CN206621585U - 管腔组织构建体的制备装置 - Google Patents
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Abstract
本实用新型涉及一种管腔组织构建体的制备装置,该装置包括支撑座、第一支撑结构、第二支撑结构和套装装置,其中,所述第一支撑结构或所述第二支撑结构安装在所述支撑座上,所述第一支撑结构和所述第二支撑结构分别用于承载用于制备管腔组织前体的外壁(10)和内壁(5),所述内壁(5)为管状生物组织壁,所述外壁(10)为管状非生物组织壁,所述套装装置用于将所述外壁(10)与所述内壁(5)套装并固定连接在一起。本实用新型单独提供内壁和外壁,并且外壁均管状结构,内壁为包含生物活性物质的生物构建体,可以通过套装的方式将内壁与外壁固定连接在一起,从而形成管腔组织构建体,这种制备装置步骤简单,组装效率高,适用于批量生产。
Description
技术领域
本实用新型涉及组织工程领域,尤其涉及一种管腔组织构建体的制备装置。
背景技术
血管移植术可用于对狭窄、闭塞、扩张、损伤或畸形的血管进行重建或修补。常见的血管移植物的来源为患者自体的动脉或静脉,但是,在患者自体的脉管供给不足的情况下(例如患者患有脉管疾病或先前已实施过血管移植术),需要使用人工血管或异源血管作为替代物。
现有的人工血管是由聚合物纤维(例如尼龙、涤纶)、蚕丝或膨体聚四氟乙烯制成。在进行血管移植时,可利用完整的人工血管对存在问题的血管进行重建,或者也利用片状或者块状等人工血管。对有问题的血管进行修补。虽然使用这种人工血管对病变或受损血管进行替换或修补在临床上已取得巨大成效,但其依然面临难以解决的问题,包括在长时间植入后血栓的再次发生和管腔再狭窄的出现。导致这些问题的根本原因在于,这种人工血管的内壁缺少完整的内皮细胞层。
目前已有大量实验研究试图解决上述问题,相关技术包括:在人工血管内壁附着诱导因子,吸引血液中的干细胞(例如内皮祖细胞)的粘附、分化与生长;在人工血管内壁涂抹生物材料,促进种植在其上的干细胞的分化或者成体细胞的粘附与生长。然而到目前为止,这些技术始终无法实现在人工血管内壁形成完整的内皮细胞层,附着于人工血管内壁的细胞易脱落,难以正常分化和存活,不具备较优的生物学功能,可能会影响血管移植的成功率和移植后的使用效果,因而难以满足临床需求。
因此,需要制备一种新型的人工血管,以减少血栓、钙沉积、狭窄或感染以及生物学功能不太理想等问题。
需要说明的是,公开于本实用新型背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本实用新型的总体背景的理解,而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
实用新型内容
本实用新型的目的是提出一种管腔组织构建体的制备装置,以形成一种新型的管腔组织构建体。进一步地,还能够提高制备效率。
为实现上述目的,本实用新型提供了一种管腔组织构建体的制备装置,包括支撑座、第一支撑结构、第二支撑结构和套装装置,其中,所述第一支撑结构或所述第二支撑结构安装在所述支撑座上,所述第一支撑结构和所述第二支撑结构分别用于承载用于制备管腔组织构建体的外壁和内壁,所述内壁为包含生物活性物质的生物构建体,所述外壁为管状,所述套装装置用于将所述外壁与所述内壁套装并固定连接在一起。
进一步地,所述第一支撑结构包括支撑柱,所述外壁套设于所述支撑柱的外周;或者,所述第一支撑结构包括支撑套,所述支撑套套设于所述外壁的外周。
进一步地,所述第二支撑结构包括夹具,所述夹具用于夹持支撑所述内壁的支撑部件,所述内壁设置于所述支撑部件的外周;或者,所述支撑结构包括支撑杆,所述内壁设置于所述支撑杆的外周。
进一步地,所述支撑部件为3D生物打印机打印所述内壁时用于支撑所述内壁的旋转杆。
进一步地,所述套装装置包括驱动机构,所述驱动机构用于驱动所述外壁和/或所述内壁,以使所述外壁与所述内壁发生相对运动,实现所述外壁与所述内壁的套装。
进一步地,所述套装装置还包括复位机构,所述复位机构与所述驱动机构连接,并用于使所述驱动机构复位。
进一步地,所述套装装置还包括涂覆装置,所述涂覆装置用于在所述外壁的内表面和/或所述内壁的外表面涂抹粘合剂,以使所述外壁与所述内壁套装后通过所述粘合剂相互粘连。
进一步地,所述粘合剂的涂覆厚度可调。
进一步地,所述涂覆装置包括容器、输送通道和粘合剂出口,所述容器用于盛放所述粘合剂,所述输送通道与所述容器连接并用于输送所述粘合剂,所述粘合剂出口与所述输送通道连通以将所述粘合剂涂覆在所述外壁或所述内壁上。
进一步地,所述输送通道设置在第一支撑结构内部;和/或,所述粘合剂出口为设置于第一支撑结构上的与所述输送通道连通的孔口。
进一步地,所述输送通道包括输送管和喷头,所述输送管与所述喷头连接,所述喷头的喷口作为所述粘合剂出口,以通过所述喷头将所述粘合剂喷涂在所述外壁的内表面或所述内壁的外表面上。
进一步地,所述制备装置还包括定位装置,所述定位装置用于在将所述外壁与所述内壁套装之前对所述外壁和/或所述内壁进行定位。
进一步地,所述定位装置能够调整所述外壁和所述内壁中的至少一个相对于另一个的位置。
进一步地,所述外壁与所述内壁同轴,所述定位装置能够调整所述外壁与所述内壁之间的轴向距离。
进一步地,所述定位装置包括与所述第一支撑结构连接的支架,所述支架能够相对于所述支撑座移动,所述支架上设有齿条,所述支撑座上设有与所述齿条相互啮合的齿轮,以通过所述齿轮的转动驱动所述齿条运动,所述齿条带动所述第一支撑结构运动,从而使所述外壁相对于所述内壁发生相对移动。
进一步地,所述定位装置还包括导向机构,所述导向机构安装在所述支撑座上,所述第一支撑结构安装在所述导向机构上,以使所述第一支撑结构能够在所述导向机构的引导下运动。
进一步地,所述导向机构包括滑轨和滑块,所述滑块与所述滑轨滑动配合,所述滑轨安装在所述支撑座上,所述第一支撑结构与所述滑块连接。
进一步地,所述第一支撑结构的支撑部所采用的材料为生物相容性材料。
基于上述技术方案,本实用新型单独提供内壁和外壁,并且外壁为管状结构,内壁为包含生物活性物质的生物构建体,然后通过套装的方式将内壁与外壁固定连接在一起,从而形成管腔组织构建体,这种制备装置步骤简单,组装效率高,适用于批量生产。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本实用新型的进一步理解,构成本申请的一部分,本实用新型的示意性实施例及其说明用于解释本实用新型,并不构成对本实用新型的不当限定。在附图中:
图1为本实用新型管腔组织构建体的制备装置一个实施例的结构示意图。
图2为图1实施例的左视图。
图3为本实用新型管腔组织构建体的制备装置一个实施例中输送通道的结构示意图。
图4为图3中标号P所示部分的放大图。
图5为图1实施例在第一运动状态的结构示意图。
图6为图1实施例在第二运动状态的结构示意图。
图7为图1实施例在第三运动状态的结构示意图。
图8为图1实施例在第四运动状态的结构示意图。
图9为本实用新型管腔组织构建体的制备装置另一个实施例的结构示意图。
图中:1-底座,2-安装板,3-夹具,4-旋转杆,5-内壁,6-滑轨,7-滑块,8-支架,9-支撑柱,10-外壁,11-推杆,12-弹簧,13-齿条,14-齿轮,15-手轮,16-容器,17-输送通道,18-孔口。
具体实施方式
下面将结合本实用新型实施例中的附图,对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本实用新型的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本实用新型的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本实用新型保护的范围。
在本实用新型的描述中,需要理解的是,术语“中心”、“横向”、“纵向”、“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系,仅是为了便于描述本实用新型和简化描述,而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作,因此不能理解为对本实用新型保护范围的限制。
在本实用新型中,除非另有说明,否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。为了更好地理解本实用新型,下面提供相关术语的定义和解释。
如本说明书和所附权利要求书中使用的,单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数的指示物,除非上下文另有明确规定。此外,本文中任何提及的“或”意在包括“和/或”,除非另有说明。
如本文中使用的,术语“组织”是指由形态相同或类似、机能相同的细胞群构成的细胞集合体,并且通常还包含非细胞形态的物质(称为细胞间质,例如基质、纤维等)。组织可包括一种或多种细胞。
如本文中所使用的,术语“微囊”是指,含有细胞和生物相容性材料的微结构(例如,微米级至毫米级的结构),其中,细胞被包裹在所述生物相容性材料内。本实用新型的微囊在生理环境下(例如4-37℃,例如pH在6-8之间,例如在生理环境的流体剪切力下)具有稳定的结构。优选地,微囊具有在吸取或挤压中不会造成微囊破碎的力学强度。
在本实用新型中,术语“生物构建体”是指使用本实用新型的微囊构建的物体,其可以具有二维或三维的结构,可以用于制备人工组织前体。
如本文中使用的,术语“管腔”是指形状为管状、具有中空内腔的器官,例如循环管腔、消化管腔、呼吸管腔、泌尿管腔或生殖管腔,例如血管,食管,气管,胃,胆管,肠道(包括小肠和大肠,例如十二指肠、空肠、回肠、盲肠(包括阑尾)、升结肠、结肠右曲、横结肠、结肠左曲、降结肠、乙状结肠、直肠),输卵管,输精管,输尿管,膀胱或淋巴管)。
如本文中所使用的,术语“生物相容性材料”是指这样的材料,其(以及其降解产物)对于细胞是无毒性的,并且在植入宿主(例如人体)后与宿主相容,不会造成显著的或者严重的副作用,例如,不会对宿主(例如人体组织)造成毒害作用,不会引起宿主的免疫排斥反应、过敏反应或炎症反应等等。
如本文中所使用的,术语“生物可降解材料”是指这样的材料,其能够被细胞或生物体降解和吸收,并且其降解产物是生物相容性的。此类材料可以是天然来源的(例如来源于动植物),也可以是人工合成的。
如本文中使用的,术语“生物打印”是指:利用生物材料(包括但不限于,生物分子例如蛋白质,脂质,核酸和代谢产物;细胞例如细胞溶液、含细胞的凝胶、细胞悬浮液、细胞浓缩物、多细胞聚集体和多细胞体;亚细胞结构例如细胞器和细胞膜;与生物分子相关的分子例如合成的生物分子或生物分子的类似物)的打印。如本文中使用的,术语“打印”是指,按照预定的模式沉积材料的过程。在本实用新型中,生物打印优选地通过与自动的或半自动的、计算机辅助的三维原型装置(例如生物打印机)相匹配的方法来实现。然而,在本实用新型中,“打印”(例如生物打印)可通过各种方法来进行,包括但不限于,使用打印机(例如3D打印机或生物打印机)进行打印;使用自动化或非自动化机械过程(而非打印机)进行打印;通过手工放置或手工沉积(例如使用移液器)进行打印。
为了提高管腔组织构建体制备的效率,首先提出一种管腔组织构建体的制备方法。
在一个优选的实施例中,该管腔组织构建体的制备方法包括:
提供用于制备管腔组织构建体的内壁5和外壁10,其中,内壁5为包含生物活性物质的生物构建体,外壁10为管状;
将外壁10与内壁5通过套装方式固定连接在一起。
其中,内壁5为包含生物活性物质的生物构建体,即内壁5是具备生物活性的,可以由3D生物打印机打印而成,也可以手动制作。
生物构建体可以为消化道管腔组织构建体、呼吸道管腔组织构建体、淋巴管管腔组织构建体或血管管腔组织构建体。
内壁5可以由一种或多种微囊经过排列形成,微囊由细胞包裹生物活性物质而形成。内壁5的形成方式可以有多种,比如可以在形状为管状或柱状(例如侧壁不开口的圆形管状、侧壁开口的圆形管状、圆柱状或沿部分圆周设置的柱状)的临时支持物的预设区域上粘合而成,也可以在具有曲面的打印平台上由3D生物打印机打印而成,还可以在平面的预设区域上打印然后卷制为管状结构,等等。
外壁10为管状,外壁10可以为生物组织壁,比如动物的管腔组织壁等;外壁10也可以为非生物组织壁,即外壁10是不具备生物活性的,一般地,可以采用聚合物纤维(例如尼龙、涤纶)、蚕丝或膨体聚四氟乙烯等材料制成。
外壁10可以作为内壁5的支持物,外壁10可以是生物不可降解的材料,也可以是生物可降解的材料。对于不可降解的材料来说,当内壁5长成目标管状组织后,外壁10可以仍然存在;对于可降解材料来说,当内壁5长成目标管状组织后,其外壁10最终会逐渐降解掉、消失,即得到完全的生物管状组织。
优选地,制备管状生物构建体通过包含以下步骤的方法进行:
(1)提供一种或多种微囊,其全部或者部分表面附着有第一组分;优选地,所述第一组分包含于第一试剂中;
(2)在用于支撑内壁5的支撑部件表面的预设区域上涂布含有第二组分的第二试剂,其中,当所述第一组分与第二组分接触时,能够产生粘连效果,实现粘合作用;所述用于支撑内壁5的支撑部件为管状或柱状(例如侧壁不开口的圆形管状、侧壁开口的圆形管状、圆柱状或沿部分圆周设置的柱状)物,所述预设区域位于用于支撑内壁5的支撑部件的曲面;任选地,在涂布第二试剂之前,将衬底材料涂布在用于支撑内壁5的支撑部件表面的预设区域上;
(3)将步骤(1)中的全部或者部分表面附着有第一组分的微囊放置于涂布了第二试剂的预设区域,使所述微囊表面上的第一组分与预设区域上的第二组分接触,产生粘连效果,从而将所述微囊组装(粘合)成第一层结构,所述第一层结构为管状结构;
任选地,所述方法还包括以下步骤:
(4)在前一步骤产生的结构上涂布第二试剂;
(5)将步骤(1)中的全部或者部分表面附着有第一组分的微囊放置于前一步骤产生的结构上,使所述微囊表面上的第一组分与前一步骤产生的结构上的第二组分接触,产生粘连效果,从而在前一步骤产生的结构上,将所述微囊组装(粘合)成另一层结构;
(6)任选地,重复步骤(4)和(5)一次或多次;例如至少1次,至少2次,至少3次,至少4次,至少5次,至少10次,至少15次,至少20次,至少30次,至少40次,至少50次,至少100次,至少200次,至少500次,或更多次;
从而得到管状生物构建体。
任选地,所述方法还包括:将侧壁开口的圆形管状生物构建体进行粘合,得到侧壁不开口的圆形管状生物构建体。
任选地,所述方法还包括:将管状生物构建体从用于支撑内壁5的支撑部件上分离。
优选地,所述用于支撑内壁5的支撑部件为具有曲面的打印平台,例如3D打印机的旋转杆。
优选地,所述衬底材料是温敏性材料,例如明胶、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺—聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇共聚物(例如聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物),聚羟乙基丙烯酸酯、琼脂糖、Matrigel、壳聚糖/甘油磷酸钠体系或Pluronic F127。
优选地,所述用于支撑内壁5的支撑部件为温敏性材料(例如明胶、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺—聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇共聚物,聚羟乙基丙烯酸酯、琼脂糖、Matrigel、壳聚糖/甘油磷酸钠体系或Pluronic F127)制成的圆柱状物或圆管状物。
在某些优选的实施方案中,所述用于支撑内壁5的支撑部件为圆柱状物。
在某些优选的实施方案中,所述用于支撑内壁5的支撑部件为圆柱状物,所述预设区域为圆柱状物的整个侧面,从而,步骤(3)得到的第一层结构为侧壁不开口的圆形管状结构。
在某些优选的实施方案中,所述用于支撑内壁5的支撑部件为圆柱状物,所述预设区域在展开的圆柱状物的侧面上为一矩形,并且所述预设区域沿圆柱状物的轴向贯通圆柱状物的侧面,从而,步骤(3)得到的第一层结构为侧壁不开口的圆形管状结构。
在某些优选的实施方案中,所述用于支撑内壁5的支撑部件为圆柱状物,所述预设区域在展开的圆柱状物的侧面上为一矩形,并且所述预设区域沿圆柱状物的径向贯通柱状物侧面,从而,步骤(3)得到的第一层结构为侧壁不开口的圆形管状结构。
在某些优选的实施方案中,所述用于支撑内壁5的支撑部件为圆柱状物,所述预设区域在展开的圆柱状物的侧面上为一矩形,并且未沿径向或轴向贯通圆柱状物侧面,从而,步骤(3)得到的第一层结构为侧壁开口的圆形管状结构。
优选地,步骤(3)中,在将全部或部分表面附着有第一组分的微囊放置于步骤(2)的涂布了第二试剂的预设区域之后,静置0.1-60s;(例如0.1-1s,1-5s,5-10s,10-15s,15-20s,20-25s,25-30s,30-35s,35-40s,40-45s,45-50s,50-55s,或55-60s)。该静置步骤有利于所述微囊表面上的第一组分与预设区域上的第二组分充分接触,并发生相互作用,从而将所述微囊组装(粘合)成第一层结构。
优选地,通过生物打印法来实施制备管状生物构建体的方法。
优选地,使用打印机(例如3D生物打印机)来进行生物打印法;或者,使用自动化或非自动化机械过程来进行生物打印法;或者,通过使用手工放置或手工沉积法(例如使用移液器)来进行生物打印法。
在本实用新型的制备人工组织前体的方法中,优选地,所述第一组分和/或第二组分为生物相容性材料,为来源于生物的材料,和/或为生物可降解材料。
在某些优选的实施方案中,所述第一组分与第二组分接触而产生的粘连效果可用于将两个微囊粘合在一起,形成构建体;并且由此所获得的构建体的拉伸模量不低于10Pa,例如不低于20Pa,不低于30Pa,不低于40Pa,不低于50Pa,不低于60Pa,不低于70Pa,不低于80Pa,不低于90Pa,不低于100Pa,不低于200Pa,不低于300Pa,不低于400Pa,不低于500Pa,不低于600Pa,不低于700Pa,不低于800Pa,不低于900Pa,不低于1000Pa。
优选地,所述第一组分和第二组分是选自下列的组合:
(1)纤维蛋白原和凝血酶;
(2)海藻酸盐(例如海藻酸钠)或氧化的海藻酸盐(例如氧化的海藻酸钠)和含有Ca2+、Mg2+、Ba2+、Sr2+、或Fe3+的物质(例如含有Ca2+、Mg2+、Ba2+、Sr2+、或Fe3+的溶液或半固体(例如凝胶));
(3)含马来酰亚胺基团的分子(例如含有马来酰亚胺基团的聚乙二醇(MAL-PEG))和含自由巯基的分子(例如含有自由巯基的聚乙二醇(PEG-SH));
(4)含有阴离子的物质(例如含有阴离子的溶液或半固体(例如凝胶))和α-氰基丙烯酸酯(例如α-氰基丙烯酸甲酯,α-氰基丙烯酸乙酯,α-氰基丙烯酸异丁酯,α-氰基丙烯酸异己酯,α-氰基丙烯酸正辛酯);
(5)纤维蛋白原和α-氰基丙烯酸酯(例如α-氰基丙烯酸甲酯,α-氰基丙烯酸乙酯,α-氰基丙烯酸异丁酯,α-氰基丙烯酸异己酯,α-氰基丙烯酸正辛酯);
(6)血清白蛋白(例如,牛血清白蛋白)和戊二醛;
(7)含氨基甲酸酯基团(-NHCOO-)或异氰酸酯基团(-NCO)的分子(例如含氨基甲酸酯基团的聚乙二醇或含异氰酸酯基团的聚乙二醇)和含活泼氢的分子(例如含羧基的聚乙二醇);
(8)明胶-间苯二酚和戊二醛;
(9)碳化二亚胺交联明胶和聚L-谷氨酸(PLGA);和
(10)胺基化明胶和醛基化多糖。
本实用新型的微囊的尺寸可以根据实际需要进行选择,而不受特别限制。球形微囊的尺寸通常可以通过其直径来进行明确定义。在严格定义的情况下,术语“直径”不能用于描述非球形的结构。然而,在本实用新型中,也使用术语“直径”来描述非球形的微囊的尺寸。在此情况下,术语“直径”表示,与非球形的微囊具有相同体积的球形微囊的直径。换言之,在本实用新型中,使用球形微囊的直径来描述具有相同体积的非球形的微囊的尺寸。因此,在某些优选的实施方案中,本实用新型微囊的尺寸(即,本文所定义的直径)可以为20-2000μm,例如30-1900μm,40-1800μm,50-1700μm,60-1600μm,70-1500μm,80-1400μm,90-1300μm,100-1200μm,200-1000μm,300-800μm,400-600μm,100-500μm。在某些优选的实施方案中,本实用新型微囊的尺寸(即,本文所定义的直径)可以为20-30、30-50、50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450、450-500、500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1500、1500-2000、20-50、20-100、100-200、200-400、500-600、600-800、800-1000、或1000-2000μm。在某些优选的实施方案中,本实用新型微囊的尺寸(即,本文所定义的直径)为至少20、30、50、100、120、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、或2000μm。
本实用新型的微囊的形状可以根据实际需要进行选择,而不受特别限制。例如,本实用新型微囊可以是球形,或者任何期望的形状(例如立方体,矩形棱柱,六棱柱,圆柱,或不规则的形状)。例如,一些形状(例如球形,立方体,矩形棱柱,六棱柱)可用于实现微囊在构建体中的紧密堆积。
在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊为固体或半固体。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊为凝胶态。例如,本实用新型的微囊的核层和/或壳层可以为凝胶态。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊包含水凝胶。在某些优选的实施方案中,所述水凝胶包含海藻酸盐,琼脂糖,明胶,壳聚糖,或其它水溶性或亲水性聚合物。
在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊以混合物的形式存在。在此类实施方案中,微囊可以与混合物中的另一微囊接触或融合。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊是分离的微囊。例如,在某些实施方案中,微囊不与其他的微囊直接接触。在某些优选的实施方案中,本实用新型的分离的微囊提供于容器中。
本实用新型的微囊可使用各种方法来制备。例如,在某些优选的实施方案中,可使用用于制造微球体的方法来制备本实用新型的微囊,例如使用造粒仪来进行制备。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊是在无菌条件下制备的。某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊是在GMP工作间中制备的。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊在即将使用前被制备。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊在制备后贮存于4℃,例如贮存3小时、6小时、12小时、1天、2天、或3天。
本实用新型微囊包含的细胞的种类可以根据实际需要进行选择,而不受特别限制。优选地,所述微囊中包含内皮细胞(例如血管内皮细胞)、平滑肌细胞(例如血管平滑肌细胞)和/或未分化的细胞。
优选地,所述微囊中的细胞为未分化的细胞,例如干细胞(例如脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、诱导多能干细胞和胚胎干细胞)。
优选地,所述未分化的细胞能够分化为内皮细胞和/或平滑肌细胞。
优选地,所述未分化的细胞选自干细胞(例如脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、诱导多能干细胞和胚胎干细胞)和祖细胞(例如内皮祖细胞)中的一种或多种。
本实用新型微囊包含的细胞的来源可以根据实际需要进行选择,而不受特别限制。优选地,所述细胞获自动物,例如哺乳动物,例如人、猿、猴、大猩猩、牛、猪、犬、绵羊和山羊。
优选地,所述细胞来源于选自下述的组织:结缔组织(例如,疏松结缔组织、致密结缔组织、弹性组织、网状结缔组织和脂肪组织)、肌肉组织(例如,骨骼肌、平滑肌和心肌)、泌尿生殖组织、胃肠组织、肺组织、骨组织、神经组织和上皮组织(例如,单层上皮和复层上皮)、内胚层来源的组织、中胚层来源的组织和外胚层来源的组织。
本实用新型微囊包含的细胞的数量可以根据实际需要进行选择,而不受特别限制。例如,本实用新型微囊的核层各自独立地可以包含1-106个细胞,例如10-900、20-800、30-700、40-600、50-500、60-400、70-300、80-200、10-100个、10-103个、10-104个、10-105个、10-106个细胞。在某些优选的实施方案中,本实用新型微囊包含至少1、2、4、6、8、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、或106个细胞。在某些优选的实施方案中,本实用新型微囊包含1-2、2-4、4-6、6-8、8-10、10-15、15-20、20-25、25-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-150、150-200、200-300、300-400、400-500、500-1000、1000-2000、2000-3000、3000-4000、4000-5000、5000-104、104-2x104、2x104-3x104、3x104-4x104、4x104-5x104、5x104-105、105-2x105、2x105-3x105、3x105-4x105、4x105-5x105、5x105-106、1-10、2-10、2-5、5-10、10-20、20-30、30-50、2-25、25-50、2-50、50-100、100-200、50-250、250-500、500-2000、2-100、2-500、或2-2000个细胞。
在某些优选的实施方案中,除了如上描述的内皮细胞、平滑肌细胞和/或未分化的细胞之外,所述微囊包裹的细胞还包括额外细胞。在某些优选的实施方案中,所述额外细胞来源于选自下述的组织:结缔组织(例如,疏松结缔组织、致密结缔组织、弹性组织、网状结缔组织和脂肪组织)、肌肉组织(例如,骨骼肌、平滑肌和心肌)、泌尿生殖组织、胃肠组织、肺组织、骨组织、神经组织和上皮组织(例如,单层上皮和复层上皮)、内胚层来源的组织、中胚层来源的组织和外胚层来源的组织。在某些优选的实施方案中,所述额外细胞选自肌肉细胞(例如,骨骼肌细胞、心肌细胞、平滑肌细胞和成肌细胞)、结缔组织细胞(例如,骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞以及分化为成骨细胞、软骨细胞或淋巴组织的细胞)、骨髓细胞、皮肤细胞、上皮细胞、乳腺细胞、血管细胞、血细胞、淋巴细胞、神经细胞、许旺细胞、胃肠细胞、肝细胞、胰细胞、肺细胞、气管细胞、角膜细胞、泌尿生殖细胞、肾细胞、脂肪细胞、实质细胞、周细胞、间皮细胞、基质细胞、内胚层来源的细胞、中胚层来源的细胞、外胚层来源的细胞、癌来源的细胞、细胞系、或其任何组合。
优选地,本实用新型的微囊包含细胞和包裹所述细胞的核层。优选地,所述核层能够为细胞的生命活动提供微环境。在某些优选的实施方案中,微囊提供了适合细胞粘附和伸展的空间结构和微环境,从而细胞在该结构内能够正常进行增殖、分化、迁移、分泌或新陈代谢。所述微环境指细胞所生长的环境,其包含的要素包括物理因素,比如空间结构、力学强度、温度、湿度、渗透压等;化学因素,比如酸碱度、离子浓度等;生物因素,包括细胞、细胞因子等。这些要素共同构成细胞生命活动的环境,并对在这个环境中生长的细胞的增殖、分化、迁移、分泌和新陈代谢进行动态调控。优选地,所述核层能够为细胞的生命活动提供营养物质。
优选地,所述核层地由生物相容性材料制成。
在某些优选的实施方案中,所述微囊还包含封装所述核层的壳层。
在某些优选的实施方案中,微囊的壳层为包裹的细胞提供了力学保护。在某些优选的实施方案中,所述微囊或微囊的壳层具有一定的力学强度,从而能够实现立体堆积。在本实用新型中,特别优选地,微囊及其壳层具有适当的力学保护性能(例如,具有合适的硬度和/或弹性模量)。一方面,微囊内的细胞在操作过程中(例如,在3D打印过程中)易于因外界压力或剪切力的伤害而受损或死亡。因此,如果微囊及其壳层的硬度和/或弹性模量太低,那么将导致微囊内的细胞存活率在人工操作后显著下降,进而导致微囊的应用受到限制,或者需要使用大量的细胞。另一方面,如果微囊及其壳层的硬度和/或弹性模量太高,那么将导致微囊内的细胞的伸展、迁移受到限制,并且阻碍不同微囊的细胞之间建立细胞连接,不利于构建有机的整体(例如,人工组织)。因此,适当的力学保护性能不仅使得能够对本实用新型的微囊进行各种操作(例如进行3D生物打印,进行微囊的精确排布等),而且有利于微囊内的细胞伸展、迁移、建立细胞连接,并形成有机的构建体(例如人工组织),因此,是特别优选的。
在某些优选的实施方案中,本实用新型微囊的核层和/或壳层各自任选地经过处理(例如使用核层固定液或壳层固定液进行处理,例如,以改善核层或壳层的力学性能)
在某些优选的实施方案中,所述微囊、微囊的核层或微囊的壳层各自独立地具有约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.3、或0.4GPa的硬度。在某些优选的实施方案中,所述微囊或微囊的壳层微囊、微囊的核层或微囊的壳层各自独立地具有0.01-0.02、0.02-0.03、0.03-0.04、0.04-0.05、0.05-0.06、0.06-0.07、0.07-0.08、0.08-0.09、0.09-0.1、0.1-0.15、0.15-0.2、0.2-0.3、0.3-0.4、0.01-0.4、0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.2、0.2-0.4、0.05-0.15、或0.06-0.1GPa的硬度。在某些优选的实施方案中,所述微囊、微囊的核层或微囊的壳层具有约0.083GPa的硬度。在某些优选的实施方案中,所述微囊、微囊的核层或微囊的壳层各自独立地具有约0.01、0.05、0.1、0.5、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.4、2.8、3.2、4、10、20、30、40、50、80、或100MPa的弹性模量。在某些优选的实施方案中,所述微囊、微囊的核层或微囊的壳层各自独立地具有0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5、0.5-0.8、0.8-1、1-1.2、1.2-1.4、1.4-1.6、1.6-1.8、1.8-2、2-2.4、2.4-2.8、2.8-3.2、3.2-4、4-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-80、80-100、0.5-4、0.5-1、1-1.5、1.5-2、2-3、0.8-1.6、1.4-2.4、0.8-3.2、0.01-100、1-100、10-100、或0.5-50MPa的弹性模量。核层或壳层的力学保护作用(例如,硬度和弹性模量)可通过对核层或壳层的组分和/或含量的配置来控制。
在某些优选的实施方案中,所述壳层也能够为细胞的生命活动提供微环境,例如营养物质。在某些优选的实施方案中,所述壳层由生物相容性材料制成。
在某些优选的实施方案中,用于制备核层和壳层的生物相容性材料可以是相同的或不同的。然而,特别优选地,根据其预期的目的,核层和壳层具有不同的组成。不拘于理论限制,通常认为,壳层提供了主要的力学保护作用,而核层则提供了细胞生命活动所需的主要的营养成分和微环境。因此,在某些优选的实施方案中,与壳层相比,核层具有更多的营养物质。在某些优选的实施方案中,与核层相比,壳层具有较低的降解速率,但具有更高的硬度和/或弹性模量。在某些优选的实施方案中,壳层中不包含细胞。
在某些优选的实施方案中,核层和壳层分别以不同的重量比包含相同的生物相容性材料。换言之,核层和壳层可以由相同的生物相容性材料制成,但以不同的重量比包含生物可降解材料。
在某些优选的实施方案中,所述壳层各自独立地是通透性的。例如,所述壳层对于水,氧气,和营养物质(糖类例如葡萄糖,脂肪,蛋白质,氨基酸,短肽,矿物质,维生素、细胞因子、核苷酸等)是通透性的。
一般认为,半通透的(即,选择通透的)壳层的使用可能是有利的,因为其能够使得水,氧气,葡萄糖,矿物质,和氨基酸等营养物质透过壳层,进入核层,并提供给细胞,并且能够阻止对细胞有害的物质(例如来自宿主免疫系统的抗体蛋白)进入核层。然而,在本实用新型的微囊中,通透性壳层的使用是优选的和有利的。特别地,通透性的壳层使得各种营养物质(包括大分子和小分子营养物质,例如葡萄糖,脂肪,蛋白质,氨基酸,短肽,矿物质,维生素、细胞因子、核苷酸等)能够更加容易、顺畅地进行交换,避免局部区域的细胞无法获得充足的营养物质。例如,当使用本实用新型的微囊构建大尺寸的人工组织时,通透性的壳层将能够促进各种营养物质的交换,促进人工组织内部/核心区域的微囊内的细胞获得充足的营养物质。此外,通透性的壳层有利于不同微囊之间的细胞进行信号传递和建立细胞连接。特别地,细胞在生长过程中会分泌多种物质(包括细胞外基质的某些组分和多种信号分子),与邻近的、甚至远端的细胞进行信号传递和/或物质交流,并由此对细胞自身的生命活动以及邻近的、甚至远端的细胞的生命活动产生影响或进行调控。因此,如果使用选择通透性的壳层的话,那么细胞之间的信号传递和/或物质交流将有可能受到影响/阻碍,例如细胞分泌的某些大分子信号物质(例如细胞因子蛋白)可能无法透过壳层,从而可能阻碍不同微囊之间的细胞信号的传递和细胞连接的建立,不利于构建有机的整体(例如,人工组织)。因此,通透性壳层的使用对于本实用新型的微囊而言是优选的。在本实用新型中,表述“通透性壳层”意指,各种小分子和大分子物质(例如蛋白质)能够自由通过壳层。例如,在某些优选的实施方案中,所述壳层对于分子量在5000kDa以下的分子是通透的。例如,在某些实施方案中,所述壳层对于分子量在200kDa以下或分子量在200kDa-300kDa、300kDa-400kDa、400kDa-500kDa、500kDa-800kDa、800kDa-1000kDa、1000kDa-1500kDa、1500kDa-2000kDa、2000kDa-3000kDa、3000kDa-4000kDa或4000kDa-5000kDa范围内的分子是通透的。在某些实施方案中,所述壳层对于免疫球蛋白(例如IgG、IgM、IgA、IgD、IgE)是通透的。
在某些优选的实施方案中,所述壳层各自独立地具有用于微囊内外物质交换的通道或孔。在某些优选的实施方案中,营养物质(糖类例如葡萄糖,脂肪,蛋白质,氨基酸,短肽,矿物质,维生素、细胞因子、核苷酸等)通过所述通道或孔扩散进入所述微囊内。在某些优选的实施方案中,所述通道的直径为至少10、20、50、100、150、200、250、300、350、400、或500nm。在某些优选的实施方案中,所述通道的直径为例如1nm-5μm;10nm-2μm;100nm-1μm;200-800nm等。在某些优选的实施方案中,所述孔的直径为至少100、200、400、600、800、1000、1500、2000、4000、或5000nm。
本实用新型的微囊的壳层的厚度可以根据实际需要进行选择,而不受特别限制。例如,本实用新型微囊的壳层的厚度各自独立地可以为1-20μm,例如5-15μm,例如8-12μm。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊的壳层的厚度各自独立地可以为约0.1、0.5、1、2、5、10、15、20、25、30、或50μm。在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊的壳层的厚度各自独立地可以为0.1-0.5、0.5-1、1-2、2-5、5-10、10-15、15-20、20-25、25-30、30-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、0.1-1、1-5、1-10、5-10、10-20、10-30、5-20、或1-20μm。
在某些优选的实施方案中,本实用新型的微囊的壳层不包含细胞。
优选地,本实用新型所述的生物相容性材料包含生物可降解材料。
在本实用新型中,使用生物可降解材料来制备微囊是特别优选的。特别地,对于微囊在制备人工组织前体中的用途而言,无法降解的材料的使用是不利的。这是因为,一方面,这些无法降解的材料将被保留在所获得的人工组织中,从而限制人工组织的应用;另一方面,这些无法降解的材料将阻碍不同微囊的细胞之间建立细胞连接,不利于构建有机的整体(例如,人工组织)。因此,生物可降解材料在壳层中的使用对于利用微囊来制备人工组织前体是特别有利的和优选的。
在本实用新型的实施方案中,用于制备微囊的生物可降解材料可以是天然存在的(例如来源于动植物的天然存在的生物可降解材料,例如胶原蛋白,纤维蛋白,壳聚糖,海藻酸盐,淀粉,透明质酸,层粘连蛋白,琼脂糖,明胶,葡聚糖,以及其任意组合),人工合成的,重组产生的,经过改性的,或者其任何组合。
在某些优选的实施方案中,用于制备微囊的所述生物可降解材料是天然存在的可降解生物材料。优选地,所述天然存在的可降解生物材料,选自胶原蛋白,纤维蛋白,壳聚糖,海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙),淀粉,透明质酸,层粘连蛋白,琼脂糖,明胶,葡聚糖,甲壳素,纤维素(如羧甲基纤维素,氧化再生纤维素,细菌纤维素),蚕丝蛋白,硫酸软骨素,肝素,纤维蛋白原,纤连蛋白,粘多糖,粘液素,以及其任意组合。在某些优选的实施方案中,用于制备微囊的所述生物可降解材料是经过改性的可降解生物材料,例如经过改性的海藻酸盐,例如氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠),改性明胶(如双醛淀粉DAS交联改性明胶),以及其任意组合。
在某些优选的实施方案中,用于制备微囊的所述生物可降解材料是合成的可降解生物材料,例如聚磷腈,聚丙烯酸及其衍生物(例如聚甲基丙烯酸,丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物),聚乳酸(PLA),聚羟基乙酸(PGA),聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA),聚原酸酯(POE),聚己内酯(PCL),聚羟基丁酸酯(PHB),聚氨基酸(例如聚赖氨酸),可降解性聚氨酯(如淀粉改性聚氨酯),聚羟基烷酸酯(PHAs),聚羟基戊酸酯(PHV),聚丁二酸丁二醇酯(PBS),聚乙烯醇,聚对二氧环己酮,聚对二氧杂环己酮,聚二氧杂环己烷酮,聚碳酸丁二醇酯,以及其任何组合。在某些优选的实施方案中,用于制备微囊的所述生物可降解材料能够被酶(例如细胞分泌的酶)所降解。不同的生物可降解材料的降解速率差异很大,其范围可以为一个月到数年。然而在本实用新型中,特别优选地,用于制备壳层的生物可降解材料在不超过1个月的时间内降解,例如在不超过30天、不超过25天、不超过20天、不超过15天、不超过10天、不超过5天、不超过4天、不超过3天、不超过2天、或不超过1天的时间内降解。例如,用于制备微囊的生物可降解材料可以在1-2天,2-3天,3-4天,4-5天,5-10天,10-15天,15-20天,20-25天,或25-30天的时间内降解。特别优选地,用于制备微囊的生物可降解材料在不超过10天的时间内降解。降解速率与生物可降解材料的分子组成、分子量大小和分子排列(例如,直链或支链)密切相关。一般情况下,分子量越高、分子排列越紧密,降解时间越长。因此,微囊的降解速率可通过对壳层的组分和/或含量的配置来控制。例如,为了获得更快的降解速率,可使用低含量(例如低于0.5%、1%、2%、3%、4%、或5%)的生物可降解材料、低分子量(例如低于500Da、1kDa、2kDa、3kDa、5kDa、或10kDa)的生物可降解材料,和/或具有疏松分子排布的生物可降解材料。为了获得更慢的降解速率,可使用高含量(例如高于0.5%、1%、2%、3%、4%、或5%)的生物可降解材料、高分子量(例如高于500Da、1kDa、2kDa、3kDa、5kDa、或10kDa)的生物可降解材料,和/或具有紧密分子排布的生物可降解材料。另外,还可通过改变微囊的结构(如:多层包裹、表面多孔、孔隙率大小、比表面积等)来调节生物可降解材料的降解速率。此外,生物可降解材料的降解速率还可以通过改变合成该材料的聚合方式和共聚物比例来进行调节;或者,可通过对该材料的交联来进行调节。此外,用于制备微囊的生物可降解材料的降解速率还可受细胞生命活动的影响。
在本实用新型中,特别优选的是,微囊内的细胞能够生长、伸展、增殖、迁移,并与其他微囊内的细胞建立细胞连接,形成有机的构建体(例如人工组织)。因此,在某些优选的实施方案中,所述微囊在相对短的时间(例如不超过30天的时间内,例如不超过10天的时间内)降解,以促进不同微囊之间的细胞连接的建立,避免阻碍或影响不同微囊之间的细胞建立相互的细胞连接。在某些优选的实施方案中,所述微囊在不超过30天、不超过25天、不超过20天、不超过15天、不超过10天、不超过5天、不超过4天、不超过3天、不超过2天、或不超过1天的时间内降解。例如,所述微囊可以在1-2天,2-3天,3-4天,4-5天,5-10天,10-15天,15-20天,20-25天,或25-30天的时间内降解。
各种生物可降解材料是本领域技术人员已知的,并且其降解性能已被进行了广泛研究。参见例如,Alexander D.Augst,Hyun Joon Kong,David J.Mooney,AlginateHydrogels as Biomaterials,Macromol.Biosci.2006,6,623-633,其通过引用并入本文。
在某些优选的实施方案中,所述微囊的降解能够提供维持或促进所述细胞的生命活动的微环境,例如营养物质。在某些优选的实施方案中,壳层的降解产物为小分子化合物,例如有机酸、单糖(例如葡萄糖)、寡糖、氨基酸、脂质等。此类降解产物可参与到细胞的新陈代谢活动中,用于合成细胞外基质或转化为活动所需的能量。
在某些优选的实施方案中,用于制备微囊的生物可降解材料及其降解产物对于细胞是无毒的,和/或对于宿主是非免疫原性的。
在某些优选的实施方案中,用于制备微囊的生物可降解材料含有细胞外基质或其类似物(例如弹性蛋白)。细胞外基质或其类似物(例如弹性蛋白)的使用能够为微囊内的细胞的生命活动(特别是细胞的生长、粘附、伸展,以及细胞间连接的建立)提供类似于体内的有利的微环境,从而是优选的。
在某些优选的实施方案中,用于制备微囊的生物可降解材料选自胶原蛋白(例如I型,II型,III型胶原蛋白)、纤维蛋白、壳聚糖、海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙)、氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠)、淀粉、透明质酸,层粘连蛋白,弹性蛋白,明胶、葡聚糖、聚氨基酸(例如聚赖氨酸)、琼脂糖,或其任何组合。
在某些优选的实施方案中,所述微囊包含海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙),例如包含海藻酸钙和明胶,任选地还包含弹性蛋白。
在某些优选的实施方案中,所述微囊包含海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙)和明胶。
在某些优选的实施方案中,所述微囊包含海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙),例如包含海藻酸钙和明胶,任选地还包含弹性蛋白。在某些优选的实施方案中,所述微囊包含氧化海藻酸盐(例如氧化海藻酸钠)。在某些优选的实施方案中,所述微囊包含海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钙)和琼脂糖。
在某些优选的实施方案中,可使用氧化的海藻酸盐(例如氧化的海藻酸钠和氧化的海藻酸钙)来制备微囊,并且可通过控制海藻酸盐的氧化度来调节其降解速度,从而使微囊的降解速度与包裹在其中的细胞生长速度相匹配。
在某些优选的实施方案中,所述微囊还包含额外的试剂,例如,营养物质、细胞外基质、细胞因子和/或药物活性成分。优选地,所述额外的试剂能够调控(例如促进)细胞的增殖、分化、迁移、分泌和/或新陈代谢。在某些优选的实施方案中,所述微囊包含至少一种(例如1、2、3、4、5或更多种)能够调控(例如促进)细胞的增殖、分化、迁移、分泌和/或新陈代谢的额外的试剂。在某些优选的实施方案中,所述微囊能够以受控的方式释放所述额外的试剂。
在某些优选的实施方案中,所述营养物质包括但不限于,核苷酸,氨基酸,多肽,碳水化合物(例如单糖,寡糖,多糖),脂质,维生素等。
在某些优选的实施方案中,细胞外基质选自多糖,例如糖胺聚糖、蛋白聚糖;结构蛋白,例如胶原和弹性蛋白;粘着蛋白,例如纤粘连蛋白和层粘连蛋白。
在某些优选的实施方案中,所述细胞因子可以是用于调控细胞的增殖、分化、迁移、分泌和/或新陈代谢的细胞因子,包括但不限于:
-与细胞生长相关的细胞因子,例如胰岛素、类胰岛素生长因子(如IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、转化生长因子(如TGFα和TGFβ)、血管内皮生长因子、表皮生长因子、成纤细胞生长因子、血小板来源生长因子、骨肉瘤来源生长因子、生长激素释放抑制因子、神经生长因子、白细胞介素(如IL-1、IL-11、IL-3)、红细胞生长素、集落刺激因子、皮质醇、甲状腺素,或其任何组合;
-与细胞分化相关的细胞因子,例如Oct3/4,Sox2,Klf4,c-Myc,GATA4,TSP1,β-甘油磷酸钠,地塞米松,维生素C,胰岛素,IBMX,吲哚美锌,血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB),5-氮杂胞苷,或其任何组合;
-与细胞迁移相关的细胞因子,例如环磷酸腺苷,三磷酸磷脂酰肌醇,基质细胞衍生因子-1、N-钙粘蛋白,核因子κB,骨连接素,血栓素A2,Ras,或其任何组合;和/或
-与细胞新陈代谢相关的细胞因子,例如胰岛素生长因子1、TRIP-Br2、DKK-1、sRANKL、OPG、TRACP-5b、ALP、SIRT1(2-7)、PGC-1α,PGC-1β、OPG、IL-3、IL-4、IL-6、TGF-β、PGE2、G-CSF、TNF-α,或其任何组合。
在某些优选的实施方案中,所述药物活性成分为能够调控(例如促进)细胞的增殖、分化、迁移、分泌和/或新陈代谢的试剂。在某些优选的实施方案中,所述药物活性成分选自rhIL-2、rhIL-11、rhEPO、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、G-CSF、GM-CSF、rHuEPO、sTNF-R1、和rhTNF-α。
优选地,所述微囊包含能够诱导未分化的细胞向平滑肌细胞或内皮细胞分化的细胞因子,例如TGF-a1、PDGF-BB、VEGF或b-FGF。
在某些优选的实施方案中,所述微囊包括:脂肪干细胞和包裹所述脂肪干细胞细胞的核层,优选地,所述核层由生物可降解材料制成;优选地,所述核层提供诱导脂肪干细胞向内皮细胞细胞或平滑肌细胞分化的微环境(例如,所述核层包含诱导脂肪干细胞向内皮细胞或平滑肌细胞分化的诱导因子)。在某些优选实施方案中,所述诱导脂肪干细胞向平滑肌细胞分化的诱导因子选自TGF-a1和PDGF-BB。在某些优选实施方案中,所述诱导脂肪干细胞向内皮细胞分化的诱导因子选自VEGF和b-FGF。
在某些优选的实施方案中,所述微囊包括:脂肪干细胞,包裹所述脂肪干细胞细胞的核层,和,封装所述核层的壳层;优选地,所述核层和壳层各自独立地由生物可降解材料制成;优选地,所述核层提供诱导脂肪干细胞向内皮细胞细胞或平滑肌细胞分化的微环境(例如,所述核层包含诱导脂肪干细胞向内皮细胞或平滑肌细胞分化的诱导因子)。在某些优选实施方案中,此类微囊的壳层也提供诱导脂肪干细胞向内皮细胞或平滑肌细胞分化的微环境(例如,所述壳层包含诱导脂肪干细胞向内皮细胞或平滑肌分化的诱导因子)。在某些优选实施方案中,所述诱导脂肪干细胞向平滑肌细胞分化的诱导因子选自TGF-a1和PDGF-BB。在某些优选实施方案中,所述诱导脂肪干细胞向内皮细胞分化的诱导因子选自VEGF和b-FGF。
优选地,所述生物相容性材料包含生物可降解材料。本实用新型中,使用生物可降解材料制备外壁10,可以使得人工组织前体在植入受试者体内后的不断生长过程中,外壁10逐步降解,最终使得人工组织与被植入者的自体组织完全融合成一体。
优选地,所述生物可降解材料选自合成可降解材料(例如脂肪族聚酯(例如聚乳酸(PLA),聚己内酯(PCL),聚羟基烷酸酯(PHAs),聚羟基戊酸酯(PHV),聚羟基丁酸酯(PHB),聚丁二酸丁二醇酯(PBS)),聚羟基乙酸(PGA),聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA),聚原酸酯(POE),可降解性聚氨酯(例如淀粉改性聚氨酯),聚乙烯醇,聚对二氧环己酮,聚对二氧杂环己酮,聚二氧杂环己烷酮,聚碳酸丁二醇酯,聚磷腈,以及其任何组合)。
优选地,所述生物相容性材料还包含生物不可降解材料(例如尼龙,涤纶,聚丙烯,聚乙烯,聚四氟乙烯,硅橡胶,氟硅橡胶,天然橡胶,聚丙烯酸酯,芳香族聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)),非降解性聚氨酯,聚醚醚酮,聚丙烯腈,聚硅氧烷,聚甲醛,聚氯乙烯,以及其任何组合)。
优选地,所述生物不可降解材料是生物惰性的。
优选地,所述外壁10为管状外壁10或片状外壁10。
优选地,所述外壁10通过模具浸渍、静电纺丝、挤压锻造、3D打印或喷涂制得。
在某些优选的实施方案中,所述外壁10通过模具浸渍的方法得到。优选地,所述模具浸渍法包含以下步骤:
(1)将用于制备外壁10的材料(例如生物可降解材料)溶于合适的溶剂(例如有机溶剂,例如氯仿,四氢呋喃或N,N-二甲基乙酰胺)中,配制成制备溶液;
(2)将模具浸入所述制备液中,取出模具,使模具上的溶剂挥发;
(3)重复步骤(2)多次,得到外壁10;
任选地,所述方法还包括以下步骤:
对外壁10进行干燥、剪切和/或灭菌。
相比于现有技术中仅采用由聚合物纤维(例如尼龙、涤纶)、蚕丝或膨体聚四氟乙烯等材料制成的外管作为人工血管的方式,在本实用新型上述实施例所提供的管腔组织构建体的制备方法中,采用由聚合物纤维(例如尼龙、涤纶)、蚕丝或膨体聚四氟乙烯等材料制成的结构或者像内壁那样由生物组织制成的结构作为外壁,该外壁作为内壁的支持物,并采用具有生物活性的生物组织壁作为人工血管的内壁,这种由外壁作为支撑的结构更加完整、稳固,特别是在有外力作用的情况下,内壁不容易脱落,有利于实现目标组织的生物学功能,使得制成的管腔组织构建体的内壁能够更接近人体的自身血管活性,减少血栓、钙沉积、感染等问题的发生。经过验证,根据本实用新型实施例所提供的制备方法所制备的管腔组织构建体植入体内后,能够形成与正常血管组织相似的平滑肌细胞层和内皮细胞层,且与正常血管组织融合成一体。
在上述实施例中,单独提供内壁5和外壁10,并且外壁10为管状结构,内壁为包含生物活性物质的生物构建体,然后通过套装的方式将内壁与外壁固定连接在一起,从而形成管腔组织构建体,这种组装方法步骤简单,组装效率高,适用于批量生产。
在上述实施例中,外壁10为管状结构,内壁5也为管状结构,若作为内壁5和外壁10的材料起初不是管状结构,管腔组织构建体的制备方法还可以包括将外壁10和内壁5制成管状的步骤。
具体地,内壁5和外壁10在形成管状前可以为片状结构,在将外壁10与内壁5组装之前还包括:将内壁5和外壁10卷制为管状。
内壁5和外壁10在形成管状前可以各自具有多个弧形结构,在将外壁10与内壁5组装之前还包括:将用于形成内壁5的多个弧形结构拼接成管状,将用于形成外壁10的多个弧形结构拼接成管状。
当然,内壁5和外壁10中也可以一个为片状结构,通过卷制形成管状,另一个包括多个弧形结构,通过多个弧形结构拼合为管状。
在上述实施例中,将外壁10与内壁5套装的具体实现方式可以有多种,比如,可以先将内壁5固定,然后将外壁10套装在内壁5外侧;也可以先将外壁10固定,然后将内壁5套装在外壁10内侧;当然,还可以使外壁10和内壁5同时运动,以使外壁10套装内壁5外侧。
为了避免在长期的血液流动中发生外壁10与内壁5脱落的问题,在将外壁10与内壁5通过套装方式固定连接在一起还包括在所述套装操作之前进行粘合剂涂覆操作。
具体来说,粘合剂涂覆操作包括:在外壁10的内表面和/或内壁5的外表面涂抹粘合剂,以通过粘合剂使外壁10与内壁5相互粘连。
其中,粘合剂可以涂在外壁10的内表面,也可以涂在内壁5的外表面,也可以在外壁10的内表面和内壁5的外表面上均涂抹,具体可根据粘合剂的性质来确定。
比如,粘合剂选为生物胶时,在外壁10的内表面和内壁5的外表面中的任一个上涂抹均可以,但外壁10的内表面和内壁5的外表面中的另一个上需要有阴离子。
当然,大部分内壁5经过培养基培养后都会自带阴离子,因此可以只在外壁10的内表面涂覆生物胶,而对内壁5的外表面无需特别处理。
若在外壁10的内表面涂抹生物胶,使其与内壁5的外表面本身就带有的阴离子粘合时,也可以根据需要先在内壁5的外表面涂抹生物胶,这样做的好处是减少内壁5外表面暴露出来的阴离子,内壁5外表面的阴离子剩余不多的话,其与外壁10内表面的生物胶发生反应的过程就会比较温和,这样能够更有利于套装。而具体涂抹生物胶的层数可以根据实际情况而定。在内壁5外表面所涂的生物胶与阴离子反应后凝固,可以使内壁5形成一个更稳定的整体,方便进一步套装,克服套装过程中外力对内壁5整体结构的影响。
当然,粘合剂并不限于生物胶,还可以是适用于临床的AB胶,只需在外壁10的内表面与内壁5的外表面中的一个上涂抹A胶,并在外壁10的内表面与内壁5的外表面中的另一个上涂抹B胶,当A胶与B胶相遇,二者发生化学反应而使得外壁10与内壁5粘合在一起。其中,A胶或B胶有可能是外壁10的内表面或内壁5的外表面上本来就有的一种组分,只要能够与对应表面进行粘合即可。
在管腔组织构建体的制备方法的一个实施例中,粘合剂涂覆操作还包括:根据外壁10与内壁5之间的间隙大小调整粘合剂的涂覆厚度。
具体地,当外壁10与内壁5之间的间隙较大时,可以使粘合剂的厚度较大,这样不但有利于内壁5的结构稳定,在某些情况下还可以避免由于外壁10与内壁5之间间隙太大而无法粘牢;当外壁10与内壁5之间的间隙较小时,可以相应地减小粘合剂的涂覆厚度。
为进一步方便套装,在将外壁10与内壁5套装之前还可以包括调整外壁10和/或内壁5的位置的步骤。
具体来说,调整步骤包括:调节外壁10与内壁5的轴向和/或周向距离。
在对外壁10与内壁5进行调整前,可以使外壁10与内壁5在竖直方向上同轴,也可以在水平方向上同轴,还可以在其他倾斜方向上同轴,然后通过调节外壁10与内壁5之间的轴向距离使外壁10与内壁5相互靠近,以方便套装,提高套装效率。
对于周向距离调节的手段可以有多种,比如可以通过压力控制将外壁10的内径撑大,以方便内壁5的套装等等。
在上述各个实施例中,内壁5可以由3D生物打印机打印而成,外壁10也可以通过3D打印机打印而成。
管腔组织构建体的制备方法还可以包括:在提供用于制备管腔组织构建体的内壁5和外壁10之前,用生物相容性材料制备所述外壁10。
关于内壁5和外壁10的形状,内壁5和/或外壁10可以为侧壁开口或侧壁封闭的管状结构,以方便套装。
为提高管腔组织构建体制备的效率,本实用新型还提出一种管腔组织构建体的制备装置。
如图1所示,该管腔组织构建体的制备装置包括第一支撑结构、第二支撑结构和套装装置,第一支撑结构和第二支撑结构分别用于承载用于制备管腔组织构建体的外壁10和内壁5,内壁5为包含生物活性物质的生物构建体,外壁10为管状,套装装置用于将外壁10与内壁5套装并固定连接在一起。
其中关于内壁5和外壁10的相关解释参考前述制备方法中的相关内容,这里不再赘述。
通过套装的方式将外壁10与内壁5固定连接在一起,可以尽可能地简化组装程序,缩短组装耗时,提高组装效率。
在上述实施例中,第一支撑结构和第二支撑结构的具体结构形式可以灵活选择,只要能够分别为外壁10和内壁5提供支撑即可。
作为第一支撑结构的优选,第一支撑结构包括支撑柱9,外壁10套设于支撑柱9的外周;或者,第一支撑结构包括支撑套,支撑套套设于外壁的外周。
作为第二支撑结构的优选,第二支撑结构包括夹具3,夹具3用于夹持支撑所述内壁5的支撑部件,内壁5设置于支撑部件的外周;或者,支撑结构包括支撑杆,内壁设置于支撑杆的外周。
其中,夹具3所夹持的支撑部件优选地为3D生物打印机打印内壁5时用于支撑内壁5的旋转杆4,采用夹具3夹持旋转杆4,可以使操作更加方便,而且省略了将内壁5从旋转杆4上脱下,然后再放置在其他支撑结构上的步骤,提高组装效率。
在上述实施例中,外壁10与内壁5的套装可以采用人工方式进行,也可以采用机械自动化设备进行。为方便操作,套装装置包括驱动机构,驱动机构用于驱动外壁10和/或内壁5,以使外壁10与内壁5发生相对运动,实现外壁10与内壁5的套装,驱动机构可以进一步提高组装效率。
驱动机构的具体结构形式有多种,比如可以采用步进电机,精准控制外壁10和/或内壁5的运动量。
如图2所示,驱动机构包括推杆11,为方便施力,推杆11可以设置为L型臂与套环的组合结构,下压推杆11的L型臂时,带动套设于支撑柱9的外周的套环向下移动,从而推动套装于支撑柱9的外周并位于套环下部的外壁10相对于内壁5向下运动。
进一步地,套装装置还包括复位机构,复位机构与驱动机构连接,并用于使驱动机构复位。
复位机构优选地但不限于为弹簧12,弹簧12可以设置在推杆11上,以在推杆11下压的过程中被压缩,推杆11的压力消失后,弹簧12恢复,带动推杆11复位,为下次套装操作做准备。
为使外壁10与内壁5能够更加牢固地组装在一起,管腔组织构建体的制备装置还包括涂覆装置,涂覆装置用于在外壁10的内表面和/或内壁5的外表面涂抹粘合剂,以使外壁10与内壁5套装后通过所述粘合剂相互粘连。
关于粘合剂的选择,也可以参考上述制备方法中的相关描述,这里不再赘述。
粘合剂的涂覆厚度可以根据内壁5与外壁10之间的间隙大小进行调节。具体地,可以通过调节粘合剂的流速或者内壁5、外壁10的移动速度等方式进行调整。
作为涂覆装置的一个优选实施例,如图2、图3和图4所示,所述涂覆装置包括容器16、输送通道17和粘合剂出口,所述容器16用于盛放所述粘合剂,所述输送通道17与所述容器16连接并用于输送所述粘合剂,所述粘合剂出口与所述输送通道17连通以将所述粘合剂涂覆在所述外壁10或所述内壁5上。
其中,粘合剂通过粘合剂出口输出,比如粘合剂从粘合剂出口渗透出来等。
具体来说,输送通道17可以为专门的连接在容器16与孔口18之间的输送管,用于将粘合剂输送至孔口18,也可以为设置在相关部件内部的管道。如图4所示,输送通道17设置在第一支撑结构内部,粘合剂出口为设置于第一支撑结构上的与输送通道17连通的孔口18。
在该实施例中,粘合剂的涂抹发生在外壁10或内壁5与孔口18相对运动的过程中,比如,可以使外壁10不动,孔口18沿外壁10的内表面运动,在运动过程中,粘合剂在压力作用下不断被挤出孔口18,从而使粘合剂涂抹在外壁10的内表面上;也可以使孔口18不动,外壁10相对于孔口18运动,在运动过程中,粘合剂在压力作用下不断被挤出孔口18,从而使粘合剂涂抹在外壁10的内表面上。对于内壁5来说,情况类似,这里不再赘述。
在该实施例中,粘合剂的涂覆厚度可以通过调整压力的大小来控制粘合剂的流出速度,进而调整粘合剂的粘合厚度。
另外,输送通道还可以是包括输送管和喷头的结构,输送管与喷头连接,喷头的喷口作为粘合剂出口,以通过喷头将粘合剂喷涂在外壁10的内表面或内壁5的外表面上。
在该实施例中,通过喷涂的方式将粘合剂涂抹在外壁10或内壁5上,这种方式的实现较为灵活,外壁10或内壁5可以均固定不动,而喷头运动,完成喷涂过程,喷头的运动形式也比较灵活,可以平动,也可以旋转,该方式涂抹更加均匀,可控性也更好。
在该实施例中,粘合剂的涂覆厚度可以通过控制喷涂的时间、喷涂层数、粘合剂输出流量等来调整。
在本实用新型管腔组织构建体的制备装置的一个优选实施例中,还包括定位装置,定位装置用于在将外壁10与内壁5套装之前对外壁10和/或内壁5进行定位。
通过定位装置对外壁10或内壁5进行定位,可以对套装时的运动路线进行调整,使套装更加方便,降低套装时的不准确性和不确定性,提高套装效率。
定位装置的具体形式可以有多种,比如定位装置可以是设置在某部件上的凹槽或者夹子,只要将外壁10或内壁5放入该凹槽或者用夹子夹住,即可实现对外壁10或内壁5的固定。
在其他实施例中,定位装置还可以是能够调整外壁10和内壁5中的至少一个相对于另一个的位置的装置,以使得外壁10与内壁5同轴,更加便于套装。这里外壁10和内壁5中的至少一个相对于另一个的位置,可以是在水平、竖直或倾斜等多种不同方向上的相对位置,也可以同时包括多个不同方向上相对位置的调整。
进一步优选地,外壁10与内壁5同轴,定位装置能够调整外壁10与内壁5之间的轴向距离。即在安装时先使得外壁10与内壁5同轴,然后利用定位装置调整外壁10与内壁5之间的轴向距离。
作为定位装置的一个具体实施例,定位装置包括支撑座和与第一支撑结构连接的支架8,支架8能够相对于支撑座移动,支架8上设有齿条13,支撑座上设有与齿条13相互啮合的齿轮14,以通过齿轮14的转动驱动齿条13运动,齿条13带动第一支撑结构运动,从而使外壁10相对于内壁5发生相对移动。
其中,支撑座可以包括图2所示的底座1和安装板2,安装板2安装在底座1上,支架8可以相对于底座1及安装板2移动。
当然,齿轮齿条相互配合的结构也可以替换为其他能够驱动第一支撑结构运动的机构,比如步进电机等。
进一步地,定位装置还包括导向机构,导向机构安装在支撑座上,第一支撑结构安装在导向机构上,以使第一支撑结构能够在导向机构的引导下运动。
支撑座的具体形式有多种,如图2所示,支撑座包括底座1和安装板2,导向机构安装在安装板2上,第一支撑结构安装在与安装板2连接的支架8上,第二支撑结构通过夹具3安装在底座1上。
作为导向机构的一个优选实施例,导向机构包括滑轨6和滑块7,滑块7与滑轨6滑动配合,滑轨6安装在支撑座上,第一支撑结构与滑块7连接。
在如图2所示的实施例中,底座1水平放置,安装板2竖直放置,相应地,滑轨6和齿条13均是竖直运动,以使得外壁10相对于内壁5竖直向下运动,完成外壁10与内壁5的套装。在其他实施例中,底座1、安装板2、滑轨6和齿条13还可以有其他放置方式,只要能够使得外壁10与内壁5发生相对运动即可。比如,在如图9所示的实施例中,底座1竖直方式,安装板2水平放置,滑轨6和齿条13均是水平运动,以使得外壁10相对于内壁5水平向右运动,完成外壁10与内壁5的套装。
在上述各个实施例中,第一支撑结构和/或第二支撑结构的支撑部可以采用生物相容性材料,以对具备生物活性的外壁10或内壁5进行支撑。
基于以上管腔组织构建体的制备方法,本实用新型还提出一种生物组织构建体,该生物组织构建体采用以上各个实施例中提出的管腔组织构建体的制备方法制备而成。制成的管腔组织构建体可以为消化道管腔组织构建体、呼吸道管腔组织构建体、淋巴管管腔组织构建体或血管管腔组织构建体。
其中,所述外壁10为生物相容性材料。外壁10可以为生物可降解材料或生物不可降解材料。比如,外壁10的材质可以为尼龙、涤纶、蚕丝、聚四氟乙烯或动物的管腔组织。内壁5可以包括细胞。
下面对本实用新型管腔组织构建体的制备装置的一个实施例的具体结构和工作过程进行详细说明:
首先结合图1~图4对管腔组织构建体的制备装置一个实施例的结构进行介绍。
参考图1和图2,该装置包括组装平台和推送装置,其中,组装平台包括底座1、安装板2和夹具3,安装板2和夹具3分别安装于底座1上面,夹具3用于夹装3D生物打印机的旋转杆4,内壁5可以为直接打印在旋转杆4上的生物组织壁。
推送装置包括滑轨6、滑块7、支架8、支撑柱9、推杆11、弹簧12、齿条13、齿轮14、手轮15和容器16,其中滑轨6安装在安装板2上,滑块7安装在滑轨6上,支架8安装在滑块7上,齿条13安装在支架8上,齿轮14安装在安装板2上,齿轮14与手轮15连接,通过旋转手轮15,带动齿轮14旋转,使齿条13和支架8同时做上下运动,支架8可沿着滑轨6上下运动,以实现支撑柱9的上下运动,完成组装前外壁10的定位。支撑柱9可以为套管结构,外壁10安装在套管的外面。
推杆11位于外壁10的上方,推杆11可以安装在支撑柱9的外壁上,推杆11可以沿着支撑柱9向下推送外壁10,推送动作完成以后,推杆11可以由安装在其上端的弹簧12复位。在推杆11推送外壁10向下运动的同时完成粘合剂的涂抹,并把外壁10推送至内壁5的外周,完成内壁5与外壁10的装配。
参考图3和图4,粘合剂储存在容器16内,容器16安装在支撑柱9的上端部,支撑柱9的内部设有输送通道17,并且支撑柱9的前端设有孔口18,粘合剂可以经孔口18输出,并粘附在外壁10的内表面,随着外壁10向下移动的同时,控制粘合剂的流量,粘合剂按照一定速度持续从孔口18渗透出来,以完成整外壁10粘合剂的涂抹。通过调整压力的大小,可以控制粘合剂的流量以及涂抹厚度。
下面参考图5~图8,对基于以上制备装置的具体操作步骤进行说明:
(一)安装内壁5与外壁10
如图5所示,内壁5为已通过3D生物打印机打印好的生物组织内壁,旋转杆4为内壁5的载体。首先,将已打印好内壁5的旋转杆4安装在夹具3内,然后将外壁10安装在支撑柱9的外表面。
(二)定位外壁10
转动手轮15,通过齿轮14及齿条13的关联运动,使支架8带动支撑柱9沿着滑轨6向下移动,使外壁10靠近内壁5(比如,距离在2mm左右为佳),完成外壁10的定位。
(三)推送外壁10
向下推动推杆11,使推杆11带着外壁10向下移动,同时通过压力控制容器16内的粘合剂从支撑柱9前端的孔口18输出,并附着在外壁10的内表面。当外壁10的下顶端与内壁5的上顶端对齐时,停止推送,推杆11在弹簧12的作用力下,自动向上复位。此时完成内壁5与外壁10的装配。
(四)装置复位并取出组装好的管腔组织构建体
逆时针转动手轮15,通过齿轮14及齿条13的关联运动,使支架8带动支撑柱9沿着滑轨6向上移动,使支撑柱9远离旋转杆4,然后将旋转杆4从夹具3中取出,最后将组装好的管腔组织构建体从旋转杆4上面取下。
通过对本实用新型管腔组织构建体的制备装置的多个实施例的说明,可以看到本实用新型管腔组织构建体的制备装置实施例至少具有以下一种或多种优点:
1、通过分别制作内壁和外壁,然后将二者套装在一起,组装速度快、耗时短,效率高;
2、制备装置设有定位装置和引导机构,操作方便、快速;
3、粘合剂的涂覆厚度可控,以适应外壁与内壁之间不同的间隙大小。
最后应当说明的是:以上实施例仅用以说明本实用新型的技术方案而非对其限制;尽管参照较佳实施例对本实用新型进行了详细的说明,所属领域的普通技术人员应当理解:依然可以对本实用新型的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换;而不脱离本实用新型技术方案的精神,其均应涵盖在本实用新型请求保护的技术方案范围当中。
Claims (18)
1.一种管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,包括支撑座、第一支撑结构、第二支撑结构和套装装置,其中,所述第一支撑结构或所述第二支撑结构安装在所述支撑座上,所述第一支撑结构和所述第二支撑结构分别用于承载用于制备管腔组织构建体的外壁(10)和内壁(5),所述内壁(5)为包含生物活性物质的生物构建体,所述外壁(10)为管状,所述套装装置用于将所述外壁(10)与所述内壁(5)套装并固定连接在一起。
2.根据权利要求1所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述第一支撑结构包括支撑柱(9),所述外壁(10)套设于所述支撑柱(9)的外周;或者,所述第一支撑结构包括支撑套,所述支撑套套设于所述外壁的外周。
3.根据权利要求1所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述第二支撑结构包括夹具(3),所述夹具(3)用于夹持支撑所述内壁(5)的支撑部件,所述内壁(5)设置于所述支撑部件的外周;或者,所述支撑结构包括支撑杆,所述内壁(5)设置于所述支撑杆的外周。
4.根据权利要求3所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述支撑部件为3D生物打印机打印所述内壁(5)时用于支撑所述内壁(5)的旋转杆(4)。
5.根据权利要求1所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述套装装置包括驱动机构,所述驱动机构用于驱动所述外壁(10)和/或所述内壁(5),以使所述外壁(10)与所述内壁(5)发生相对运动,实现所述外壁(10)与所述内壁(5)的套装。
6.根据权利要求5所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述套装装置还包括复位机构,所述复位机构与所述驱动机构连接,并用于使所述驱动机构复位。
7.根据权利要求1所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述套装装置还包括涂覆装置,所述涂覆装置用于在所述外壁(10)的内表面和/或所述内壁(5)的外表面涂抹粘合剂,以使所述外壁(10)与所述内壁(5)套装后通过所述粘合剂相互粘连。
8.根据权利要求7所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述粘合剂的涂覆厚度可调。
9.根据权利要求7所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述涂覆装置包括容器(16)、输送通道(17)和粘合剂出口,所述容器(16)用于盛放所述粘合剂,所述输送通道(17)与所述容器(16)连接并用于输送所述粘合剂,所述粘合剂出口与所述输送通道(17)连通以将所述粘合剂涂覆在所述外壁(10)或所述内壁(5)上。
10.根据权利要求9所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述输送通道(17)设置在第一支撑结构内部;和/或,所述粘合剂出口为设置于第一支撑结构上的与所述输送通道(17)连通的孔口(18)。
11.根据权利要求9所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述输送通道(17)包括输送管和喷头,所述输送管与所述喷头连接,所述喷头的喷口作为所述粘合剂出口,以通过所述喷头将所述粘合剂喷涂在所述外壁(10)的内表面或所述内壁(5)的外表面上。
12.根据权利要求1所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述制备装置还包括定位装置,所述定位装置用于在将所述外壁(10)与所述内壁(5)套装之前对所述外壁(10)和/或所述内壁(5)进行定位。
13.根据权利要求12所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述定位装置能够调整所述外壁(10)和所述内壁(5)中的至少一个相对于另一个的位置。
14.根据权利要求13所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述外壁(10)与所述内壁(5)同轴,所述定位装置能够调整所述外壁(10)与所述内壁(5)之间的轴向距离。
15.根据权利要求14所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述定位装置包括与所述第一支撑结构连接的支架(8),所述支架(8)能够相对于所述支撑座移动,所述支架(8)上设有齿条(13),所述支撑座上设有与所述齿条(13)相互啮合的齿轮(14),以通过所述齿轮(14)的转动驱动所述齿条(13)运动,所述齿条(13)带动所述第一支撑结构运动,从而使所述外壁(10)相对于所述内壁(5)发生相对移动。
16.根据权利要求15所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述定位装置还包括导向机构,所述导向机构安装在所述支撑座上,所述第一支撑结构安装在所述导向机构上,以使所述第一支撑结构能够在所述导向机构的引导下运动。
17.根据权利要求16所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述导向机构包括滑轨(6)和滑块(7),所述滑块(7)与所述滑轨(6)滑动配合,所述滑轨(6)安装在所述支撑座上,所述第一支撑结构与所述滑块(7)连接。
18.根据权利要求1所述的管腔组织构建体的制备装置,其特征在于,所述第一支撑结构的支撑部所采用的材料为生物相容性材料。
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CN201621053329.5U CN206621585U (zh) | 2016-09-14 | 2016-09-14 | 管腔组织构建体的制备装置 |
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-
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CN107411844A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-12-01 | 四川蓝光英诺生物科技股份有限公司 | 管腔组织构建体及其制备方法、制备装置 |
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