CN201253348Y - 采用超临界流体辅助喷雾制备微粒的设备 - Google Patents
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Abstract
本实用新型提供一种超临界流体辅助喷雾制造微粒的设备，由二氧化碳钢瓶、冷却水槽、阀门、柱塞泵、加热器、气液混合室、压力监控、加热套、阀门、喷嘴基座、干燥箱、阀门、恒流泵、溶剂储液罐、加热套、旋风分离器、收集罐、抽气机、空气加热器、超临界二氧化碳储罐、空气过滤器和喷嘴组成。本实用新型设计合理，成本低，采用气液混合室与喷嘴的一体化保温设计，可减少二氧化碳与溶剂的混合液喷出时引起的喷嘴降温，可保证喷雾的顺利进行，并减少因温度波动而引起的粒子大小变化，可连续、高效、方便地制备与收集微粒，适合于工业化的连续生产。
Description
技术领域
本发明属药物制剂的制造设备，主要涉及制造一种采用超临界流体辅助喷雾制造微粒的设备。
背景技术
微粒化技术一直是药物制剂领域的一种重要的工艺过程。经微粒化后的药物可极大地增加药物的比表面积，提高药物在体液中的溶出度，从而显著提高药物的生物利用度，减少个体差异，降低毒副作用；将药物包裹于载体材料中制成的载药微粒，根据所使用材料的性质具有控制药物释放优点；而一些粒径小于1微米的亚微粒子还促进药物吸收与靶向给药等多种功能。同时，具有适宜大小的药物微粒也是一些制剂形式的基本要素，例如呼吸道给药的吸入制剂，当其用于产生全身性治疗作用时，药物必须能够达到呼吸道的深部，即肺泡的部位，受到呼吸道生理结构的影响，只有粒径在1～6微米的粒子能够有效地达到并停留于肺泡部位。制备微细粒子的方法目前普遍使用的有粉碎法、高压乳匀法、微乳化法和溶剂扩散法等，这些方法在制备微粒时尚存在制备周期长、工艺过程复杂、粒子的粒度分布不均匀和制备过程中药物稳定性下降等缺点。
用超临界流体制备微细颗粒和结晶是近十几年来国际上积极开发的引人注目的新技术。与传统的粉碎及结晶技术相比，使用超临界流体可避免大量使用有机溶剂及由此而造成的环境污染和除去产品中残留有机溶剂的繁琐步骤，并可用于热敏感、结构不稳定及易失活变性的蛋白质、多肽类药物，因此近年来受到人们的广泛关注。以超临界流体技术为基础的微粒化技术大致上可将其分为4类：(1)超临界溶液快速膨胀法；(2)气体饱和溶液沉析技术；(3)超临界流体抗溶剂沉淀(结晶)法；(4)超临界流体辅助雾化法。其中超临界溶液快速膨胀法要求使用的药物或载体材料能够溶解于超临界流体中，气体饱和溶液沉析技术为将超临界流体溶解于熔融的药物液体中，这两种方法在应用时均受到药物本身理化性质与稳定性的限制；而超临界流体抗溶剂沉淀(结晶)法周期较长、制备量小，无法满足工业化连续生产的要求。超临界流体辅助雾化法是将超临界流体溶解或乳化于药物溶液中，在混合液喷出后，在超临界流体膨胀作用下形成微细的液滴，液滴在经干燥得到微粒；其超临界流体与药物溶液的混合可采用饱和器或微型三通的方式。该制备方法目前主要应用与实验研究，对于连续制备条件下，粒子的收集与溶剂的排除尚缺乏有效的手段，而其应用也主要在于药物微粒的制备，并未对含载体的载药微粒有深入的研究。
发明内容
本实用新型的一个目的是提供超临界流体辅助喷雾制造微粒设备，由二氧化碳钢瓶1、冷却水槽2、阀门3、柱塞泵4、加热器5、气液混合室6、压力监控7、加热套8、阀门9、喷嘴基座10、干燥箱11、阀门12、恒流泵13、溶剂储液罐14、加热套15、旋风分离器16、收集罐17、抽气机18、空气加热器19、超临界二氧化碳储罐20、空气过滤器21和喷嘴22组成。
二氧化碳钢瓶1、阀门3、超临界二氧化碳储罐20、柱塞泵4、气液混合室6之间通过管道以螺纹联接，超临界二氧化碳储罐20置于冷却水槽2内，柱塞泵4和气液混合室6之间的中间的部分管道置于加热器5内(加热器可采用水浴加热的形式)，通过加热器对管道内的超临界二氧化碳加温，气液混合室6、阀门9和喷嘴基座10之间采用焊接联接，加热套8包裹于气液混合室6、阀门9和喷嘴基座10外周，以电加热的形式控温；以螺纹联接的方式将气液混合室6、阀门9和喷嘴基座10连接置于干燥箱11的顶部；溶剂储液罐14、恒流泵13和气液混合室6之间通过管道以螺纹联接，加热套15包裹于溶剂储液罐14外周，以电加热的形式控温，空气过滤器21采用高效过滤器(HEPA)、空气加热器19和干燥箱11之间通过管道以螺纹联接，利用空气加热器19电加热对引入的空气加热，并输送至干燥箱11内，也可将高纯氮直接与空气加热器19联接，用高纯氮气代替洁净空气，干燥箱11的底部、旋风分离器16与抽气机17通过管道以螺纹联接，收集罐17通过螺纹与旋风分离器16联接，设备中的阀门采用旋塞阀。喷嘴(22)的直径在0.08～1.0mm之间，一端通过螺纹与喷嘴基座(10)活动连接，另一端设有喷射气液混合物的小孔。
本实用新型的应用通过以下方式实现：首先开启抽气机，引入空气或氮气，经过滤与加热形成洁净的热空气(氮气)，进入干燥箱。液体二氧化碳经冷却后，通过柱塞泵升压，经加热后送入预热至40～90℃的气液混合室；药物(或药物与载体)的溶液在储罐中经加热器加热后，通过恒流泵输送进入气液混合室。溶剂与超临界二氧化碳在气液混合室中混合均匀，从压力监控上观察气液混合室中的压力达到二氧化碳的临界压力以上时，打开阀门，气液混合物通过喷嘴喷入干燥箱，在干燥箱中热气流的作用下，溶剂与二氧化碳挥发、药物(或药物与载体)以微粒形式析出，粒子随气流运动至旋风分离器，产生气固分离，粒子落入收集罐中。汽化的溶剂与二氧化碳通过抽气机排出。药物(或药物与载体)溶液的流速与超临界流体的流速比为1∶0.5～1∶5。
通过溶剂中药物或载体材料的浓度、超临界二氧化碳的泵入速度、气液混合室的压力与喷嘴孔径的大小可对形成粒子的大小进行调节。
采用气液混合室与喷嘴的一体化的保温设计，可减少二氧化碳与溶剂的混合液喷出时引起的喷嘴降温，可保证喷雾的顺利进行，并减少因温度波动而引起的粒子大小变化。
本实用新型的创新之处在于将超临界流体辅助喷雾制粒的装置与特殊设计的干燥收集装置相连接，可连续、高效、方便地制备与收集微粒，适合于工业化的连续生产。
附图说明
图1是超临界流体辅助喷雾制造微粒设备的剖面图。
图2是制备液浓度对药物粒径的影响。
图3是二氧化碳流速对硬脂酸微粒粒径的影响。
图4是喷嘴孔径对载药微粒粒径的影响。
具体实施方式
本实用新型结合附图和具体实施例作进一步的说明。
实施例1：超临界流体辅助喷雾制造微粒设备
参见图1，超临界流体辅助喷雾制造微粒设备由二氧化碳储罐1、冷却水槽2、阀门3、柱塞泵4、加热器5、气液混合室6、压力监控7、加热套8、阀门9、喷嘴基座10、干燥箱11、阀门12、恒流泵13、溶剂储液罐14、加热套15、旋风分离器16、收集罐17、抽气机18、空气加热器19、超临界二氧化碳储罐20、空气过滤器21和喷嘴22组成。
二氧化碳钢瓶1、阀门3、超临界二氧化碳储罐20、柱塞泵4、气液混合室6之间通过管道以螺纹联接，将超临界二氧化碳储罐20置于冷却水槽2内，柱塞泵4和气液混合室6之间的部分管道置于加热器5内(加热器可采用水浴加热的形式)，通过加热器对管道内的超临界二氧化碳加温，气液混合室6、阀门9和喷嘴基座10之间采用焊接联接，加热套8包裹于气液混合室6、阀门9和喷嘴基座10外周，以电加热的形式控温；通过喷嘴外周的螺纹，以螺纹联接的方式，将气液混合室6、阀门9和喷嘴10连接置于干燥箱11的顶部；溶剂储液罐14、恒流泵13和气液混合室6之间通过管道以螺纹联接，加热套15包裹于溶剂储液罐14外周，以电加热的形式控温，空气过滤器21采用高效过滤器(HEPA)、空气加热器19和干燥箱11之间通过管道以螺纹联接，利用空气加热器19电加热对引入的空气加热，并输送至干燥箱内，也可将高纯氮直接与空气加热器联接，用高纯氮气代替洁净空气，干燥箱11的底部、旋风分离器16与抽气机17通过管道以螺纹联接，收集罐17通过螺纹与旋风分离器16联接，设备中的阀门采用旋塞阀。喷嘴22的直径在0.08～1.0mm之间，一端通过螺纹与喷嘴基座10活动连接，另一端设有小孔，以喷射气液混合物。
设备在使用中，首先开启抽气机，从空气过滤器21处引入洁净空气或直接通入氮气，经加热形成洁净的热空气(氮气)，进入干燥箱11，来源于二氧化碳储罐1的液体二氧化碳进入超临界二氧化碳储罐20，经冷却水槽2冷却后，通过柱塞泵4升压，经过加热器5加热后送入预热至40～90℃的气液混合室6；药物(或药物与载体)的溶液在溶剂储液罐14中经加热套15加热后，通过恒流泵13输送进入气液混合室6；溶剂与超临界二氧化碳在气液混合室6中混合均匀，从压力监控上观察气液混合室6中的压力达到二氧化碳的临界压力7.28Mpa以上时，打开阀门9，气液混合物通过喷嘴22喷入干燥箱11，在干燥箱11中热气流的作用下，溶剂与二氧化碳挥发、药物(或药物与载体)以微粒形式析出，粒子随气流运动至旋风分离器16，产生气固分离，粒子落入收集罐17中，汽化的溶剂与二氧化碳通过抽风机18排出。
实施例2：采用超临界流体辅助喷雾制造微粒设备制备药物微粒
开启抽风机18，从空气加热器19处引入空气或氮气，经过滤与加热形成洁净的热空气(氮气)，进入干燥箱11，控制干燥箱11的进风口温度为80℃，称取药物尼莫地平1g，溶解于100ml的无水乙醇，加入至溶剂储液罐14中，调节溶剂储液罐14加热温度为65℃，通过恒流泵13输送至气液混合室6，流速10ml/min；液体二氧化碳经冷却后，通过柱塞泵4升压，加热至65℃后，送入预热至65℃的气液混合室6，二氧化碳的输送速度分别控制在30ml/min，当气液混合室6的压力达到9Mpa时，开启阀门9，使混合液通过喷嘴22喷入干燥箱11，喷嘴22孔径为0.2mm，喷雾完成后，在收集罐17中收集粒子。
另分别称取尼莫地平0.1、0.2、0.5、2、5、10、20g，同上操作，收集制备得到的粒子。
取收集得到的粒子，通过超声分散于0.1％的泊洛沙姆溶液中，通过MarveinZetasize 3000粒径与表面电位分析仪或库尔特计数器测定微粒的粒径。结果参见图2。
实施例3：采用超临界流体辅助喷雾制造微粒设备制备载药微粒
开启抽风机18，从空气加热器19处引入空气或氮气，经过滤与加热形成洁净的热空气(氮气)，进入干燥箱11，控制干燥箱11的进风口温度为80℃，称取硬脂酸0.5g，溶解于100ml的无水乙醇，加入至溶剂储液罐14中，调节溶剂储液罐14加热温度为65℃，通过恒流泵13输送至气液混合室6，流速10ml/min；液体二氧化碳经冷却后，通过柱塞泵4升压，加热至65℃后，送入预热至65℃的气液混合室6，二氧化碳的输送速度分别控制在5、10、20、30、50ml/min。当气液混合室6的压力达到9Mpa时，开启阀门9，使混合液通过喷嘴22喷入干燥箱11，喷嘴22孔径为0.2mm，喷雾完成后，在收集罐17中收集粒子。
取收集得到的粒子，通过超声分散于0.1％的泊洛沙姆溶液中，通过MarveinZetasize3000粒径与表面电位分析仪或库尔特计数器测定微粒的粒径。结果参见图3。
实施例4：采用超临界流体辅助喷雾制造微粒设备制备载药微粒
开启抽风机18，从空气加热器19处引入空气或氮气，经过滤与加热形成洁净的热空气(氮气)，进入干燥箱11，控制干燥箱11的进风口温度为80℃，称取单硬脂酸甘油酯0.5g、尼莫地平0.05g，溶解于100ml的无水乙醇，加入至溶剂储液罐14中，调节溶剂储液罐14加热温度为65℃，通过恒流泵13输送至气液混合室6，流速10ml/min；液体二氧化碳经冷却后，通过柱塞泵4升压，加热至65℃后，送入预热至65℃的气液混合室6，二氧化碳的输送速度分别控制在30ml/min，当气液混合室6的压力达到9Mpa时，开启阀门9，使混合液通过喷嘴22喷入干燥箱11，喷嘴22孔径为0.2mm，喷雾完成后，在收集罐17中收集粒子。
另分别称取单硬脂酸甘油酯0.5g、尼莫地平0.05g，同上操作，分别采用孔径为0.08、0.5、1mm的喷嘴喷雾，收集制备得到的粒子。
取收集得到的粒子，通过超声分散于0.1％的泊洛沙姆溶液中，通过MarveinZetasize 3000粒径与表面电位分析仪或库尔特计数器测定微粒的粒径。结果参见图4。
Claims (4)
1.一种超临界流体辅助喷雾制备微粒的设备，其特征是：由二氧化碳钢瓶(1)、冷却水槽(2)、阀门(3)、柱塞泵(4)、加热器(5)、气液混合室(6)、压力监控(7)、加热套(8)、阀门(9)、喷嘴基座(10)、干燥箱(11)、阀门(12)、恒流泵(13)、溶剂储液罐(14)、加热套(15)、旋风分离器(16)、收集罐(17)、抽气机(18)、空气加热器(19)、超临界二氧化碳储罐(20)、空气过滤器(21)和喷嘴(22)构成，其中二氧化碳钢瓶(1)、阀门(3)、超临界二氧化碳储罐(20)、柱塞泵(4)、气液混合室(6)之间通过管道以螺纹连接，超临界二氧化碳储罐(20)置于冷却水槽(2)内，柱塞泵(4)和气液混合室(6)之间的部分管道置于加热器(5)内，气液混合室(6)、阀门(9)和喷嘴基座(10)之间采用焊接连接，加热套(8)包裹于气液混合室(6)、阀门(9)和喷嘴基座(10)外周，以螺纹连接的方式将气液混合室(6)、阀门9和喷嘴基座(10)连接置于干燥箱(11)的顶部，溶剂储液罐(14)、恒流泵(13)和气液混合室(6)之间通过管道以螺纹连接，加热套(15)包裹于溶剂储液罐(14)外周，空气过滤器(21)、空气加热器(19)和干燥箱(11)之间通过管道以螺纹连接，干燥箱(11)的底部、旋风分离器(16)与抽气机(17)通过管道以螺纹连接，收集罐(17)通过螺纹与旋风分离器(16)连接，喷嘴(22)一端通过螺纹与喷嘴基座(10)活动连接，另一端设有喷射气液混合物的小孔。
2.根据权利要求1所述的一种超临界流体辅助喷雾制备微粒的设备，其特征是：喷嘴(22)的直径为0.08～1.0mm。
3.根据权利要求1所述的一种超临界流体辅助喷雾制备微粒的设备，其特征是：加热器(5)选用水浴加热器或电加热器。
4.根据权利要求1所述的一种超临界流体辅助喷雾制备微粒的设备，其特征是：阀门(9)采用旋塞阀。
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