CN86104044A - 灰黄霉素微粒结晶方法及其装置 - Google Patents

Abstract

灰黄霉素微粒结晶的方法及其装置属化学工艺方法及设备。

本发明利用灰黄霉素不溶于水的特性，根据液体射流振荡的原理，将溶解于N·N-二甲基甲酰胺的灰黄霉素饱和溶液，经涡流型射流混合器的振荡，使其快速分散于水相中，析出灰黄霉素微粒结晶。本工艺中关键设备是一只涡流型射流混合器，具有体积小、效率高、结构简单、使用可靠等优点，是一种乳化、萃取、高效混合的新型化工单元设备。

Description

灰黄霉素微粒结晶方法及其装置属化学工艺方法及设备。

灰黄霉素是一种抗真菌抗生素。灰黄霉素颗粒细度与药物的生物利用度密切相关，平均颗粒直径从10微米减少至2.7微米则药物在体内吸收效果可提高两倍，从而可减少用药量，降低药物的毒副反应。因此，国内外药典对灰黄霉素晶体的细度都有严格的要求。英国1980年版药典规定灰黄霉素的颗粒直径应大部分小于5微米，中国药典1985年版规定85%以上的颗粒直径应小于5微米。从查阅的国外文献中尚未见到有关与本发明相似的工艺方法;有关资料介绍了目前国外制备灰黄霉素微粒结晶方法，如直接冷冻结晶法、冷冻水相结晶法、丙酮-氯仿混合液崩解法、高速搅拌水相结晶法等实验研究，但国内都处于试验研究阶段，尚未在生产中应用。目前我国灰黄霉素微粒一直采用机械方法磨碎，所得灰黄霉素粉末，其晶体大多被破坏，形状不一，细度不匀，影响质量，影响产品外销。

本发明的任务在于采用射流振荡原理，使灰黄霉素的N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液，通过涡流型射流混合器，在水相中振荡，快速分散结晶，使灰黄霉素结晶微粒化。通过实验研究和生产中的实际使用，采用上述方法制得的灰黄霉素颗粒细度极大多数小于5个微米，超过和达到了中国药典（1985年版）和英国药典（1980年版）的规定。射流振荡结晶法制备灰黄霉素微粒晶体，比目前国内外所采用的其他方法都显得简单、可靠。

射流振荡结晶法制备灰黄霉素微粒晶体，是根据灰黄霉素不溶于水的特性，利用液体射流的振荡作用，使灰黄霉素的N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液在水相中快速分散、结晶，达到结晶微粒化的目的。射流振荡制备灰黄霉素的方法，主要工艺流程如图2所示。图中（1）蒸馏水贮槽，（2）灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液贮槽，（3）涡流型射流混合器，（4）减压抽料槽，（5）过滤系统，（6）灰黄霉素烘干系统。在本工艺方法中使用的主要器件是一只涡流型射流混合器，其结构如图1所示。涡流型射流混合器是根据射流的附壁效应，利用流体自身的涡流反馈作用来触发液体射流产生振荡，並结合灰黄霉素微粒结晶工艺特点，设计成功的。根据高速摄影（7000张/秒）可视化分析，液体射流振荡的频率与抽吸真空度密切相关，真空度越高其振荡频率亦越高。在射流振荡频率不低于1000赫兹的情况下，可制得合格的灰黄霉素微粒晶体。

涡流型射流混合器的结构及其工作原理，按照附图1作如下叙述：图中（1）是连接于水贮槽进料管的导流进口，负压抽吸，水流进入喷咀（2），（3）是两道与中心线相对称的空气控制通道，用于调节空气进量，灰黄霉素的N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液由设置在喷咀出口上方垂直位置上的加料口（4）与水相一同进入腔室（5），腔室外缘呈对称螺旋线形，同时由空气通道吸入空气，使液体在腔室内产生涡流反馈来触发液体射流产生振荡，灰黄霉素饱和液在水相中快速分散，形成微粒结晶，然后从第二喷咀（6）经两侧通道（7）会合于凸型分流劈后，由于液体绕流现象再度产生振荡，使其进一步混合，最后由输出口（9）进入管道输入减压抽料槽。

振荡水相结晶法制备灰黄霉素微粒晶体，其关键器件是涡流型射流混合器，它的形位尺寸是按处理量的大小而定。每小时流量（灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液+水）2.5吨的器件体积为200×150×30mm。其制作方法如下：取一长方形耐腐蚀板材，按图1结构形状用线切割机床加工成芯片，然后用两块同样大小的耐腐蚀板材作外壳，将芯片夹在中间。外壳正面喷咀出口上方中心线垂直位置上装有加料口（4），第一喷咀（2）出口处两侧的空气控制通道（3）的末端，分别开一进气口。外壳与芯片的接触面经精磨后再用螺栓或冒钉紧固。为便于器件在管道中安装，在其导流进口（1）处和输出口（9）处分别装接螺纹管接头。

本发明已在南通生物化学制药厂成功地应用于灰黄霉素微粒结晶工艺，其工艺流程如下：灰黄霉素的N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液和蒸馏水，分别装在如附图2所示的贮槽（1）、（2）中，贮槽与涡流型射流混合器的连接管道中装有阀门和转子流量计，用来控制流量比。系统以一台真空泵为动力源，将蒸馏水和灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液分别从涡流型射流混合器（3）的导流口和加料口吸入，其振荡频率与流速成线性关系，即系统的真空度越高振荡频率亦越高。本工艺系统真空度控制在480至700mmHg、液体射流的振荡频率为1000至1200赫兹时，打开水和灰黄霉素饱和液的阀门，控制水和灰黄霉素饱和液的流量比为5∶1。两相液体在涡流型射流混合器中由于一系列的振荡作用和产生的涡流效应，使两种液体快速接触、分散，灰黄霉素在水相中迅速形成微粒晶体，並随母液抽入减压槽（4），经过滤机（5）过滤，灰黄霉素微粒晶体经烘干系统（6）烘干、包装即得成品。母液送回收系统经两次分馏，所得N·N-二甲基甲酰胺再用作灰黄霉素的溶媒。

本发明的优点在于工艺合理、简单、可靠，灰黄霉素微粒晶体粒度均匀;涡流型射流混合器能替代高速搅拌机，无可动部件，使用寿命长;器件体积小，效率高，是一种乳化、萃取、高效混合的新型化工单元设备;系统是在负压密闭条件下进行，无有害气体逸出，有利于环境保护。

Claims (4)

1、灰黄霉素微粒结晶方法，其特征是在于负压条件下，将灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液，通过涡流型射流混合器的喷咀上方加料口吸入，水从导流口吸入，经射流振荡混合，使灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液快速分散于水相中，析出灰黄霉素微粒结晶体。

2、根据权利要求1所述的灰黄霉素微粒结晶方法，其特征是水和灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液的流量比为5∶1，系统真空度控制在480～700mmHg。

3、用于灰黄霉素微粒结晶的装置，其特征在于所说的涡流型射流混合器，它的振荡腔室（5）外缘呈对称螺旋线形，第二喷咀（6）出口后由凸型分流劈（8）分隔成两侧通道（7），会合于凸型分流劈后经输出口（9）输出，加料口（4）设置在喷咀（2）出口的中心线垂直上方位置上，喷咀出口处两侧设有空气控制通道（3）。

4、根据权利要求3所述的涡流型射流混合器，其特征是选用的材质为耐腐蚀板材，用线切割机床加工成型。

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