CN1974553A - 罗匹尼罗及其衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一种罗匹尼罗(结构式I)及其衍生物的制备方法。本发明的制备方法反应步骤简单，原料成本低，产品收率高。

Description

罗匹尼罗及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一种罗匹尼罗及其衍生物的制备方法。

背景技术

罗匹尼罗(ropinirole)化学名：4-[(2-二丙胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，结构式：

临床作为D2受体激动剂用于治疗高血压。

取代吲哚酮衍生物、特别是罗匹尼罗(结构式I)的制备方法在以前的文献中已有报道。如：US 4452808公开了4-胺烃基-2-(3H)-吲哚酮类化合物作为D2受体激动剂用于治疗高血压，这些化合物具有如下的结构通式II：

其中R可以是氨基，短链烃胺基，二短链烃胺基，烯丙胺基，二烯丙胺基，N-短链烃基-N-烯丙胺基，苄胺基，二苄胺基，苯乙胺基，二苯乙胺基，4-羟基苯乙胺基或二-(4-羟基苯乙胺基)。

R¹，R²或R³可以同时或分别为氢或短链烃基；n＝1-3。

式II化合物优选的取代基是：R是氨基、二正丙胺基、N-正丙基-N-正丁基胺基或4-羟基苯乙胺基；R¹、R²或R³是氢；(CH₂)_n是1，2-亚乙基(-CH₂-CH₂-)。

该发明最优选的化合物是4-(2-二正丙胺基)-2(3H)-吲哚酮或其药学上可接受的酸加成盐。

这里所指的“短链烃基”包括含有1-6个碳原子的支链和直链烃基，其中，R优选正丙基，R¹、R²或R³优选甲基。考虑到制备方便，R¹，R²或R³优选相同的基团。

在已有技术中，这些化合物的制备过程见路线A和路线B。

路线A：

在路线A中，n和R的定义同结构式II中的定义；m为n-1.

在某些情形中，如当R是一级或二级胺时，可以存在一个氨基保护基团。

罗匹尼罗及其衍生物的首次合成报道也见于“J Med Chem，1985，28，1533-1538”。该文献报道的罗匹尼罗的合成是以2-甲基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过10步反应，总收率仅23％。由于合成步骤多，原材料消耗高，从而使得其制备成本非常高。因此，该方法仅适用于制备少量的罗匹尼罗。

制备罗匹尼罗及其衍生物的另一种方法见于美国专利：US 5336781，其同时也发表在“JHeterocyclic Chem，1995，32：875-882”。它首次报道了化合物III

其中，n＝1-3，R是氢或C_1-4的烃基，它由结构式IV的化合物经反应而得。

其中，n＝1-3，R¹是C_1-4的烃基、苯基或取代苯基，与结构式为HNR₂的胺反应即可得化合物III，其中的R的定义同结构式III中所描述。

R₂代表两个R基团，其中的一个R基团是氢，另一个为氢或C_1-4的烃基；优选的是二个R基团均为C_1-4的烃基，更优选丙基。n＝1-3，优选2。

R¹为C_1-4的烃基，如甲基、苯基或取代苯基，如对-甲基苯基；优选的R₁是对-甲基苯基。

在上述第二个现有技术中，反应是在不同的溶剂中进行的，优选的溶剂是水，优选的温度在80～90度。

在制备这些化合物III(特别是罗匹尼罗)时，需制备化合物IV，作为其重要的中间体。化合物IV的制备是通过下述路线B实现的。

路线B：

在这条路线中，以化合物V为起始原料，经过7步反应得到罗匹尼罗衍生物，总收率为24％。该方法的作者声称，由于它的总收率较高、无特殊设备要求、所用的原材料便宜等特点，它适用于大规模制备罗匹尼罗及其衍生物。虽然此路线比第一条路线短，更适合于制备公斤级的罗匹尼罗及其衍生物，但该方法的起始原料V的价格非常贵，且最后一步反应会产生大量的消除副产品。

发明内容

本发明的目的之一就是提供一种制备罗匹尼罗及其衍生物的方法，其特征是所用的起始原料是商业可用且价廉的3-硝基苯甲醛。

本发明的另一个目的是提供一种制备罗匹尼罗及其衍生物的方法，其特征与迄今为止所知的相比，具有更短的反应步骤和更高的收率。

本发明首次阐述并例证了利用可控制的氰甲基化反应来制备罗匹尼罗及其衍生物的重要中间体，进而合成罗匹尼罗I及其衍生物X。

本发明更进一步研究发现，当控制一定的反应条件时，可得到唯一单一的异构体。

本发明的反应式如下：

上式中a、b、c、d、e代表反应所需的条件，

其中：a代表Ph₃PCH₂R¹、强碱

      b代表酸水解

      c代表 NaBH₃CN

      d代表4-氯苯氧乙腈、叔丁醇钾

      e代表Pd/C，H₂，NaOH.

R¹代表C1-6的烃氧基；

R²代表

R³或R⁴代表氢、短链烃基、烯丙基、苄基、苯乙基或4-羟基苯乙基，其中短链烃是C_1-6的支链和直链烃基。

R³或R⁴可以代表相同的基团，也可以代表不同的基团，因此，R²可以是：氨基，短链烃胺基，二短链烃胺基，烯丙胺基，二烯丙胺基，N-短链烃基-N-烯丙胺基，苄胺基，二苄胺基，苯乙胺基，二苯乙胺基，4-羟基苯乙胺基，或二-(4-羟基苯乙胺基)。

反应步骤：3-硝基苯甲醛用维悌希试剂(Wittig reagent甲氧基甲基三苯基膦氯化物)处理，得化合物VI。化合物VI在酸性条件下水解生成3-硝基苯乙醛VII，VII经还原胺化得到叔胺VIII。所有这些步骤都能被压缩。化合物VIII用4-氯苯氧基乙腈进行亲核取代可得唯一的腈化合物IX。最后，化合物IX经Pd/C还原和氢氧化钠水解即得罗匹尼罗I或其衍生物X，收率约80％。

上述制备方法优选的反应条件是：

a代表Ph₃PCH₂R¹，叔丁醇钾，四氢呋喃，0～-10℃；

b代表HCl或H₂SO₄

c代表 NaBH₃CN

d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，0～-15℃；

e代表Pd/C，H₂，NaOH.

更优选的反应条件是：

a代表Ph₃PCH₂R¹，叔丁醇钾，四氢呋喃，-5℃；

b代表HCl

c代表 NaBH₃CN

d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，-10～-15℃；

e代表5％Pd/C，H₂，NaOH.

上述制备方法中，优选用于化合物罗匹尼罗的制备，即化合物X中R²优选二正丙胺基。当R²是二正丙胺基时，化合物X即是化合物I。

化合物I的制备方法包括：

其中：a代表Ph₃PCH₂OMe，叔丁醇钾，四氢呋喃，0～-10℃；

      b代表酸水解

      c代表二正丙胺，氰基硼氢化钠；

      d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，0～-15℃；

      e代表Pd/C，H₂，NaOH.

优选的制备条件是：

a代表Ph₃PCH₂OMe，叔丁醇钾，四氢呋喃，-5℃

b代表HCl或H₂SO₄

c代表二正丙胺，氰基硼氢化钠

d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，-10～-15℃

e代表5％Pd/C，H₂，NaOH.

更优选的是b代表1.0mol/L HCl。

这种新的5步合成路线的总收率约为36％。

本发明在制备化合物XIV时的温度为室温至-15℃，在这个温度下可以得到67％的化合物XIV而没有其它异构体。这个温度在工业生产中是容易实现的。

此外，本发明用于制备罗匹尼罗及其衍生物的起始原料是商业可用且价廉的3-硝基苯甲醛，比U.S.Patents 4,452,808所用的isochroman(V)和US 5336781所用的2-甲基-3-硝基苯甲酸相比要便宜得多。(isochroman，Aldrich $54.50/25g；3-硝基苯甲醛，Aldrich 500g/$58.20).

因而，本发明制备罗匹尼罗及其衍生物的新的合成路线是比较简短的，只有5步反应。而产品的总收率则高达36％。与以前方法23％和24％的总收率相比，总收率足足提高了50％。

另外，在罗匹尼罗及其衍生物大规模生产时，前三步反应可进行“一锅煮”。这样也节约了生产设备及成本。

综上，本发明的制备罗匹尼罗及其衍生物的方法，所用的起始原料是商业可用且价廉的3-硝基苯甲醛，并且具有更短的反应步骤和更高的收率。

具体实施方式

                                实施例1

β-甲氧基-3-硝基苯乙烯(XI)的制备

将甲氧甲基三苯基膦氯化物(4.75g，13.86mmol)和无水四氢呋喃混合并冷却至0℃，搅拌下加入叔丁醇钾(1.94g，17.33mmol)，所得悬浮物继续冷却至-10℃，于30分钟内滴加3-硝基苯甲醛(1.74g，11.55mmol)的甲苯溶液，滴毕，保温搅拌1h，于0℃下滴加饱和氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯提取(20mL×2)，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶媒，得黄色固体，为顺反异构体混合物，收率88％。

                                实施例2

2-(3-硝基苯基)乙醛(XII)的制备

将化合物XI(17.90g，0.10mol)溶于THF中，搅拌下加入2mol/LHCl 60ml，所得混合物于80℃加热反应。减压蒸除THF，残留物溶于乙酸乙酯和水，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，依此用5％碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶媒得产品，收率95％。

                                    实施例3

3-(二正丙胺基)乙基硝基苯(XIII)的制备

将化合物XII(23.39g，0.14mol)溶于THF和甲醇的混合溶剂，依此加入二正丙胺(24.70mL，0.18mol)和氰基硼氢化钠(12.47g，0.20mol)，反应混合物于室温搅拌反应。加入1mol/LHCl 50ml以终止反应。产生的混合物于减压下蒸发，残留物用乙酸乙酯提取，提取液经饱和氯化钠溶液洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，回收溶媒后，残留物用柱层析纯化得目标化合物，收率80％。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)：δ8.10(s1H)，8.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.49(t，1H)，2.85(dd，2H)，2.70(dd，2H)，2.49(t，4H)，1.45(m，4H)，0.90(t，6H).

                                实施例4

2-(二正丙胺基)乙基-6-硝基苯乙腈(XIV)的制备

将化合物XIII(7.70g，31mmol)和4-氯苯氧基乙腈(5.60g，33mmol)溶于DMF，冷却至-30℃，加入叔丁醇钾(7.50g，93mmol)，产生的混合物于该温度下搅拌至反应完全。反应混合物用酸调节pH至1～2，再用乙酸乙酯提取，水层碱化后，用乙酸乙酯提取，得粗产品，柱层析分离得纯的XXII 8.7g，收率67％。

                                实施例5

4-(二正丙胺基)乙基-2-氧代吲哚(I，罗匹尼罗)的制备

将化合物XXII(0.51g，1.76mmol)和5％Pd/C(50mg)混合，于14psi压力和室温下振摇1h。过滤，滤液浓缩，所得残渣溶于20％NaOH 5ml和二氧六环5ml中，回流过夜。冷却，乙酸乙酯提取，有机层水洗后，用异丙醇稀释，酸化析出固体，过滤得罗匹尼罗(I)500mg，收率80％。

¹H-NMR(d₆-DMSO，200MHz)：δ11.10(bs，1H)，10.50(s，1H)，7.20(t，1H)，6.80(d，1H)，6.70(d，1H)，3.60(s，2H)，3.20(m，2H)，3.10(m，6H)，1.80(m，4H)，0.90(t，6H)；MS：261(M+1)。

Claims (7)

1、一种结构式X化合物的制备方法，其特征是包括下列反应步骤：

其中：a代表Ph₃PCH₂R¹、强碱

      b代表酸水解

      c代表 NaBH₃CN

      d代表4-氯苯氧乙腈、叔丁醇钾

      e代表Pd/C，H₂，NaOH.

R¹代表C_1-6的烃氧基

R²代表

R³或R⁴代表氢、短链烃基、烯丙基、苄基、苯乙基或4-羟基苯乙基，其中短链烃是C_1-6的支链和直链烃基。

2、权利要求1的制备方法，其中：

a代表Ph₃PCH₂R¹，叔丁醇钾，四氢呋喃，0～-10℃

b代表HCl或H₂SO₄

c代表

NaBH₃CN

d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，0～-15℃

e代表Pd/C，H₂，NaOH

R¹、R²、R³、R⁴的定义如权利要求1。

3、权利要求2的制备方法，其中：

      a代表Ph₃PCH₂R¹，叔丁醇钾，四氢呋喃，-5℃；

      b代表HCl

      c代表

NaBH₃CN

      d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，-10～-15℃；

      e代表5％Pd/C，H₂，NaOH

      R¹、R²、R³、R⁴的定义如权利要求1。

4、权利要求1的制备方法，其中R²是二正丙胺基。

5、权利要求4的制备方法，包括下列反应步骤：

其中：a代表Ph₃PCH₂OMe，叔丁醇钾，四氢呋喃，0～-10℃

      b代表酸水解

      c代表二正丙胺，氰基硼氢化钠

      d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，0～-15℃

      e代表Pd/C，H₂，NaOH。

6、权利要求4的制备方法，其中：

      a代表Ph₃PCH₂OMe，叔丁醇钾，四氢呋喃，-5℃

      b代表HCl或H₂SO₄

      c代表二正丙胺，氰基硼氢化钠

      d代表4-氯苯氧乙腈，叔丁醇钾，-10～-15℃

      e代表5％Pd/C，H₂，NaOH.。

7、权利要求5的制备方法，其中b代表1.0mol/L HCl。