochladl se, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a malý nerozpustný podíl se odfiltruje. Etherický filtrát se potom smlsl s přídavkem etherickáho roztoku chlorovodíku, přičemž se vyloučí krystalická sraženina. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje se. Takto se získá N-C3/p-(2-n-propoxyethoxy)fenoxy/-2-hydroxy propyl]-N'-l,3-diixopropyl-2,4-dioxopyrimid-6-yljethylendiamin déle uvedeného vzorce ve formě hydrochloridu (teplota tání: 112 °C), ze kterého se dá získat obvyklým způsobem volná báze.
-CH, C2H6CH2O—CH2CH2°“/o\-0-CH2-CH—CH2—NH-CH,-CH2-NH-£ X \—/ I * N Ό ch3
OH
CH
CH, vn3
Pro C26H42N406 vypočteno:
nalezeno:
6i,7 % C, 61,5 « C,
8,3 % H, 8,5 » H,
11,1 % H, 10,9 % N,
19,0 % 0} 18,7 % O.
Výtěžek: 84 % teorie.
1
Analogickým postupem jako v příkladech 1 až 5 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají vzorci:
N—R,
ČO>-0-CH2-ch--CHz-NH(CH2)n-NH-< Χθ R1 I
OH
CH,
CH,
(hydrochlorid)
Farmakologické pokusy na aktivitu vůči beta,- a beta2-receptorúm byly prováděny na bastardních psech obojího pohlaví v narkóze vyvolané směsi chloralosy, urethanu a morřinu. Pomoci manometru katetrového typu se registruje tlak v levé komoře. Signál tlaku se kontinuálně diferencuje a registruje pomocí analogového počítače. Prokrvení stehenní tepny (Arteria femoralis) se měří pomocí elektromagnetického průtokoměru a registruje se. Katetr injekčního typu byl zaveden do periferní žíly a do postranní větve stehenní tepny (Arteria femoralis).
Isoprotenol se aplikuje injekčně 1. v. (0,5.10“® kg/kg) intraarteriálně (0,05.10“® kilogramu/kg). Účinek isoproterenolu na dp/drmax při i. v. dávce byl posuzován jako výraz stimulace beta,-receptorů srdce. Změna prokrvení stehenní tepny při intraarteriální injekci isoproterenolu byla hodnocena jako výraz stimulace periferních betBg-receptorů [D. DUNDOP a H.G. SHANKS: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the-heart. Br. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32. 201 až 218;. Bylo zjiátováno procentuální potlačení účinků isoproterenoluvůči komulovaným dávkám testovaná látky. Pomocí modifikovaná analýzy probiti byla zjištěna kumulovaná dávka testované látky, která vede k 50% potlačení efektů isoproterenolu = (ED^q). Látky, která v nízké dávce potlačují účinky isoproterenolu na dp/dtmax (beta^) a teprve ve vyšších dávkách zeslabují zmšnu prokrvenl Arterla fenoralis (betBg), upřednostňují beta^receptory srdce.
Poměr dávek má být pokud možno vysoký. Číselná hodnota zřetelně vyšší než 1 poukazuje na kerdioselektivní účinek testovaná látky.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
o-ch2-ch—ch2—nh—ch2—ch2—nh
OH
N—CH,
A, ch3
R1 ^50 *1(54) A method for producing novel alkylenediamine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of pharmacologically valuable alkylenediamine derivatives of the general formula I.
NR 3 / o -O-CH 2 -CH-CH 2 -NK- (CH 2 ) n -NHA N X 0 ΤηΤ OH | 1 R 2 R 3 (I) wherein
R 1 and R 8 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, phenyl, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 6) alkenyl, (C 6 -C 6) alkynyl C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 5 -C 8 cycloalkoxy, C 6 -C 6 alkenyloxy, (C až-C) alkynyloxy, phenethyloxy, benzyloxy, (C až-C el) alkanoyl, (C celkem-C celkem) alkoxyalkoxy, (C až-C až 6) alkoxyalkyl, (C až-C uhlíku) hydroxyalkoxy, -NH-CO -Rg, wherein
R 8 is morpholino, piperidino or 1-pyrrolidinyl, acylamino of up to 11 carbon atoms in the ethyl moiety, ureido, ureido203006 monosubstituted with 5 or 6 carbon cycloalkyl, ureido in the 3-position or disubstituted with (C1-C6) alkyl and / or (C3-C6) alkenyl,
R @ 1 is hydrogen or C1 -C4 alkyl and.
n represents the number 2 or 3, and their acid addition salts
The compounds of formula I have an asymmetric carbon atom in the alkanolamine side chain and can therefore exist in racial and optically active forms. For the purposes of the present invention, the compounds of the formula I are understood to include the possible stereoisomers and optically active compounds and mixtures thereof, in particular the racemate.
Substituents listed for R, and R 2 have, besides hydrogen, hydroxyl groups, trifluoromethyl, nitro and phenyl groups, especially the following meanings:
C 1 -C 5 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentenyl, tert-butyl pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl and n-octyl;
a (C 6 -C 6) alkenyl group such as a vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, methallyl, crotyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl alkynyl group of up to 6 carbon atoms, for example a propargyl group;
C 5 -C 8 -cycloalkyl, preferably cyclopentyl and cyclohexyl;
a C 5 -C 8 cycloalkenyl group, preferably a cyclopentenyl group;
(C 8-C) alkoxy group, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isohexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, pentyloxy;
C 5 -C 8 cycloalkoxy in the cycloalkyl moiety, preferably cyclopentyl oxy and cyclohexyloxy;
alkenyloxy of up to 6 carbon atoms, for example allyloxy, methallyloxy, crotyloxy, 2-hexenyloxy;
alkynyloxy of up to 6 carbon atoms, for example propargyloxy;
(C 1 -C 6) alkanoyl, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valyl, isovaleryl, pivaloyl;
alkoxyalkoxy having up to 8 carbon atoms in total, the alkoxyalkoxy having the formula RgO-R ^ O-, wherein R ^ is an alkylene radical having 2 to 7 carbon atoms, Rg is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms and R ^ and / or Rg containing 3 or more carbon atoms may also have a branched chain. Examples of suitable alkoxyalkoxy groups include: 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxy-n-propoxy, 2-methoxy-m-propoxy, 4-methoxy-n-butoxy, 3-ethoxy-n-propoxy, 2-ethoxy -n-propoxy,
4-ethoxy-n-butoxy, 3-ethoxy-n-butoxy, 2-ethoxy-n-butoxy, 2,2-dimethyl3
-2-ethoxyethoxy, 3- (n-propoxy) -n-propoxy, 2- (n-propoxy) -n-propoxy,
3- (isopropoxy) -n-propoxy, 2- (isopropoxy) -n-propoxy, 2- (n-propoxy) ethoxy, 2- (isopropoxy) ethoxy, 4- (n-propoxy) -n-butoxy, 3- (n-propoxy) -n-butoxy, 2- (n-butoxy) ethoxy, 2- (sec-butoxy) ethoxy, 2- (t-butoxy) ethoxy, 3- (n-butoxy) -n-propoxy, 2- (n-butoxy) -n-propoxy, 3- (isobutoxy) -n-propoxy, 3- (sec-butoxy) -n-propoxy, 3- (tert-butoxy) -n-propoxy,
4- (n-butoxy) -n-butoxy, 3- (n-butoxy) -n-butoxy, 2- (n-butoxy) -n-butoxy, 4- (isobutoxy) -n-butoxy, 3- (isobutoxy) -n-butoxy, 2- (sec-butoxy) -n-butoxy, 2,2-dimethyl-2- (n-butoxy) ethoxy, 2- (n-butoxy) -1-methylethoxy,
2- (isobutoxy) -2-methylethoxy, 5-methoxy-n-pentyloxy, 4-methoxy-n-pentyloxy, 3-methoxy-n-pentyloxy, 5-ethoxy-n-pentyloxy, 4-ethoxy-n-pentyloxy, 3-ethoxy-n-pentyloxy, 5- (n-propoxy) -n-pentyloxy, 5- (isopropoxy) -n-pentyloxy, 6-methoxy-n-hexyloxy, 5-methoxy-n-hexyloxy, 4-methoxy- n-hexyloxy, 6-ethoxy-n-hexyloxy, 3-ethoxy-n-hexyloxy, 7-methoxy-n-heptyloxy;
