CS199298B2 - Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids - Google Patents
Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS199298B2 CS199298B2 CS782302A CS230278A CS199298B2 CS 199298 B2 CS199298 B2 CS 199298B2 CS 782302 A CS782302 A CS 782302A CS 230278 A CS230278 A CS 230278A CS 199298 B2 CS199298 B2 CS 199298B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cephem
- conh
- compound
- azidomethyl
- acylamino
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 4
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVMXEOOQJNSJKY-MKBNCEHSSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(4-oxo-1H-1,5-naphthyridine-3-carbonyl)amino]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C=NC2=CC=CN=C12)C(=O)N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O IVMXEOOQJNSJKY-MKBNCEHSSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241001522882 Clostridium perfringens A Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 101100440640 Drosophila melanogaster conu gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinů, kterých je možno užít jako účinných látek zejména proti rodu Pseudomonas, jinak mají tyto látky obvykle široké spektrum účinnosti.The invention relates to a process for the preparation of novel cephalosporins which can be used as active substances, in particular against the genus Pseudomonas, otherwise they usually have a broad spectrum of activity.
Je známo, že cefalosporinové sloučeniny, například ceíalotin a cefazolin jsou velmi účinné proti širokému spektru grampozitivních i gramnegativních bakterií.It is known that cephalosporin compounds, for example cealotin and cefazoline, are very effective against a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria.
Tyto látky však nemají žádný účinek proti infekcím, způsobeným Pseudomonas aeruginosa, jichž v poslední době stále přibývá a které je často velmi obtížné léčit. Cefalosporinové látky, účinné proti Pseudomonas aeruginosa nejsou dosud dostupné.However, these substances have no effect against infections caused by Pseudomonas aeruginosa, which have been increasing recently and which are often very difficult to treat. Cephalosporins active against Pseudomonas aeruginosa are not yet available.
Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty ce2 falosporínů se stejně širokým spektrem jako ostatní látky tohoto typu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají účinek také proti Pseudomonas aeruginosa a je možno je užít k prevenci i léčbě onemocnění, způsobených uvedeným mikroorganismem.It has now been found that certain ce2 falosporins derivatives of the same broad spectrum as other agents of this type and their pharmaceutically acceptable salts also have activity against Pseudomonas aeruginosa and can be used to prevent and treat diseases caused by the microorganism.
Tyto deriváty mají vysokou účinnost i proti dalším mikroorganismům, proti kterým jsou běžné cefalosporiny málo účinné. Jde tedy o vysokou účinnost proti Pseudomonas aeruginosa, indolpozitivní Próteus, Serratia, Enterobacter aerogenus a na cefaloridin resistentní Escherichia coli.These derivatives also have high activity against other microorganisms against which conventional cephalosporins are poorly active. Thus, it is highly effective against Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenus and cephaloridine resistant Escherichia coli.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových cefalosporinů obecného vzorce IThe present invention therefore provides a process for the preparation of the novel cephalosporins of formula (I)
UO-A-CONU-CU-CONHUO - A - CONU - CU - CONH
COOH (I) kdeCOOH (I) wherein
A znamená monoeyklický nebo polycyklicM tieteroaromatický zbytek s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu ze skupiny naftyrldin, pyrimidin, pyridazin a pyridin, přičemž každý z těchto kruhů je popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylová skupina aA represents a monocyclic or polycyclicM thieteroaromatic radical containing at least one nitrogen atom as a heteroatom selected from the group consisting of naphthyridine, pyrimidine, pyridazine and pyridine, each of which rings is optionally substituted with a substituent of C1-C4alkyl, C1-C4alkoxy carbon or hydroxyl group; and
139298139298
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureidoskupina nebo thienylová skupina, jako i netoxických, z farmaceutického hle diska přijatelných solí těchto sloučenin, vy značující se tím, že se uvede v reakci slou cenina obecného vzorce IIR represents a phenyl radical optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from hydroxyl, C1-C4alkoxy, amino, hydroxymethyl, ureido or thienyl, as well as non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by: by reacting a compound of formula II
UO-A-CONH-CH-CONUUS-A-CONH-CH-CONU
IAND
OO
kdewhere
A a R mají shora uvedený význam, nebo sůl této sloučeniny s azidem sodíku.A and R are as defined above, or a salt of this compound with sodium azide.
Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například ve vodě, s výhodou v pufru nebo ve směsi pufru s organickým rozpouštědlem, například ve směsi se svrchu uvedenými organickými rozpouštědly při teplotě 50 až 60 °C.The reaction may be carried out in a solvent, for example water, preferably a buffer or a mixture of a buffer with an organic solvent, for example a mixture of the above organic solvents at a temperature of 50 to 60 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými antibakteriálními látkami a je možno jich užít jako přísad do krmiv pro hospodářská zvířata, léčiva pro drůbež a hospodářská zvířata i v lidském lékařství. Tyto látky jsou zvláště vhodné k léčbě infekčních onemocnění způsobených grampozitivními bakteriemi, jako jsouThe compounds of formula (I) are valuable antibacterial agents and can be used as additives to livestock feed, poultry and livestock medicaments as well as in human medicine. These agents are particularly suitable for the treatment of infectious diseases caused by Gram-positive bacteria such as
Staphylococcus aureus,Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus pyogenes,Staphylococcus pyogenes,
Diplococcus pneumoniae,Diplococcus pneumoniae,
Sarcina lutea,Sarcina lutea,
Bacillus substilis,Bacillus substilis,
Clostridium perfringens aClostridium perfringens a
Corynebacterium diphtheriae a gramnegativními bakteriemi, jako jsou Escherichia coli,Corynebacterium diphtheriae and gram-negative bacteria such as Escherichia coli,
Neisseria gonorrhoeae,Neisseria gonorrhoeae,
Salmonella typhi,Salmonella typhi,
Klebsiella pneumoniae,Klebsiella pneumoniae,
Shigella dysenteriae,Shigella dysenteriae,
Shigella flexneri,Shigella flexneri,
Shigela sonnei,Shigela sonnei,
Enterobacter aerogenes,Enterobacter aerogenes,
Próteus mirabilis,Próteus mirabilis,
Próteus vulgaris,Próteus vulgaris,
Pseudomonas aeruginosa aPseudomonas aeruginosa a
Serratia marcescens.Serratia marcescens.
K tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu užívají jednotlivě nebo ve směsi spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly nebo spolu s dalšími účinnými látkami nitrosvalově nebo nitrožilně.For this purpose, the compounds according to the invention are used singly or in admixture with pharmaceutically acceptable carriers or diluents or with other active substances intramuscularly or intravenously.
Dávka sloučenin obecného vzorce I závisí na hmotnosti, věku a podmínkách podání, na typu bakterie a na farmakologických vlastnostech zvolené látky. Obecně se při nitrosvalovém nebo nitrožilním podání sloučenin vzorce I užívá dávka 2 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 8 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti a den v jednotlivé dávce nebo 1 až 5krát denně.The dosage of the compounds of the formula I depends on the weight, age and conditions of administration, on the type of bacterium and on the pharmacological properties of the selected substance. In general, a dose of 2 to 400 mg / kg body weight per day, preferably 8 to 120 mg / kg body weight per day, in a single dose or 1 to 5 times a day is used for intramuscular or intravenous administration of the compounds of formula (I).
Pro nitrosvalově nebo nitrožilní podání se sloučeniny podle vynálezu užívají ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí s obsahem farmaceutického ředidla nebo nosiče jako je voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, glycerin, polyethylenglykol apod. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, emulgátory, místní anestetika nebo soli pro úpravu osmotického tlaku. Sloučeniny podle vynálezu je také možno aplikovat místně ve formě mazání nebo krému na kůži nebo další orgány za účelem sterilizace nebo desinfekce.For intramuscular or intravenous administration, the compounds of the invention are used in the form of sterile solutions or suspensions containing a pharmaceutical diluent or carrier such as water, saline, Ringer's solution, glycerin, polyethylene glycol and the like. These pharmaceutical preparations may contain other excipients, emulsifiers, topical anesthetics or salts for adjusting the osmotic pressure. The compounds of the invention may also be applied topically in the form of an ointment or cream to the skin or other organs for sterilization or disinfection.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady a srovnávacími příklady, které však nemají sloužit k omezení vynálezu. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny dále uváděné díly, procenta a poměry hmotnostní.The invention will be illustrated by the following examples and comparative examples, which are not intended to limit the invention. All parts, percentages and ratios are by weight unless otherwise indicated.
PřikladlHe did
Výroba kyseliny 7-[D-of-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido) -α-p-hydroxyf enylacetamido ] -3-azidomethyl-3-cef em-4-karboxylovéPreparation of 7- [D-of- (4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido) -α-p-hydroxyphenylacetamido] -3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
OHOH
Roztok 2,0 g sodné soli kyseliny 7-[D-«-(4-hydroxy-l,5-naf tyridin-3-karboxamido) ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové, 0,328 gramu hydrogenuhličitanu sodného, 0,635 g azidu sodného a 40 ml fosfátového pufru o pH 6,4 se nechá reagovat 18 hodin při teplotě 55 °C za stálého míchání. Nerozpustný podíl se odfiltruje za zahřívání a filtrát se nechá stát při teplotě místnosti, vzniklý zákal se odfiltruje a výsledný roztok se upraví na pil 2 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové a vysrážené krystalky se oddělí filtrací a suší kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku, čímž se získá 0,80 g výsledného produktu.A solution of 2,0 g of sodium salt of 7- [D - N- (4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 0,328 g of sodium bicarbonate, 0.635 g of sodium azide and 40 ml of phosphate buffer pH 6.4 were reacted for 18 hours at 55 ° C with stirring. The insoluble matter is filtered off with heating and the filtrate is allowed to stand at room temperature, the resulting haze is filtered off and the resulting solution is brought to pH2 by adding 6 N hydrochloric acid and the precipitated crystals are collected by filtration and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 80 g of the title compound.
Absorpční spektrum v IČ světle: vIR spectrum: v
Tento produkt se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxidu a vzniklá směs se znovu sráží přidáním 30 ml methanolu, čímž se získá 0,55 gramu čištěného produktu.This product was dissolved in 5 mL of dimethylsulfoxide and the mixture was reprecipitated by addition of 30 mL of methanol to give 0.55 g of purified product.
Tento produkt se opět rozpustí ve 3 ml dimethylsulfoxidu a přidá se 0,168 g 2-ethylhexanoátu sodíku. Směs se míchá 10 minut, načež se po kapkách přidá 30 ml acetonu. Vysrážená sodná sůl se oddělí filtrací, promyje se acetonem a suší kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku, čímž se získá 0,50 g výsledného produktu ve formě sodné soli. Teplota tání je 283 až 290 °C za rozkladu.This product was redissolved in 3 mL of dimethylsulfoxide and 0.168 g of sodium 2-ethylhexanoate was added. The mixture was stirred for 10 minutes, then 30 ml of acetone was added dropwise. The precipitated sodium salt was collected by filtration, washed with acetone and dried with phosphorus pentoxide under reduced pressure to give 0.50 g of the title product as the sodium salt. Melting point: 283-290 ° C with decomposition.
= 2100, 1765, 1650, 1610.= 2100, 1765, 1650, 1610.
Výše uvedeným způsobem je možno získat další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce.In the above manner, the other compounds listed in the following table can be obtained.
HO — A R Teplota tání °CHO-A R Melting point ° C
270270
240 až 252240 to 252
238 až 246238 to 246
245 až 246245 to 246
225 až 235 > 270 > 270 > 270225 to 235> 270> 270> 270
V oV o
J ť 'N NHCONH,J 'N NHCONH,
Minimální inhibiční koncentrace sloučenin podle vynálezu jsou ve srovnání se známýmiThe minimum inhibitory concentrations of the compounds of the invention are compared to the known ones
Mikroorganismus příklad 1 látkami uvedeny v následující tabulce. Minimální inhibiční koncentrace (jUg/mljThe microorganism of Example 1 is shown in the table below. Minimum inhibitory concentration (µg / ml)
Sloučenina podle vynálezuA compound of the invention
CET* CEZ**CET * CEZ **
Staphylococcus aureus 3,13Staphylococcus aureus 3.13
209P209P
Escherichia coli NIHJ 12,5Escherichia coli NIHJ 12.5
Klebsiella pneumoniae 602 12,5Klebsiella pneumoniae 602 12.5
Pseudomonas aeruginosa 104 3,13Pseudomonas aeruginosa 104 3.13
* CET (Cefalothin)CET (Cefalothin)
CHzCONH-j-<CH from CONH-i-
NN
•CH^OCOCH^ COONa.CH 2 OCOCH 2 COONa.
** CEZ (Cefazolin)** CEZ (Cefazoline)
N=/ b-CH,CONHN = / b-CH, CONH
N—N chís~^s\hN N d s ~ ch ^ s \ h
COONa- 3COONa- 3
Následující srovnávací příklady uvádějí způsoby výroby výchozích látek, jichž se užívá při výrobě sloučenin podle vynálezu. Další výchozí látky je možno vyrobit obdobným způsobem.The following comparative examples illustrate processes for the preparation of the starting materials used in the preparation of the compounds of the invention. Other starting materials can be prepared in a similar manner.
Srovnávací příklad 1Comparative Example 1
Způsob výroby kyseliny 7-(D-a-(4-hydroxy -l,5-naftyridin-3-karboxamido) -a-p-hydroxyfenylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylovéMethod for the preparation of 7- (D-α- (4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido) -α-p-hydroxyphenylacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
0,965 g kyseliny trifluoroctové ve farmě soli s kyselinou 7- (D-a-p-hydroxyfenylacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylovou se rozpustí v 8 ml dimethylsulfoxidu a přidá se 0,545 g triethylaminu. Postupně se pak přidá ještě 0,516 g N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny 4-hydroxy-l,4-naftyridin-3-karboxylové a směs se míchá hodinu a 15 minut při teplotě místnosti. K výslednému roztoku se přidá 0,598 g 2-ethylhexanoátu sodného a směs se míchá ještě 10 minut, načež se nerozpustný podíl odfiltruje. K filtrátu se přidá 100 ml acetonu a vzniklá krystalická sraženina se oddělí filtrací a suší kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku, čímž se získá 0,93 g výsledné látky ve formě sodné soli o teplotě tání 261 až 265 °C za rozkladu.0.965 g of trifluoroacetic acid in the farm salt of 7- (D-α-p-hydroxyphenylacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid is dissolved in 8 ml of dimethylsulfoxide and 0.545 g of triethylamine is added. Subsequently, 0.516 g of 4-hydroxy-1,4-naphthyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester are then added and the mixture is stirred for one hour and 15 minutes at room temperature. 0.598 g of sodium 2-ethylhexanoate was added to the resulting solution, and the mixture was stirred for 10 minutes, after which the insoluble matter was filtered off. Acetone (100 ml) was added to the filtrate and the resulting crystalline precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure of phosphorus pentoxide to give 0.93 g of the title compound as the sodium salt, m.p. 261-265 ° C with decomposition.
Srovnávací přiklad 2Comparative example
Způsob výroby kyseliny 7-f D-«-( 4-hydroxypyridin-3-karboxamido} -a-p-hydroxyfenylacetamido J -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karhoxylovéMethod for the preparation of 7-N- (4-hydroxypyridine-3-carboxamido) -α-p-hydroxyphenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
K roztoku 6 ml dimethylsulfoxidu se přidá 0,566 g triethylaminu a 0,441 g N-hydroxysukcinimidesíeru kyseliny 4-hydroxypyridin-3-karboxylové, 1 g kyseliny trifluoroctové ve formě soli s kyselinou 7-(D-a-ami.no-α-p-hydroxyf enylacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylovou a směs se nechá reagovat při teplotě místnosti za stálého míchání 14 minut. Pak se reakční směs po kapkách přidá k 250 ml acetonu a po skončeném přidávání acetonu se přidá ještě 100 mililitrů diethyletheru. Vzniklá krystalická sraženina se oddělí filtrací a suší kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 82,5'% získá 0,99 g výsledné látky ve formě soli s triethylaminem o teplotě tání 135 °C s rozkladem při teplotě 142 až 147 °C.To a solution of 6 ml of dimethylsulfoxide is added 0.566 g of triethylamine and 0.441 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide sulfide, 1 g of trifluoroacetic acid as the salt with 7- (Da-amino-α-p-hydroxyphenylacetamido). 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the mixture was allowed to react at room temperature with stirring for 14 minutes. The reaction mixture was then added dropwise to 250 ml of acetone and 100 ml of diethyl ether was added after the acetone addition was complete. The resulting crystalline precipitate was collected by filtration and dried under phosphorus pentoxide under reduced pressure to give 0.99 g (82.5%) of the title compound as a triethylamine salt, mp 135 ° C decomp. At 142-147 ° C. .
Uvedená sůl se přidá k roztoku 0,31 g 2-ethylhexanoátu sodného v 8 ml dimethylsulfoxidu a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se k výsledné směsi přidá 180 ml acetonu a 50 ml diethyletheru. Vzniklá krystalická sraženina se oddělí filtrací a suší kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku, čímž se získá výsledná látka ve formě sodné soli o teplotě 4ání 150 až 165 °C za rozkladu.The salt was added to a solution of 0.31 g of sodium 2-ethylhexanoate in 8 ml of dimethylsulfoxide and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Then 180 ml of acetone and 50 ml of diethyl ether were added to the resulting mixture. The resulting crystalline precipitate was collected by filtration and dried under phosphorus pentoxide under reduced pressure to give the title compound as the sodium salt, m.p. 150-165 ° C with decomposition.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS782302A CS199298B2 (en) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2348276A JPS52106888A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 7-(n-acylamino-alpha-arylacetamido0-3-azidomethyl acid |
CS771466A CS199292B2 (en) | 1976-03-03 | 1977-03-03 | Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
CS782302A CS199298B2 (en) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199298B2 true CS199298B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=25745433
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782301A CS199297B2 (en) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
CS782302A CS199298B2 (en) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782301A CS199297B2 (en) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS199297B2 (en) |
-
1978
- 1978-04-07 CS CS782301A patent/CS199297B2/en unknown
- 1978-04-07 CS CS782302A patent/CS199298B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS199297B2 (en) | 1980-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69618015T2 (en) | cephalosporin antibiotics | |
IE50269B1 (en) | Improvements in or relating to a cephalosporin antibiotic | |
KR100449191B1 (en) | Crystalline cefeic acid addition salt, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
CS212260B2 (en) | Method of making the cephalosporines | |
US4053609A (en) | Penicillins and processes for preparing the same | |
HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
CS199298B2 (en) | Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl-acetamido/-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
SU1114338A3 (en) | Process for preparing derivatives of cephalosporin-1-oxide | |
US4031231A (en) | Antibacterial composition comprising 3-fluoro-D-alanine or deutero analog in combination with auto-antagonist inhibitor | |
US3218335A (en) | Antibiotic compounds | |
DE2629926A1 (en) | CLAVULANAEUREAMIDE, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
GB2058769A (en) | Cephalosporin compounds and process for preparing same | |
US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
CS199296B2 (en) | Process for preparing 7-/n-acylamino-alpha-aryl- or thienylacetamido/-3-/condensed heterocyclic thiomethyl/-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3574209A (en) | Quaternary ammonium salts of methenamine | |
US4058610A (en) | 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
CS199294B2 (en) | Process for preparing new 7-n-acylamino-alpha-aryl-or thienylacetamido-3-/heterocyclothiomethyl/-3-cephem-carboxylic acids | |
IL46040A (en) | 7(5,6-dihydro-1,4-dithin or oxathiin acetamido) cephalosporanic acid derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
US3944580A (en) | 7-[2-(Dithiocarboxylamino)alkanamido]-cephalosporanic acid derivatives | |
US4006230A (en) | 7-D-(α-acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
US3881009A (en) | Imines as antibacterial agents | |
US4159327A (en) | Cephalosporin derivatives, compositions and method of use | |
HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
CS199292B2 (en) | Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids |