CS203006B2 - Process for preparing new derivatives of alkylendiamine - Google Patents

Process for preparing new derivatives of alkylendiamine Download PDF

Info

Publication number
CS203006B2
CS203006B2 CS797081A CS708179A CS203006B2 CS 203006 B2 CS203006 B2 CS 203006B2 CS 797081 A CS797081 A CS 797081A CS 708179 A CS708179 A CS 708179A CS 203006 B2 CS203006 B2 CS 203006B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
acid
starting material
Prior art date
Application number
CS797081A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Thomas Raabe
Otto Graewinger
Josef Scholtholt
Eckhard Schraven
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from LU77339A external-priority patent/LU77339A1/xx
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Priority to CS797081A priority Critical patent/CS203006B2/en
Publication of CS203006B2 publication Critical patent/CS203006B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu

Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky cenných derivátů alkylendiaminu obecného vzorce I ·

N-R3 /o\-0-CH2-CH-CH2-NK-(CH2)n-NHANX0 ΐηΤ OH | 1 R2 R3 (I) v němž

R1 a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylo vou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, fenethyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, elkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, zbytek -NH-CO-Rg, přičemž

Rg znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v ecylovém zbytku, ureidoskupinu, ureido203006 skupinu, které je v poloze 3 monosubstituována eykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, ureidoskupinu, které je v poloze 3 mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a .

n znamená číslo 2 nebo 3, a jejich edičních solí s kyselinami

Sloučeniny obecného vzorce I mají v postranním řetězci alkanolaminu asymetrický atom uhlíku, a mohou tudíž existovat v racemiokých a opticky aktivních formách. V rámci předloženého vynálezu se sloučeninami obecného vzorce I rozumí také možné stereoisomery a opticky aktivní sloučeniny a jejich smési, zejména racemát.

Substituenty uvedené pro symboly R, a R2 mají kromě vodíku, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, nitroskupiny a fenylové skupiny, zejména následující významy:

alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku, výhodně a 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, sek.butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neoptenylovou, terc.pentylovou, n-hexylovou, isohexylovou, n-heptylovou a n-oktylovou;

alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, například skupinu vinylovou, allylovou, 1-propenylovou, isopropenylovou, methallylovou, krotylovou, 2-pentenylovou, 2-hexenylovouj alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, například skupinu propargylovou;

eykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, výhodně cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu;

cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, výhodně cyklopentenylovou skupinu;

alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, isopropoxyskupinu, isohexyloxyskupinu, n-heptyloxyskupinu, n-oktyloxyskupinu, pentyloxyskupinu;

cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu v cykloalkylové části, výhodně cyklopentyl oxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu;

alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, například allyloxyskupinu, methallyloxyskupinu, krotyloxyskupinu, 2-hexenyloxyskupinu;

alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, například propargyloxyskupinu;

alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například formylovou, aeetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, vale rylovou, isovalerylovou, pivaloylovou skupinu;

alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkoxyskupina odpovídá vzorci RgO-R^O-, kde R^ znamená alkylenový zbytek se 2 až 7 atomyvhlíku, Rg znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku a zbytky R^ nebo/a Rg obsahující 3 a více atomů uhlíku mohou mít také rozvětvený řetězec. Jako příklady vhodných alkoxyalkoxyskupin lze uvést: 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxy-n-propoxyskupinu, 2-methoxy-m-propoxyskupinu, 4-methoxy-n-butoxyskupinu, 3-ethoxy-n-propoxyskupinu, 2-ethoxy-n-propoxyskupinu,

4-ethoxy-n-butoxyskupinu, 3-ethoxy-n-butoxyskupinu, 2-ethoxy-n-butoxyskupinu, 2,2-dimethyl3

-2-ethoxyethoxyskupinu, 3-(n-propoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(n-propoxy)-n-propoxy skupinu,

3- (isopropoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(isopropoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(n-propoxy)ethoxyskupinu, 2-(isopropoxy)ethoxyskupinu, 4-(n-propoxy)-n-butoxyskupinu, 3-(n-propoxy)-n-butoxyskupinu, 2-(n-butoxy)ethoxyskupinu, 2-(sek.butoxy)ethoxyskupinu, 2-&erc.butoxy)ethoxyskupinu, 3-(n-butoxy)-n-propoxyskupinu, 2-(n-butoxy)-n-propoxyskupinu, 3-(isobutoxy)-n-propoxyskupinu, 3-(sek.butoxy)-n-propoxyskupinu, 3-(terc.butoxy)-n-propoxyskupinu,

4- (n-butoxy)-n-butoxyskupinu, 3-(n-butoxy)-n-butoxyskupinu, 2- (n-butoxy)-n-butoxyskupinu, 4-(isobutoxy)-n-butoxyskupinu, 3-(isobutoxy)-n-butoxyskupinu, 2-(sek.butoxy)-n-butoxyskupinu, 2,2-dimethyl-2-(n-butoxy)ethoxyskupinu, 2-(n-butoxy)-1-methylethoxyskupinu,

2-(isobutoxy)-2-methylethoxyskuplnu, 5-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 4-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 3-methoxy-n-pentyloxyskupinu, 5-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 4-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 3-ethoxy-n-pentyloxyskupinu, 5-(n-propoxy)-n-pentyloxyskupinu, 5-(isopropoxy)-n-pentyloxyskupinu, 6-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 5-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 4-methoxy-n-hexyloxyskupinu, 6-ethoxy-n-hexyloxyskupinu, 3-ethoxy-n-hexyloxyskupinu, 7-methoxy-n-heptyloxyskupinu;

alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkylový zbytek odpovídá vzorci RgO-E^- a Rg znamená alkylový zbytek a Ηγ znamená alkylenový zbytek, přičemž zbytky Rg nebo/a Ηγ, pokud obsahují více než 3 atomy uhlíku, mohou být také rozvětveny. Jako příklady lze uvést: methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, n-pentyloxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-n-propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-n-butoxyethyl, 3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 3-n-propoxy-n-propyl, 2-methyloxy-2-methylethyl, 2-ethoxy-1-ethylethyl, 2-n-propoxy-2-methylethyl, 2-isopropoxy-i-methylethyl, 4-methoxy-n-butyl, 4-ethoxy-n-butyl, 5-methoxy-n-pentylj hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxy-n-propoxyskupinu, 4-hydroxy-n-butoxyskupinu, 3-hydroxy-n-butoxyskupinu, 5-hydroxy-n-pentyloxyskupinu, 4-hydroxy-n-hexyloxyskupinu, 2-hydroxy-n-hexyloxyskupinu, 2-hydroxy-n-propoxyskupinu;

fenethyloxyskupinu, zejména vSak bénzyloxyskupinu;

ureidoskupinu nebo ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodné s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a alkenylovým zbytkem se 3 až 6 atomy uhlíku nebo monosubstituována cykloalkylovým zbytkem s 3 nebo 6 atomy uhlíku. Jako příklady vhodných ureidoskupin lze uvést: ureidoskupinu, 3-methylureidoskupinu, 3-ethylureidoskupinu, 3-propylureidoskupinu, 3-isopropylureidoskupinu, 3-allylureidoskupinu, 3-cyklopentylureidoskupinu, 3-cyklohexylureidoskupinu, 3,3-dimethylureidoskupinu, 3,3-diethylureldoskupinu;

jako halogen přichází v úvahu fluor, chlor nebo brom;

skupinu -MH-CO-Rg, přičemž Rg znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu.

V případě acylaminoskupiny ve významu symbolu R^ nebo/a Rg se pod významem acyl rozumí karbonylový zbytek s až 11 atomy uhlíku, který je substituován arylalkylovým nebo alkylovýa zbytkem, a který se odvozuje od aromatické, aromatieko-alifatické nebo alifatická karboxylové kyseliny. Vhodnými acylaminoskupinami jsou například acetaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, benzoylaminoskupina, alfa- a beta-naftoylamino skupina, fenylacetylaminoskupina, výhodně acetaminoskupina a benzoylaminoskupina.

Substituent R^ může vedle vodíku znamenat zejména alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, v nichž n znamená číslo 2 nebo R^ znamená methylovou skupinu nebo jeden ze subetituentů,

R, a R2 má jiný význam než vodík a je v p-poloze fenylového kruhu, nebo R, nebo Rg znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkoxyskuplnu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu. ZvláStě výhodné jsou takové sloučeniny, které mají dvě nebo několik ze shora uvedených vlastností, tedy u nichž n znamená číslo 2, R^ znamená methyl a Rg znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkoxyskuplnu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroalkoxyskupinu v poloze para. /Ve významu R^ nebo/a Rg jsou obvykle výhodné takové zbytky, které neobsahují žádná asymetrická centre.

Pro tvorbu kyselinových adičních solí se sloučeninami obecného vzorce I jsou vhodné anorganické a organická kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina naftalen-1,5-disulfonová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina ěiavelová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina mravenči, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina sulfaminová, kyselina fenylpropionová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina citrónová nebo kyselina adipová. Výhodné jsou farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Adiční soli s kyselinami se mohou získat jako obvykle vzájemnou reakcí složek, účelně ve vhodném ředidle, popřípadě dispergátoru.

Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I je možno nechat reagovat také pyrimidiny obecného vzoroe VI v němž

(VI)

R^ a Hal mají shora uvedený význam, s diamlnem obecného vzorce IX

R2

O-CH2-CH-CH2-NH(CH2)n-NH2

OH (IX) v němž

Rp Rg a n mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě uvádí v reakci s kyselinou za vzniku adiční soli s kyselinou.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce IX se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, ve kterém jsou reakční složky rozpuštěny, popřípadě suspendovány, jako je například benzen, toluen, xylen, chloroform, aethylenchlorid, tetraohlormethan, chlorbenzen, dioxán, ether, tetrahydrofuran, voda, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon atd.

Reakce se může provádět při teplotě místnosti, nebo se může urychlit použitím tepla •nebo se může dokončit použitím tepla, například zahřátím na teplotu mezi 80 až 120 °C.

203006 .

Molární poměr mezi sloučeninami obecného vzorce VI a IX může činit 1:1 až 1:10 a popřípadě ještě více. Používá-li se stejných molárních množství sloučenin obecných vzorců VI a IX, potom se doporučuje pracovat v přítomnosti alespoň dkvimolárního množství činidle vázajícího kyselinu, jako například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaminu atd. Bez činidla vázajícího kyselinu se potom obvykle získají hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce I.

Za účelem výroby výchozích diaminů obecného vzorce IX je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce II nebo III «2

R2

Ό—CH,—CH —CH->

V (II) o—CK2— CH—CH2~-Hal OH (III) přičemž

Hal ve vzorce III znamená atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, a ·

R,' a Rg mají shora uvedený význam, nebo směs sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž obě sloučeniny jsou substituovány v jádře stejným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) v němž

X znamená hydrolyticky odštěpítelný zbytek krycí skupiny nebo zbytek Y (= vodík nebo hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek).

Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, tím, že se reakční složky rozpustí, popřípadě suspendují. Takovými rozpouštědly nebo dispergátory jsou například voda, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen; ketony, jako například aceton, methylethylketon; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen, methylenchlorid; ethery, jako například tetrahydrofuran a dioxan; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; terciární amidy kyselin, jako například dimethylformamid a N-methylpyrrolidon. Jako rozpouštědla se používají zejména polární rozpouštědla, jako například alkoholy. Vhodnými alkoholy jsou například methanol, ethanol, isopropanol, terč.butanol atd.

Reakce se provádí při teplotách od 20 °C až k teplotě bodu varu použitého rozpouštědla nebo dispergátoru pod zpětným chladičem. Reakce probíhá často při teplotách od 60 do 100 °C. Může být účelné používat výchozí látky obecného vzorce VII v jedno- až desetinásobném molárním nadbytku nebo/a přidávat reakční složky obecného vzorce II a III v rozpuštěné, popřípadě suspendované formě k rozpuštěné nebo suspendované reakční složce obecného vzorce VII. Molární poměr mezi sloučeninami obecného vzorce II, popřípadě III a VII, může činit 1:1 až 1:10 a popřípadě ještě více. V přítomnosti sloučeniny obecného vzorce III je možno reakci provádět také v přítomnosti činidel vázajících kyselinu, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný atd. Bez použití činidel vázajících kyselinu se obvykle získají hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce IX. Znamená-li při reakci sloučenin obecného vzorce II nebo III se sloučeninou obecného vzorce VII symbol X krycí skupinu, potom vzniká nejdříve sloučenina obecného vzorce X (O V-O-CH2-CH-CH2-NH-(CH2)n-NH-X (χ)

Rjl OH 1 2 v němž

R], Rj, n a X mají shora uvedené významy, ze které se odštěpením krycí skupiny X obvyklými metodami, například, když X znamená acylový zbytek, hydrolýzou, dospěje ke sloučenině obecného vzorce IX.

Výchozí látky obecného vzorce VI jsou buá známé, nebo se mohou snadno vyrábět známým způsobem, například z derivátů barbiturové kyseliny obecného vzorce II reakcí s chloridy anorganických kyselin, jako například s thionylchloridem, halogenidy fosforu, jako například s bromidem fosforitým nebo chloridem fosforečným, nebo s oxyhalogenidy fosforečnými, jako například s oxychloridem fosforečným. Výhodně se pro tuto reakci používá oxychloridu fosforečného, přičemž reakce mé následující průběh:

PCCI3 r3-n Ί (j N to

Λ (XI)

Opticky aktivní formy alkylendiaminA obecného vzorce I se mohou získat dělením odpovídajících racemických elkylendiaminů obecného vzorce 1 obvyklými metodami, například tím, že se racemát sloučeniny obecného vzorce I nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, poté následuje frakční krystalizace takto získané diastereomerní směsi solí z vhodného ředidla nebo rozpouětědla, jako například ethanolu, a konečně se ze soli uvolní opticky aktivní alkylendiamin s bází. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat taká tím, že se použije opticky aktivních výchozích látek vzorce III nebo IX.

Tyto opticky aktivní výchozí látky se získají známým způsobem Štěpením racemátu z opticky inaktivních sloučenin vzorce III nebo IX.

I

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami mají cenné farmaceutické vlastnosti. Zejména mají silně výrazný beta-adrenolytický Účinek, který je navíc kardioselektivní, tj. sloučeniny mají vyšší stupeň specifity při blokádě kardiálních beta-receptorú než periferních beta-receptorů, například beta-receptorů v bronchiálním svalu. Kromě toho mají silné antiarytmická účinky a snižují krevní tlak.-Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž vhodná například k léčení a profylaxi srdečních potíží a chorob srdce, jako je Angina pectoris a arytmie srdce, dále k léčbě hypertense, aniž by u citlivých pacientů byly napadány plíce.

Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu překvapivě výrazně převySují ve svém farmaceutickém účinku známé sloučeniny podobné struktury (srov. COS 2 458 738).

Alkylendiaminy podle vynálezu se mohou tudíž aplikovat lidem samotné, ve vzájemných směsích nebo ve farmaceutických přípravcích, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jednoho alk-ylendiaminu podle vynálezu nebo jeho adiční soli s kyselinou vedle obvyklých farmaceuticky použitelných nosných látek a přísad.

Vhodnými nosiči jsou například voda,·rostlinné oleje, škrob, želatina, laktóza, hořečnatá sůl kyseliny stearové, vosky, vazelína atd. Jako přísady se mohou používat například smáčedla, prostředky umožňující rozpad, konzervační činidla atd.

Farmaceutické přípravky se mohou používat ve formě například tablet, kapslí, vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, emulzí, injekčních vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, dispergovatelných prášků nebo aerosolových směsí. Farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin obecného vzorce I obsahovat také ještě jednu nebo několik dalších farmaceuticky účinných látek, například uklidňujících prostředků, jako je například luminal, meprobamat, chlorpromazin a sedativa benzodiazepinové řady, jako je například diazepem nebo ohloridazepoxid; vasodilatačních prostředků, jako je například trinitrát glycerinu, tetranitrát pentaerythritu a carbochrome;

diuretika, jako například chlorothiazid;

prostředky tónizující srdce, jako například digitalové přípravky;

prostředky proti nízkému tlaku, jako jsou například alkaloidy rauwolfie a quenethidin;

bronchodilatátory s sympatomimetické prostředky, jako například isoprenalin, occiprenalin, adrenalin a efedrin;

alfa-adrenergické blokátory, jako například phentolamin;

antiarytmika, jako například chinidin a katecholaminy, jako noradrenalin.

Přípravu sloučenin obecného vzorce I blíže objasňují, avšak nikterak neomezují následující příklady:

Přikladl

7,4 g N-L3-fenoxy-2-bydroxypropyl]ethylendiaminu o—ch2—ch—ch2—nh-ch2-ch2-nh2

OH se rozpustí v 80 ml toluenu, přidá se 5,8 g uhličitanu draselného a potom za míchání při teplotě místnosti přikape 5 g 1,3-dimethyl-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu

Ζ'-Ν-ΟΗ,

Λ,

Cl N

CH3 rozpuštěného v 50 ml toluenu. Potom se reakční směs zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se provede filtrace, zbytek se několikrát extrahuje vodou a znovu se odfiltruje. Potom se zbytek překrystaluje z vody. Takto se získá •V.·

N-[3-fenoxy-2-hydroxypropyl]-N[4 ,3-dimethyl-2,4-dloxopyrimid-6-ylJethylendiamin vzorce

O · ~,3 ^0^-0-CH2-CH-CH2—NH—CH2-CH2-NH-(.

Teplota tání: 107 °C.

Pro C17H24M4O4

N—CH,

I

OH

O ch3 vypočteno: 58,6 % C, 6,9 % H, 16,1 % K, 18,4 % O; nalezeno: 58,9 % C, z 7,1 % H, 18,8 % N, 18,3% O.

Výtěžek: 73 % teorie.

N-[3-fenoxy-2-hydroxypropyl]ethylendiamin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

100 g ethylendiaminu (H^N-CHg-CHg-NHg) se rozpustí ve 200 roztoku se přidá roztok 30 g fenylglycidetheru vzorce v 75 ml ethanolu a směs se nol oddestiluje ve vakuu a ml ethanolu. K tomuto ^Qý-o-c h2-ch—-ch2 zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ethapotom se zbytek destiluje ve vakuu. Takto se získá

N-[ 3-fenoxy-2-hydroxypropylJethylendiamin ve formě oleje, který je destilovatelný při t. v. 170 °C/27 Pa, a který po krátká době ztuhne ( t. t. 41 °C).

1,3-dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindion, který je potřebný jako výchozí látka, se může vyrobit reakcí 1,3-dimethylbarbiturové kyseliny s oxychloridem fosforečným známým způsobem(například podle W. Pfeidarera a dalších, Liebigs Annalen Chemie 612. str.

160 a další (1958)].

Příklad 2

5,4 g N-[3-/p-(2-n-propoxyathpxy)fenoxy/-2-hydroxypropyV)ethylendiaminu vzorce

C2 H5CH2°—CH2CH2—0 o-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh2

OH se rozpustí v 50 ml toluenu a k tomuto roztoku se přidá 2,9 g uhličitanu draselného. K této směsi se potom přikape za míchání roztok 2,5 g 1,3-dimethyl-6-ehlorpyrimidin-2,4-dionu vzorce

A

Cl N °

CH,

CH, ve 25 ml toluenu 8 smSs se potom zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Poté se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zbytek se několikrát extrahuje vodou. Poté se zbytek rozpustí ve 30 ml 0,5 K roztoku kyseliny chlorovodíkové, kyselost roztoku se otupí přidáním uhličitanu draselného na pH 5 a třikrát se promyje ethylacetótem. Potom se vodný roztok dále zalkalizuje až na pH 9 a alkalický, vodný roztok se třikrát znovu extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a zbytek se překrystaluje z vody. Takto se získá K-[3-/p-(2-n-propoxyethoxy)fenoxy/-2-hydroxypropylJ-N'-[Ί i3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl3 ethylendiamin vzorce c2H5CH2O-CH2CH2O 'n-ch3 o )—0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH-<NJ5%0

OH ch3

Teplota táni: 125 °C,

Pro θ22Η34Ν4°6 vypočteno: 58,7 % C, 7,6 % H, 12,4 % N, 21,3 % 0;

nalezeno: 58,9 % C, 7,8 % H, 12,2 % N, 21,1 % O.

Výtěžek: 32 % teorie.

N-[3-(p-m-propoxyethoxyfenoxy)-2-hydroxypropylj ethylendiamin, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit způsobem uvedeným v příkladu 1 z příslušného fenylglycidetheru reakcí s ethylendiaminem.

Příklad 3

4,5 g N-[3-(o-methylfenoxy)-2-hydroxypropylJ ethylendiaminu vzorce

O O-CH2-CH — ch2— NH-CH2-CH2-NH,

CH,

OH se rozpustí ve 100 ml dioxánu, přidají se 3 g triethylaminu a potom se za míchání při teplotě místnosti přikape 3,5 g 1,3-dimethyl-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu vzorce

rozpuštěného ve 100 ml dioxánu. Potom se reakčni směs zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, zfiltruje se, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z vody. Takto se zísxá

M- t3-(o-methylfenyxy)-2-hydroxypropylJ-N'-Cl ,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-ylJethjlendiamin vzorce

N—CH, o-ch2-ch—ch2—nh—ch2-ch2—nh

OH

N^O

CH,

Teplota tání: 135 °C.

Pro C,8H26N404 vypočteno: 59,7 % C, 7,2 % H, 15,5 « N, 17,7 56 0;

nalezeno: 59,6 % C, 7,3 % H, 15,3 % N, 18,0 % 0.

Výtěžek: 81 % teorie.

Příklad 4

3,1 g N-[3-/p-(2-n-propoxyethoxy)fenoxy/2-hydroxypropylJ ethyléndiaminu vzorce c2h5ch2o-ch2ch2o o-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh2

OH se rozpustí ve 30 ml toluenu a k tomuto roztoku se přidá 1,6 g uhličitanu' draselného. K této směsi se přidá roztok 2,3 g 1,3-diisopropyl-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu vzorce ,ch3

CH

Ό xch3

CH

H3c

CH, ve 30 ml toluenu. Potom se směs zahřívá 30 hodin k varu pod zpětným chladičem, ochladl se, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a malý nerozpustný podíl se odfiltruje. Etherický filtrát se potom smlsl s přídavkem etherickáho roztoku chlorovodíku, přičemž se vyloučí krystalická sraženina. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje se. Takto se získá N-C3/p-(2-n-propoxyethoxy)fenoxy/-2-hydroxy propyl]-N'-l,3-diixopropyl-2,4-dioxopyrimid-6-yljethylendiamin déle uvedeného vzorce ve formě hydrochloridu (teplota tání: 112 °C), ze kterého se dá získat obvyklým způsobem volná báze.

-CH, C2H6CH2O—CH2CH2°“/o\-0-CH2-CH—CH2—NH-CH,-CH2-NH-£ X \—/ I * N Ό ch3

OH

CH

CH, vn3

Pro C26H42N406 vypočteno:

nalezeno:

6i,7 % C, 61,5 « C,

8,3 % H, 8,5 » H,

11,1 % H, 10,9 % N,

19,0 % 0} 18,7 % O.

Výtěžek: 84 % teorie.

1

Analogickým postupem jako v příkladech 1 až 5 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají vzorci:

N—R,

ČO>-0-CH2-ch--CHz-NH(CH2)n-NH-< Χθ R1 I

OH

Přiklad číslo R1 r2 n R3 Teplota tání 5 2-OC2H5 H 2 ch3 1 12 °C 6 4-OCH2CH2CH2C2H5 H 2 CH3 131 °c 7 4-och2ch2och2c2h5 H 3 ch3 140 až 141 °C 8 4-0CH2CH2CH2C2H5 H 2 ^CH3 98 °C (tartrát) -ČH \ch3 9 4-OCH2CH2CH2C2H5 H 3 CH3 143 °C 10 4-0CH3 H 2 CH3 130 až 131 °C 11 4-OCH2C2H5 H 2 CH3 138 až 139 °C 12 4-OCH2CH2C2H5 H 2 ch3 ,26 až 127 °C 13 4-0CH2CH20H H 2 CH3 118 °C 14 3-OCH3 H 2 CH3 156 °C 15 4-C2H5 H 2 ch3 119 °c 16 2-OCH3 4-CH2CH=CH2 2 ch3 175 °C (hydrochlorid) 17 2-C1 H 2 CH3 19, °C /—\ (hydrochlorid) 18 4-0-0¾ -< O> H 2 CH3 167 °C (nafta- lendisulfonát) 19 4-OH H 2 ch3 227°C 20 2-C1 6-C1 2 CH3 215 °C (hydrochlorid) 21 2-OCH3 3-OCH3 2 CH3 146 °C 22 3-CFj H 3 C2H5 141 °C 23 2-CH3 4-0¾ 3 n-C4Hg 164 °C 24 2-O-CH2-CH=CH2 H 3 n-C3 H7 ,33 °C 25 H 2 C2H5 ,83 °C (hydrochlorid) 26 2-0-CH2=CH H 3 CřI3 151 °C 27 -<2> H 2 i-C3H7 ,12 °C CH, / 28 4-C—CH, H 3 c„h, 117 °C \ 2 5 CH3 29 2-00¾ 6-0CH3 2 ch3 189 °C 30 4-HH-CO-CH3 H 3 ch3 139 °C 31 . 2-00-0¾ H 3 ch3 146 °C

Příklad číslo R, R2 n R3 Teplota tání 32 4-CH2-O-C2H5 H 2 í^H? 162 °C 33 4-NH-CO-NH H 3 c2h5 191 °C 34 4-CH2Ci-CH3 H 3 CH3 118 °C 35 4-nh-co-nh-c2h5 . H 3 ch3 154 °C 36 4-nh-co-nh-ch2-ch-ch2 H 2 n-C,H~ 177 °C 37 4-NH-C0-NH2 Ζ“λ H 3 ch3 182 °C 38 4-NH-C0-N- 0 V_/ H 2 ch3 186 °C 39 2 -O H 3 n-C4H9 111 °C

40 2 vv H 2 145 °C 41 2-CH3 4-C1 ^XCH3 3 ch3 163 °C 42 2-C1 4-CH 3 CH, 171 °C

CH,

CH,

43 3 2-CH 4-C1 3 168 °C XS'\ch3 2 5 44 4-N02 H 3 ch3 122 °C 45 2-CH2-C=CH H 3 n-C3H7 147 °C · 46 4-CH2-0-C2H5 H 2 ch3 166 °C Výhodné jsou sloučeniny z příkladů 2, 6, 11, 12, '3, 14, 16, 18, 19 β 46. Příklad R, R2 n r3 Teplota tání číslo 47 4-F H 2 -ch3 ,87 °C (hydrochlorid) 48 2-Br H 3 -C4H9 111 °C 49 4-CqHi7 H 3 -°2H5 16, °C 50 2-CH2-CH=CH2 4-OCH3 2 -ch3 127 °C 51 4-CH2-CH=CH-CH3 H 3 -C3H7 233 °C (hydrochlorid) 52 2-cyklohexenyl H 3 -ch3 ,98 °C (hydrochlorid) 53 4-C8H,70- H 3 -C2H5 220 °C (hydrochlorid) 54 4 CH2-CH2-O H 2 -ch3 142 °C 55 4-CH3-(CH2)4-C0- H 3 -°4H9 176 °C (hydrochlorid)

Příklad číslo R1 Λ n R3 Teplota tání 56 4-CH3-O-C2H4-O- H 2 -ch3 118 °C 57 4-CgH,3O-CH2-CH2-O- H 3 “C2H5 249 ®C 58 4*S4H9O-CH2-CH2 H 3 -CH3 181 °C >9 2-F 4-F 2 -ch3 199 °C 60 2-Br 4-Br 3 “C2H5 ,34 °C 61 2-OCH3 4-CH»=C-CH,- 1 CH3 3 -ch3 177 °C 62 4-C4H90 3-C4HgO 3 -CH3 119 °C 63 3-0^-0-02^0- 2-03ΗγΟ-02Η4-0- 2 C2H5 203 °C 64 3-ch3o-c2h4o- 3-CH3O-C2H4O- 3 -ch3 ,21 °C 65 2-C2H5 4-CH3Ó-CH2- 3 -c2H5 186 °C 66 2-CHj 4-C4H9O-C2H4- 3 -CH3 249 °C (hydrochlorid) 67 4-0C4H9 H 2 H 135 °C 68 CH3-(CH2)3-CH-CH2O- 0H H 3 -CH3 288 °C (hydrochlorid) 69 4-^ N-CO-MH- H 2 -ch3 3,1 °C (hydrochlorid) 70 4-j22^N-CO-NH H 3 -ch3 222 °C 71 4-Q CO-NH' CO-NH- H 2 -ch3 163 °C 72 4 li T 1 H 3 “C2H5 264 °C (hydrochlorid) 73 4-CH3-(CH2)4-CO-MH H 3 ,91 °C 74 4-(C2H5)2=N-CO-NH- H 2 -CH3 213 °C 75 4-CjH, ]-CH2-líH-C0-NH- H 2 -ch3 227 °C 76 4-CHo=C-CH,-NH-C0-NH- Ί ch3 H 3 “C2H5 296 °C (hydrochlorid) 77 4-(ch2=ch-ch2-)2-n-co-nh H 2 C3«7 312 °C

(hydrochlorid)

Farmakologické pokusy na aktivitu vůči beta,- a beta2-receptorúm byly prováděny na bastardních psech obojího pohlaví v narkóze vyvolané směsi chloralosy, urethanu a morřinu. Pomoci manometru katetrového typu se registruje tlak v levé komoře. Signál tlaku se kontinuálně diferencuje a registruje pomocí analogového počítače. Prokrvení stehenní tepny (Arteria femoralis) se měří pomocí elektromagnetického průtokoměru a registruje se. Katetr injekčního typu byl zaveden do periferní žíly a do postranní větve stehenní tepny (Arteria femoralis).

Isoprotenol se aplikuje injekčně 1. v. (0,5.10“® kg/kg) intraarteriálně (0,05.10“® kilogramu/kg). Účinek isoproterenolu na dp/drmax při i. v. dávce byl posuzován jako výraz stimulace beta,-receptorů srdce. Změna prokrvení stehenní tepny při intraarteriální injekci isoproterenolu byla hodnocena jako výraz stimulace periferních betBg-receptorů [D. DUNDOP a H.G. SHANKS: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the-heart. Br. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32. 201 až 218;. Bylo zjiátováno procentuální potlačení účinků isoproterenoluvůči komulovaným dávkám testovaná látky. Pomocí modifikovaná analýzy probiti byla zjištěna kumulovaná dávka testované látky, která vede k 50% potlačení efektů isoproterenolu = (ED^q). Látky, která v nízké dávce potlačují účinky isoproterenolu na dp/dtmax (beta^) a teprve ve vyšších dávkách zeslabují zmšnu prokrvenl Arterla fenoralis (betBg), upřednostňují beta^receptory srdce.

Poměr dávek má být pokud možno vysoký. Číselná hodnota zřetelně vyšší než 1 poukazuje na kerdioselektivní účinek testovaná látky.

Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

o-ch2-ch—ch2—nh—ch2—ch2—nh

OH

N—CH,

A, ch3

R1 ^50 *1

(54) A method for producing novel alkylenediamine derivatives

The invention relates to a process for the preparation of pharmacologically valuable alkylenediamine derivatives of the general formula I.

NR 3 / o -O-CH 2 -CH-CH 2 -NK- (CH 2 ) n -NHA N X 0 ΤηΤ OH | 1 R 2 R 3 (I) wherein

R 1 and R 8 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, phenyl, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 6) alkenyl, (C 6 -C 6) alkynyl C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 5 -C 8 cycloalkoxy, C 6 -C 6 alkenyloxy, (C až-C) alkynyloxy, phenethyloxy, benzyloxy, (C až-C el) alkanoyl, (C celkem-C celkem) alkoxyalkoxy, (C až-C až 6) alkoxyalkyl, (C až-C uhlíku) hydroxyalkoxy, -NH-CO -Rg, wherein

R 8 is morpholino, piperidino or 1-pyrrolidinyl, acylamino of up to 11 carbon atoms in the ethyl moiety, ureido, ureido203006 monosubstituted with 5 or 6 carbon cycloalkyl, ureido in the 3-position or disubstituted with (C1-C6) alkyl and / or (C3-C6) alkenyl,

R @ 1 is hydrogen or C1 -C4 alkyl and.

n represents the number 2 or 3, and their acid addition salts

The compounds of formula I have an asymmetric carbon atom in the alkanolamine side chain and can therefore exist in racial and optically active forms. For the purposes of the present invention, the compounds of the formula I are understood to include the possible stereoisomers and optically active compounds and mixtures thereof, in particular the racemate.

Substituents listed for R, and R 2 have, besides hydrogen, hydroxyl groups, trifluoromethyl, nitro and phenyl groups, especially the following meanings:

C 1 -C 5 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentenyl, tert-butyl pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl and n-octyl;

a (C 6 -C 6) alkenyl group such as a vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, methallyl, crotyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl alkynyl group of up to 6 carbon atoms, for example a propargyl group;

C 5 -C 8 -cycloalkyl, preferably cyclopentyl and cyclohexyl;

a C 5 -C 8 cycloalkenyl group, preferably a cyclopentenyl group;

(C 8-C) alkoxy group, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isohexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, pentyloxy;

C 5 -C 8 cycloalkoxy in the cycloalkyl moiety, preferably cyclopentyl oxy and cyclohexyloxy;

alkenyloxy of up to 6 carbon atoms, for example allyloxy, methallyloxy, crotyloxy, 2-hexenyloxy;

alkynyloxy of up to 6 carbon atoms, for example propargyloxy;

(C 1 -C 6) alkanoyl, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valyl, isovaleryl, pivaloyl;

alkoxyalkoxy having up to 8 carbon atoms in total, the alkoxyalkoxy having the formula RgO-R ^ O-, wherein R ^ is an alkylene radical having 2 to 7 carbon atoms, Rg is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms and R ^ and / or Rg containing 3 or more carbon atoms may also have a branched chain. Examples of suitable alkoxyalkoxy groups include: 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxy-n-propoxy, 2-methoxy-m-propoxy, 4-methoxy-n-butoxy, 3-ethoxy-n-propoxy, 2-ethoxy -n-propoxy,

4-ethoxy-n-butoxy, 3-ethoxy-n-butoxy, 2-ethoxy-n-butoxy, 2,2-dimethyl3

-2-ethoxyethoxy, 3- (n-propoxy) -n-propoxy, 2- (n-propoxy) -n-propoxy,

3- (isopropoxy) -n-propoxy, 2- (isopropoxy) -n-propoxy, 2- (n-propoxy) ethoxy, 2- (isopropoxy) ethoxy, 4- (n-propoxy) -n-butoxy, 3- (n-propoxy) -n-butoxy, 2- (n-butoxy) ethoxy, 2- (sec-butoxy) ethoxy, 2- (t-butoxy) ethoxy, 3- (n-butoxy) -n-propoxy, 2- (n-butoxy) -n-propoxy, 3- (isobutoxy) -n-propoxy, 3- (sec-butoxy) -n-propoxy, 3- (tert-butoxy) -n-propoxy,

4- (n-butoxy) -n-butoxy, 3- (n-butoxy) -n-butoxy, 2- (n-butoxy) -n-butoxy, 4- (isobutoxy) -n-butoxy, 3- (isobutoxy) -n-butoxy, 2- (sec-butoxy) -n-butoxy, 2,2-dimethyl-2- (n-butoxy) ethoxy, 2- (n-butoxy) -1-methylethoxy,

2- (isobutoxy) -2-methylethoxy, 5-methoxy-n-pentyloxy, 4-methoxy-n-pentyloxy, 3-methoxy-n-pentyloxy, 5-ethoxy-n-pentyloxy, 4-ethoxy-n-pentyloxy, 3-ethoxy-n-pentyloxy, 5- (n-propoxy) -n-pentyloxy, 5- (isopropoxy) -n-pentyloxy, 6-methoxy-n-hexyloxy, 5-methoxy-n-hexyloxy, 4-methoxy- n-hexyloxy, 6-ethoxy-n-hexyloxy, 3-ethoxy-n-hexyloxy, 7-methoxy-n-heptyloxy;

a (C 2 -C 6) alkoxyalkyl group, wherein the alkoxyalkyl radical corresponds to the formula RgO-E ^- and Rg is an alkyl radical and γγ is an alkylene radical, wherein the Rg and / or γγ radicals, if they contain more than 3 carbon atoms, may also be branched . Examples include: methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, n-pentyloxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-n-propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-n-butoxyethyl, 3-methoxy n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 3-n-propoxy-n-propyl, 2-methyloxy-2-methylethyl, 2-ethoxy-1-ethylethyl, 2-n-propoxy-2-methylethyl, 2 -isopropoxy-1-methylethyl, 4-methoxy-n-butyl, 4-ethoxy-n-butyl, 5-methoxy-n-pentyl of 2-6C-hydroxyalkoxy, for example 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxy-n-propoxy 4-hydroxy-n-butoxy, 3-hydroxy-n-butoxy, 5-hydroxy-n-pentyloxy, 4-hydroxy-n-hexyloxy, 2-hydroxy-n-hexyloxy, 2-hydroxy-n-propoxy;

phenethyloxy, in particular benzyloxy;

an ureido or ureido group which is mono- or disubstituted in the 3-position with a C1-C6 alkyl radical, preferably 1 to 4 carbon atoms and / or a C3-C6 alkenyl radical or monosubstituted with a C3 or 6 carbon cycloalkyl radical . Examples of suitable ureido groups include: ureido, 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-propylureido, 3-isopropylureido, 3-allylureido, 3-cyclopentylureido, 3-cyclohexylureido, 3,3-dimethylureido;

halogen is fluorine, chlorine or bromine;

a group -NH-CO-Rg, wherein Rg represents a morpholino, piperidino or 1-pyrrolidinyl group.

In the case of the acylamino group R @ 1 and / or R @ 8, acyl means a carbonyl radical of up to 11 carbon atoms which is substituted by an arylalkyl or alkyl radical and which is derived from an aromatic, aromatic-aliphatic or aliphatic carboxylic acid. Suitable acylamino groups are, for example, acetamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, alpha- and beta-naphthoylamino, phenylacetylamino, preferably acetamino and benzoylamino.

In particular R @ 1 may, in addition to hydrogen, be C1 -C4 alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.

Preference is given to compounds of the formula I or their acid addition salts, in which n represents the number 2 or R1 represents a methyl group or one of the substituents,

R 1 and R 2 are other than hydrogen and are in the p-position of the phenyl ring, or R 8 or R 8 is hydroxy, alkoxyalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl or hydroxyalkoxy. Particularly preferred are those compounds having two or more of the above properties, i.e., wherein n is 2, R 1 is methyl and R 8 is hydroxy, alkoxyalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, or paraalkoxyalkoxy. In the meaning of R1 and / or R8, those which contain no asymmetric centers are usually preferred.

Inorganic and organic acids are suitable for the formation of acid addition salts with compounds of formula (I). Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, acetic acid, salicylic acid, benzoic acid, formic acid, acid propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid citric acid or adipic acid. Pharmaceutically useful acid addition salts are preferred. The acid addition salts can be obtained, as usual, by reacting the components, suitably in a suitable diluent or dispersant.

In order to prepare the compounds of the formula I, it is also possible to react the pyrimidines of the formula VI in which:

(VI)

R1 and Hal are as defined above, with the diamine of formula (IX)

R 2

O-CH2 -CH-CH2 -NH (CH 2) n - H 2 N

OH (IX) in which

Rp, Rg and n are as defined above, and the obtained compound is optionally reacted with an acid to form an acid addition salt.

The reaction of the compound of the formula VI with the compound of the formula IX is usually carried out in a suitable solvent or dispersant in which the reactants are dissolved or suspended, such as, for example, benzene, toluene, xylene, chloroform, aethylene chloride, tetrahydrofuran, chlorobenzene, dioxane, tetrahydrofuran, water, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc.

The reaction may be carried out at room temperature, or may be accelerated by the use of heat, or may be completed by the use of heat, for example by heating to a temperature between 80 to 120 ° C.

203006.

The molar ratio between the compounds of the formulas VI and IX may be 1: 1 to 1:10 and optionally even more. If the same molar amounts of compounds of formulas VI and IX are used, then it is recommended to work in the presence of at least a dimolar amount of an acid binding agent such as potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, etc. AND.

In order to prepare the starting diamines of formula (IX), a compound of formula (II) or (III) may be reacted

R 2

Ό —CH, —CH —CH->

In (II) o-CK 2 -CH-CH 2 -Hal OH (III) wherein

Hal in formula III represents a halogen atom, in particular chlorine or bromine, and

R 1 'and R 8 are as defined above, or a mixture of a compound of formula II with a compound of formula III, both compounds being substituted in the nucleus in the same manner, with a compound of formula VII (VII) wherein

X represents a hydrolytically cleavable radical of the capping group or Y (= hydrogen or a hydrogenolytically cleavable radical).

This reaction is usually carried out in a suitable solvent or dispersant by dissolving or suspending the reactants. Such solvents or dispersants are, for example, water, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; tertiary acid amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone. In particular, polar solvents such as alcohols are used as solvents. Suitable alcohols are, for example, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.

The reaction is carried out at temperatures from 20 ° C to the reflux temperature of the solvent or dispersant used. The reaction is often carried out at temperatures from 60 to 100 ° C. It may be expedient to use the starting materials of the formula VII in a one to ten-fold molar excess and / or to add the reactants of the formulas II and III in dissolved or suspended form to the dissolved or suspended reactants of the formula VII. The molar ratio between the compounds of the formulas II, III and VII, respectively, may be 1: 1 to 1:10 and optionally even more. In the presence of a compound of formula III, the reaction may also be carried out in the presence of acid-binding agents such as sodium carbonate, potassium carbonate, etc. Without the use of acid-binding agents, hydrohalides of the compounds of formula IX are usually obtained. When X is a protecting group in the reaction of compounds of formula II or III with a compound of formula VII, a compound of formula X is formed first (O-CH 2 -CH-CH 2 -NH- (CH 2 ) n -NH- X (χ)

R 1 OH 1 2 in which

R 1, R 1, X are as defined above, from which a compound of formula IX is obtained by cleavage of the protecting group X by conventional methods, for example, when X is an acyl radical, by hydrolysis.

The starting materials of formula (VI) are either known or can be readily prepared in a known manner, for example from barbituric acid derivatives of formula (II) by reaction with inorganic acid chlorides such as thionyl chloride, phosphorus halides such as phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, or phosphorus oxyhalides such as phosphorus oxychloride. Preferably, phosphorus oxychloride is used for this reaction, the reaction being as follows:

PCCI 3 r 3-n Ί (j N to

XI (XI)

Optically active forms of alkylenediamine A of formula I may be obtained by resolution of the corresponding racemic alkylenediamines of formula I by conventional methods, for example by reacting the racemate of a compound of formula I with an optically active acid followed by fractional crystallization of the diastereomeric salt mixture thus obtained from a suitable diluent; solvents, such as ethanol, and finally the optically active alkylenediamine base is released from the salt. The optically active compounds of the formula I can be obtained by using optically active starting materials of the formula III or IX.

These optically active starting materials are obtained in a known manner by resolution of the racemate from optically inactive compounds of formula III or IX.

AND

The compounds of the formula I according to the invention and their acid addition salts have valuable pharmaceutical properties. In particular, they have a strong beta-adrenolytic effect, which is additionally cardioselective, i.e. the compounds have a higher degree of specificity in blocking cardiac beta-receptors than peripheral beta-receptors, for example beta-receptors in the bronchial muscle. In addition, they have potent antiarrhythmic effects and lower blood pressure. The compounds of the invention are therefore suitable, for example, for the treatment and prophylaxis of heart problems and heart diseases such as angina and cardiac arrhythmias, and for the treatment of hypertension without lung attack in susceptible patients. .

Surprisingly, the compounds of the formula I according to the invention outweigh the known compounds of similar structure in their pharmaceutical activity (cf. COS 2,458,738).

Accordingly, the alkylenediamines of the invention may be administered to humans alone, in admixture with each other or in pharmaceutical formulations containing as an active ingredient an effective dose of at least one alkylenediamine of the invention or an acid addition salt thereof in addition to the usual pharmaceutically acceptable carriers and additives.

Suitable carriers are, for example, water, vegetable oils, starch, gelatin, lactose, magnesium stearate, waxes, petrolatum, etc. As additives, for example, wetting agents, disintegrants, preservatives, etc. may be used.

The pharmaceutical preparations may be used in the form of, for example, tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions, dispersible powders or aerosol mixtures. The pharmaceutical preparations may also contain, in addition to the compounds of formula (I), one or more other pharmaceutically active substances, for example tranquillizers such as luminal, meprobamate, chlorpromazine and benzodiazepine series sedatives such as diazepem or halidazepoxide; vasodilators such as glycerin trinitrate, pentaerythrite tetranitrate and carbochrome;

diuretics such as chlorothiazide;

heart toning agents such as digital preparations;

anti-low pressure agents such as rauwolfie alkaloids and quenethidine;

bronchodilators with sympathomimetic agents such as isoprenaline, occiprenaline, adrenaline and ephedrine;

alpha-adrenergic blockers such as phentolamine;

antiarrhythmics such as quinidine and catecholamines such as noradrenaline.

The following examples illustrate the preparation of the compounds of formula (I):

He did

7.4 g of N-L3-phenoxy-2-dihydroxypropyl] ethylenediamine o-ch 2 -ch-ch 2- nh-ch 2 -ch 2 -nh 2

The OH is dissolved in 80 ml of toluene, 5.8 g of potassium carbonate is added, and then 5 g of 1,3-dimethyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione is added dropwise while stirring at room temperature.

Ζ'-Ν-ΟΗ

Λ,

Cl N

CH 3 dissolved in 50 mL toluene. The reaction mixture was then heated at reflux for 8 hours. After cooling the mixture to room temperature, filtration is performed, the residue is extracted several times with water and filtered again. The residue is then recrystallized from water. This yields • V. ·

N- [3-Phenoxy-2-hydroxypropyl] -N [4,3-dimethyl-2,4-dloxopyrimid-6-yl] ethylenediamine of the formula

O · ~ 3 ^ 0 ^ -0-CH2 -CH-CH2 -NH-CH2 -CH2 -NH- (.

Melting point: 107 ° C.

For C 17 H 24 M 4 O 4

N — CH,

AND

OH

CH3 O Calculated: 58.6% C, 6.9% H, 16.1% K, 18.4% O; Found: C 58.9%, H 7.1%, N 18.8%, O 18.3%.

Yield: 73%.

The N- [3-phenoxy-2-hydroxypropyl] ethylenediamine used as starting material can be prepared as follows:

Dissolve 100 g of ethylenediamine (H 2 N-CHg-CHg-NHg) in 200 solution, add a solution of 30 g of phenylglycidether of the formula in 75 ml of ethanol and distil the mixture in vacuo and ml of ethanol. This ^ QY-oc H -CH 2 - CH 2 heated for 20 hours under reflux. Then, the residue is distilled under vacuum. This is obtained

N- [3-Phenoxy-2-hydroxypropyl] ethylenediamine in the form of an oil which is distillable at 170 ° C / 27 Pa and which solidifies after a short time (mp 41 ° C).

The 1,3-dimethyl-6-chloro-2,4-pyrimidinedione, which is needed as a starting material, can be prepared by reacting 1,3-dimethylbarbituric acid with phosphorus oxychloride in a manner known per se (for example according to W. Pfeidarer et al., Liebigs Annalen Chemie) 612. p.

160 et al. (1958)].

Example 2

5.4 g of N- [3- [p - (2-n-propoxyathpxy) phenoxy] -2-hydroxypropyl] ethylenediamine of the formula

C 2 H 5 CH 2 -CH 2 ° CH 2-0-CH 2 -CH-CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -NH 2

The OH is dissolved in 50 ml of toluene and 2.9 g of potassium carbonate are added. To this mixture is then added dropwise with stirring a solution of 2.5 g of 1,3-dimethyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione of the formula

AND

Cl N °

CH,

CH 2 O in 25 ml of toluene for 8 seconds was then heated at reflux for 6 hours. It is then cooled to room temperature, filtered and the residue is extracted several times with water. Then, the residue was dissolved in 30 ml of 0.5 K hydrochloric acid solution, the acidity of the solution was dulled by the addition of potassium carbonate to pH 5 and washed three times with ethyl acetate. Then the aqueous solution was further basified to pH 9 and the alkaline, aqueous solution was extracted three more times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were dried, concentrated in vacuo and the residue recrystallized from water. There was thus obtained N- [3- [p- (2-n-propoxyethoxy) phenoxy] -2-hydroxypropyl] -N '- [β-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl] ethylenediamine of formula ( 2H ) CH 2 O-CH 2 CH 2 O 'n-ch 3 o) -O-CH 2 -CH-CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -NH- < N J5 % 0

OH ch 3

Melting point: 125 ° C,

For θ 2 2 Η 34 Ν 4 ° 6 calculated: 58.7% C, 7.6% H, 12.4% N, 21.3% 0;

Found: C 58.9%, H 7.8%, N 12.2%, O 21.1%.

Yield: 32%.

The N- [3- (pm-propoxyethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] ethylenediamine used as starting material can be prepared by the method of Example 1 from the corresponding phenylglycidether by reaction with ethylenediamine.

Example 3

4.5 g of N- [3- (o-methylphenoxy) -2-hydroxypropyl] ethylenediamine of formula

O-CH 2 --CH - CH2 - NH-CH2 -CH2 -NH

CH,

The OH is dissolved in 100 ml of dioxane, 3 g of triethylamine are added, and then 3.5 g of 1,3-dimethyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione of the formula is added dropwise while stirring at room temperature.

dissolved in 100 ml dioxane. The reaction mixture is then heated at reflux for 6 hours, filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from water. This is obtained

N- [3- (o-methylphenyxy) -2-hydroxypropyl] -N'-Cl, 3-dimethyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl] ethylenediamine of the formula

N-CH, o-ch 2 -ch-ch 2- nh-ch 2 -ch 2- nh

OH

N ^ O

CH,

135 ° C.

For C 18 H 26 N 4 O 4 Calculated: C 59.7%, H 7.2%, N 15.5, 17.756 °;

Found: C 59.6%, H 7.3%, N 15.3%, 18.0%.

Yield: 81%.

Example 4

3.1 g of N- [3- / p- (2-n-propoxyethoxy) phenoxy / 2-hydroxypropylJ ethylenediamine of formula C 2 H 5 CH 2 -O-CH 2 CH 2 O-CH 2 -CH 2 -NH-CH -ch 2 -ch 2 -nh 2

The OH is dissolved in 30 ml of toluene and 1.6 g of potassium carbonate are added to this solution. To this mixture is added a solution of 2,3 g of 1,3-diisopropyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione of formula 3

CH

Ch x ch 3

CH

H 3 c

CH, in 30 mL of toluene. The mixture was then heated at reflux for 30 hours, cooled, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 40 ml of diethyl ether and a small insoluble matter was filtered off. The etherate filtrate was then combined with an ethereal hydrogen chloride solution to give a crystalline precipitate. The precipitate was filtered off and recrystallized. There was thus obtained N-C3 / p- (2-n-propoxyethoxy) phenoxy / -2-hydroxypropyl] -N ' -1,3-diixopropyl-2,4-dioxopyrimid-6-yl-ethylenediamine of the above formula in the form of the hydrochloride ( melting point: 112 DEG C.) from which the free base can be obtained in a conventional manner.

-CH, C 2 H 6 CH 2 O — CH 2 CH 2 ° / o -O-CH 2 -CH-CH 2 —NH-CH, -CH 2 -NH-? X \ - / I * N Ό ch 3

OH

CH

CH, vn 3

For C 26 H 42 N 4 0 6 calculated:

found:

6i, 7% C, 61.5 ° C,

8.3% H, 8.5% H,

H, 11.1; N, 10.9.

19.0% 0} 18.7% O.

Yield: 84%.

1

In a manner analogous to that of Examples 1 to 5, the compounds shown in the following table, which correspond to the formula:

N — R,

WHAT> -0-CH 2 -ch - CH from -NH (CH 2 ) n -NH- <Χθ R 1 I

OH

Example number R 1 r 2 n R 3 Melting point 5 2-OC 2 H 5 H 2 ch 3 12 ° C 6 4-OCH 2 CH 2 CH 2 C 2 H 5 H 2 CH 3 131 ° c 7 4-ch 2 ch 2 and 2 c 2 h 5 H 3 ch 3 Mp 140-141 ° C 8 4-0CH 2 CH 2 CH 2 C 2 H 5 H 2 ^ CH 3 98 ° C (tartrate) -ČH \ ch 3 9 4-OCH 2 CH 2 CH 2 C 2 H 5 H 3 CH 3 Mp 143 ° C 10 4-0CH 3 H 2 CH 3 Mp 130-131 ° C 11 4-OCH 2 C 2 H 5 H 2 CH 3 138-139 ° C 12 4-OCH 2 CH 2 C 2 H 5 H 2 ch 3 M.p., 26-127 ° C 13 4-0CH 2 CH 2 0H H 2 CH 3 118 ° C 14 3-OCH 3 H 2 CH 3 156 [deg.] C 15 Dec 4-C 2 H 5 H 2 ch 3 119 ° c 16 2-OCH 3 4-CH 2 CH = CH 2 2 ch 3 175 ° C (hydrochloride) 17 2-C1 H 2 CH 3 18 ° C / - \ (hydrochloride) 18 4-0-0¾ - <O> H 2 CH 3 167 ° C lendisulfonate) 19 Dec 4-OH H 2 ch 3 227 ° C 20 May 2-C1 6-C1 2 CH 3 215 [deg.] C (hydrochloride) 21 2-OCH 3 3-OCH 3 2 CH 3 146 ° C 22nd 3-CF 3 H 3 C 2 H 5 141 ° C 23 2-CH3 4-0¾ 3 nC 4 H g Mp 164 ° C 24 2-O-CH 2 -CH = CH 2 H 3 nC 3 H 7 , 34 ° C 25 H 2 C 2 H 5 , 83 ° C (hydrochloride) 26 2-O-CH 2 = CH H 3 CřI 3 151 [deg.] C 27 Mar: - <2> H 2 iC 3 H 7 10 ° C CH, / 28 4-C — CH, H 3 c "h, 117 ° C \ 2 5 CH 3 29 2-00¾ 6-0CH 3 2 ch 3 189 ° C 30 4-NH-CO-CH 3 H 3 ch 3 139 [deg.] C 31. 2-00-0¾ H 3 ch 3 146 ° C