a (C 2 -C 6) alkoxyalkyl group, wherein the alkoxyalkyl radical corresponds to the formula RgO-E ^- and Rg is an alkyl radical and γγ is an alkylene radical, wherein the Rg and / or γγ radicals, if they contain more than 3 carbon atoms, may also be branched . Examples include: methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, n-pentyloxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-n-propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-n-butoxyethyl, 3-methoxy n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 3-n-propoxy-n-propyl, 2-methyloxy-2-methylethyl, 2-ethoxy-1-ethylethyl, 2-n-propoxy-2-methylethyl, 2 -isopropoxy-1-methylethyl, 4-methoxy-n-butyl, 4-ethoxy-n-butyl, 5-methoxy-n-pentyl of 2-6C-hydroxyalkoxy, for example 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxy-n-propoxy 4-hydroxy-n-butoxy, 3-hydroxy-n-butoxy, 5-hydroxy-n-pentyloxy, 4-hydroxy-n-hexyloxy, 2-hydroxy-n-hexyloxy, 2-hydroxy-n-propoxy;
phenethyloxy, in particular benzyloxy;
an ureido or ureido group which is mono- or disubstituted in the 3-position with a C1-C6 alkyl radical, preferably 1 to 4 carbon atoms and / or a C3-C6 alkenyl radical or monosubstituted with a C3 or 6 carbon cycloalkyl radical . Examples of suitable ureido groups include: ureido, 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-propylureido, 3-isopropylureido, 3-allylureido, 3-cyclopentylureido, 3-cyclohexylureido, 3,3-dimethylureido;
halogen is fluorine, chlorine or bromine;
a group -NH-CO-Rg, wherein Rg represents a morpholino, piperidino or 1-pyrrolidinyl group.
In the case of the acylamino group R @ 1 and / or R @ 8, acyl means a carbonyl radical of up to 11 carbon atoms which is substituted by an arylalkyl or alkyl radical and which is derived from an aromatic, aromatic-aliphatic or aliphatic carboxylic acid. Suitable acylamino groups are, for example, acetamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, alpha- and beta-naphthoylamino, phenylacetylamino, preferably acetamino and benzoylamino.
In particular R @ 1 may, in addition to hydrogen, be C1 -C4 alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
Preference is given to compounds of the formula I or their acid addition salts, in which n represents the number 2 or R1 represents a methyl group or one of the substituents,
R 1 and R 2 are other than hydrogen and are in the p-position of the phenyl ring, or R 8 or R 8 is hydroxy, alkoxyalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl or hydroxyalkoxy. Particularly preferred are those compounds having two or more of the above properties, i.e., wherein n is 2, R 1 is methyl and R 8 is hydroxy, alkoxyalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, or paraalkoxyalkoxy. In the meaning of R1 and / or R8, those which contain no asymmetric centers are usually preferred.
Inorganic and organic acids are suitable for the formation of acid addition salts with compounds of formula (I). Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, acetic acid, salicylic acid, benzoic acid, formic acid, acid propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid citric acid or adipic acid. Pharmaceutically useful acid addition salts are preferred. The acid addition salts can be obtained, as usual, by reacting the components, suitably in a suitable diluent or dispersant.
In order to prepare the compounds of the formula I, it is also possible to react the pyrimidines of the formula VI in which:
(VI)
R1 and Hal are as defined above, with the diamine of formula (IX)
R 2
O-CH2 -CH-CH2 -NH (CH 2) n - H 2 N
OH (IX) in which
Rp, Rg and n are as defined above, and the obtained compound is optionally reacted with an acid to form an acid addition salt.
The reaction of the compound of the formula VI with the compound of the formula IX is usually carried out in a suitable solvent or dispersant in which the reactants are dissolved or suspended, such as, for example, benzene, toluene, xylene, chloroform, aethylene chloride, tetrahydrofuran, chlorobenzene, dioxane, tetrahydrofuran, water, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc.
The reaction may be carried out at room temperature, or may be accelerated by the use of heat, or may be completed by the use of heat, for example by heating to a temperature between 80 to 120 ° C.
203006.
The molar ratio between the compounds of the formulas VI and IX may be 1: 1 to 1:10 and optionally even more. If the same molar amounts of compounds of formulas VI and IX are used, then it is recommended to work in the presence of at least a dimolar amount of an acid binding agent such as potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, etc. AND.
In order to prepare the starting diamines of formula (IX), a compound of formula (II) or (III) may be reacted
R 2
Ό —CH, —CH —CH->
In (II) o-CK 2 -CH-CH 2 -Hal OH (III) wherein
Hal in formula III represents a halogen atom, in particular chlorine or bromine, and
R 1 'and R 8 are as defined above, or a mixture of a compound of formula II with a compound of formula III, both compounds being substituted in the nucleus in the same manner, with a compound of formula VII (VII) wherein
X represents a hydrolytically cleavable radical of the capping group or Y (= hydrogen or a hydrogenolytically cleavable radical).
This reaction is usually carried out in a suitable solvent or dispersant by dissolving or suspending the reactants. Such solvents or dispersants are, for example, water, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; tertiary acid amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone. In particular, polar solvents such as alcohols are used as solvents. Suitable alcohols are, for example, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.
The reaction is carried out at temperatures from 20 ° C to the reflux temperature of the solvent or dispersant used. The reaction is often carried out at temperatures from 60 to 100 ° C. It may be expedient to use the starting materials of the formula VII in a one to ten-fold molar excess and / or to add the reactants of the formulas II and III in dissolved or suspended form to the dissolved or suspended reactants of the formula VII. The molar ratio between the compounds of the formulas II, III and VII, respectively, may be 1: 1 to 1:10 and optionally even more. In the presence of a compound of formula III, the reaction may also be carried out in the presence of acid-binding agents such as sodium carbonate, potassium carbonate, etc. Without the use of acid-binding agents, hydrohalides of the compounds of formula IX are usually obtained. When X is a protecting group in the reaction of compounds of formula II or III with a compound of formula VII, a compound of formula X is formed first (O-CH 2 -CH-CH 2 -NH- (CH 2 ) n -NH- X (χ)
R 1 OH 1 2 in which
R 1, R 1, X are as defined above, from which a compound of formula IX is obtained by cleavage of the protecting group X by conventional methods, for example, when X is an acyl radical, by hydrolysis.
The starting materials of formula (VI) are either known or can be readily prepared in a known manner, for example from barbituric acid derivatives of formula (II) by reaction with inorganic acid chlorides such as thionyl chloride, phosphorus halides such as phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, or phosphorus oxyhalides such as phosphorus oxychloride. Preferably, phosphorus oxychloride is used for this reaction, the reaction being as follows:
PCCI 3 r 3-n Ί (j N to
XI (XI)
Optically active forms of alkylenediamine A of formula I may be obtained by resolution of the corresponding racemic alkylenediamines of formula I by conventional methods, for example by reacting the racemate of a compound of formula I with an optically active acid followed by fractional crystallization of the diastereomeric salt mixture thus obtained from a suitable diluent; solvents, such as ethanol, and finally the optically active alkylenediamine base is released from the salt. The optically active compounds of the formula I can be obtained by using optically active starting materials of the formula III or IX.
These optically active starting materials are obtained in a known manner by resolution of the racemate from optically inactive compounds of formula III or IX.
AND
The compounds of the formula I according to the invention and their acid addition salts have valuable pharmaceutical properties. In particular, they have a strong beta-adrenolytic effect, which is additionally cardioselective, i.e. the compounds have a higher degree of specificity in blocking cardiac beta-receptors than peripheral beta-receptors, for example beta-receptors in the bronchial muscle. In addition, they have potent antiarrhythmic effects and lower blood pressure. The compounds of the invention are therefore suitable, for example, for the treatment and prophylaxis of heart problems and heart diseases such as angina and cardiac arrhythmias, and for the treatment of hypertension without lung attack in susceptible patients. .
Surprisingly, the compounds of the formula I according to the invention outweigh the known compounds of similar structure in their pharmaceutical activity (cf. COS 2,458,738).
Accordingly, the alkylenediamines of the invention may be administered to humans alone, in admixture with each other or in pharmaceutical formulations containing as an active ingredient an effective dose of at least one alkylenediamine of the invention or an acid addition salt thereof in addition to the usual pharmaceutically acceptable carriers and additives.
Suitable carriers are, for example, water, vegetable oils, starch, gelatin, lactose, magnesium stearate, waxes, petrolatum, etc. As additives, for example, wetting agents, disintegrants, preservatives, etc. may be used.
The pharmaceutical preparations may be used in the form of, for example, tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions, dispersible powders or aerosol mixtures. The pharmaceutical preparations may also contain, in addition to the compounds of formula (I), one or more other pharmaceutically active substances, for example tranquillizers such as luminal, meprobamate, chlorpromazine and benzodiazepine series sedatives such as diazepem or halidazepoxide; vasodilators such as glycerin trinitrate, pentaerythrite tetranitrate and carbochrome;
diuretics such as chlorothiazide;
heart toning agents such as digital preparations;
anti-low pressure agents such as rauwolfie alkaloids and quenethidine;
bronchodilators with sympathomimetic agents such as isoprenaline, occiprenaline, adrenaline and ephedrine;
alpha-adrenergic blockers such as phentolamine;
antiarrhythmics such as quinidine and catecholamines such as noradrenaline.
The following examples illustrate the preparation of the compounds of formula (I):
He did
7.4 g of N-L3-phenoxy-2-dihydroxypropyl] ethylenediamine o-ch 2 -ch-ch 2- nh-ch 2 -ch 2 -nh 2
The OH is dissolved in 80 ml of toluene, 5.8 g of potassium carbonate is added, and then 5 g of 1,3-dimethyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione is added dropwise while stirring at room temperature.
Ζ'-Ν-ΟΗ
Λ,
Cl N
CH 3 dissolved in 50 mL toluene. The reaction mixture was then heated at reflux for 8 hours. After cooling the mixture to room temperature, filtration is performed, the residue is extracted several times with water and filtered again. The residue is then recrystallized from water. This yields • V. ·
N- [3-Phenoxy-2-hydroxypropyl] -N [4,3-dimethyl-2,4-dloxopyrimid-6-yl] ethylenediamine of the formula
O · ~ 3 ^ 0 ^ -0-CH2 -CH-CH2 -NH-CH2 -CH2 -NH- (.
Melting point: 107 ° C.
For C 17 H 24 M 4 O 4
N — CH,
AND
OH
CH3 O Calculated: 58.6% C, 6.9% H, 16.1% K, 18.4% O; Found: C 58.9%, H 7.1%, N 18.8%, O 18.3%.
Yield: 73%.
The N- [3-phenoxy-2-hydroxypropyl] ethylenediamine used as starting material can be prepared as follows:
Dissolve 100 g of ethylenediamine (H 2 N-CHg-CHg-NHg) in 200 solution, add a solution of 30 g of phenylglycidether of the formula in 75 ml of ethanol and distil the mixture in vacuo and ml of ethanol. This ^ QY-oc H -CH 2 - CH 2 heated for 20 hours under reflux. Then, the residue is distilled under vacuum. This is obtained
N- [3-Phenoxy-2-hydroxypropyl] ethylenediamine in the form of an oil which is distillable at 170 ° C / 27 Pa and which solidifies after a short time (mp 41 ° C).
The 1,3-dimethyl-6-chloro-2,4-pyrimidinedione, which is needed as a starting material, can be prepared by reacting 1,3-dimethylbarbituric acid with phosphorus oxychloride in a manner known per se (for example according to W. Pfeidarer et al., Liebigs Annalen Chemie) 612. p.
160 et al. (1958)].
Example 2
5.4 g of N- [3- [p - (2-n-propoxyathpxy) phenoxy] -2-hydroxypropyl] ethylenediamine of the formula
C 2 H 5 CH 2 -CH 2 ° CH 2-0-CH 2 -CH-CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -NH 2
The OH is dissolved in 50 ml of toluene and 2.9 g of potassium carbonate are added. To this mixture is then added dropwise with stirring a solution of 2.5 g of 1,3-dimethyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione of the formula
AND
Cl N °
CH,
CH 2 O in 25 ml of toluene for 8 seconds was then heated at reflux for 6 hours. It is then cooled to room temperature, filtered and the residue is extracted several times with water. Then, the residue was dissolved in 30 ml of 0.5 K hydrochloric acid solution, the acidity of the solution was dulled by the addition of potassium carbonate to pH 5 and washed three times with ethyl acetate. Then the aqueous solution was further basified to pH 9 and the alkaline, aqueous solution was extracted three more times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were dried, concentrated in vacuo and the residue recrystallized from water. There was thus obtained N- [3- [p- (2-n-propoxyethoxy) phenoxy] -2-hydroxypropyl] -N '- [β-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl] ethylenediamine of formula ( 2H ) CH 2 O-CH 2 CH 2 O 'n-ch 3 o) -O-CH 2 -CH-CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -NH- < N J5 % 0
OH ch 3
Melting point: 125 ° C,
For θ 2 2 Η 34 Ν 4 ° 6 calculated: 58.7% C, 7.6% H, 12.4% N, 21.3% 0;
Found: C 58.9%, H 7.8%, N 12.2%, O 21.1%.
Yield: 32%.
The N- [3- (pm-propoxyethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] ethylenediamine used as starting material can be prepared by the method of Example 1 from the corresponding phenylglycidether by reaction with ethylenediamine.
Example 3
4.5 g of N- [3- (o-methylphenoxy) -2-hydroxypropyl] ethylenediamine of formula
O-CH 2 --CH - CH2 - NH-CH2 -CH2 -NH
CH,
The OH is dissolved in 100 ml of dioxane, 3 g of triethylamine are added, and then 3.5 g of 1,3-dimethyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione of the formula is added dropwise while stirring at room temperature.
dissolved in 100 ml dioxane. The reaction mixture is then heated at reflux for 6 hours, filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from water. This is obtained
N- [3- (o-methylphenyxy) -2-hydroxypropyl] -N'-Cl, 3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl] ethylenediamine of the formula
N-CH, o-ch 2 -ch-ch 2- nh-ch 2 -ch 2- nh
OH
N ^ O
CH,
135 ° C.
For C 18 H 26 N 4 O 4 Calculated: C 59.7%, H 7.2%, N 15.5, 17.756 °;
Found: C 59.6%, H 7.3%, N 15.3%, 18.0%.
Yield: 81%.
Example 4
3.1 g of N- [3- / p- (2-n-propoxyethoxy) phenoxy / 2-hydroxypropylJ ethylenediamine of formula C 2 H 5 CH 2 -O-CH 2 CH 2 O-CH 2 -CH 2 -NH-CH -ch 2 -ch 2 -nh 2
The OH is dissolved in 30 ml of toluene and 1.6 g of potassium carbonate are added to this solution. To this mixture is added a solution of 2,3 g of 1,3-diisopropyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione of formula 3
CH
Ch x ch 3
CH
H 3 c
CH, in 30 mL of toluene. The mixture was then heated at reflux for 30 hours, cooled, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 40 ml of diethyl ether and a small insoluble matter was filtered off. The etherate filtrate was then combined with an ethereal hydrogen chloride solution to give a crystalline precipitate. The precipitate was filtered off and recrystallized. There was thus obtained N-C3 / p- (2-n-propoxyethoxy) phenoxy / -2-hydroxypropyl] -N ' -1,3-diixopropyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl-ethylenediamine of the above formula in the form of the hydrochloride ( melting point: 112 DEG C.) from which the free base can be obtained in a conventional manner.
-CH, C 2 H 6 CH 2 O — CH 2 CH 2 ° / o -O-CH 2 -CH-CH 2 —NH-CH, -CH 2 -NH-? X \ - / I * N Ό ch 3
OH
CH
CH, vn 3
For C 26 H 42 N 4 0 6 calculated:
found:
6i, 7% C, 61.5 ° C,
8.3% H, 8.5% H,
H, 11.1; N, 10.9.
19.0% 0} 18.7% O.
Yield: 84%.
1
In a manner analogous to that of Examples 1 to 5, the compounds shown in the following table, which correspond to the formula:
N — R,
WHAT> -0-CH 2 -ch - CH from -NH (CH 2 ) n -NH- <Χθ R 1 I
OH
CH,
CH,
(hydrochloride)
Pharmacological experiments for beta, - and beta 2 -receptor activity were performed on both sex bastard dogs under anesthesia induced by a mixture of chloralose, urethane and morphine. Using a catheter-type manometer, the left ventricular pressure is registered. The pressure signal is continuously differentiated and registered using an analog computer. The blood flow of the femoral artery (Arteria femoralis) is measured using an electromagnetic flowmeter and registered. An injection type catheter was inserted into the peripheral vein and the lateral branch of the femoral artery (Arteria femoralis).
Isoprotenol is injected 1. v. (0.5.10 ® kg / kg) intraarterially (0.05.10 “kg / kg). The effect of isoproterenol on dp / dr max at iv dose was assessed as an expression of stimulation of beta, -receptors of the heart. The change in the femoral arterial blood flow by intra-arterial injection of isoproterenol was evaluated as an expression of stimulation of peripheral betBg receptors [D. DUNDOP and HG SHANKS: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Br. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32, 201-218; Percent suppression of the effects of isoproterenol on the dose-proportions of the test substance was determined. By means of a modified probiti analysis, a cumulative dose of the test substance was found which results in a 50% suppression of the effects of isoproterenol = (ED ^ q). Substances which suppress the low dose effect of isoproterenol on dp / dt max (beta?) And only at higher doses attenuate zmšnu prokrvenl Arterla fenoralis (betBg) prefer-beta receptors of the heart.
The dose ratio should preferably be high. A numerical value clearly greater than 1 indicates the kerdioselective effect of the test substance.
The results are shown in the following table:
o-ch 2 -ch — ch 2 — nh — ch 2 —ch 2 — nh
OH
N — CH,
A, ch 3
R @ 1 = 50 * 1Claims (14)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS797081A CS203006B2 (en) | 1977-05-16 | 1979-10-18 | Process for preparing new derivatives of alkylendiamine |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU77339A LU77339A1 (en) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | |
CS783148A CS203005B2 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-16 | Process for preparing new derivatives of alkylendiamine |
CS797081A CS203006B2 (en) | 1977-05-16 | 1979-10-18 | Process for preparing new derivatives of alkylendiamine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS203006B2 true CS203006B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=25745759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS797081A CS203006B2 (en) | 1977-05-16 | 1979-10-18 | Process for preparing new derivatives of alkylendiamine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS203006B2 (en) |
-
1979
- 1979-10-18 CS CS797081A patent/CS203006B2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
US4663325A (en) | 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease | |
PL110654B1 (en) | Method of producing new ethers of hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
SK27795A3 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
SK627790A3 (en) | Derivative of 2-aminothiazole or 2-aminooxazole and 5-amino- -1,2,4-oxadiazole or 5-amino-1,2,4-oxathiazole, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
US4171365A (en) | Antiviral aryloxyalkylpyrazoles | |
US4216314A (en) | N-Aryloxypropyl-N'-dioxopyrimidyl-α,ω-alkylenediamines | |
DD211344A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6- (ACYLAMINOARYL) -PYRIDAZINONE DERIVATIVES | |
IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
US4234725A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole | |
CS236665B2 (en) | Manufacturing process of basic substituted pyridazines | |
US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
US4209526A (en) | Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles | |
US4335123A (en) | 1-Acyl-8-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinolines, compositions and use | |
US5340811A (en) | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
PL179032B1 (en) | hydroxamic acid and pharmaceutical compositions containing new derivatives of hydroxamic acid PL PL | |
US4665083A (en) | Iminothiazolidine derivatives | |
CS203006B2 (en) | Process for preparing new derivatives of alkylendiamine | |
US4612329A (en) | Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles | |
US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
US4605662A (en) | 1-substituted pyrrolizidine derivatives and antiarrhythmic use thereof | |
US4021558A (en) | 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents |