CN210115073U - 微流道芯片以及微流道结构 - Google Patents
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Abstract
本实用新型涉及微流道芯片以及微流道结构，所述微流道芯片包括所述微流道结构，且所述微流道结构包括：侦测区段，侦测区段包括侦测主区及周壁，其中珠体设置于侦测主区中，且不平整结构设置于周壁的至少一部分，使微流体样本的流动受不平整结构的拦阻，以增加微流体样本与珠体的接触机会。
Description
技术领域
本实用新型是关于一种增加生物物质的捕捉率的微流道芯片及微流道结构，尤指一种具有不平整结构的微流道芯片及微流道结构，以使微流体样本碰触不平整结构后，产生扰流效应。
背景技术
癌症导致的高死亡率一直是医疗保健领域长期以来的一个严重问题。研究发现，肿瘤发生时多为器官局限性疾病，但最终几乎都会通过血流传播到远程器官，形成转移，这种远程转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因。从肿瘤原发部位脱落并进入血液循环系统的细胞称为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTC)，CTC被认为是导致肿瘤远程转移发生的必要前提，其精准计数以及分子标记对于肿瘤患者的愈后判断、疗效评估均有重要的指标作用。
CTC数量会有动态变化，依据肿瘤本身变化以及对治疗反应等，因此可用于体外早期诊断，药物的快速评估，个体化治疗等应用。然而，在患有转移性癌症之患者中，CTC为稀有细胞，每109个血细胞有一个CTC，使在技术上侦测及分离CTC具有难度。因此，必须使用集中收集方法来有效侦测及分离CTC。
目前集中收集方法之一实例为使用对CTC具有高特异性及敏感性的高度过度表现的细胞表面生物标记，诸如上皮细胞黏着分子 (Epithelial Cell Adhesion Molecule，EpCAM)。Nagrath等人(Nature 2007，450：1235-9)开发基于抗EpCAM抗体涂布的微流体芯片，用于 CTC的侦测及收集。然而，上述技术的缺陷为纯CTC的低侦测率，此是归因于血细胞与抗EpCAM抗体的非特异性结合。
尽管侦测及分离CTC的技术在进步，仍需要特异性更高且更有效的方法来侦测、纯化及释放CTC及其他生物物质用于进一步培育及特性描述。
因此，申请人有鉴于现有技术的缺失，乃经悉心试验与研究，并一本锲而不舍的精神，终创作出本实用新型的具有不平整结构的微流道芯片及微流道结构，以改善上述现有技术的缺失。
实用新型内容
本实用新型是一种新型的微流体系统，包含微流道芯片及位于微流道芯片中且能抓取循环肿瘤细胞的珠体，以从血液细胞中分离循环肿瘤细胞。其原理是利用循环肿瘤细胞表面抗原的特性与种植于珠体表面的抗体做抓取，该珠体结构导致单位体积中最大的接触面积，其次是微流道结构的流体阻力与曲型结构致使扰流产生，导致循环肿瘤细胞旋转或滚动并增加与珠体的接触机会来增强抓取效果，且藉由微流道结构的特殊设计，降低血液细胞与抗EpCAM抗体的非特异性结合。
本实用新型的微流道结构及微流道芯片的侦测区段特别具有不平整结构，可以有效的扰乱微流体样本的流动方向，使微流体样本产生扰流效应，以增加微流体样本中的生物物质接触珠体上的反应物质的机会。
本实用新型的一方面提供一种微流道芯片，包括：珠体；基板；本体，具有第一表面及第二表面，其中该第二表面密合覆盖于该基板上；以及微流道结构，嵌于该第二表面，使该微流道结构在该本体与该基板之间形成微流道，供血液样本在该微流道结构发生流动，其中该微流道结构包括：侦测区段，包括侦测主区，其中该珠体设置于该侦测主区中，该侦测主区具有两侧壁及上壁，且该两侧壁及该上壁为不平整结构，使该血液样本的该流动受该不平整结构的拦阻，以增加该血液样本与该珠体的接触机会。
本实用新型的另一方面提供一种载有珠体的微流道结构，包括结构本体，用以使微流体样本在该微流道结构发生流动而受检验或处理，其中该结构本体包括：侦测区段，包括侦测主区及周壁，其中该珠体设置于该侦测主区中；以及不平整结构，设置于该周壁的至少一部分，使该微流体样本的该流动受该不平整结构的拦阻，以增加该微流体样本与该珠体的接触机会。
为让本实用新型的上述和其他目的、特征及优点能更明显易懂，以下举较佳的实施例，并配合所附图式，以作详细说明。
附图说明
图1为本实用新型微流道芯片的俯视示意图；
图2为本实用新型沿图1中A-A’的纵剖面示意图；
图3为本实用新型微流道芯片的侦测区段中设置珠体的示意图；
图4为本实用新型不平整结构导致扰流效应的影像图；
图5为本实用新型中另一实施例的微流道结构的示意图；
图6为无微流体系统的回收效率与侦测极限的结果图；
图7为本实用新型微流道芯片的回收效率与侦测极限的结果图；
图8(A)-8(C)为血液检体经由本实用新型的微流道芯片的分离结果影像图；
附图中，10为微流道芯片，100为基板，200为本体，210为第一表面，220为第二表面，300为微流道结构，310为血液样本入口，320 为扩充区段，330为增阻区段，340为侦测区段，341为第一端，342 为侦测主区，343为第二端，350为缓流区段，360为血液样本出口， 40为珠体，50为微流道结构，500为结构本体，510为微流体样本入口，520为增阻区段，530为侦测区段，531为不平整结构，540为缓流区段，550为微流体样本出口，60为珠体。
具体实施方式
以下针对本案的具有不平整结构的微流道芯片及微流道结构的各实施例进行描述，请参考附图，但实际的配置及所实行的方法并不必须完全符合所描述的内容，本领域技术人员当能在不脱离本案的实际精神及范围的情况下，做出种种变化及修改。
本实用新型的实施例是将循环肿瘤细胞由血液中分离。微流道芯片内部具有多个透明珠体，当珠体捕捉到循环肿瘤细胞后，会将循环肿瘤细胞从血液中分离并定位于侦测区段中，剩余的正常血液细胞将会从出口流出而流入废液储存槽。为了捕捉及分离血液中循环肿瘤细胞，珠体表面涂布的物质最佳为上皮细胞黏着分子(Epithelial CellAdhesion Molecule，EpCAM)的抗体。
请参见图1、2及3，其为本实用新型的微流道芯片的俯视示意图及沿A-A’的纵剖面示意图。本实用新型的微流道芯片10包括珠体40、基板100、本体200及微流道结构300。本体200具有第一表面210 及与第一表面210相对设置的第二表面220，微流道结构300嵌于本体200的第二表面220，且第二表面220会密合的覆盖于基板100上，使微流道结构300在本体200与基板100之间形成微流道。
本实用新型的微流道结构300从入口至出口依序包括血液样本入口310、扩充区段320、增阻区段330、侦测区段340、缓流区段350 及血液样本出口360。
本实用新型血液样本入口310从本体200的第一表面210延伸至第二表面220，供血液样本进入流道中。血液样本入口310可为圆孔或多边形孔洞，优选为圆孔。本实用新型血液样本入口310的直径介于0.8-1.2mm之间，可容纳18～21G针头(约0.7～0.9mm)的注射器。
本实用新型扩充区段320的一端与血液样本入口310连接，另一端与增阻区段330连接。扩充区段320的孔径可为圆形或多边形，优选为方形。本实用新型扩充区段320的宽度介于0.8-1.5mm之间，且深度为1mm。
本实用新型增阻区段330的一端与扩充区段320连接，另一端与侦测区段340连接。增阻区段330的孔径可为圆形或多边形，优选为方形。本实用新型增阻区段330的宽度介于250-500μm之间，且深度为1mm。
本实用新型侦测区段340包括第一端341、侦测主区342及第二端343，其中第一端341与增阻区段330连接，第二端343与缓流区段350连接，侦测主区342位于第一端341及第二端343之间，且设置有可吸附血液中循环肿瘤细胞的珠体40(如图3所示)。侦测区段 340的孔径可为圆形或多边形，优选为方形。在本实用新型的实施例中，侦测区段340的孔径为方形。为了使珠体40以单层方式设置于侦测主区342中，故侦测区段340为限制流道深度的区域，侦测区段340 的深度为珠体40的粒径加上20-50μm，因此，侦测区段340的深度介于120-250μm之间。侦测区段340的第一端341及侦测主区342 的宽度为可让珠体40通过即可，故宽度介于250μm-1.5mm之间。侦测区段340的第一端341的宽度可与增阻区段330的宽度相同，或从增阻区段330的宽度逐渐增加至第一端341的宽度。侦测主区342 中大约可容纳20-30颗珠体40。
本实用新型微流道芯片上所载的珠体特别为大型珠体，其粒径为 100-200μm，珠体表面涂布反应物质，反应物质包含(1)释放或移除非特异性血细胞及其他血液组分(诸如蛋白质)的可释放组成；(2) 捕捉生物物质的生物活性组成；或(3)连接至可释放组成及生物活性组成的连结分子。当微流体样本流经珠体，珠体可吸附微流体样本中可与珠体表面的反应物质产生反应的生物物质，并可释放吸附到的生物物质，以进行进一步的研究及检测。珠体的材料为透明塑料或透明树脂。微流体样本可为体液或菌液，体液包括血液、脑脊髓液、各种消化液、精液、唾液、汗液、尿液、阴道分泌液或是含有生物物质的溶液。生物物质包括CTC、CTC循环干细胞(例如肿瘤干细胞、肝脏干细胞及骨髓干细胞)、胎儿细胞、细菌、病毒、上皮细胞、内皮细胞或其他生物物质。因此，针对要抓取的对象(生物物质)不同，珠体表面涂布的反应物质也不同。
在侦测主区342的区段中，环绕侦测主区342的周壁中的至少一部分为不平整结构，即当侦测主区342孔径为圆形，周壁中的至少一部分为不平整结构；以及当侦测主区342孔径为多边形，周壁中的至少一个壁为不平整结构。不平整结构可以是梳型结构、波浪型结构、锯齿状结构及半圆形凸起结构至少其中之一，如图1中，侦测主区342 的两侧壁的不平整结构为波浪型结构，又如图2中，侦测主区342的上壁的不平整结构为梳型结构。侦测主区342的不平整结构可以使血液样本在流动时，拦阻血液样本的流动方向，而增加血液样本的紊流程度，打乱血液样本的原始流动方向，进而增加血液样本中循环肿瘤细胞与珠体40碰撞的机会。请参阅图4，其为本实用新型侦测主区342 的不平整结构导致扰流效应的影像图，当液体碰撞侦测主区342的侧壁的波浪型结构后导致具有10微米震荡幅度的扰流效应(如图4的圆圈处)，循环肿瘤细胞将会因为波浪型设计导致的震荡而滚动或旋转，以增加循环肿瘤细胞与珠体碰撞的机会。侦测主区342的周壁的不平整结构的大小可以是相同或不同的尺度，不平整结构的尺度可以是宽度或半径30-50μm。在本实用新型的实施例中，侦测主区342的上壁为宽度50μm的梳型结构，且侦测主区342的两侧壁为半径30μm的波浪型结构。
本实用新型的缓流区段350的一端与侦测区段340的第二端343 连接，另一端与血液样本出口360连接。缓流区段350的孔径可为圆形或多边形，优选为方形。在本实用新型的实施例中，缓流区段350 的宽度介于150-250μm，深度介于50-100μm。
本实用新型血液样本出口360的一端与缓流区段350连接，另一端从本体200的第二表面220延伸至第一表面210。未被珠体40抓取的血液细胞会经由血液样本出口360流至废液的回收区(图未示出)。血液样本出口360可为圆孔或方孔，优选为圆孔，且其直径介于0.8-1.2 mm之间。
下表1为本实用新型的珠体40粒径及微流道结构300中各区段孔径的较佳实施例。
表1
本实用新型的基板100的材料可以是压克力 (polymethylmethacrylate，PMMA)、聚对苯二甲酸乙二酯 (polyethylene terephthalate，PET)、聚碳酸脂(polycarbonate，PC)、聚二甲基硅氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、硅胶、橡胶、塑料或玻璃。本体200的材料可以是压克力(polymethylmethacrylate， PMMA)、聚对苯二甲酸乙二酯(polyethyleneterephthalate，PET)、聚碳酸脂(polycarbonate，PC)、聚二甲基硅氧烷(polydimethylsilicon， PDMS)、硅胶、橡胶或塑料。在选用基板100与本体200的材料时，必需考虑到基板100与本体200两者之间的材料特性。在本实用新型的实施例中，基板100为玻璃，本体200为聚二甲基硅氧烷。
本实用新型还提供一种微流道结构50的另一实施例，如图5所示。微流道结构50载有珠体60且具有结构本体500，结构本体500从入口至出口依序包括微流体样本入口510、增阻区段520、侦测区段530、缓流区段540及微流体样本出口550，其中珠体60位于侦测区段530 中，且侦测区段530的周壁的至少一部分具有不平整结构531，以扰乱微流体样本的流动方向。当微流体样本从微流体样本入口510进入后，可直接经由增阻区段520进入侦测区段530，经过侦测区段530 中的珠体抓取微流体样本中的生物物质，以进行微流体样本的检验或处理后，再进入缓流区段540，最后从微流体样本出口550流出微流道结构50。
本实用新型的微流道芯片的制备方法是先利用3D打印机印制母模，母模为光固化树酯经过95％酒精冲洗，UV光固化2分钟后，再次以酒精冲洗后放置烘箱烘烤10分钟。利用食品级材料PDMS液状体依比例倒入母模中经过50分钟80度的固化步骤后，利用氧电浆机与玻璃基板接合。
实验例
培养的循环肿瘤细胞珠放入生理实验水缓冲液后以大型珠体抓取循环肿瘤细胞的研究
1.大型珠体(直径200微米)于无微流体系统的回收效率与侦测极限
分别将10个、1000个及10万个循环肿瘤细胞与珠体及1mL生理食盐水缓冲液(模拟血液环境)放入离心管中，并将循环肿瘤细胞及珠体于生理食盐水缓冲液充分混合均匀后，观察珠体的抓取效率。根据图6，实验结果显示只有放入10万个循环肿瘤细胞的实验组中，珠体有抓到1.5％细胞(约为1500个)，然而放入10个与1000个循环肿瘤细胞的实验组中，珠体未抓取任何循环肿瘤细胞，表示小于 1000个循环肿瘤细胞的血液环境，珠体无法抓取到任何循环肿瘤细胞。
2.大型珠体(直径200微米)于本实用新型的微流道芯片的回收效率与侦测极限
分别将10个、50个、100个、500个及1000个循环肿瘤细胞与1 mL生理食盐水缓冲液混合，将混合后的液体样本流经本实用新型的微流道芯片中的珠体，并观察珠体的抓取效率。根据图7，实验结果表示利用本实用新型的微流道芯片，液体样本中含有50个以上的循环肿瘤细胞就可抓取，相较于无微流体系统处理的结果(需10万个细胞才能抓取到，如图7所示)，侦测极限明显缩小2000倍，且利用本实用新型的微流道芯片的回收效率平均高于5％，比无微流体系统的回收效率高约3倍。
当人体体内血液中的循环肿瘤细胞平均每10mL中约有50个以上时，表示该人罹癌的风险性很高。因此，本实验证明只有大型珠体 (直径200微米)无法区分人体罹癌的风险性，然而大型珠体搭配本实用新型的微流道芯片可有效且精准的抓取血液中的循环肿瘤细胞，可以更快的判断出是否罹癌。
请参阅图8(A)-8(C)，其为实际将癌症病人的血液检体染色后，经由本实用新型的微流道芯片的分离结果。图8(A)的方框处为循环肿瘤细胞被抓取于透明珠体上，图8(B)的箭头处为白血球被透明珠体错误抓取，图8(C)为将图8(A)及图8(B)合成后得到所有抓取的细胞位置。本实验证明癌症二期的病人于本实用新型微流道芯片中展现的结果，该结果显示约抓取到13个循环肿瘤细胞，且仅有3个白血球细胞被抓取(由于人体1mL血液中的白血球数量约为106～107个之间，依照严谨定义，以106个白血球细胞来推估，即一百万个白血球细胞仅抓取到3个白血球细胞，远低于现行经过FDA proof的Cellsearch仪器的抓错率(106个白血球细胞抓到约3000～4000个))。此外，本实验结果从取得血液样本至影像结果显示仅需30分钟，相较于以往经过前处理、循环肿瘤细胞分离至影像结果读取需6～9小时，时间上缩短很多。因此，利用本实用新型的微流道芯片可以有效的抓取到血液中微量的循环肿瘤细胞，具有很低的抓错率，且仅需30分钟即可得到结果，故本实用新型的微流道芯片可以作为初步检测是否具有癌症的快筛生物芯片。
其他实施例
1.一种微流道芯片，包括：珠体；基板；本体，具有第一表面及一第二表面，其中该第二表面密合覆盖于该基板上；以及微流道结构，嵌于该第二表面，使该微流道结构在该本体与该基板之间形成微流道，供血液样本在该微流道结构发生流动，其中该微流道结构包括：侦测区段，包括侦测主区，其中该珠体设置于该侦测主区中，该侦测主区具有两侧壁及上壁，且该两侧壁及该上壁为不平整结构，使该血液样本的该流动受该不平整结构的拦阻，以增加该血液样本与该珠体的接触机会。
2.如实施例1所述的微流道芯片，其中该侦测区段还包括第一端及第二端，该侦测主区位于该第一端及该第二端之间，该第一端用以接受该血液样本，以便于该侦测主区检验或处理该血液样本。
3.如实施例1所述的微流道芯片，其中该不平整结构为梳型结构、波浪型结构、锯齿状结构及半圆形凸起结构至少其中之一。
4.如实施例1所述的微流道芯片，其中该珠体载有反应物质，用以与该血液样本中的生物物质反应，当该血液样本与该珠体接触，该反应物质与该生物物质反应，进而使该珠体吸附该生物物质。
5.如实施例4所述的微流道芯片，其中该反应物质为上皮细胞黏着分子(EpCAM)的抗体，且该生物物质为循环肿瘤细胞(CTC)。
6.如实施例1所述的微流道芯片，其中该珠体的材料为透明塑料或透明树脂，该基板的材料为压克力(polymethylmethacrylate， PMMA)、聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate，PET)、聚碳酸脂(polycarbonate，PC)、聚二甲基硅氧烷(polydimethylsilicon， PDMS)、硅胶、橡胶、塑料或玻璃，且该本体的材料为压克力(polymethylmethacrylate，PMMA)、聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate，PET)、聚碳酸脂(polycarbonate，PC)、聚二甲基硅氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、硅胶、橡胶或塑料。
7.如实施例1所述的微流道芯片，其中该第一表面与该第二表面相对设置。
8.一种载有珠体的微流道结构，包括结构本体，用以使微流体样本在该微流道结构发生流动而受检验或处理，其中该结构本体包括：侦测区段，包括侦测主区及周壁，其中该珠体设置于该侦测主区中；以及不平整结构，设置于该周壁的至少一部分，使该微流体样本的该流动受该不平整结构的拦阻，以增加该微流体样本与该珠体的接触机会。
9.如实施例8所述的微流道结构，其中该拦阻增加该流动的紊流程度。
10.如实施例8所述的微流道结构，其中该不平整结构为梳型结构、波浪型结构、锯齿状结构及半圆形凸起结构至少其中之一。
综上所述，本实用新型确能以新颖的概念，藉由使本实用新型的微流道芯片与大型珠体的搭配，可以有效的抓取血液中微量的循环肿瘤细胞，并降低抓错率，以早期判断癌症的发生。此外，本实用新型的微流道芯片的侦测区段具有不平整结构，可以有效的扰乱微流体样本的流动方向，以增加生物物质接触反应物质的机会。再者，本实用新型的微流道芯片仅需20-30颗大型珠体，可以大幅降低制造的成本。故本领域技术人员，得任施匠思而为诸般修饰，然皆不脱如附申请专利范围所欲保护者。
Claims (10)
1.一种微流道芯片，其特征在于，所述微流道芯片包括：
珠体；
基板；
本体，具有第一表面及第二表面，其中该第二表面密合覆盖于该基板上；以及
微流道结构，嵌于该第二表面，使该微流道结构在该本体与该基板之间形成微流道，供血液样本在该微流道结构发生流动，其中该微流道结构包括：
侦测区段，包括侦测主区，其中该珠体设置于该侦测主区中，该侦测主区具有两侧壁及上壁，且该两侧壁及该上壁为不平整结构，使该血液样本的该流动受该不平整结构的拦阻，以增加该血液样本与该珠体的接触机会。
2.如权利要求1所述的微流道芯片，其特征在于，该侦测区段还包括第一端及第二端，该侦测主区位于该第一端及该第二端之间，该第一端用以接受该血液样本，以便于该侦测主区检验或处理该血液样本。
3.如权利要求1所述的微流道芯片，其特征在于，该不平整结构为梳型结构、波浪型结构、锯齿状结构及半圆形凸起结构至少其中之一。
4.如权利要求1所述的微流道芯片，其特征在于，该珠体载有反应物质，用以与该血液样本中的生物物质反应，当该血液样本与该珠体接触，该反应物质与该生物物质反应，进而使该珠体吸附该生物物质。
5.如权利要求4所述的微流道芯片，其特征在于，该反应物质为上皮细胞黏着分子(EpCAM)的抗体，且该生物物质为循环肿瘤细胞(CTC)。
6.如权利要求1所述的微流道芯片，其特征在于，该珠体的材料为透明塑料或透明树脂，该基板的材料为压克力、聚对苯二甲酸乙二酯、聚碳酸脂、聚二甲基硅氧烷、硅胶、橡胶、塑料或玻璃，且该本体的材料为压克力、聚对苯二甲酸乙二酯、聚碳酸脂、聚二甲基硅氧烷、硅胶、橡胶或塑料。
7.如权利要求1所述的微流道芯片，其特征在于，该第一表面与该第二表面相对设置。
8.一种微流道结构，所述微流道结构载有珠体，其特征在于，所述微流道结构包括结构本体，用以使微流体样本在该微流道结构发生流动而受检验或处理，其中该结构本体包括：
侦测区段，包括侦测主区及周壁，其中该珠体设置于该侦测主区中；以及
不平整结构，设置于该周壁的至少一部分，使该微流体样本的该流动受该不平整结构的拦阻，以增加该微流体样本与该珠体的接触机会。
9.如权利要求8所述的微流道结构，其特征在于，该拦阻增加该流动的紊流程度。
10.如权利要求8所述的微流道结构，其特征在于，该不平整结构为梳型结构、波浪型结构、锯齿状结构及半圆形凸起结构至少其中之一。
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