Example number R , R 2 n R 3 Melting point 32 4-CH 2 -OC 2 H 5 H 2 í ^ H? Mp 162 ° C 33 4-NH-CO-NH H 3 c 2 h 5 191 ° C 34 4-CH 2 Ci-CH 3 H 3 CH 3 118 ° C 35 4-NH-CO-NH-C 2 H 5 . H 3 ch 3 154 [deg.] C 36 4-nh-co-nh-ch 2 -ch-ch 2 H 2 n C, H ~ 177 ° C 37 4-NH-CO-NH 2 Ζ “λ H 3 ch 3 182 [deg.] C 38 4-NH-CO-N- O V / H 2 ch 3 186 [deg.] C 39 2 -O H 3 nC 4 H 9 111 ° C

40 2 vv H 2 145 Deň: 32 ° C 41 2-CH3 4-Cl 2 X CH 3 3 ch 3 163 Deň: 32 ° C 42 2-C1 4-CH 3 CH, 171 Deň: 32 ° C

CH,

CH,

43 3 2-CH 4-C1 3 Mp 168 ° C XS 3 2 5 44 4-NO 2 H 3 ch 3 122 [deg.] C 45 2-CH 2 -C =CH H 3 nC 3 H 7 147 ° C · 46 4-CH 2 -O-C 2 H 5 H 2 ch 3 Mp 166 ° C Conveniently are compounds of the examples 2, 6, 11, 12 3, 14, 16 18, 19 and 46. Example R , R 2 n r 3 Melting point number 47 4-F H 2 -ch 3 , 87 ° C (hydrochloride) 48 2-Br H 3 - C 4 H 9 111 ° C 49 4-CQH i7 H 3 - ° 2 H 6 16 ° C 50 2-CH 2 -CH = CH 2 4-OCH 3 2 -ch 3 127 [deg.] C 51 4 -CH 2 -CH = CH-CH 3 H 3 C3 H7 233 ° C (hydrochloride) 52 2-cyclohexenyl H 3 -ch 3 98 ° C (hydrochloride) 53 4-C 8 H 7 0- H 3 - C 2 H 5 220 DEG (hydrochloride) 54 4 CH 2 -CH 2 -O H 2 -ch 3 142 [deg.] C 55 4-CH 3 - (CH 2 ) 4 -CO- H 3 - ° 4 H 8 176 [deg.] C (hydrochloride)

Example number R 1 Λ n R 3 Melting point 56 4-CH 3 -OC 2 H 4 -O- H 2 -ch 3 118 ° C (57) 4-CGH, 3-CH 2 -CH 2 -O- H 3 “ C 2 H 5 249 ®C 58 4 * S 4 H 9 O-CH 2 -CH 2 H 3 -CH 3 181 ° C > 9 2-F 4-F 2 -ch 3 199 ° C 60 2-Br 4-Br 3 “ C 2 H 5 , 34 ° C 61 2-OCH 3 4-CH 2 = C-CH 1 -1 CH 3 3 -ch 3 177 ° C 62 4-C 4 H 9 0 3-C 4 H g O 3 -CH 3 Mp 119 ° C 63 3-0 ^ -0-02 ^ 0- 2-0 3 ΗγΟ-0 2 Η 4 -0- 2 C 2 H 5 Mp 203 ° C 64 3-ch 3 o 2 h 4 o- 3-CH 3 OC 2 H 4 O- 3 -ch 3 , 18 ° C 65 2-C 2 H 5 4-CH 3 O-CH 2 - 3 -c 2 H 5 186 [deg.] C 66 2-CH 2 4-C 4 H 9 OC 2 H 4 - 3 -CH 3 249 ° C (hydrochloride) 67 4-0C 4 H 9 H 2 H 135 ° C 68 CH 3 - (CH 2 ) 3 -CH-CH 2 O-OH H 3 -CH 3 288 ° C (hydrochloride) 69 4- N-CO-MH- H 2 -ch 3 3.1 ° C (hydrochloride) 70 4-12-N-CO-NH H 3 -ch 3 222 [deg.] C 71 4-Q CO-NH-CO-NH- H 2 -ch 3 163 ° C 72 4 li T 1 H 3 “ C 2 H 5 264 ° C (hydrochloride) 73 4-CH 3 - (CH 2 ) 4 -CO-MH H 3 , 91 ° C 74 4- (C 2 H 5) 2 = N-CO-NH- H 2 -CH 3 213 ° C 75 4-CJH.] -LíH -CH2-C0-NH- H 2 -ch 3 227 ° C 76 4-CH O = C-CH, -NH-C0-NH- CH 3 Ί H 3 “ C 2 H 5 296 ° C (hydrochloride) 77 4- (ch 2 = ch-ch 2 -) 2 -n-co-nh H 2 C 3 «7 312 [deg.] C

(hydrochloride)

Pharmacological experiments for beta, - and beta 2 -receptor activity were performed on both sex bastard dogs under anesthesia induced by a mixture of chloralose, urethane and morphine. Using a catheter-type manometer, the left ventricular pressure is registered. The pressure signal is continuously differentiated and registered using an analog computer. The blood flow of the femoral artery (Arteria femoralis) is measured using an electromagnetic flowmeter and registered. An injection type catheter was inserted into the peripheral vein and the lateral branch of the femoral artery (Arteria femoralis).

Isoprotenol is injected 1. v. (0.5.10 ® kg / kg) intraarterially (0.05.10 “kg / kg). The effect of isoproterenol on dp / dr max at iv dose was assessed as an expression of stimulation of beta, -receptors of the heart. The change in the femoral arterial blood flow by intra-arterial injection of isoproterenol was evaluated as an expression of stimulation of peripheral betBg receptors [D. DUNDOP and HG SHANKS: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Br. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32, 201-218; Percent suppression of the effects of isoproterenol on the dose-proportions of the test substance was determined. By means of a modified probiti analysis, a cumulative dose of the test substance was found which results in a 50% suppression of the effects of isoproterenol = (ED ^ q). Substances which suppress the low dose effect of isoproterenol on dp / dt max (beta?) And only at higher doses attenuate zmšnu prokrvenl Arterla fenoralis (betBg) prefer-beta receptors of the heart.

The dose ratio should preferably be high. A numerical value clearly greater than 1 indicates the kerdioselective effect of the test substance.

The results are shown in the following table:

o-ch 2 -ch — ch 2 — nh — ch 2 —ch 2 — nh

OH

N — CH,

A, ch 3

R @ 1 = 50 * 1

Claims (14)

1. Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu vzorce IProcess for the preparation of novel alkylenediamine derivatives of the formula I OO CH2-NH-(CH2)n- NH (I) v němžCH 2 -NH- (CH 2 ) n -NH (I) wherein R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 eí 8 atomy uhlíku v kruhu, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxysKupinu s až 6 atomy uhlíku, fenethyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem ažR 1 and R 8 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, phenyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkynyl , C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 5 -C 8 cycloalkoxy, C 6 -C 6 alkenyloxy, alkynyloxy up to 6 carbon atoms, phenethyloxy, benzyloxy, alkanoyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxyalkoxy of up to 6 15 20300615 203006 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyaikoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, zbytek -NH-CO-Rg, přičemž8 carbon atoms, alkoxyalkyl of 2 to 6 carbon atoms, hydroxyaikoxyskupinu 2 to 6 carbon atoms, radical -NH-CO-R g, wherein Rg znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, ureidoskupinu, ureidoskupinu, která je v poloze 3 monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,R 8 is morpholino, piperidino or 1-pyrrolidinyl, acylamino of up to 11 carbon atoms in the acyl radical, ureido, ureido in the 3-position monosubstituted with 5 or 6 carbon cycloalkyl, ureido in the 3-position, or disubstituted with (C1-C6) alkyl and / or (C3-C6) alkenyl, Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená číslo 2 nebo 3, a jejioh adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VIR 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n is 2 or 3, and its acid addition salts, characterized in that the compound of formula (VI) is: N-R, (VI)N-R, (VI) Hal v němžHal in which Rj má shora uvedený význam a Hal znamená halogen, působí sloučeninou obecného vzorce IXR 1 is as defined above, and Hal is halogen, acts by a compound of formula IX O—CH2—CH—CH2—NH—(CH2)n—NH2 R2 OH v němžO-CH 2 -CH-CH 2 -NH- (CH 2) n -NH 2 R 2 OH in which R,, Rg a n mají shora uvedené významy, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na ediční sůl s kyselinou působením kyseliny.R 1, R 8 and n have the meanings given above, and the compound thus obtained is optionally converted into an acid addition salt by treatment with an acid. 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž2. The process of item 1 for producing compounds of formula I wherein: R1 nebo Rg znamenají vodík, fluor, chlor, brom, triřluormethylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, fenethyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atoqy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, ureidoskupinu, ureidoskupinu, která je v poloze 3 monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, β Rj a n mají význam uvedený v bodě 1 a jejich adiční solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VIR 1 or R 8 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, nitro, phenyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, C 1 -C 8 5 to 8 ring carbon atoms, 5 to 8 ring carbon cycloalkenyl, 1 to 8 ring carbon alkoxy, 5 to 8 ring carbon cycloalkoxy, 6 to 6 ring alkenyloxy, 6 to 6 ring alkynyloxy , phenethyloxy, benzyloxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 1 -C 8 alkoxyalkoxy, C 2 -C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 hydroxyalkoxy, C 1 -C 11 acylamino, acyl residue, , an ureido group which is monosubstituted in position 3 with a 5 or 6 carbon cycloalkyl group; and / or (Ceny-C 6) alkenyl, β R j and n are as defined in point 1 and their acid addition salts, characterized in that the compound of formula (VI) is: O n-r3 (VI)O nr. 3 (VI) Hal 0 r3 v němžHal 0 r 3 in which Rj má shora uvedený význam aR 1 is as defined above and Hal znamená halogen, působí sloučeninou obecného vzorce IX (IX)Hal is halogen, acts by a compound of formula IX (IX) O-CH2-CH-CH2—NH—(CH2|n- nh2 fí, OH v němžO-CH 2 -CH-CH 2 -NH- (CH 2 n -nh 2 phi) OH in which Rj i Rg a n mají shora uvedené významy, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na ediční sůl s kyselinou působením kyseliny.R 1 and R 8 and n have the meanings given above, and the compound thus obtained is optionally converted into an acid-addition salt by treatment with an acid. 3. Způsob podle bodu čeniny obecného vzorce IX, dě 1 .3. A process according to the point of formula (IX), (1). 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se čeniny obecného vzorce IX, v němž n znamená dě 2.4. The process of claim 2 wherein n is d2. 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá slouv němž n znamená číslo 2 a R, a Rg mají významy uvedené v botím, že se jako výchozí látky používá sloučíslo 2 a Rj a Rg mají významy uvedené v bo1, characterized in that n is the number 2 and R, and Rg have the meanings indicated in the above shoes, the compound 2 is used as the starting material and Rj and Rg have the meanings given in b. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž jeden ze substituentů R, nebo Rg má jiný význam než vodík a je v p-poloze fenylového jádře a n má význam uvedený v bodě 1.5. A process according to claim 1, wherein the starting material is a compound of formula (IX) wherein one of R or Rg is other than hydrogen and is in the p-position of the phenyl ring and n is as defined in 1. 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž jeden ze substituentů R, a Rg má jiný význam než vodík a je v p-poloze fenylového jádra a n má význam uvedený v bodě 2.6. The process of claim 2, wherein the starting material is a compound of formula (IX) wherein one of R1 and Rg is other than hydrogen and is in the p-position of the phenyl ring and n is as defined in 2. •• 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Rj znamená methylovou skupinu a Hal má význam uvedený v bodě 1.7. The process of claim 1 wherein the starting material is a compound of formula (VI) wherein R1 is methyl and Hal is as defined in (1). 8. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R, nebo Rg znamená alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku a n má význam uvedený v bodě I.8. A process as claimed in claim 1 or 2, wherein the starting material is a compound of formula (IX) wherein R or R8 is alkoxyalkoxy having up to 8 carbon atoms and n is as defined in point I. 9. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R, nebo Rg znamená alkoxyalkylovou skupinu se9. A process as claimed in claim 1 or 2, wherein the starting material is a compound of the formula (IX) in which R @ 1 or R @ 8 is alkoxyalkyl. 2 až 6 atomy uhlíku a n má význam uvedený v bodě 1.2 to 6 carbon atoms and n is as defined in 1. 10. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R^ nebo Rg znamená hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 610. A process according to claim 1, wherein the starting material is a compound of the formula (IX) in which R @ 1 or R @ 8 is hydroxyalkoxy having from 2 to 6 carbon atoms. Π atomy uhlíku a n má význam uvedený v bodě 1.Π carbon atoms and n shall have the meaning given in point 1. .. 11. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R, nebo Rg znamená alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n má význam uvedený v bodě 1.11. A process according to claim 1 or 2, wherein the starting material is a compound of formula (IX) in which R @ 1 or R @ 8 is (C1 -C8) alkoxy and n is as defined in point 1. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R, nebo Rg znamená hydroxylovou skupinu a n má význam uvedený v bodě 1.12. The process of claim 1 wherein the starting material is a compound of formula (IX) wherein R or Rg is hydroxyl and n is as defined in point 1. 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců VI a IX, v nichž R-j znamená methylovou skupinu, n znamená číslo 2, R, znamená vodík a Rg znamená skupinu H0-, CH^O-, CgH^CHgO-, CgH^CHgCHgO-, CgH^CHgCHgCHgO-, CgH^CHg-O-CHg-CHg-O-, HO-CHgCHg-Ο-, CgHjCHgO- nebo GgHjO-CHg- v para-poloze fenylového jádra a Hal a n mají významy uvedené v bodě 1.13. A process according to claim 1, wherein the starting materials are compounds of formulas VI and IX in which R1 is methyl, n is 2, R is hydrogen and R8 is H-, CH3O. -, CgH2CHgO-, CgH2CHgCHgO-, CgH2CHgCHgCHgO-, CgH2CHg-O-CHg-CHg-O-, HO-CHgCHg-O-, CgH2CHgO- or GgH2O-CHg- at the para-position of the phenyl core and Hal and n have the meanings given in point 1. 14. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tim, že se jako výchozích látek používásloučenin obecných vzorců VI a IX, v nichž R^ znamená methylovou skupinu, n znamená číslo 2, R, znamená vodík a Rg znamená skupinu CH^O-, CgH^CHgO-, CgH^CHgCHg-O-, CgH^HgCHgCHgO-, CgHjCHg-O-CHgCHgO-, HO-CHgCHg-O-, CgH^HgO- nebo CgHjO-CHg- v para-poloze fenylového jádra a Hal a n mají významy uvedené v bodě 2.14. A process according to claim 2, wherein R @ 1 is methyl, n is 2, R @ 1 is hydrogen and R @ 8 is CH3 O--, C8 H -CH2O-, C8H2CH2CHg-O-, C8H2CH2CHgCH2O-, C8H2CHg-O-CH2CH2O-, HO-CH2CH2-O-, C8H2CH2-O-, or C8H2CH2-O- at the para-position of the phenyl core and Hal and n have the meanings referred to in point 2.
CS797081A 1977-05-16 1979-10-18 Process for preparing new derivatives of alkylendiamine CS203006B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS797081A CS203006B2 (en) 1977-05-16 1979-10-18 Process for preparing new derivatives of alkylendiamine

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU77339A LU77339A1 (en) 1977-05-16 1977-05-16
CS783148A CS203005B2 (en) 1977-05-16 1978-05-16 Process for preparing new derivatives of alkylendiamine
CS797081A CS203006B2 (en) 1977-05-16 1979-10-18 Process for preparing new derivatives of alkylendiamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203006B2 true CS203006B2 (en) 1981-02-27

Family

ID=25745759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS797081A CS203006B2 (en) 1977-05-16 1979-10-18 Process for preparing new derivatives of alkylendiamine

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS203006B2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
PL110654B1 (en) Method of producing new ethers of hydroxy-benzodiheterocyclic compounds
SK27795A3 (en) Substituted thiazolidinedione derivatives
SK627790A3 (en) Derivative of 2-aminothiazole or 2-aminooxazole and 5-amino- -1,2,4-oxadiazole or 5-amino-1,2,4-oxathiazole, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4171365A (en) Antiviral aryloxyalkylpyrazoles
US4216314A (en) N-Aryloxypropyl-N&#39;-dioxopyrimidyl-α,ω-alkylenediamines
DD211344A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6- (ACYLAMINOARYL) -PYRIDAZINONE DERIVATIVES
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
US4261928A (en) 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone
US4234725A (en) 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole
CS236665B2 (en) Manufacturing process of basic substituted pyridazines
US3989709A (en) Fused ring benzimidazole derivatives
US4209526A (en) Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles
US4335123A (en) 1-Acyl-8-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinolines, compositions and use
US5340811A (en) Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
PL179032B1 (en) hydroxamic acid and pharmaceutical compositions containing new derivatives of hydroxamic acid PL PL
US4665083A (en) Iminothiazolidine derivatives
CS203006B2 (en) Process for preparing new derivatives of alkylendiamine
US4612329A (en) Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles
US4234589A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
US4605662A (en) 1-substituted pyrrolizidine derivatives and antiarrhythmic use thereof
US4021558A (en) 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents