CN1927180A - 一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂 - Google Patents
一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1927180A CN1927180A CNA2006102010022A CN200610201002A CN1927180A CN 1927180 A CN1927180 A CN 1927180A CN A2006102010022 A CNA2006102010022 A CN A2006102010022A CN 200610201002 A CN200610201002 A CN 200610201002A CN 1927180 A CN1927180 A CN 1927180A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- copolymer
- violet
- tetrazole violet
- acid
- slow
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 180
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 122
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract 3
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 53
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 53
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 53
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 41
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 37
- -1 acetyl paclitaxel Chemical compound 0.000 claims description 36
- JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M iodonitrotetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 claims description 33
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 claims description 32
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 claims description 32
- ZGZLYKUHYXFIIO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2h-tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1N=NNN=1 ZGZLYKUHYXFIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCNC(=O)N(N=O)CCCl YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 24
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 24
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 claims description 23
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 23
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 22
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 21
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 21
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims description 21
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 claims description 20
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 20
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 20
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 19
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 19
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 19
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 19
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims description 18
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims description 17
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 17
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 17
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 claims description 16
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims description 16
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 claims description 16
- COKGUJJIBXWRNV-CYNREMDZSA-N (3r,4s,5r,6r)-6-[bis(2-chloroethyl)aminomethyl]oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC1O[C@H](CN(CCCl)CCCl)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O COKGUJJIBXWRNV-CYNREMDZSA-N 0.000 claims description 15
- XWPCYYOZOJKYKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-[2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NCCSSCCNC(=O)N(N=O)CCCl XWPCYYOZOJKYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229950009403 galamustine Drugs 0.000 claims description 15
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229950005667 tallimustine Drugs 0.000 claims description 15
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 claims description 15
- JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 533u947v6q Chemical compound O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 0.000 claims description 14
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 claims description 14
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 14
- MHGVSUAAUXQULX-UHFFFAOYSA-N Vinepidine Natural products CCC1CC2CN(CCC3C(=Nc4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C=O)C7C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 MHGVSUAAUXQULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 claims description 14
- 229950004403 polifeprosan Drugs 0.000 claims description 14
- 229950001270 vinepidine Drugs 0.000 claims description 14
- KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N vinepidine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N 0.000 claims description 14
- 229950009832 vinleurosine Drugs 0.000 claims description 14
- 229950003670 vinrosidine Drugs 0.000 claims description 14
- 229950003415 vintriptol Drugs 0.000 claims description 14
- IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N vintriptol Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)OCC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N 0.000 claims description 14
- 229950005839 vinzolidine Drugs 0.000 claims description 14
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims description 13
- DSRNKUZOWRFQFO-UHFFFAOYSA-N cephalotaxine Natural products COC1=CC23CCCN2CCc4cc5OCOc5cc4C3=C1O DSRNKUZOWRFQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GLDSBTCHEGZWCV-NVDFJPPOSA-N i4u9nzs9t5 Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-NVDFJPPOSA-N 0.000 claims description 13
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 claims description 13
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 claims description 13
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 claims description 13
- 229950008868 vinformide Drugs 0.000 claims description 13
- 229950001739 vinfosiltine Drugs 0.000 claims description 13
- BOELCLFVOBIXIF-MAKKXPIGSA-N vinfosiltine Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](P(=O)(OCC)OCC)C(C)C)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 BOELCLFVOBIXIF-MAKKXPIGSA-N 0.000 claims description 13
- 229950008883 vinglycinate Drugs 0.000 claims description 13
- YNSIUGHLISOIRQ-SWSODSCOSA-N vinglycinate Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YNSIUGHLISOIRQ-SWSODSCOSA-N 0.000 claims description 13
- 229950003653 vinleucinol Drugs 0.000 claims description 13
- QSTPFUDHVVIGCL-IPMACKNYSA-N vinleucinol Chemical compound C([C@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@H](C(=O)OCC)[C@@H](C)CC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 QSTPFUDHVVIGCL-IPMACKNYSA-N 0.000 claims description 13
- YBXKKOCGWBHEBM-DGPALRBDSA-N vinmegallate Chemical compound C([C@]([C@@H]12)(C=3)CC)=CCN2CCC(C2=CC=CC=C22)=C1N2C=3COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 YBXKKOCGWBHEBM-DGPALRBDSA-N 0.000 claims description 13
- 229950001188 vinmegallate Drugs 0.000 claims description 13
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3s,4r,6s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]-1-nitrosourea Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 0.000 claims description 12
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 claims description 12
- YASNUXZKZNVXIS-CBNXCZCTSA-N [(3ar,6r,6ar)-4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(O[C@H]2C(NC(=O)N(CCCl)N=O)O1)(C)C)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YASNUXZKZNVXIS-CBNXCZCTSA-N 0.000 claims description 12
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 claims description 12
- NRUFLTXGIPFVSH-KBVRNWHJSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-[bis(2-chloroethyl)carbamoyloxy]-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical group C1CC2=CC(OC(=O)N(CCCl)CCCl)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C)[C@@]1(C)CC2 NRUFLTXGIPFVSH-KBVRNWHJSA-N 0.000 claims description 12
- 229950009009 alestramustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950003042 bofumustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950011425 ditiomustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950005678 ecomustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950003860 elmustine Drugs 0.000 claims description 12
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 claims description 12
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 12
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 claims description 12
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 12
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 claims description 12
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 10
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims description 9
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N semustine Chemical group CC1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- YADZBEISHVCBSJ-UHFFFAOYSA-N [I].OCC(O)CO Chemical compound [I].OCC(O)CO YADZBEISHVCBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 5
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 2
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 20
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 7
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 7
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 6
- WYFYSTBFFDOVJW-UHFFFAOYSA-L 2-[4-[4-(3,5-diphenyltetrazol-2-ium-2-yl)phenyl]phenyl]-3,5-diphenyltetrazol-2-ium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 WYFYSTBFFDOVJW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VCESGVLABVSDRO-UHFFFAOYSA-L 2-[4-[4-[3,5-bis(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-2-yl]-3-methoxyphenyl]-2-methoxyphenyl]-3,5-bis(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VCESGVLABVSDRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 3
- VTWBTCNQXRKYSS-UHFFFAOYSA-N tc-nbt Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=S)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTWBTCNQXRKYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 3
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 2
- JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101001077660 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100025144 Serine protease inhibitor Kazal-type 1 Human genes 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005576 aliphatic polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229950008885 polyglycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- RONADMZTCCPLEF-UHFFFAOYSA-M tetrazolium violet Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 RONADMZTCCPLEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQGWTXQSRIHRC-UHFFFAOYSA-M 2-(2-methylphenyl)-3,5-diphenyltetrazol-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 BTQGWTXQSRIHRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NCJWJQNOYLTOCG-UHFFFAOYSA-M 2-(4-methylphenyl)-3,5-diphenyltetrazol-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 NCJWJQNOYLTOCG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GMAATFGIWIVOSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,3,4-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1.C=1N=NNN=1 GMAATFGIWIVOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IIQRVJPJSCSKLI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.COC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 IIQRVJPJSCSKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000436 Poly(lactide-co-glycolide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(lactide-co-glycolide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- 235000012544 Viola sororia Nutrition 0.000 description 1
- 241001106476 Violaceae Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- LPRCVLBATUMNBP-UHFFFAOYSA-N decanedioic acid;propane Chemical compound CCC.OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O LPRCVLBATUMNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003361 porogen Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为选自四唑紫罗兰与选自紫杉烷、烷化剂和/或植物生物碱的四唑紫罗兰增效剂的组合；缓释辅料选自外消旋聚乳酸及其乙醇酸共聚物、聚乙二醇及其聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸共聚物、EVAc、脂肪酸与癸二酸共聚物等；助悬剂的黏度为100cp－3000cp(25℃－30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等；缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂，能于局部释药达约40天左右，因此，单独或与化疗药物和/或放疗等非手术疗法联合应用在选择性地提高肿瘤局部的药物浓度同时显著增强放化疗等非手术疗法的治疗效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗癌缓释注射剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
(二)背景技术
作为一种新的化疗药物，四唑紫罗兰对多种恶性肿瘤有明显的抑制作用。然而，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。不仅如此，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。
除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Iht J Cancer.2004；111(4)：48493))。
因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种复方药物组合物。具体而言，本发明提供一种含四唑紫罗兰和其增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
四唑紫罗兰可治疗多种实体肿瘤和血液系统肿瘤。然而其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。
为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含抗癌药物的缓释系统，包括缓释微球(囊)(见：(中国专利号ZL00809160.9；申请号91109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释放的研究”《药物开发技术》(Pharm Dev Technol.)2(2)：151-60，1997)、缓释植入剂(见：中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160.9)缓释微球或美国专利(US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对四唑紫罗兰的敏感性虽然不差，但在治疗过程中容易产生耐药性。本发明发现，本发明中提到的药物与四唑紫罗兰合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使四唑紫罗兰抗癌作用相互增加的药物称之为四唑紫罗兰增效剂)。除此之外，将四唑紫罗兰或四唑紫罗兰与其增效剂的组合包装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。四唑紫罗兰增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。
在具有抗癌活性的四唑紫罗兰中，并非所有均能在本发明所述的缓释辅料中达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本发明中所选的四唑紫罗兰在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。
以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂的缓释注射剂。
本发明四唑紫罗兰缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分 0.5-60％
缓释辅料 40-99％
助悬剂 0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂，四唑紫罗兰增效剂选自紫杉烷、烷化剂和/或植物生物碱；缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
本发明中的四唑紫罗兰还可由其它四唑盐或四唑紫罗兰类似物取代，如，但不限于，四唑溴，又称3-4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯四唑溴(MTT)、噻唑兰(TB：thiazolylblue，2-(2’-Benzothiazolyl)-5-styryl-3-(4’-phthalhydrazidyl)tetrazoliumchloride)、四唑兰，又称二氯3，3’-[3，3’-二甲氧基(1，1’-联苯)-4，4’-二基]-二[2，5联苯-2H-四唑](Tetrazolium Blue：3，3’-[3，3’-dimethoxy(1，1’-biphenyl)-4，4’-diyl]-bis[2，5-diphenyl-2H-tetrazolium]dichloride)、(1H)-四唑(1H-tetrazole)、四唑红(1，3，5-三苯四唑，或氯化2，3，5-三苯四唑)(tetrazolium red：1，3，5-triphenyltetrazolium or 2，3，5-triphenyltetrazoliumchloride)、氯化2，3，5-三苯-2-H-四唑(2，3，5-triphenyl-2-H-tetrazolium)、氯化5-氰基-2，3-二联甲苯四唑(CTC：5-cyano-2，3-ditolyl tetrazolium chloride)、p-碘硝基四唑紫罗兰，又称(2-[4-典苯]-3-[4-硝基苯]-5-苯基四唑氯)(INT：p-iodonitrotetrazolium violet or(2-[4-iodophenyl]-3-[4-nitrophenyl]-5-phenyltetrazolium chloride)、硝基四唑紫罗兰、氯化碘硝基四唑、四唑紫罗兰，紫罗兰四唑，又称氯化(2，5-联苯-3-[α-萘基]-四唑)(tetrazolium violet：2，5-diphenyl-3-[α-naphthyl]-tetrazolium chloride、氯化2(p-碘苯-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT：2-(p-iodophenyl)-p-itrophenyl-5-phenyltetrazolium chloride)、氯化p-硝基兰四唑、氯化硝基兰单四唑、氯化硝基新四唑、氯化硝基兰四唑、氯化兰四唑、胡椒基四唑兰(piperonyl tetrazolium blue)、甲苯基四唑红(oTTR：o-Tolyltetrazolium red，或p-TTR：p-Tolyl tetrazolium red)、氯化新四唑(又称氯化2，2’，5，5’-四苯-3，3’-[p-二亚苯]二四唑)(neotetrazolium chloride：(NT：2，2’，5，5’-tetraphenyl-3，3’-[p-diphenylene]ditetrazolium chloride)、氯化硝基兰四唑，也称氯化P-硝基兰四唑，或氯化2，2’-双-硝基苯-5，5’-二苯基-3，3’[3，3’-二甲氧-4，4’二次苯基]-二四唑(NBT：nitro blue tetrazolium or p-nitrotetrazolium blueor 2，2’di-p-nitrophenyl-5，5’-diphenyl-3，3’[3，3’-dimethoxy-4，4’diphenylene]-tetrazolium chloride)、四硝基兰四唑(TNBT：tetranitro blue tetrazolium)、硝基兰四唑(NBT：nitro blue tetrazolium)、氯化2，2’-二[p-硝苯]-5，5’-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3，3’-[3，3’-二甲氧-4，4’-二亚苯]二四唑(TC-NBT：2，2’-di[p-nitrophenyl]-5，5’di[p-thiocarbamylphenyl]-3，3’-[3，3’-dimethoxy-4，4’-biphenylene]ditetrazolium chloride)，又称硫代氨基甲酰硝基兰四唑(thiocarbamyl nitroblue tetrazolium)、四唑化联茴香胺(TTD：tetrazotized O-dianisidine)、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基-2H-四唑盐(MTS：3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt)、4-[3-(碘苯基-2-(4-硝基苯-2H-5-四唑)-1，3-苯二磺酸盐(WST-1：4-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5tetrazolio]-1，3-benzene disulfonate)、2，2-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5羧基酰基苯胺(XTT：2，2-bis(2-methoxyl-4-notro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide)、1-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴(1-DDTT：1-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-iphenyltetrazolium bromide)、3’-[1-[(苯基氨基-碳酰)]-3，4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氢氧化钠(PCTT：sodium3’-[1-[(phenylamino)-carbonyl]-3，4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene-sulfonic acid hydrate、氯化茴香兰四唑(pABT：p-Anisyl bleu tetrazolium chloride或pApNBT：p-Anisyl-p-nitro bleu tetrazolium chloride)或藜胡基四唑兰。
以上四唑盐以四唑紫罗兰(TV)、四唑溴(MTT)、噻唑兰(TB)、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰(INT)、硝基四唑紫罗兰、氯化碘硝基四唑、氯化2(p-碘苯)p-硝基苯-5-苯四唑(INPT)、氯化p-硝基兰四唑、氯化硝基兰单四唑、氯化硝基新四唑、氯化兰四唑、甲苯基四唑红(p-TTR)、氯化新四唑(NT)、四硝基兰四唑(TNBT)、硝基兰四唑(NBT)、TC-NBT、TTD、MTS、WST-1、XTT、1-DDTT、3-DDTT、PCTT、pABT或藜胡基四唑兰为优选。
四唑紫罗兰等四唑盐在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-40％为佳，5％-30％为最佳。
紫杉烷(Taxanes)类抗癌药物主要选自紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)、2’-羟基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)。以紫杉醇和多西他赛为优选。
烷化剂包括选阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺中的一种或其组合。以上烷化剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述烷化剂在缓释剂中的重量百分比从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
植物生物碱主要选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱。
植物生物碱在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
当药物缓释微球中的抗癌药物仅为四唑紫罗兰或四唑紫罗兰增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的四唑紫罗兰或四唑紫罗兰增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为四唑紫罗兰或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为：
(1)含四唑紫罗兰的缓释注射剂局部注射，而四唑紫罗兰增效剂经其他途径应用；
(2)局部注射含四唑紫罗兰增效剂的缓释注射剂，其他途径应用四唑紫罗兰；
(3)局部注射含四唑紫罗兰的缓释注射剂与含四唑紫罗兰增效剂的缓释注射剂；或
(4)局部注射含四唑紫罗兰和增效剂的缓释注射剂。
局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。
抗癌有效成分四唑紫罗兰和/或四唑紫罗兰增效剂在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。四唑紫罗兰与四唑紫罗兰增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1为优选。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：
(a)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
(b)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合；或
(c)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
缓释辅料选自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。
本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：
(1)55-90％的PLA；
(2)50-90％的PLGA；
(3)50-85％的聚苯丙生；
(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；
(5)55-90％的EVAc；
(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或
(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以5,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.2～0.8，玻璃化转变温度范围为55～65℃，熔点175～185℃。
除上述缓释辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等；也可添加其它药用辅料，如但不限于，充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的缓释辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。为方便注射，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为：
A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或
B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物[P(FAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。可为0.1-5mm(粗)×1-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
缓释植入剂的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：
(a)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
(b)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合；或
(c)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
缓释辅料可为各种水溶性或非水溶性高分子多聚物。本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比最优选如下：
(1)55-90％的PLA；
(2)50-90％的PLGA；
(3)50-85％的聚苯丙生；
(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；
(5)55-90％的EVAc；
(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶；或
(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：
试验1、不同方式应用四唑紫罗兰后的局部药物浓度比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg四唑紫罗兰。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，四唑紫罗兰经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用四唑紫罗兰后的体内抑瘤作用比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为2mg/kg四唑紫罗兰。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，四唑紫罗兰经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。
试验3、四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 62±10 | |
| 2(6) | 四唑紫罗兰 | 48±8.2 | ＜0.05 |
| 3(6) | 紫杉醇 | 42±4.0 | ＜0.01 |
| 4(6) | 多烯紫杉醇 | 44±6.0 | ＜0.01 |
| 5(6) | 羟基紫杉醇 | 52±6.0 | ＜0.01 |
| 6(6) | 7-表-紫杉醇 | 40±6.0 | ＜0.01 |
| 7(6) | 紫杉醇+四唑紫罗兰 | 18±2.2 | ＜0.001 |
| 8(6) | 多烯紫杉醇+四唑紫罗兰 | 22±2.4 | ＜0.001 |
| 9(6) | 羟基紫杉醇+四唑紫罗兰 | 24±3.2 | ＜0.001 |
| 10(6) | 7-表-紫杉醇+四唑紫罗兰 | 22±2.6 | ＜0.001 |
以上结果表明，四唑紫罗兰和其增效剂-紫杉烷类抗癌药物(紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、7-表-紫杉醇)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。同样的增效作用还见于紫杉醇或多烯紫杉醇与四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰的组合(P＜0.05)。
试验4、四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
| 瘤细胞 | 卡莫司汀 | 尼莫司汀 | 福莫司汀 | 四唑紫罗兰 | 卡莫司汀+四唑紫罗兰 | 尼莫司汀+四唑紫罗兰 | 福莫司汀+四唑紫罗兰 |
| CNS | 46％ | 44％ | 32％ | 24％ | 72％ | 78％ | 84％ |
| C6 | 60％ | 52％ | 30％ | 24％ | 64％ | 76％ | 78％ |
| SA | 48％ | 60％ | 26％ | 22％ | 68％ | 82％ | 82％ |
| BC | 52％ | 48％ | 24％ | 24％ | 66％ | 86％ | 80％ |
| BA | 54％ | 52％ | 22％ | 22％ | 68％ | 72％ | 78％ |
| LH | 52％ | 50％ | 22％ | 18％ | 60％ | 82％ | 82％ |
| PAT | 48％ | 50％ | 22％ | 28％ | 76％ | 80％ | 86％ |
以上结果表明，所用四唑紫罗兰增效剂(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀)及四唑紫罗兰在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。同样的效果还见于其他类型肿瘤，如食道癌、卵巢癌、胰腺癌、肠癌等。
试验5、四唑紫罗兰及四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(6) | 对照 | 54±12 | |
| 2(6) | 四唑紫罗兰 | 42±6.0 | ＜0.05 |
| 3(6) | 尼莫司汀 | 40±2.0 | ＜0.01 |
| 4(6) | 四唑紫罗兰+尼莫司汀 | 18±2.4 | ＜0.001 |
| 5(6) | 卡莫司汀 | 38±3.2 | ＜0.01 |
| 6(6) | 四唑紫罗兰+卡莫司汀 | 18±1.8 | ＜0.001 |
| 7(6) | 福莫司汀 | 38±2.8 | ＜0.01 |
| 8(6) | 四唑紫罗兰+福莫司汀 | 22±2.6 | ＜0.001 |
| 9(6) | 萨莫司汀 | 38±4.0 | ＜0.01 |
| 10(6) | 四唑紫罗兰+萨莫司汀 | 16±2.2 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用四唑紫罗兰及四唑紫罗兰增效剂-烷化剂(尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。同样的效果还见于四唑紫罗兰与阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合。
试验6、四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(四唑紫罗兰或四唑紫罗兰增效剂)和联合治疗组(四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 四唑紫罗兰 | 44 | ＜0.05 |
| 3(6) | 司莫司汀 | 46 | ＜0.01 |
| 4(6) | 洛莫司汀 | 42 | ＜0.01 |
| 5(6) | 雌莫司汀 | 50 | ＜0.01 |
| 6(6) | 链佐星 | 40 | ＜0.01 |
| 7(6) | 四唑紫罗兰+司莫司汀 | 78 | ＜0.001 |
| 8(6) | 四唑紫罗兰+洛莫司汀 | 84 | ＜0.001 |
| 9(6) | 四唑紫罗兰+雌莫司汀 | 82 | ＜0.001 |
| 10(6) | 四唑紫罗兰+链佐星 | 86 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用四唑紫罗兰及四唑紫罗兰增效剂-烷化剂(司莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、链佐星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 四唑紫罗兰 | 38 | ＜0.05 |
| 3(6) | 加莫司汀 | 54 | ＜0.01 |
| 4(6) | 雷莫司汀 | 46 | ＜0.01 |
| 5(6) | 福莫司汀 | 42 | ＜0.01 |
| 6(6) | 他莫司汀 | 44 | ＜0.01 |
| 7(6) | 四唑紫罗兰+加莫司汀 | 80 | ＜0.001 |
| 8(6) | 四唑紫罗兰+雷莫司汀 | 82 | ＜0.001 |
| 9(6) | 四唑紫罗兰+福莫司汀 | 84 | ＜0.001 |
| 10(6) | 四唑紫罗兰+他莫司汀 | 82 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用四唑紫罗兰及四唑紫罗兰增效剂-烷化剂(加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、他莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。
试验8、四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。
表6
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 四唑紫罗兰 | 38 | ＜0.05 |
| 3(6) | 长春新碱 | 48 | ＜0.01 |
| 4(6) | 长春花碱 | 56 | ＜0.01 |
| 5(6) | 长春瑞滨 | 48 | ＜0.01 |
| 6(6) | 长春地辛 | 48 | ＜0.01 |
| 7(6) | 四唑紫罗兰+长春新碱 | 70 | ＜0.001 |
| 8(6) | 四唑紫罗兰+长春花碱 | 72 | ＜0.001 |
| 9(6) | 四唑紫罗兰+长春瑞滨 | 78 | ＜0.001 |
| 10(6) | 四唑紫罗兰+长春地辛 | 82 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用四唑紫罗兰及四唑紫罗兰增效剂-植物生物碱(长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。
试验9、四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验7所述方法测定四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明四唑紫罗兰能显著增强阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺等烷化剂的抑瘤效果，增效作用在38-70％(P＜0.01)。
试验10、四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验7所述方法测定四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明四唑紫罗兰能显著增强紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇等紫杉烷类看该药的抑瘤效果，增效作用在40-80％(P＜0.01)。
试验11、四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
按试验7所述方法测定四唑紫罗兰和四唑紫罗兰增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明四唑紫罗兰能显著增强长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的抑瘤效果，增效作用在60-80％(P＜0.01)。
试验12、不同分子量聚乳酸制成的四唑紫罗兰缓释植入剂的体内释放比较
以大白鼠为试验对象，分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承载的等量四唑紫罗兰缓释植入剂。然后分别于1、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量，进而得出其体内释放速度(％)。结果表明，分子量为20000的释放为：1天(10％)、3(26％)、7(54％)、14(80％)、21(90)、28(92)和35(94％)。比较不同分子量聚乳酸制成的四唑紫罗兰缓释植入剂的体内释放发现，随分子量增加而变慢，以第7天为例，与全身给药组相比，肿瘤抑制率随聚乳酸分子量增加而提高，依次为66％(MW：5000)、64％(MW：15000)、58％(MW：25000)、54％(MW：40000)和46(MW：60000)。
同样的结果还见于用聚乳酸为辅料制成的药物缓释剂，含有四唑紫罗兰及其增效剂的组合。
特别注意的是，本发明的缓释剂，特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不仅疗效好，毒副作用小。
不同的药物包装与不同的生物降解高分子的释药特性不同。进一步的研究发现，最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白胶之一或其组合。上述缓释辅料制成的缓释制剂无明显的药物突释现象；最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80之一或其组合。
总之，所用四唑紫罗兰和各种四唑紫罗兰增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为四唑紫罗兰与任意一种四唑紫罗兰增效剂。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
(四)具体实施方式
实施例1.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg紫杉醇和10mg四唑紫罗兰，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％紫杉醇和10％四唑紫罗兰的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为220cp-460cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
(a)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
(b)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合；或
(c)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
所用的辅料为：外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；缓释注射剂的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)。
实施例3.
将70mg分子量峰值为65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg四唑紫罗兰和15mg尼莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15％四唑紫罗兰和15％尼莫司汀的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为300cp-400cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例4
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合
实施例5.
将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克长春新碱和10毫克四唑紫罗兰，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％长春新碱和10％四唑紫罗兰的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-200cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
实施例7.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg紫杉醇和10mg四唑紫罗兰，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％紫杉醇与10％四唑紫罗兰的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为80cp-150cp(20℃-25℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
2-40％的紫杉醇或多西他赛与2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰的组合。
实施例9
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg多烯紫杉醇和10mg四唑紫罗兰，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％多烯紫杉醇和10％四唑紫罗兰注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为560cp-640cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％紫杉醇或多烯紫杉醇与10％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰的组合。
实施例11
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg卡莫司汀和20mg四唑紫罗兰，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％卡莫司汀和20％四唑紫罗兰的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
15％的2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与10％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀或咪妥唑胺的组合。
实施例13
将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg四唑紫罗兰和20mg长春瑞滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％四唑紫罗兰和20％长春瑞滨的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：15％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与15％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
实施例15.
将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg四唑紫罗兰和15mg长春花碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15％四唑紫罗兰和15％长春花碱的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为220cp-260cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例16
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
10％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与10％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
实施例17.
将70mg分子量峰值为30000的双脂肪酸与葵二酸(SA)共聚物(双脂肪酸∶葵二酸为20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg四唑紫罗兰和15mg长春新碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15％四唑紫罗兰和15％长春新碱的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为380cp-460cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例18.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
5％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与15％的春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
实施例19
加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-18相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：
a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物[P(FAD-SA)]；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]；
g)聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；
h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；
i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
实施例20
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-19相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20。
实施例21
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：5-25％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与5-25％的紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
实施例22
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(a)5-15％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与5-35％的紫杉醇或多西他赛的组合；
(b)5-15％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与5-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、苯达莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的组合；或
(c)5-15％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与15％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春罗新、长春匹定、长春利定、长春曲醇或长春罗定的组合。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。
Claims (10)
1.一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分 0.5-60％
缓释辅料 40-99％
助悬剂 0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为四唑紫罗兰与选自紫杉烷、烷化剂和/或植物生物碱的四唑紫罗兰增效剂的组合；
缓释辅料选自下列之一或其组合：
a)聚乳酸；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
c)聚苯丙生；
d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；
g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；
h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，
助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)。
2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于紫杉烷选自紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇。
3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于烷化剂选自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺之一或其组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于植物生物碱选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱。
5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分及重量百分比为：
(a)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
(b)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合；或
(c)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
6.根据权利要求1和5所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于缓释辅料中，
a)聚乳酸分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
c)聚苯丙生中，对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
7.根据权利要求1和5所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20；
f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；
g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；
h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或
i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
8.根据权利要求1和5所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂中的缓释微球还用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的缓释植入剂，经瘤内或瘤周注射或放置给药。
9.根据权利要求8所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于缓释植入剂的组成成分为：
抗癌有效成分为：
(a)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的组合；
(b)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、萨莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星或咪妥唑胺的组合；或
(c)2-40％的四唑紫罗兰、四唑溴、噻唑兰、四唑兰、四唑红、p-碘硝基四唑紫罗兰或硝基四唑紫罗兰与2-40％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
10.根据权利要求9所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于用于制备缓释植入剂的缓释辅料选自下列之一或其组合：
a)聚乳酸；
b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
c)聚苯丙生；
d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；
e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；
f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；
g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；
h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200610201002A CN100594887C (zh) | 2006-10-16 | 2006-10-16 | 一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200610201002A CN100594887C (zh) | 2006-10-16 | 2006-10-16 | 一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1927180A true CN1927180A (zh) | 2007-03-14 |
| CN100594887C CN100594887C (zh) | 2010-03-24 |
Family
ID=37857416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200610201002A Expired - Fee Related CN100594887C (zh) | 2006-10-16 | 2006-10-16 | 一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100594887C (zh) |
-
2006
- 2006-10-16 CN CN200610201002A patent/CN100594887C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100594887C (zh) | 2010-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1857217A (zh) | 一种含雌激素受体拮抗剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1861050A (zh) | 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN1868453A (zh) | 一种同载铂类化合物和细胞毒药物的缓释注射剂 | |
| CN1861051A (zh) | 一种含铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1861052A (zh) | 一种含铂类化合物和细胞毒药物的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1957913A (zh) | 同载铂类化合物和间质水解剂的抗癌药物组合物 | |
| CN1957912A (zh) | 一种含间质水解剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1887265A (zh) | 一种抗癌缓释剂 | |
| CN1875935A (zh) | 一种含克罗拉滨和细胞毒药物的抗癌缓释剂 | |
| CN1919172A (zh) | 同载尼莫司汀及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN1846687A (zh) | 一种含紫杉烷及其增效剂的缓释剂 | |
| CN1927180A (zh) | 一种含四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1850048A (zh) | 一种含血管抑制剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1857206A (zh) | 一种含血管抑制剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1850051A (zh) | 一种同载血管抑制剂和细胞毒药物的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1875938A (zh) | 一种含克罗拉滨及其增效剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1887268A (zh) | 一种新的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1887269A (zh) | 一种含苯达莫司汀及其增效剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN101028249A (zh) | 一种含新生血管抑制剂及烷化剂的抗癌组合物 | |
| CN1927179A (zh) | 一种含四唑紫罗兰的复方抗癌缓释注射剂 | |
| CN1957919A (zh) | 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂 | |
| CN1857202A (zh) | 一种同载血管抑制剂和细胞毒药物的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1887257A (zh) | 同载铂类化合物和克罗拉滨的抗癌药物组合物 | |
| CN1887266A (zh) | 一种复方抗癌缓释剂 | |
| CN1850049A (zh) | 一种同载血管抑制剂和细胞毒药物的抗癌缓释注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee after: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 202, room 2, building 19, Pioneer Park, No. 250100 Huaneng Road, Shandong, Ji'nan Patentee before: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANDONG LANJIN BIOENGINEERING CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JINAN SHUAIHUA MEDICINE TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20120815 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120815 Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee after: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd. Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee before: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100324 Termination date: 20161016 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |