CN1917880A - 具有tie2(tek)活性的嘧啶类化合物 - Google Patents

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CN1917880A CN 200480041936 CN200480041936A CN1917880A CN 1917880 A CN1917880 A CN 1917880A CN 200480041936 CN200480041936 CN 200480041936 CN 200480041936 A CN200480041936 A CN 200480041936A CN 1917880 A CN1917880 A CN 1917880A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、L、n和m如本说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的组合物，所述化合物作为药物的用途以及在温血动物中产生的抗血管生成作用。本发明还涉及制备所述化合物的方法。

Description

具有TIE2(TEK)活性的嘧啶类化合物
本发明涉及具有抗血管生成活性的化合物或其药学上可接受的盐，由此可用于治疗动物或人体内与血管生成相关的疾病状态。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含有作为活性成分的所述化合物的药用组合物，以及使用所述化合物制备用于在温血动物(如人)中产生抗血管生成作用的药物的方法。
Tie-2受体酪氨酸激酶(也称为TEK)主要表达在内皮细胞和造血细胞中，是血管形成和维持的关键(Jones，N.等，Nature ReviewsMolecular Cell Biology，2001：2，257-67)。
血管生成是从存在的血管中生成新血管所定义的一种基本过程。这是一个实际上所有的器官的形成和生理学功能都要求的非常重要且复杂的生物学过程。正常情况下，其性质是静止的，并且受到在多步骤过程中血管生成和血管静态因素的局部平衡所控制，所述多种过程涉及经内皮细胞的血管萌芽、分枝和的细管形成(涉及诸如内皮细胞(ECs)的激活、血管的失去稳定性、降解酶的合成和释放、EC迁移、EC增殖、EC组织和分化以及血管成熟等过程)。
正常的血管生成在各种过程中起着重要的作用，并且受到严格的控制。在成人中，生理学的血管生成大部分局限于伤口的愈合以及几种女性生殖功能组织和胚胎的发育。在不合需要的或病理性的血管生成中，血管生成和血管静态因素的局部平衡失调，导致不适当的和/或结构上的异常血管的形成。病理性的血管生成一直与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、Kaposi肉瘤和血管瘤疾病状态有关(Fan等，1995，Trends Pharmacology.Science.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。在癌症中，超过1-2mm3的初期和二期肿瘤的生长需要血管生成(Folkman，J.New England Journal of Medicine 1995，33，1757-1763)。
在其中疾病发展依赖于异常血管生成的疾病(如癌症)中，阻断该过程可导致阻断疾病的发展(Folkman，J.1995，Nature Medicine 1：27-31)。在科技文献中描述许多认为在血管生成的调节中起着重要的关键作用的因子。血管生成因子的两个主要类别是血管内皮生长因子(VEGF)和促血管生成素。这些多肽部分与其各受体相互作用(主要对内皮细胞具有特异性的跨膜酪氨酸激酶)并通过配体介导的信号传导引发细胞响应。推测VEGF和促血管生成素共同作用，通过将信号传导通过其各自受体而在正常和病理血管发生过程中调节血管发生过程的各个方面。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号跨越细胞的细胞质膜的传导中发挥重要作用。这些跨膜分子的特征在于由细胞外结合配体的结构域组成，该区域通过细胞质膜中的片断连接于细胞内酪氨酸激酶结构域。配体结合受体导致刺激与酪氨酸激酶活性有关的受体，使得受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化引发信号级联，从而导致各种细胞响应。迄今为止，已鉴定出通过氨基酸序列同源性确定的至少19种不同的RTK亚家族。目前这些亚家族之一包括fms-样酪氨酸激酶受体，Flt或Flt1，含有激酶内插区域的受体，KDR(也称为Flt-1)，以及另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt4。这些相关的RTKs中的两个，Flt和KDR，已显示出对结合VEGF的高度亲和力(De Vries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF结合不同细胞中表达的这些受体一直与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙流量的变化有关。
最近已鉴定出可调节血管稳定性丧失和成熟的主要内皮细胞特异性受体的第二家族。这些Tie受体及其配体、促血管生成素与正常和病理性血管生成过程中的VEGF密切合作。跨膜受体Tie1和Tie2构成一族涉及保持血管完整性并涉及血管生成性后果和血管再建的内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体的家族。Tie1和Tie2在结构上具有一些共同的特征(例如这些受体的细胞内结构域各自都含有被激酶插入区域间断的酪氨酸激酶结构域)，并且由此构成不同的RTK亚家族。在氨基酸水平上，Tie1和Tie2受体之间的完全序列的同一性为44％，而其细胞结构域却呈现76％的同源性。Tie1基因的靶向破坏导致特征为大量出血和很差的微血管完整性的致命性表型(Puri，M.等，1995 EMBO Journal：14：5884-5891)。Tie2缺乏的转基因小鼠在血管的萌芽和再建中呈现缺陷，并在中期怀孕中(E9.5-10.5)呈现由胚胎血管中严重缺陷引起的致命性表型(Sato，T.等，1995 Nature 370：70-74)。
迄今为止，尚未鉴定出Tie1的配体，有关其信号的能力也了解甚少。但是，现认为Tie1通过与Tie2受体异种二聚化作用影响Tie2信号，由此潜在性调节Tie2自磷酸化的能力(Marron，M.等，2000Journal of Biological Chemistry：275，39741-39746)，近来重组嵌合Tie1受体研究表明Tie-1可通过PI3激酶/Akt信号传导途径抑制细胞凋亡(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and Cellular Biology：22，1704-1713)。相反地，多种配体指明促血管生成素一直被确定为其促血管生成素1(Ang1)为最佳特征的Tie2。Ang1的结合诱发Tie2受体经自磷酸化的酪氨酸磷酸化，随后经信号传导激活其信号途径。已有报道Ang2拮抗内皮细胞中的这些作用(Maisonpierre，P.等，1997 Science：277，55-60)。Tie2及其配体的剔除和转基因操作表明Tie2信号的严格的空间和时间的控制对新血管的正确的发展是必要的。在具有可能改变它们对相关受体的活性(激动作用/拮抗作用)的所述促血管生成素配体之间，还报道至少存在其它两种配体(Ang3和Ang4)以及杂二聚化的可能性。Ang1激活的Tie2受体抑制细胞凋亡(Papapetropoulos，A.，等，2000 Journal of Biological Chemistry：2759102-9105)、促进血管内皮细胞的萌芽(Witzenbicher，B.，等，1998 Journal of BiologicalChemistry：27318514-18521)并在体内促进血管生成期间的血管的成熟，以及降低成人微血管的渗透性和随之发生的泄漏(Thurston，G.等，2000 Nature Medicine：6，460-463)。因此据报道激活的Tie2受体与新血管的分枝、萌芽和长出有关，在维持血管完整性和全面性中具有重要性的外周内皮支持细胞的补充和交互作用似乎与促进微血管稳定性一致。Tie2活性的缺乏和Tie2自磷酸化的抑制可导致血管结构和基质/细胞接触的失去(Thurston，G.，Cell Tissue Res(2003)，314：61-69)，并依次可触发内皮细胞死亡，尤其是在成活或生长刺激物缺乏下。基于以上报道的Tie2激酶活性的作用，抑制Tie2激酶可提供抗血管生成作用，因此可应用于治疗与病理性血管生成相关的疾病状态。已表明Tie2表达能向上调节各种肿瘤的新血管(如Peters，K.G.等，British Journal of Cancer 1998；77，51-56)，提示抑制Tie2激酶活性将产生抗血管生成活性。为支持这种假设，用可溶性的Tie2受体(胞外结构域)的研究(Pengnian，L.等，1997，Journal of ClinicalInvestigation 1997：100，2072-2078和Pengnian，L.等，1998，Proceedingsof the National Academy of Sciences 1998：95，8829-8834)表明在体内肿瘤模型中呈现抗肿瘤活性。除此之外，这些实验还表明在正常健康个体中Tie2信号途径的破坏是可以很好地耐受的，原因是在这些研究中未观察到不良的毒性。
对人原发性乳腺癌样本和人和鼠的乳腺癌细胞系的检查(Stratmann，A.等，2001，International Journal of Cancer：91，273-282)表明肿瘤血管生成的Tie2依赖性途径可与KDR依赖性途径并列存在，事实上，两者可彼此独立发挥作用(Siemeister G.，等，1999 CancerResearch：59，3185-3191)并能彼此一起发挥作用(例如，报道VEGF A和Ang1共同诱发血管生成以及产生非泄漏性成熟血管Thurston，G，等，1999 Science：286，2511-2514)。这些血管生成过程的混合甚至很可能存在于单一肿瘤中。
已表明Tie2在称为静脉畸形(VM)的血管异常中也发挥作用(Mulliken，J.B.&Young，A.E.1998，Vascular Birthmarks：W.B.Saunders，Philadelphia)。这些缺陷或者可能是遗传性的或者可能是偶然发生的。VM’s一般发现于皮肤和粘膜中，但可影响任何器官。损伤一般呈现为由大量内皮细胞排列的膨胀的血管通道组成的海绵状、蓝至紫色血管块状物。在这种疾病的遗传性的形式中，最常见的缺陷是在Tie2编码序列中Tie2激酶突变C2545T(Calvert，J.T.，等，1999 Human Molecular genetics：8，1279-1289)，其在该激酶结构域产生R849W氨基酸取代。对该Tie2突变体的分析表明：甚至在无配体下，其也基本上能被激活(Vikkula，M.，等，1996 Cell：87，1181-1190)。
在人关节炎关节的血管滑膜血管翳内也发现了Tie2表达的上行调节，其与不适合的新血管化的作用一致。
这些实例提供进一步适应症：Tie2磷酸化和随后信号传导的抑制将能用于治疗不适合的新血管化的疾病和其它症状。迄今为止，本领域仅了解几种Tie2抑制剂。例如，国际申请号WO 04/013141公开一组稠合的吡啶和嘧啶类化合物，国际申请号WO 04/058776公开一组吡啶和嘧啶类化合物。因此目前对鉴别另一类能开发为抑制/调节Tie2信号途径的完全治疗效能的Tie2抑制剂存在一种需求。
我们发现某些化合物具有对Tie2受体酪氨酸激酶的抑制活性，因此在治疗与病理性血管生成有关的疾病中具有价值，如癌症、类风湿性关节炎和其它活性血管生成是不需要的疾病。
根据本发明的第一方面，提供一种式I化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐：
                                 式I
其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，
其中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)、-N(Ra)C(O)(1-6C)烷基，其中Ra是氢或(1-6C)烷基；或者
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选独立地取代；且
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
根据本发明的第二个方面，提供一种式I化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述烷基和环烷基被一或多个选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
且其中所述苯基被一或多个选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、芳基，或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R6选自卤代、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或者R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
m是0、1、2或3；
且当m是至少2时，则B环中相邻碳原子上的两个取代基可以一起代表亚甲基二氧基。
根据本发明的第三方面，提供一种式I化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或烷酰基氨基-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或烷酰基氨基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或者
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
根据本发明的另一方面，它提供一种式I化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或烷酰基氨基-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或烷酰基氨基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自下列两组基团之一：
(i)R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；或者
(ii)R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，
其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选独立地取代；
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
式I化合物的一具体实施方案为式Ia化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，
Figure A20048004193600271
                          式Ia
其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或烷酰基氨基-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，
其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或烷酰基氨基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自下列两组基团之一：
(i)R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；或者
(ii)R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，
其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选取代；
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基；且
R10和R11独立选自氢或(1-6C)烷基。
式I化合物的另一具体实施方案为式Ia化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基，或(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述烷基和环烷基被一或多个选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个选自下列的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
且其中所述苯基被一或多个选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R6选自卤代、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；和
m是0、1、2或3；
且当m是至少2时，则B环中相邻碳原子上的两个取代基可以一起代表亚甲基二氧基；和
R10和R11独立选自氢或(1-6C)烷基。
另一具体实施方案为一组式Ia化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立选自氢或(1-6C)烷基；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自卤代、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-CH2C(O)N(R8)-、-N(R9)C(O)CH2-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R6选自卤代、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；和
m是0、1、2或3；
且当m是至少2时，则B环中相邻碳原子上的两个取代基可以一起代表亚甲基二氧基；和
R10和R11独立选自氢或(1-6C)烷基。
另一具体实施方案为一组式Ia化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基或5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或烷酰基氨基-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或烷酰基氨基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、卤代、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-CH2C(O)N(R8)-、-N(R9)C(O)CH2-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、芳基、选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；和
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环时，所述环和双环任选带有1或2个氧代或硫代取代基；且
R10和R11独立选自氢或(1-6C)烷基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，如丙基、异丙基和叔丁基。但是，涉及到具体烷基时，如“丙基”，仅特指直链基团，涉及到具体支链烷基时，如“异丙基”，仅特指支链基团。类似的规定适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基、异丙氨基和乙氨基，而二[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-异丙基氨基。通用术语芳基指苯基或萘基，尤其是苯基。
应该理解，在以上定义的某些式I化合物由于具有一或多个不对称碳原子而可以存在光学活性或外消旋形式的情况下，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这些光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域熟知的标准有机化学技术进行，例如通过由光学活性原料合成或通过外消旋体形式的拆分。类似地，可采用下文提及的标准实验室技术评估上述活性。
上述通用基团的适合含义包括以下提及的那些。适合的5或6元杂芳基环包括，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、1，3，5-三嗪基或吡嗪基。特别的5或6元杂芳基环包括咪唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、异唑基、吡唑基和异噻唑基。
适合的饱和或部分饱和的3-7元杂环包括，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、1，3-唑烷基、氧杂庚环基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基(全氢-1，4-噻嗪基)、(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基)、(7-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基)、全氢氮杂基、全氢氧氮杂基(perhydrooxazepinyl)、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。这些基团带有1或2个氧代或硫代取代基的适合含义为，例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。所述饱和或部分饱和的3-7元杂环任选被一或多个(1-6C)烷基和/或被一或多个羟基取代。
适合的8、9或10元双环基团包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、二氢环戊并噻唑基(cyclopentathiazolyl)、四氢环戊并[c]吡唑基、呋喃并[3，2-b]呋喃基、吡咯并吡咯、噻吩并吡唑基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、萘烷基和降冰片烷。特别的8、9或10元双环基团包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
该双环基任选被一或多个如上定义的R6基团取代。
基团A尤其可通过所述芳基或所述5或6元杂芳基环中的碳原子连接乙炔基上。基团B尤其可通过碳原子连接于基团L上。
本文中的任何取代基(如‘R’基团(R1-R11))或者A、B或L基团中的各种基团的适合含义包括：
卤代：                 氟代、氯代、溴代和碘代；
(1-6C)烷基：           甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(1-6C)烷氧基：         甲氧基、乙氧基、丙氧基、异氧丙基
                       和丁氧基；
(1-6C)烷基磺酰基：     甲磺酰基和乙磺酰基；
(1-6C)烷基氨基：       甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基
                       和丁氨基；
二-[(1-6C)烷基]氨基：  二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲
                       氨基和二异丙氨基；
(1-6C)烷氧基羰基：     甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
                       基和叔丁氧基羰基；
(2-6C)烷酰基：                         乙酰基和丙酰基；
(1-6C)烷酰基氨基：                     乙酰氨基和丙酰氨基；
氨基-(1-6C)烷基：                      氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基
                                       和3-氨基丙基；
(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：            甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基
                                       乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基
                                       和3-乙氨基丙基；
二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷           二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-
基：                                   二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和
                                       3-二甲氨基丙基；
卤代-(1-6C)烷基：                      氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯
                                       丙基；
羟基-(1-6C)烷基：                      羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和
                                       3-羟基丙基；
(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：              甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基
                                       乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基
                                       和3-甲氧基丙基；
氰基-(1-6C)烷基：                      氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基
                                       和3-氰基丙基；
(3-7C)环烷基：                         环丙基、环丁基、环戊基、环己基和
                                       环庚基；
(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基：            甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧
                                       基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基己
                                       氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、
                                       乙氧基丁氧基、丙氧基丙氧基和丙氧
                                       基丁氧基；
(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基： 甲氧基甲氧基甲氧基、
                                       甲氧基乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基
                            甲氧基、甲氧基丁氧基乙氧基、甲氧
                            基己氧基甲氧基、乙氧基乙氧基乙氧
                            基、乙氧基丙氧基乙氧基、乙氧基丁
                            氧基甲氧基、丙氧基丙氧基甲氧基和
                            丙氧基丁氧基甲氧基；
单(1-6C)烷基氨基甲酰基：    N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰
                            基和N-丙基氨基甲酰基；和
二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基： N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-
                            甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲
                            酰基。
在本说明书中提及(1-4C)烷基时，应该理解这些基团指含有至多4个碳原子的烷基。本领域技术人员将理解这些基团的代表性实例为以上在(1-4C)烷基下所列的那些基团，其含有至多4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。类似地，(1-3C)烷基指含有至多3个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基。类似的规定适用于以上所列的其它基团，如(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基。
应该理解某些式I化合物可能存在溶剂合物和非溶剂合物形式，如水合物形式。应理解本发明包括对Tie2受体酪氨酸激酶呈现抑制作用的所有这些溶剂合物形式。
还应该理解某些式I化合物可能存在多晶形式，而本发明包括对Tie2受体酪氨酸激酶呈现抑制作用的所有这些形式。
还应该理解本发明涉及对Tie2受体酪氨酸激酶呈现抑制作用的式I形式的化合物的所有互变异构形式。
虽然优选本发明化合物的药学上可接受的盐，但也可使用本发明化合物的药学上不可接受的盐，例如在本发明化合物的药学上可接受的盐的制备中。
式I化合物适合的药学上可接受的盐是，例如式I化合物的酸加成盐，如无机或有机酸的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如具有足够酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐，如钙或镁盐，或者铵盐，或者有机碱的盐，如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。
本发明另一方面还提供上下文所定义的本发明化合物的前药。可将本发明化合物以前药形式给药，该前药在人或动物体内分解得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯。
前药的各种形式在本领域是熟知的。这些前药衍生物的实例，参见：
a)H.Bundgaard，(Elsevier，1985)编辑的Design of Prodmgs和K.Widder等编辑的Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396(Academic Press，1985)；
b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的A Textbook of DrugDesign and Development，第5章中H.Bundgaard的“Design andApplication of Prodrugs”，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews， 8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1988)；
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull， 32，692(1984)。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯是例如药学上可接受的酯，该酯在人和动物体内水解产生母体酸或醇。羧基的适当的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯，如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚以及该酯在体内水解分解产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧基-甲氧基。选择的体内可水解的酯形成羟基的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明特别的新化合物包括，例如式I化合物或其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中除另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、L、m和n具有以上或以下段落(a)-(dddd)中定义的任何含义：
(a)当n是2或3时，R5可以相同或不同；
(a’)当m是2或3时，R6可以相同或不同；
(a”)L是-CH2C(O)N(R9)-，其中R9是氢或(1-6C)烷基(特别是R9是氢)；
(b)L是-N(R8)C(O)CH2-，其中R8是氢或(1-6C)烷基(特别是R8是氢)；
(c)L是-N(R8)C(O)N(R9)-，其中R8和R9独立选自氢或(1-6C)烷基(特别是R8和R9都是氢，或者在另一实施方案中，R8和R9之一是氢，另一个是甲基)；
(d)L是-N(R8)C(O)O-，其中R8是氢或(1-6C)烷基(特别是R8是氢，或者在另一实施方案中，R8是甲基)；
(e)L是-OC(O)N(R9)-，其中R9是氢或(1-6C)烷基(特别是R9是氢，或者在另一实施方案中，R9是甲基)；
(e’)L是-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-N(R8)C(O)CH2-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基。
(f)环B-R6，其中m是1或2，选自5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、5-叔丁基异唑-3-基、苯基和3-乙酰基氨基苯基；
(f’)环B-R6，其中m是1或2，选自3-乙酰基氨基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、2-吗啉-4-基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-叔丁基异唑-3-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；
(f”)环B-R6，其中m是1或2，选自2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4，5-二氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-乙酰基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基异唑-3-基、4-叔丁基噻唑-2-基、3-甲基异噻唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-异丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-4-基、1-叔丁基-3-环丙基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-3-基、1-异丙基吡唑-3-基、5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；
(f)R1和R2都是氢，R3和R4都是氢，n是0，L是-NHC(O)NH-，而环B-R6，其中m是1或2，选自3-乙酰基氨基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、2-吗啉-4-基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-叔丁基异唑-3-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；(g)R1和R2独立选自氢、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个(如1或2个)羟基任选取代；
其中所述苯基被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
(h)R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团任选独立地取代；
(i)R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
(j)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
其中所述苯基被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的以上(g)中所定义的基团任选取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
(k)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
(l)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(g)中所定义的基团取代；
(m)R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团取代：羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个(如1或2个)羟基任选取代；
其中所述苯基被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
且前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
(n)R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
(o)R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
(p)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
其中所述苯基被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的以上(m)中所定义的基团任选取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
(q)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；(r)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
(s)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷酰基或(1-6C)烷基；
其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(m)中所定义的基团取代；
(t)R1是氢，R2选自氢、(1-6C)烷酰基或(1-6C)烷基；
其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-3C)烷基氨基、二(1-3C)烷基氨基、氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-3C)烷基，其中Rd是氢或(1-3C)烷基，或者饱和5或6元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基以及单(1-3C)烷基氨基、二[(1-3C)烷基]氨基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-3C)烷基被一或多个(如1或2个)羟基任选取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的独立选自以下的基团任选取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-3C)烷基氨基或二[(1-3C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
(u)R1是氢，R2选自氢、(1-3C)烷酰基或(1-3C)烷基；
其中所述(1-3C)烷基和(1-3C)烷酰基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(t)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(t)中所定义的基团取代；
(v)R1是氢，R2选自氢和(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)；
其中所述(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(t)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(t)中所定义的基团取代；
(w)R1是氢，R2是(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)，
其中所述(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(t)中所定义的基团取代；
并且其中R2中的任何杂环和杂芳基环任选独立地被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的如以上在(t)中所定义的基团取代；
(w’)R1和R2都是氢，或者R1是氢或(1-6C)烷基，而R2是(1-6C)烷基，
其中所述(1-6C)烷基任选被以下基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷氧基、单(1-6C)烷基氨基和-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基任选被羟基取代；
其中饱和或部分饱和的3-7元杂环任选被(1-4C)烷基或-C(O)CH2Y(其中Y选自羟基或二(1-6C)烷基氨基)取代；
(w”)R1和R2都是氢，或者R1是氢或(1-6C)烷基，且R2是(1-6C)烷基，
其中(1-6C)任选被以下基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、芳基(特别是苯基)或饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环；
其中所述芳基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳基环任选被1或2个独立选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的基团取代；
(w)R1和R2都是氢，或者R1是氢或(1-6C)烷基，且R2是(1-6C)烷基，
其中所述(1-6C)任选被以下基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基、芳基(尤其是苯基)、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环；
其中所述(1-6C)烷氧基、单(1-6C)烷基氨基和-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基任选被羟基取代；
其中所述芳基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳基环任选被(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或-C(O)CH2Y(其中Y选自羟基或二(1-6C)烷基氨基)取代。
(w”)R1和R2都是氢，R3是氨基，且R4是氢；
(x)R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基苄基和5-叔丁基异唑-3-基；
(y)R1是氢，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基苄基和5-叔丁基异唑-3-基；
(z)R1是氢，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、5-叔丁基异唑-3-基、3-哌啶-1-基丙基、2-吗啉-4-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-羟基乙基和2-哌啶-1-基乙基；
(z’)R1是氢或甲基，R2选自氢、甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、4-氨基丁基、3-(N-异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、4-(二甲基氨基)丁基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、5-叔丁基异唑-3-基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基和2，4-二甲氧基苄基；
(y”)R1是氢或甲基，R2选自氢、甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、4-(二甲氨基)丁基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-(2-羟基乙酰氨基)乙基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-[(1-甲基-2-吗啉-4-基乙基)]、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基)甲基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、5-叔丁基异唑-3-基、2-吡啶-4-基乙基和2，4-二甲氧基苄基；
(z”)R1是氢，R2选自2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、4-甲基-哌嗪-1-基丙基和3-吡咯烷-1-基丙基；
(z)R1是氢，R2选自2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基和4-甲基-哌嗪-1-基；
(aa)R1和R2都是氢；
(bb)R1和R2都是(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)；
(cc)R1是氢，R2是甲基；
(dd)R3选自氢、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基，
其中所述(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环或者杂芳基环任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的独立选自下列的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
(ee)R3选自氢或(1-6C)烷基，
其中所述(1-6C)烷基任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环或者杂芳基环任选被一或多个(如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表以上定义的-NR1R2；
(ff)R3选自氢和以上定义的基团-NR1R2(尤其是-NH2)；
(gg)R3是氢；
(hh)R3是以上定义的基团-NR1R2(尤其是-NH2)；
(ii)R4独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)；
(jj)R4是氢；
(kk)R3和R4都是氢；
(ll)R3是如上定义的-NR1R2(尤其是-NH2)，而R4是氢；
(mm)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基；
(mm’)A选自苯基、唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基；
(nn)A选自苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基；
(oo)A是苯基；
(oo’)A是苯基或吡啶基；
(oo”)A是苯基或吡啶基，其中吡啶基环中的氮位于相对于炔键的3-位上。
(pp)A是苯基，n是0；
(pp’)A是苯基或吡啶基，n是0；
(qq)n是0、1或2(尤其是0或1，更特别是0)；
(rr)n是1或2，R5独立选自卤代、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或一或多个氟取代；
(rr)n是1或2，R5独立选自氰基、卤代、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，
 其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或一或多个氟取代；
(rr’)n是0或1，当n是1时，R5是(1-4C)烷基(尤其是甲基)；
(ss)n是1或2，R5独立选自环丙基和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任选被氰基或一或多个氟取代；
(tt)L连接在A环上相对于乙炔基连接点的间位上；
(uu)L连接在A环上相对于乙炔基连接点的间位上，代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
(vv)L连接在A环上相对于乙炔基连接点的间位上，并代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9独立代表氢或(1-3C)烷基，其中Ra和Rb独立代表氢或(1-3C)烷基；
(vv’)L连接在A环上相对于乙炔基连接点的对位上；
(ww)L连接在A环上相对于乙炔基连接点的对位上，代表-N(R8)C(O)O-或-N(R8)C(O)N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基；
(xx)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n是0；以及
L连接在A环上相对于乙炔基连接点的间位上，并代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
(yy)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n是0；以及
L连接在A环上相对于乙炔基连接点的间位上，并代表
-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9独立代表氢或(1-3C)烷基，且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-3C)烷基；
(zz)当B是(3-7C)环烷基环时，则B选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
(zz’)当B是饱和或部分饱和的3-7元杂环时，则B选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吗啉基、1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡喃基、四氢吡啶基、1，2，4-二唑基和二氢噻喃基；
(zz”)当B是任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子，并且是饱和、部分饱和或芳族的8、9或10元双环基团时，则B选自2，3-二氢-1H-茚基、苯并二氧杂环己烯基、1，2，3，4-四氢化萘基、1，2，3，4-四氢并环戊二烯(tetrahydropentalene)、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、肉啉基、吲哚基和萘啶基，
或者B是下式基团：
Figure A20048004193600541
其中W是5-7元环(包括桥原子)，该W环包含碳原子或另外的任选独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中该双环含有总共不多于4个杂原子。这些环的实例包括：吡咯并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，5-c]嘧啶基、吡咯并[1，5-a][1，3，5]三嗪基、4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、1，2-苯并异唑基、异唑并[5，4-b]吡啶基、异唑并[5，4-d]嘧啶基、4H-噻喃并[3，4-d]异唑基、4H-吡喃并[3，4-d]异唑基、7aH-引哚基、7aH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7aH-吡咯并[2，3-b]嘧啶基、4，7a-二氢噻喃并[4，3-b]吡咯基和4，7a-二氢吡喃并[4，3-b]吡咯基。
(zz)B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环、芳基、选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子，并且是饱和、部分饱和或芳族的8、9或10元双环基团；
(aaa)B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环、芳基，或5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
(aaa’)B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环、芳基，或5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
(aaa”)B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环，或5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
(bbb)B选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
(ccc)B选自哌啶基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
(ccc’)B选自苯基、2，3-二氢-茚基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基或苯并二氧杂环己烯基；
(ccc”)B选自苯基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基、苯并间二氧杂环戊烯基或四氢吡喃基；
(ccc)B选自苯基、2，3-二氢-茚基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基或四氢吡喃基。
(ddd)B选自哌啶基、苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；
(eee)B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(eee’)B选自异唑基、噻二唑基和吡唑基；
(eee”)B选自异唑基和吡唑基；
(fff)B是苯基；
(ggg)B是异唑基；
(hhh)B是吡唑基；
(iii)B是饱和或部分饱和的3-7(尤其是4-6)元杂环，其含有1或2个(尤其是1个杂原子)选自氧和氮的杂原子；
(jjj)B是饱和、部分饱和或芳族的8、9或10元双环，其任选含有1、2或3个(尤其是1或2个)选自N和O的杂原子；
(kkk)A是苯基；
n是0；和
B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环、芳基、5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子并且是饱和、部分饱和或芳族的8、9或10元双环基团；
(lll)A是苯基；
n是0；和
B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(mmm)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n是0；
L连接在A环上相对于乙炔基连接点的间位上，代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；和
B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(nnn)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；
n是0；
L连接在A环上相对于乙炔基连接点的间位上，代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9独立代表氢或(1-3C)烷基，且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-3C)烷基；和
B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；
(ooo)m是0、1或2(尤其是1或2)；
(ppp)R6选自卤代、氰基、(3-4C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或者R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个(例如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
(qqq)R6选自卤代、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或者R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个(例如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基和氨基(尤其是氟代)；
(rrr)R6选自卤代、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-3C)烷基；或者R6选自(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其中所述(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基被一或多个(例如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基和氨基(尤其是氟代)；
(sss)R6选自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(ttt)R6选自氟代、氯代、乙酰基氨基、甲基、丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基和吗啉-4-基；
(ttt’)R6独立选自卤代、(1-6C)烷基(任选被至多3个独立选自卤代(尤其是氟代)的基团取代)、(1-6C)烷氧基、-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基(尤其是(1-4C)烷基)，或者饱和的3-7元杂环(尤其是吗啉代)；
(ttt”)R6独立选自卤代、三氟甲基、甲基、叔丁基、甲氧基、乙酰基氨基或吗啉代；
(ttt)R6独立选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基、饱和的3-7元杂环(其任选被(1-4C)烷基取代)、-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基(尤其是(1-4C)烷基)，(1-6C)烷基(任选被至多3个独立选自卤代(尤其是氟代)的基团取代)或(1-6C)烷氧基。
(ttt””)R6独立选自卤代、三氟甲基、氰基、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙酰基氨基、氧代、环丙基或者4-甲基-哌嗪-1-基；
(ttt”)R6独立选自(1-6C)烷基或者(3-7C)环烷基，尤其是独立选自(1-4C)烷基或者(3-5C)环烷基环，更特别是独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环丙基或环丁基。
(uuu)B选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
m是1或2；和
R6独立选自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(vvv)B选自苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；
m是1或2；和
R6独立选自卤代、氰基、(3-4C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或者R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个(例如1或2个)可以相同或不同的选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基和氨基(尤其是氟代)；
(www)B选自苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；
m是1或2；和
R6独立选自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(xxx)B是苯基；
m是1或2；和
R6独立选自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；
(yyy)B是苯基；
m是1或2；和
R6独立选自氟代和三氟甲基；
(zzz)B是异唑基；
m是1或2；和
R6独立选自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
(aaaa)B是异唑基；
m是1或2；和
R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(尤其是甲基和叔丁基，更特别是叔丁基)；
(bbbb)B是吡唑基；
m是1或2；和
R6独立选自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
(bbbb’)B是吡唑基；
m是1或2；和
R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(尤其是甲基和叔丁基，更特别是叔丁基)；
(bbbb”)B是噻二唑基；
m是1或2；和
R6独立选自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
(bbbb)B是噻二唑基；
m是1或2；和
R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(尤其是甲基和叔丁基，更特别是叔丁基)；
(cccc)环B-R6，其中m是0、1或2，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-环丙基吡唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基异唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代-哌啶-3-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-吗啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基；和
(dddd)环B-R6，其中m是1或2，选自2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-环丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-环丙基吡唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基异唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代-哌啶-3-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-吗啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基。
式I化合物的一具体实施方案为式Ib化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐：
Figure A20048004193600621
                          式Ib
其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自下列两组基团之一：
(i)R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；
或者R6选自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，
其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选独立地取代：
(ii)R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
式I化合物的另一具体实施方案为式Ic化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐：
Figure A20048004193600651
                         式Ic
其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1或2；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自下列两组基团之一：
(i)R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；
或者R6选自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，
其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选独立地取代；
(ii)R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
式I化合物的另一具体实施方案为式Id化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐：
Figure A20048004193600681
                       式Id
其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自下列两组基团之一：
(i)R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；
或者R6选自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，
其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选独立地取代；
(ii)R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
式I化合物的另一具体实施方案为式Ie化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐：
                            式Ie
其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个选自以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则该(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、5或6元选自下列的杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族双环，其任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；
R6选自下列两组基团之一：
(i)R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；
或者R6选自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，
其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选取代；
(ii)R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或1O元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
本发明特定的化合物为以下一或多个化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐：
1   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-苯基脲
2   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
3   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3，4-二氯苯基)脲
4   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-(三氟甲基)苯基]脲
5   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲
6   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)苯基]脲
7   N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
8   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲氧基苯基)脲
9   {4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯
10  {3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯
11  N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
12  N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异噻唑-5-基)脲
13  N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异唑-5-基)脲
14  N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
15   N-(3-{[({4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺
16   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异噻唑-5-基)脲
17   N-(3-{[({3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺
18   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基1苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
19   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异唑-5-基)脲
20   N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
21   N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
22   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)脲
23   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2-吗啉-4-基苯基)脲
24   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-甲基哌啶-4-基)脲
25   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-丙基哌啶-4-基)脲
26   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-苯基乙酰胺
27   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
28   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
29   N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
30    N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
31    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
32    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-(3-{[4-(甲基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)脲
33    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(异丙基氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
34    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
35    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(5-叔丁基异唑-3-基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲。
本发明更特别的化合物为以下一或多个化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐：
1    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
2    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-羟基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
3    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
4    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
5    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
6    N-{3-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(5-叔丁基异唑-3-基)脲
7    N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
8    N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲。
式I化合物或其药学上可接受的盐可通过任何适用于制备化学上相关的化合物的已知方法制备。当用于制备式I化合物时，这些方法构成本发明的另一特征，通过下列代表性的方法变式说明。必要的原料可通过有机化学的标准方法获得。这些原料的制备在下列相关的代表性的方法变式中以及其后所附的实施例中说明。另外，必要的原料通过类似于有机化学家的普通技术范围内所列举的那些方法获得。
本发明的另一方面提供一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐(其中除另外指明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、环A和环B、n和m如式I中所定义)的方法，方法如下图所示。
方法(a)为制备其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使式II化合物：
Figure A20048004193600771
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和环A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式IV的异氰酸酯反应：
其中R6、m和环B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
方法(b)为制备其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式III的氨基甲酸芳基酯反应：
Figure A20048004193600782
其中Ar是适合的芳基，例如苯基，而R6、m和环B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
方法(c)为制备其中L是N(R8)C(O)-O-的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式XI的化合物反应：
其中Lg1是适合的可替换基团，例如卤代基(如氟代、氯代或溴代)，而R6、m和环B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
方法(d)为制备其中L是N(R8)C(O)C(RaRb)-的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式IX的化合物反应：
Figure A20048004193600791
其中Lg2是适合的可替换基团，例如羟基、卤代基(如氟代、氯代或溴代)、Rx-C(O)-O-或Rx-O-(其中Rx是适合的烷基或芳基)，而R6、Ra、Rb、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(e)为制备其中L是-N(R8)C(O)-N(H)-的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式XIII的三氯乙酰基胺反应：
其中R6、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
方法(f)为制备其中L是-C(RaRb)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIV化合物：
其中Lg2是如上定义的适合的可替换基团，而R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式XV的胺反应：
其中R6、R9、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
方法(g)使式XVI化合物：
Figure A20048004193600802
其中Lg3是适合的可替换基团，例如卤代基(如氟代、氯代、溴代或碘代)、甲磺酰基、甲硫基或芳氧基(如苯氧基)，而R3、R4、R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式HNR1R2的胺反应，其中R1和R2具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
方法(h)使式XVII化合物：
其中Lg4是适合的可替换基团，例如卤代基(如氯代、溴代或碘代)或磺酰氧基(如三氟甲基磺酰氧基)，而R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式XVIII的炔反应：
其中R1、R2、R3和R4具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
方法(i)为制备其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIX的异氰酸酯：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与如上定义的式XV的胺反应；或者
方法(j)为制备其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XX的化合物：
其中Ar是适合的芳基，例如苯基，而R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与如上定义的式XV的胺反应。
然后，如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成盐。
方法(a)的反应条件
方法(a)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环，胺，如吡啶，或者偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。该反应方便地在例如环境温度至约60℃范围内的温度下进行，优选在或接近环境温度下进行。
方法(b)的反应条件
方法(b)的反应方便地在适当的碱存在下进行。适当的碱是例如有机胺碱，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)。
方法(b)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环，或者偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在例如环境温度至约120℃范围内的温度下进行，优选在约80℃-约100℃下进行。
该反应通常还可通过采用适当的加热装置(如微波加热器)，在密封容器内加热反应物进行。
方法(c)的反应条件
方法(c)的反应方便地在适当的碱存在下进行。适当的碱是例如有机胺碱，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)，或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾。
方法(c)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环。该反应方便地在例如约-10℃至约30℃范围内的温度下进行，优选在或接近0℃下进行。
方法(d)的反应条件
当Lg2是羟基时，方法(d)的反应方便地在适当的偶合剂存在下进行。适当的偶合剂是例如适当的肽偶合剂，如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或者适合的碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)，任选在诸如二甲氨基吡啶或羟基苯并三唑等催化剂存在下进行。
当Lg2是如上定义的任何适合的可替换基团时，方法(d)的反应通常可在适当的碱存在下进行。适当的碱是例如有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯。其它适合的碱是例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
方法(d)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如酯，如乙酸乙酯，卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂，如甲苯，或者偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在例如约0℃至约120℃范围内的温度下进行，优选在或接近于环境温度下进行。
方法(e)的反应条件
方法(e)的反应方便地在适当的碱存在下进行。适当的碱是例如有机胺碱，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)，或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
方法(e)的反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环，或者偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在例如环境温度至约120℃范围内的温度下进行，优选在约100℃-约120℃下进行。
该反应通常还可通过采用适当的加热装置(如微波加热器)，在密封容器内加热反应物进行。
方法(f)的反应条件
方法(f)的反应方便地在按以上方法(d)所述的条件下进行。
方法(g)的反应条件
方法(g)的反应方便地在催化量的适当酸的存在下进行。适当的酸是例如氯化氢。
方法(g)的反应可方便地在有或无适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。适当的惰性溶剂或稀释剂(当使用时)是例如醇，如乙醇、异丙醇或丁醇，或者偶极非质子溶剂，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在例如环境温度至约120℃范围内的温度下进行，优选在约80℃-90℃下进行。
方法(h)的反应条件
方法(h)的反应方便地在适当的钯催化剂及任选结合适当的铜催化剂存在下进行。适当的钯催化剂是例如二(三苯膦)二氯化钯、[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯膦)钯(0)。适当的铜催化剂是例如碘化亚铜(I)。
方法(h)的反应方便地在适当的碱存在下进行。适当的碱是例如有机胺碱，如三烷基胺(如三乙胺)或四甲基胍。
方法(h)的反应方便地在有或无适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如酯，如乙酸乙酯，醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环，或者偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在例如约-20℃至约100℃范围内的温度下进行。
方法(i)的反应条件
方法(i)的反应方便地在如以上方法(a)所述的条件下进行。
方法(j)的反应条件
方法(j)的反应方便地在如以上方法(b)所述的条件下进行。
方法(a)的原料
式II化合物可通过常规方法获得。例如，式II化合物可通过使式VI的嘧啶与式VII的炔反应获得，如反应流程I中所示：
Figure A20048004193600851
                       反应流程I
其中Lg4是如上定义的适合的可替换基团，而R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外。
反应流程I的反应方便地在如上所述的方法(h)的条件下进行。
另外，式II化合物可通过使式VI的嘧啶与被保护的式VIa的炔反应，然后与式VIb的胺反应获得，如反应流程2中所示：
Figure A20048004193600861
                          反应流程2
其中式VI和VIb的化合物中的Lg4各自是如上定义的适合的可替换基团，Pg是适合的保护基，例如三烷基硅烷基(如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或Me2(OH)C-，而R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外。
反应流程2的步骤(i)是使被保护的式VIa的炔偶合得到式VI的嘧啶。步骤(i)是在以上方法(h)所述的条件下进行。反应流程2的步骤(ii)是在碱性或酸性条件下使所述炔脱保护，得到未取代的炔。本领域技术人员能很容易选择适当的步骤(ii)中的脱保护条件。反应流程2的步骤(iii)是使所述炔与式VIb的胺偶合。反应流程2的步骤(iii)是在以上方法(h)所述的条件下进行。
另外，式II化合物可通过使用如上所述的方法(g)的反应条件，使式VIc，其中Lg3是如上定义的适合的可替换基团，而R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式HNR1R2的胺反应而获得。
Figure A20048004193600862
式VI、VII、VIa、VIb和VIc的原料以及式HNR1R2的胺可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
式IV的异氰酸酯可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。例如，本领域技术熟练人员清楚，所述异氰酸酯可通过由对应的酸或酰氯与诸如叠氮化物或二苯基磷酰基叠氮化物进行Curtis反应方便地制备。另外，所述异氰酸酯可通过对应的胺与光气或光气等同物(如三光气、二光气或N，N’-羰基二咪唑)反应方便地制备(March J.，Adv.Org.Chem.，第4版，1992，第1290页，Wiley Interscience)。
方法(b)的原料
式II化合物可通过如上所述的常规方法获得。
式III的氨基甲酸芳基酯可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。例如，所述氨基甲酸芳基酯可通过使式V的胺与氯甲酸芳基酯反应获得，如反应流程3中所示：
Figure A20048004193600871
                      反应流程3
其中R6、m、B和Ar具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外。
反应流程3的反应方便地在适当的碱存在下进行。适当的碱是例如有机胺碱，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺)。
该反应方便地在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环。该反应方便地在例如约-20℃至约100℃范围内的温度下，优选在或接近0℃下进行。
式V的原料和氯甲酸芳基酯可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(c)的原料
式II化合物可通过如上所述的常规方法获得。
式XI化合物可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(d)的原料
式II化合物可通过如上所述的常规方法获得。
式IX化合物可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(e)的原料
式II化合物可通过如上所述的常规方法获得。
式XIII的三氯乙酰基胺可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(f)的原料
式XIV化合物可通过如上所述的常规方法获得。
式XV的胺可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(g)的原料
本领域技术人员清楚，式XVI化合物可采用上述类似的方法，利用适当的原料制备，例如，其中原料可带有任选被保护的基团Lg3代替-NR1R2基团。
式HNR1R2的胺可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(h)的原料
式XVII化合物可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可按技术熟练人员所了解的那样，通过采用上述类似的方法，使用适当的原料制备。例如，其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式XVII化合物可通过使式XVIIa的胺与式XVIIb的氨基甲酸芳基酯反应获得，如反应
流程4中所示：
Figure A20048004193600891
                         反应流程4
其中Lg4是如上所述的适合的可替换基团，L是-N(R8)C(O)N(H)-，而R5、R6、R8、n、m、A和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外。
反应流程4的反应方便地在如上所述的方法(b)的条件下进行。
式XVIIa与XVIIb的原料可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
式XVIII的炔可市售获得或者可如技术熟练人员所了解的那样，通过采用上述类似的方法，使用适当的原料制备。例如，式XVIII化合物可方便地通过在如上所述的方法(h)的条件下，使式XVIIIa的嘧啶：
Figure A20048004193600901
其中Lg4是如上所述的适合的可替换基团，R1、R2、R3和R4具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与三甲基硅烷基乙炔或2-甲基-3-丁炔-2-醇反应，接着使用本领域已知的标准步骤除去保护基而获得。
方法(i)的原料
如本领域技术熟练人员所理解的，式XIX的异氰酸酯可通过由对应的酸或酰氯与诸如叠氮化物或二苯基磷酰基叠氮化物进行Curtis反应方便地制备。另外，所述异氰酸酯可通过对应的胺与光气或光气等同物(如三光气、二光气或N，N’-羰基二咪唑)反应方便地制备(March J.，Adv.Org.Chem.，第4版，1992，第1290页，WileyInterscience)。
式XV的胺可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(j)的原料
式XX化合物可市售获得或是文献中已知的化合物，或者按技术熟练人员所了解的那样，通过采用上述类似的方法，使用适当的原料制备。
式XV的胺可市售获得或是文献中已知的化合物，或者可通过本领域中已知的标准方法制备。
采用本领域中常规的标准方法，可将式I化合物转化为另一式I化合物。
可使用的转化反应的类型的实例包括通过芳族取代反应或亲核取代反应引入取代基、取代基的还原反应、取代基的烷基化反应和取代剂的氧化反应。这些方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的。
芳族取代反应的具体实例包括在Friedel Crafts条件下，使用烷基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；引入卤代基。亲核取代反应的具体实例包括使用标准条件引入烷氧基或单烷基氨基、二烷基氨基或含N杂环。还原反应的具体实例包括用硼氢化钠将羰基还原为羟基，或者通过用镍催化剂催化氢化将硝基还原为氨基，或者在盐酸存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基。
适当的转化反应的一个实例是将一种式I的氨基甲酸酯化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和A如权利要求1中所定义，L是N(H)C(O)-O-，B是任选取代的苯基，转化为另一种式I化合物，其中L是N(H)C(O)NH且R1、R2、R3、R4、R5、n、A和B如权利要求1中所定义。这种转化可使用标准方法达到，例如通过在例如上述方法(b)中所述的条件下，使氨基甲酸酯与适当的胺反应。
适当的转化反应的另一个实例是将一种式I的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、n、m、A、B和L如权利要求1中所定义，而R1和/或R2是氢，转化为另一种式I化合物，其中R1和/或R2是例如任选取代的(1-6C)烷氧基羰基。这种转化可使用标准方法达到，例如将R1和/或R2的一或两个氢原子按要求用任选取代的(1-6C)烷氧基羰基取代。
某些式I化合物能存在立体异构体形式。应该理解，本发明涵盖式I化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。其互变异构体及其混合物也形成本发明的一个方面。
异构体可通过常规技术拆分或分离，如层析或分级结晶。对映体可通过使用常规技术(如手性高效液相色谱(HPLC))分离各化合物的外消旋体或其它混合物。另外，所要求的光学异构体可通过在不会引起消旋化的条件下使适当光学活性原料反应制备，或者通过衍生化，例如用同手性酸，接着通过常规方法(如HPLC，经硅胶层析)分离该非对映体衍生物制备，或者可用手性原料和手性试剂制备。所有立体异构体都包括在本发明范围之内。
本发明化合物可使用常规技术从反应混合物中分离。
应该理解，在此提及的某些反应中，可能必须/要求保护化合物中的任何敏感基团。对于本领域技术人员来讲，何时需要或要求保护以及适当的保护方法都是已知的。可根据标准方法使用常规的保护基(例如，参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基等基团，在此提及的某些反应中可能要求保护该基团。保护基可通过文献中所述的任何常规方法或者技术熟练人员已知的适合除去所述保护基的方法除去，所选择的这些方法应能除去所述保护基，同时对分子中的其它基团干扰最小。
为方便之见，以下给出保护基的特定实例，其中“低级”，例如低级烷基，指所用的优选具有1-4个碳原子的该基团。应该理解，这些实例并不是全部。当以下给出除去保护基的方法的实例时，这些方法也并不简单地是全部方法。当然，没有特定提及的保护基的用法和脱保护的方法都在本发明的范围之内。
还应该理解，本发明化合物中的某些不同的环取代基可在以上提及的方法之前或之后，立即通过标准芳族取代反应引入，或者通过常规官能团修饰产生，这些也包括在本发明的方法之内。这些反应和修饰包括，例如通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原反应、取代基的烷基化反应和取代剂的氧化反应。这些方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基、在Friedel Crafts条件下使用例如酰基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下使用例如烷基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化将硝基还原为氨基，或者通过在盐酸存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
现认为某些中间体式II、XIV、XVI、XIX、XX和VIc化合物是新化合物，在此也作为本发明要求保护的另一方面。
生物学试验
以下试验可用于测定本发明化合物作为体外Tie2抑制剂以及作为全细胞内Tie2自磷酸化抑制剂的作用。
a.体外受体酪氨酸激酶抑制试验
为测试Tie2受体酪氨酸激酶的抑制作用，在非细胞性蛋白酪氨酸激酶试验中，通过测定化合物抑制在ELISA性微量滴定板试验中含有多肽底物的酪氨酸的蛋白激酶磷酸化的能力，来评估各化合物。在这种具体试验情况下，测定三种不同重组人酪氨酸激酶Tie2、KDR和Flt的IC50值。
为促进酪氨酸激酶的产生，使用标准分子生物学克隆和诱变技术产生重组受体基因。在这些基因内的这些编码的重组蛋白片断仅由各受体的细胞内部分的C-末端部分组成，而在其中发现了激酶结构域。将这些编码重组基因的含有激酶结构域的各片断克隆，然后表达在标准杆状病毒/Sf21系统(或其它等同系统)中。
通过用冰冷却的溶胞缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mMMgCl2、1mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA))和蛋白酶抑制剂处理进行蛋白表达后，从宿主昆虫细胞中制备溶胞液，然后离心澄清。
将Tie2、KDR和Flt1溶胞液分等份于-80C储存。
这些重组蛋白的组成激酶活性可通过其磷酸化合成肽的能力(由比率为6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的随机共聚物构成)来测定。具体地讲，将Nunc MaxisorbTM 96-孔免疫滴定板用100微升合成肽Sigma P3899包被(在进行板包被前，用PBS以1∶500稀释在PBS中的1mg/ml储备液)，然后在4℃下孵育过夜。室温下，将各板用50mMHEPES pH 7.4洗涤，以除去任何过量的未结合的合成肽。
通过在室温下，在100mM HEPES pH 7.4、5μmol(或各酶的Km浓度)三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100以及溶解于DMSO(终浓度2.5％)中的终浓度范围为0.05μmol-100μmol的试验化合物中，将在肽包被的滴定板中的适当新制的稀释的溶胞液(分别为1∶200、1∶400和1∶1000)孵育60分钟(Tie2)、20分钟(KDR，Flt)，来评估Tie2、KDR或Flt1的活性。通过除去该试验的液体组分终止反应，接着用PBS-T(带有0.5％吐温20的磷酸盐缓冲盐水)或其它等同的洗涤缓冲液洗涤各板。
通过免疫学方法测定该反应的固定化膦酰-肽产物。首先，在室温下，将各板与鼠单克隆抗-磷酸化酪氨酸-HRP(辣根过氧化物酶)轭合的抗体(4G10，Upstate Biotechnology UBI 16-105)孵育4小时。然后用PBS-T充分洗涤，用孵育30-45分钟而产生颜色的22’-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐(6)]二铵盐晶体ABTS(Sigma P4922-根据各产品说明书制备)作为底物，比色法测定板中各孔内的HRP活性，然后加入100ul 1M H2SO4终止反应。
在Molecular Devices ThermoMax微量滴定板读板器上，通过在405nm处测定吸收度，将显色定量并由此定量酶活性。将给定的化合物的激酶抑制作用表示为IC50值。其可通过计算在该试验中得到50％磷酸化抑制作用所需的化合物的浓度确定。从正(介质加ATP)和负(介质减ATP)对照值中计算磷酸化的范围。
b.细胞Tie2自磷酸化试验
该试验以测定化合物抑制Tie2受体的自磷酸化的能力为基础，Tie2受体的自磷酸化一般导致“活化”受体的产生，然后开始与该受体功能有关的具体的信号传导。
自磷酸化可通过多种途径完成。已知杆状病毒系统中重组激酶结构域的表达可导致磷酸化和激活的受体的产生。还有报道重组细胞系中受体的过度表达本身可导致无配体存在下的受体自磷酸化(Heldin C-H.1995 Cell：80，213-223；Blume-J.P，Hunter T.2001Nature：411，355-65)。另外，现有大量文献实例，其中已构建很多嵌合受体。在这些实例中，该受体的天然、外源性细胞表面结构域已被已知通过加入适当的配体(例如TrkA-Tie2/NGF配体(Marron，M.B.等，2000 Journal of Biological Chemistry：275：39741-39746)或者C-fms-Tie-1/CSF-1配体(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and CellularBiology：22，1704-1713)易于二聚合的区域替换。因此当嵌合受体表达在宿主细胞系并加入各自的配体时，它诱发嵌合受体激酶结构域的自磷酸化。该途径具有通常用已知(且通常容易获得的)的配体代替必须鉴定和分离各有关受体的天然配体的优点。
当然，如果配体是能得到的，即可利用已知能表达选择的受体并能用配体简单刺激以获得配体诱发的磷酸化的天然的细胞系或原代细胞。通过该试验可测定化合物抑制Tie2受体自磷酸化的能力，所述受体表达在例如EA.hy926/B3细胞(由J.McLean/B.Tuchi，Univ.of N.Carolina at Chapel Hill，CB-4100，300 Bynum Hall，ChapelHill，N.C.27599-41000，USA提供)或原代HUVEC(人脐带静脉上皮细胞-由各种商业来源获得)。
天然Ang1配体可采用标准纯化技术从肿瘤细胞上清液中分离出来，或者可采用标准分子生物学技术和表达系统将Ang1基因克隆和重组表达。在这种情况下，或者可制备天然状态的配体，或者制成重组蛋白形式的配体，例如可将重组蛋白遗传工程性设计含有其它纯化标记(例如聚组氨酸肽、抗体Fc结构域)以利于本方法。
例如使用EA.hy926/B3或HUVEC细胞Tie2受体的配体刺激，可建立Ang1配体刺激的细胞受体磷酸化试验，以用于分析测定化合物抑制该过程的效能。例如，将EA.hy926/B3细胞以5×105细胞/孔的密度接种于6孔板中内的适当的组织培养基加上10％胎牛血清(FCS)中，然后使其生长2日。第3日，通过将以上培养基用仅含1％FCS的培养基代替，将所述细胞在缺乏血清下孵育2小时。无血清下1小时40分钟后，除去培养基，用1ml试验化合物的稀释液(用无血清培养基制备化合物稀释液，保持DMSO浓度低于0.8％)代替。无血清下1.5小时后，加入正钒酸盐，使得最后10分钟无血清下其终浓度为0.1mM。
无血清下共计2小时后，加入配体和正钒酸盐刺激细胞Tie2受体的自磷酸化(配体可以或者以无血清培养基中的稀释的纯品形式或者以含有配体的非纯化的细胞上清液(例如当为重组表达的哺乳动物细胞时)形式加入)。
在37℃下与配体一起孵育10分钟后，将细胞在冰上冷却，用大约5ml的含有1mM正钒酸盐的冷PBS洗涤，然后向细胞中加入1ml冰冷的溶胞缓冲液((20mM Tris pH 7.6、150mM NaCl、50mM NaF、0.1％SDS、1％NP40、0.5％DOC、1mM正钒酸盐、1mM EDTA、1mM PMSF、30μl/ml抑肽酶、10μg/ml抑肽素、10μg/ml亮抑酶肽)，在冰上放置10-20分钟。移出溶胞液，转移至1.5ml Eppendorf管中，在4℃、13000rpm下离心3分钟。将800μl各溶胞液转移至新的2ml Eppendorf管中进行免疫沉淀。向溶胞液中加入3mg＝15μl的抗磷酸化酪氨酸抗体(Santa Cruz PY99-sc-7020)，在4℃下培养2小时。向溶胞液中加入600μl已洗涤的MagnaBind珠(山羊-抗小鼠IgG，Pierce 21354)，在4℃下将各管旋转过夜。
将样本在磁场中处理1分钟，然后小心除去溶胞上清夜。然后将1ml溶胞液加入到珠粒中，重复该步骤2次以上。将该珠粒混悬于25μl的94℃下热的2X Laemmli装载缓冲液加上β-巯基乙醇中，室温下放置15分钟。
将珠粒通过在磁场中暴露于管中1分钟移出，从装载在聚丙烯酰胺/SDS蛋白凝胶(预铸式4-12％BisTris NuPAGE/MOPS  12孔凝胶，得自Novex)上的各免疫沉淀中的珠粒中，分离出所有的液体。在200V下进行蛋白凝胶，然后在50V/250mA下，印迹在NC膜上1小时30分钟。室温下，将所有的印迹用5％Marvel/PBS-吐温液处理1小时，以降低所述检测抗体的非特异性结合。加入用0.5％Marvel的PBS-吐温液进行1∶500稀释的兔抗-Tie2(Santa Cruz sc-324)，然后在4℃下孵育过夜。将印迹用PBS-吐温充分洗涤，然后加入用0.5％Marvel/PBS-吐温以1∶5000稀释的山羊抗兔-POD轭合物(DakoP0448)。将抗体室温下放置1小时，然后接着用PBS-吐温洗涤印迹。将各种免疫沉淀样本的蛋白质印迹用LumiGLO(NEB 7003)显示印迹。然后转移至X-射线暗箱内，用15秒/30秒和60秒曝光照片。使用FluorS BioRad成象分析系统，评估属于磷酸化的Tie2受体的蛋白谱带的相对强度。将各实验化合物稀释系列的磷酸化百分率用IC50值确定，IC50值通过采用适当的对照样本作为参考经标准方法计算获得。
虽然如预期的那样，式I化合物的药理性质随结构变化而变化，但是一般来讲，式I化合物所具有的活性可通过以上一或多个实验(a)和(b)中的下列浓度或剂量证明：
1(a)：   -  IC50的范围，例如＜100μM；
实验(b)：-  IC50的范围，例如＜50μM；
通过实例，表A说明本发明代表性化合物的活性。表A的第二列显示实验(a)Tie2受体酪氨酸激酶的体外抑制作用的IC50数据，第三列显示实验(b)Tie2受体酪氨酸激酶自磷酸化的抑制作用的IC50数据。
                           表A：
  实施例号   IC50(μM)实验(a)：Tie2受体酪氨酸激酶的体外抑制作用   IC50(μM)实验(b)：Tie2受体酪氨酸激酶自磷酸化的抑制作用
  11   0.879   5.557
  12   2.849   0.3513
  19   2.141   3.539
本发明的另一方面提供一种药用组合物，该组合物含有如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适于口服应用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、分散性粉末剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部应用的形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药的形式(例如细分散的粉末剂或液体气雾剂)、吹入给药的形式(例如细分散的粉末剂)或者胃肠外给药的形式(例如供静脉、皮下、肌内或肌内定量给药的无菌水性或油性溶液剂或者供直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过本领域熟知的常规药用赋形剂，经常规方法获得。因此，用于口服的组合物可含有诸如一或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一或多种赋形剂组合产生单一剂量形式的活性组分的量必须根据所治疗的宿主和给药的具体途径而变化。例如，用于人体的口服给药制剂一般含有0.5mg-0.5g活性组分(更适合为0.5-100mg，例如1-30mg)，其与适当的及常规量的赋形剂相混合，赋形剂的量可占该组合物总量的约5-98％重量。
用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小一般根据熟知的药物原则，依据疾病的性质和严重性、动物或患者的年龄或性别以及给药途径而变化。
在应用式I化合物进行治疗或预防时，通常以日剂量范围诸如为每kg体重0.1mg-75mg的量给予，如果需要，可将该日剂量以分剂量给予。通常，当使用非肠道途径时，给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉给药，通常使用的剂量范围为例如每kg体重0.1mg-30mg。类似地，对于吸入给药，使用的剂量范围是例如每kg体重0.05mg-25mg。但是优选口服给药，尤其是以片剂形式。单位剂量形式一般含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。
本文所定义的本发明化合物最重要的性质是其抗血管生成作用。期望本发明化合物可用于治疗或预防很宽范围的与不合需要的或病理性的血管生成有关的疾病，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi肉瘤、血管瘤、淋巴瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度伤疤形成和粘附、子宫内膜异位症、功能紊乱性子宫出血和与视网膜血管增殖有关的眼病。癌症可影响任何组织，它包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。特别是期望本发明化合物有力地减慢原发性和复发性实体肿瘤的生长，所述实体肿瘤有如结肠、乳房、前列腺、肺和皮肤。
我们认为本发明化合物的抗血管生成性质源于其Tie2受体酪氨酸激酶抑制性质。因此，期望本发明化合物用于在需要此种治疗的温血动物中产生Tie2抑制作用。因此本发明化合物可用于产生通过抑制Tie2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗血管生成作用。
更具体地讲，期望本发明化合物抑制与Tie2有关的任何癌症。例如，与Tie2有关的初期和再发性固体肿瘤的生长，特别是其生长和扩散明显依赖于Tie2受体酪氨酸激酶的那些肿瘤。
本发明的另一方面提供一种如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
本发明的另一方面提供一种如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一方面提供一种如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中产生抗血管生成作用的药物中的用途。
本发明的另一方面提供一种如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中治疗癌症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供一种如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中治疗选自以下癌症的药物中的用途：白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睾丸癌、神经瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌。
本发明的另一方面提供一种在需要此种治疗的温血动物(如人)中抑制Tie2受体酪氨酸激酶的方法，该方法包括给予该动物有效量的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种在需要此种治疗的温血动物(如人)中产生抗血管生成作用的方法，该方法包括给予该动物有效量的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种在需要此种治疗的温血动物(如人)中治疗癌症的方法，该方法包括给予该动物有效量的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种在需要此种治疗的温血动物(如人)中治疗选自下列癌症的方法，该方法包括给予该动物有效量的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述癌症选自：白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睾丸癌、神经瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌。
本发明的另一方面提供一种在温血动物(如人)中用于抑制Tie2受体酪氨酸激酶的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种在温血动物(如人)中用于产生抗血管生成作用的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种用于治疗癌症的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种用于治疗选自以下癌症的如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐：白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睾丸癌、神经瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌。
如上所提，还期望本发明化合物具有对抗由不合需要的或病理性的血管生成诱导的其它疾病的活性，所述其它疾病包括牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi肉瘤、血管瘤、淋巴瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度伤疤形成和粘附、子宫内膜异位症、功能紊乱性子宫出血和与视网膜血管增殖有关的眼病。
可将在此定义的抗血管生成活性作为单一疗法应用，或者可与除本发明化合物外的一或多种其它药物和/或疗法联合应用。这种联合疗法可通过将各治疗成分同时、顺次或分别给药的途径达到。在医用肿瘤学领域中，通常使用不同治疗形式的联合疗法治疗癌症患者。在医用肿瘤学中，除以上定义的细胞周期抑制疗法外，这些联合治疗的其它组分可包括：手术、放射性疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括一或多种下列目录中的抗肿瘤药：
(i)抗侵蚀剂(例如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(ii)医疗抗肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮介、美法仑，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基脲类)；抗代谢类(如叶酸拮抗剂，如氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶和呋喃氟脲嘧啶(tegafur)、雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷和羟基脲，或者例如欧洲专利申请No.562734中公开的优选的抗代谢剂之一，例如(2S)-2-{邻-氟-对-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基}-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔吡星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类药物，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春花碱(vinorelbine)，和紫杉醇类药物，如紫杉醇和泰素帝)；以及拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；
(iii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素药(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(如必卡他胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类药物(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如瑞宁得、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂，如非那甾胺；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP 358774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)与以上所述作用机制不同的抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的抗血管生成剂，如国际专利申请WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物，以及作用于其它机理的抗血管生成剂(例如利诺胺、整联蛋白αvβ33功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))；
(vi)生物治疗途径，例如使用或者隔绝受体配体、阻断配体结合受体或者降低受体信号(如由于增强受体降解或降低表达水平)的肽和蛋白(如抗体或可溶性外部受体域结构)的途径；
(vii)反义治疗剂，如涉及上述靶标的那些治疗剂，如ISIS 2503、抗-ras反义治疗剂；
(viii)基因疗法途径，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2，)途径、GDEPT(涉及基因的酶前药疗法)、诸如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸(腺嘧啶脱氧核)苷或者细菌硝基还原酶的途径、以及增加病人化疗或放射疗法耐受性的途径(如多种抗药性基因疗法)；以及
(ix)免疫治疗途径，包括例如体外和体内增加母体肿瘤细胞的免疫原性，如用诸如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子等细胞因子转染、降低T-细胞无变应性的途径、应用转染的免疫细胞(如细胞因子转染的树状细胞)的途径、应用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径以及使用抗个体基因型抗体的途径。
这种联合疗法可通过将各治疗成分同时、顺次或分别给药的途径达到。这种联合用药产品应用上述剂量范围的本发明化合物以及各批准剂量范围内的其它药学活性剂。
本发明的这一方面提供一种药物产品，该产品包含用以联合治疗癌症的如上定义的式I化合物以及另一种如上定义的抗癌药物。
除了它们在医药上的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐还可用作作为寻找新的治疗药物的部分的药理学工具，在体外和体内实验系统的研究和标准化中，用以评估实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中细胞周期活性的抑制剂的作用。
现在通过以下非限定性的实例说明本发明，其中，除另有说明，否则：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度下进行，即18-25℃的温度范围；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发采用旋转蒸发仪，在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、最高至60℃的浴温下进行；
(iii)层析指硅胶快速层析；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)通常反应过程通过TLC和/或分析LC-MS监测，而给出的反应时间仅供说明之用；
(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；
(vi)产率仅为说明之用，并不一定是通过努力研究获得的收率；如果需要更多的产物，可重复制备；
(vii)除另有说明，给出的NMR数据为主要特征质子的δ值，以相对于内标物四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出，采用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，在300MHz下测定；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；
(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比率以体积：体积(v/v)给出；
(x)质谱(MS)采用直接暴露探针，化学电离方式(CI)，在70电子伏特电压下进行；其中指明的离子化通过电子撞击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电子喷雾(ESP)进行；给出m/z的值；通常，仅报告表明母体质量的离子；除另有说明，提供的质量离子为MH+；
(xi)除另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；
(xii)当描述的一种合成与上述实施例中描述的合成类似时，所用的量的毫摩尔比率与上述实施例中所用的比率等同；
(xvi)使用下列缩写：
AcOH     乙酸
AIBN      2，2’-偶氮二异丁腈
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二异丙基乙胺
DMA       N，N-二甲基乙酰胺
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
DMTMM     4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓氯化
dppf      物
          1，1’-二(二苯膦)二茂铁
EtOAc    乙酸乙酯
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷
          酸盐
iPrMgCl  氯化异丙基镁
LDA       二异丙基氨化锂
LHMDS     二(三甲基硅烷基)氨化锂
m-CPBA    间氯过苯甲酸
MeOH     甲醇
MeCN     乙腈
MCX       混合阳离子交换树脂
MTBE      甲基叔丁基醚
LCMS      液相色谱-质谱
NMP       1-甲基-2-吡咯烷酮
PhTosMIC  α-对甲苯磺酰基苄基异氰化物
POCl3    磷酰氯
RPHPLC    反相高效液相色谱
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
(xvii)虽然所述合成生成酸加成盐(如HCI盐)，但对该盐的化学计量并未作标注。除另有说明，所有NMR数据均以游离碱物质报告，在鉴定前将分离的盐转化为游离碱形式。
实施例1
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N′-苯基脲
将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(M875810)(45.0mg)在THF中搅拌，滴加异氰酸苯基酯(33.4mg)。30分钟后，加入甲基乙二胺-聚苯乙烯(400mg)，继续搅拌30分钟。将反应混合物过滤，浓缩得到黄色固体，用DCM(7mL)研磨，得到为米色固体的标题化合物(38mg，56％)；
1H NMR(DMSO-d6)6.61(bs，4H)，7.01-7.06(m，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.46-7.54(m，3H)，7.77-7.79(m，1H)，7.90(s，1H)，8.72-8.76(m，2H)；MS m/e MH+345。
中间体的制备
5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺
将4，6-二氨基-5-碘嘧啶(J.Med.Chem.，2001，44，3133-2138)(2.36g)、二(三苯膦)二氯化钯(350mg)和碘化铜(I)(40mg)在DMF(100mL)-三乙胺(20mL)中搅拌并用氮气脱气1O分钟。加入3-乙炔基苯胺(1.29g)，将混合物加热95℃20小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用1-10％(7M氨的MeOH液)的DCM溶液作为洗脱剂。经用DCM(20mL)研磨进一步纯化，得到为棕色固体的标题化合物(970mg，43％)；
1H NMR(DMSO-d6)3.72(bs，2H)，5.17(bs，4H)，6.67-6.71(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.88-6.92(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，8.08(s，1H)；
MS m/e MH+226.
实施例2
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-苯基乙酰胺
将苯乙酰氯(55.7mg)和吡啶(47.5mg)加入到5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(67.6mg)在THF中的搅拌溶液中。60分钟后，将反应混合物浓缩得到黄色固体。残留物经硅胶快速层析纯化，用1-5％(7M氨的MeOH液)的DCM溶液作为洗脱剂，得到为黄色固体的标题化合物(23.2mg，23％)；
1H NMR(DMSO-d6)3.66(8，2H)，6.55(bs，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.52-7.55(m，1H)，7.86(s，1H)，10.20(bs，1H)；
MS m/e MH+ 344.
实施例3
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3，4-二氯苯基)脲
原料：中间体1和3，4-二氯苯基异氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.57(bs，2H)，7.31-7.45(m，6H)，7.36-8.84(m，4H)，9.50-9.60(m，1H)，12.74(bs，1H)；
MS m/e MH+414.
实施例4
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-(三氟甲基)苯基]脲
原料：中间体1和2-三氟甲基苯基异氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.54(s，4H)，7.26-7.72(m，6H)，7.83(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.10(s，1H)，9.37(bs，1H)，11.65(bs，1H)；
MS m/e MH+413.
实施例5
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲
原料：中间体1，3-三氟甲基苯基异氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.55(s，4H)，7.28-7.55(m，5H)，7.75(8，1H)，7.83(s，1H)，8.03(s，1H)，8.77(s，1H)，9.07(s，1H)，11.65(bs，1H)；
MS m/e MH+413.
实施例6
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)苯基]脲
原料：中间体1和4-三氟甲基苯基异氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.55(s，4H)，7.268-7.84(m，8H)，8.80(s，1H)，9.14(s，1H)，11.65(bs，1H)；
MS m/e MH+413.
实施例7
N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
根据实施例1类似的方法，用中间体2代替中间体1，并用2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，制备实施例7。
1H NMR(DMSO-d6)6.54(s，4H)，7.38-7.57(m，4H)，7.66-7.69(m，2H)，7.85(s，1H)，8.62-8.65(m，1H)，8.95(bs，1H)，9.32(bs，1H)；
MS m/e MH+431.
实施例8
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲氧基苯基)脲
在60℃下，将光气(20％甲苯溶液)(2.3mL)溶液滴加到5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中间体1)(50mg)在EtOAc(1.2mL)中的搅拌悬浮液中。1小时后，将温度升高至回流温度下过夜。将反应混合物真空浓缩，与甲苯共沸。将间甲氧基苯胺(27mg)和DIPEA(O.08mL)在THF(1mL)中的溶液加入到所述异氰酸酯在THF(1mL)中的悬浮液中。10分钟后，加入水(10mL)，将反应混合物用EtOAc(2×5mL)提取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。经硅胶快速层析纯化，用1-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，得到为白色固体的标题化合物(32mg，39％)
1H NMR(DMSO-d6)3.72(s，3H)，6.48-6.61(m，5H)，6.89-6.95(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.70(s，1H)，7.83(s，1H)，8.63(s，1H)，8.70(s，1H)；
MS m/e MH+375.
实施例9
{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯
在0℃下，将氯甲酸苯基酯(0.84mL)滴加到5-[(4-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中间体2)(1.0g)和吡啶(0.72mL)在THF(75mL)中的搅拌溶液中。2小时后，加入水(10ml)，将反应混合物搅拌10分钟，然后真空浓缩。将得到的固体与水研磨，接着与乙醚研磨，在60℃下真空干燥，得到为棕色固体的标题化合物(1.21g，79％)
1H NMR(DMSO-d6)6.47-6.61(bs，4H)，7.18-7.29(m，3H)，7.38-7.54(m，4H)，7.62-7.69(d，2H)，7.83(s，1H)，10.35(s，1H)；
MS m/e MH+346.
实施例10
{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯
根据实施例9类似的方法制备实施例10，然后通过用乙醚研磨，接着用1-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂经硅胶快速层析，然后用甲醇研磨进行纯化。
原料：中间体1和氯甲酸苯基酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.53(s，4H)，7.17-7.46(m，8H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，10.24(bs，1H)；
MS m/e MH+346.
实施例11
N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
在微波条件下(CEM探测器，80℃，50W)，将5-[(4-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中间体2)(30.0mg)、三乙胺(0.022mL)和(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸苯基酯(中间体3)(44.0mg)在THF(2mL)中照射20分钟。将反应混合物真空浓缩，用1-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂经硅胶快速层析纯化，得到为黄色固体的标题化合物(11mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.38(s，9H)，6.52(bs，4H)，7.49-7.52(d，2H)，7.63-7.66(d，2H)，7.82(s，1H)，9.18(bs，1H)；
MS m/e MH+409.
中间体3
(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸苯基酯
在0℃下，将氯甲酸苯基酯(0.6mL)滴加到2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(0.5g)和吡啶(0.51mL)在THF(40mL)中的溶液中。2小时后，将反应混合物用水(10mL)猝灭，用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。经硅胶快速层析纯化，用20-50％乙酸乙酯的异己烷溶液作为洗脱剂，得到为黄色固体的标题化合物(0.819mg，93％)；
1H NMR(DMSO-d6)1.38(s，9H)，7.22-7.28(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)；MS m/e MH+278.
根据与中间体3类似的方法，通过采用适合的氨基杂环，制备中间体4-8。
中间体4
(3-甲基异唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
原料：氯甲酸苯基酯和5-氨基-3-甲基异唑。
1H NMR(DMSO-d6)2.17(s，3H)，5.93(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，11.79(bs，1H)；
MS m/e MH+219.
中间体5
(5-叔丁基异唑-3-基)氨基甲酸苯基酯
原料：氯甲酸苯基酯和3-氨基-5-叔丁基异唑。
1H NMR(DMSO-d6)1.28(s，9H)，6.42(s，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.39-7.45(m，2H)，11.13(bs，1H)；
MS m/e MH+261.
中间体6
[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯
原料：氯甲酸苯基酯和2-氨基-4-三氟甲基吡啶。
1H NMR(DMSO-d6)7.22-7.30(m，3H)，7.41-7.46.(m，3H)，8.11(s，1H)，8.59-8.61(d，1H)，11.23(bs，1H)；
MS m/e MH+283.
中间体7
[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酸苯基酯
原料：氯甲酸苯基酯和3-氨基-乙酰基苯胺。
1H NMR(DMSO-d6)2.01(s，3H)，7.17-7.30(m，6H)，7.38-7.44(m，2H)，7.77(s，1H)，9.90(bs，1H)，10.16(bs，1H)；
MS m/e MH+271.
中间体8
(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
原料：氯甲酸苯基酯和5-氨基-3-甲基异噻唑。
1H NMR(DMSO-d6)2.30(s，3H)，6.68(s，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，11.90(bs，1H)；
MS m/e MH+235.
根据与实施例11类似的方法，通过使中间体2与适当的氨基甲酸苯基酯反应，制备中间体12-15。
实施例12
N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异噻唑-5-基)脲原料：中间体2和中间体8。
1H NMR(DMSO-d6)2.28(s，3H)，6.65(s，1H)，6.68(bs，4H)，7.46-7.49(d，2H)，7.64-7.66(d，2H)，7.86(s，1H)，9.28(s，1H)，10.44(bs，1H)；
MS m/e MH+366.
实施例13
N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异唑-5-基)脲原料：中间体2和中间体4。
1H NMR(DMSO-d6)2.16(s，3H)，5.95(s，1H)，6.66(bs，4H)，7.44-7.47(d，2H)，7.62-7.65(d，2H)，7.85(s，1H)，9.12(s，1H)，10.20(bs，1H)；
MS m/e MH+350.
实施例14
N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
原料：中间体2和中间体6。
1H NMR(DMSO-d6)7.37(d，1H)，7.54-7.57(d，2H)，7.70-7.73(d，2H)，7.88(bs，4H)，8.06(s，1H)，8.16(s，1H)，8.53-8.55(d，1H)，9.77(s，1H)，9.91(8，1H)；
MS m/e MH+414.
实施例15
N-(3-{[({4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺
原料：中间体2和中间体7。
1H NMR(DMSO-d6)2.05(s，3H)，6.85-7.05(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.15(bs，4H)，7.48-7.50(d，2H)，7.64-7.68(d，2H)，7.79(s，1H)，8.18(s，1H)，8.78-8.82(d，1H)，9.88(s，1H)；
MS m/e MH+402.
根据与实施例11类似的方法，但用中间体1代替中间体2与适当的氨基甲酸苯基酯反应，制备中间体16-18。
实施例16
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异噻唑-5-基)脲
原料：中间体1和中间体8。
1H NMR(DMSO-d6)2.27(s，3H)，6.56(bs，4H)，6.65(s，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.74(m，1H)，7.83(s，1H)，9.08(s，1H)，10.35(bs，1H)；
MS m/e MH+366.
实施例17
N-(3-{[({3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺
原料：中间体1和中间体7。
1H NMR(DMSO-d6)2.03(s，3H)，6.54(bs，4H)，7.14-7.19(m，3H)，7.23-7.34(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.69(s，1H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.74(s，1H)，9.88(s，1H)；
MS m/e MH+402.
实施例18
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
原料：中间体1和中间体6。
1H NMR(DMSO-d6)6.57(bs，4H)，7.28-7.41(m，3H)，7.47-7.52(m，1H)，7.79(s，1H)，7.84(s，1H)，8.04(s，1H)，8.52-8.55(d，1H)，9.76(s，1H)，9.78(s，1H)；
MS m/e MH+414.
根据与实施例16类似的方法，但纯化通过用乙醚研磨进行，制备实施例19-20。
实施例19
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基异唑-5-基)脲原料：中间体1和中间体4。
1H NMR(DMSO-d6)2.16(s，3H)，5.95(s，1H)，6.56(bs，4H)，7.27-7.33(m，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.71(s，1H)，7.83(s，1H)，8.80(s，1H)，10.11(bs，1H)；
MS m/e MH+350.
实施例20
N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
原料：中间体1和中间体3。
1H NMR(DMSO-d6)1.38(s，9H)，6.56(bs，4H)，7.27-7.33(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.78(s，1H)，7.83(s，1H)，9.06(s，1H)；
MS m/e MH+409.
实施例21
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中间体1)(0.494g)、三乙胺(0.4mL)和(5-叔丁基异唑-3-基)氨基甲酸苯基酯(中间体5)(0.69g)在THF(20mL)中回流4小时。将反应混合物真空浓缩，用1-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂经硅胶快速层析纯化，得到为米色固体的标题化合物(558mg，65％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，6.49(s，1H)，6.57(bs，4H)，7.25-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.72(s，1H)，7.83(s，1H)，8.79(s，1H)，9.56(s，1H)；
MS m/e MH+409.
实施例22
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)脲
在100℃下，将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中间体1)(50mg)、碳酸钠(141mg)和N-(三氯乙酰基)-3，4-亚乙基二氧基苯胺(中间体9)(79mg)在DMF(2mL)中加热5日。经RPHPLC(H2O∶MeCN 0-70％)纯化，得到为米色固体的标题化合物(8mg，9％)；
1H NMR(DMSO-d6)4.14-4.24(m，4H)，6.75-6.79(m，2H)，7.07-7.10(d，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.82(s，1H)，7.86(bs，4H)，8.16(s，1H)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)；
MS m/e MH+403.
中间体9
2，2，2-三氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酰胺
在惰性气体气氛下，用10分钟，将三氯乙酰氯(12.3mL)滴加到冷却的(冰浴)中、搅拌下的3，4-亚乙基二氧基苯胺(15.12g)在EtOAc(150mL)中的溶液中。观察到紫色沉淀，室温下继续搅拌该沉淀再溶解。4小时后，将反应混合物真空浓缩，从乙醇中重结晶，得到固体的标题化合物(25.79g，87％)；
1H NMR(DMSO-d6)4.22(s，4H)，6.83-6.87(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.19(s，1H)，10.59(bs，1H)；
MS m/e MH+296.
中间体10
2，2，2-三氯-N-(2-吗啉-4-基苯基)乙酰胺
根据与中间体9类似的方法，采用N-(2-氨基苯基)吗啉代替3，4-亚乙基二氧基苯胺，制备中间体10：
1H NMR(DMSO-d6)2.81-2.89(m，4H)，3.70-3.78(m，4H)，7.18-7.25(m，2H)，7.27-7.40(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，10.21(bs，1H)；
MS m/e MH+323.
实施例23
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2-吗啉-4-基苯基)脲
根据与实施例22类似的方法，但用中间体10代替中间体9，制备实施例23。
1H NMR(DMSO-d6)2.76-2.83(m，4H)，3.80-3.88(m，4H)，6.95-7.02(m.1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.31-7.49(m，3H)，7.87-7.90(s，1H)，7.99-8.10(m，4H)，8.17(s，1H)，8.20(s.1H)，9.59(s，1H)；
MS m/e MH+430.
实施例24
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-甲基哌啶-4-基)脲
在惰性气氛下，将{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯(实施例10)(50mg)、1-甲基哌啶-4-胺(34mg)和三乙胺(44mg)在THF(2mL)中加热至回流18小时。蒸发溶剂，将残留物用乙醚(10mL)稀释。将产物过滤，真空干燥，得到为米色固体的标题化合物(41mg，77％)；
1H NMR(DMSO-d6)1.36-1.46(m，2H)，1.79-1.83(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.17(s，3H)，2.63-2.67(m，2H)，3.44-3.48(m，1H)，6.18(m，1H)，6.53(s，4H)，7.20-7.27(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.63(s，1H)，7.86(s，1H)，8.32(s，1H)；
MS m/e MH+366.
实施例25
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-丙基哌啶-4-基)脲
根据与实施例24类似的方法，但用1-丙基哌啶-4-胺代替1-甲基哌啶-4-胺，制备实施例25。
1H NMR(DMSO-d6)0.87(t，3H)，1.37-1.48(m，4H)，1.76-1.83(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，2.23(t，2H)，2.71-2.75(m，2H)，3.41-3.52(m，1H)，6.17(d，1H)，6.52(s，4H)，7.19-7.26(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.63(s，1H)，7.85(s，1H)，8.34(s，1H)；
MS m/e MH+394.
实施例26
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-苯基乙酰胺
将苯基乙酰氯(55.7mg)和吡啶(47.5mg)加入到5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中间体1)(67.6mg)在THF的搅拌的溶液中。60分钟后，将反应混合物浓缩至黄色固体。经硅胶快速层析纯化，用1-5％(7M氨的MeOH溶液)在DCM中的溶液作为洗脱剂，得到为黄色固体的标题化合物(23mg，23％)；
1H NMR(DMSO-d6)3.66(s，2H)，6.55(bs，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.52-7.55(m，1H)，7.86(s，1H)，10.20(bs，1H)；
MS m/e MH+344.
实施例27
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
将2-甲氧基苯基乙酸(50mg)的DMF(1mL)溶液加入到HATU(120mg)和聚合物载负的DIPEA(Argonaut Technologies，3.9mmolg-1，300mg)中。将混合物振摇5分钟。加入5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中间体1)(68mg)在DMF(1mL)中的溶液，然后搅拌过夜。过滤除去树脂，用DCM(15mL)洗涤。将滤液蒸发，将残留物在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配。将有机物再用水(10mL)和盐水(4×10mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，真空蒸发。用DCM研磨，得到为固体的标题化合物(63mg，56％)；
1H NMR(DMSO-d6)3.63(s，2H)，3.77(s，3H)，6.51(bs，4H)6.89(t，1H)，6.97(d，2H)，7.21(d，2H)，7.28(t，1H)，7.37(d，1H)，7.51(s，1H)，7.81-7.86(m，2H)，10.04，s，1H)；
MS m/e MH+374.
根据与实施例27类似的方法，但用适当的酸代替2-甲氧基苯乙酸，制备实施例28-30。
实施例28
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
原料：中间体1和3-三氟甲基苯乙酸。
1H NMR(DMSO-d6)3.78(s，2H)，6.52(bs，4H)，7.29(t，1H)，7.40(d，1H)，7.49(d，1H)，7.53-7.66(m，4H)，7.69(s，1H)，7.81-7.87(m，2H)，10.25(s，1H)；
MS m/e MH+412.
实施例29
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
原料：中间体1和4-三氟甲基苯乙酸。
1H NMR(DMSO-d6)3.77(s，2H)，6.44-6.63(bs，4H)，7.29(t，1H)，7.39(d，1H)，7.50(d，1H)，7.55(d，2H)，7.70(d，2H)，7.83(s，2H)，10.25(s，1H)；
MS m/e MH+412.
实施例30
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
原料：中间体1和3-甲氧基苯乙酸。
1H NMR(DMSO-d6)3.61(s，2H)，3.73(s，3H)，6.78-6.95(m，6H)，7.19-7.33(m，2H)，7.38(d，1H)，7.87(s，1H)，7.90(s，1H)，10.30(s，1H)；
MS m/e MH+374.
实施例31
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
在微波条件下(130℃，600W)，将N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)(195mg)、HC1的乙醚溶液(1.0M，0.1mL)、液氨(3mL)和THF(10mL)的溶液照射4小时。将反应混合物真空浓缩，经RPHPLC纯化(H2O∶MeCN，10-90％)，得到为无色固体的标题化合物(11mg)；
1H NMR(DMSO-d6)9.61(s，1H)，8.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.26-7.44(m，3H)，6.48(s，1H)，1.29(s，9H)；
MS m/e MH+377.
中间体11
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲
在80℃下，将5-叔丁基异唑-3-胺(1.4g)和二琥珀酰亚酰氨基碳酸酯(succinimidyl carbonate)(2.56g)在MeCN(30mL)中的溶液加热4小时。将该溶液冷却至室温，加入3-乙炔基苯胺(1.17g)，在80℃下，将混合物再搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将残留物在乙醚和水之间分配，将有机相用水洗涤，然后真空浓缩。用异己烷研磨，得到为无色固体的标题化合物(1.57g)；
1H NMR(DMSO-d6)9.53(s，1H)，8.87(s，1H)，7.65(d，1H)，7.29(t，1H)，7.11(d，1H)，6.49(s，1H)，4.14(s，1H)，1.28(s，9H)；
MS m/e MH+284.
中间体12
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
将双(三苯膦)二氯化钯(170mg)、碘化亚铜(I)(12.5mg)和三乙胺(10mL)加入到4-氯-5-碘嘧啶(Chem.Pharm.Bull.1986，34(7)，2719-2724)(2.40g)和N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲(中间体11)(3.1g)在DMF(50mL)的脱气溶液中，然后在50℃下加热1.5小时。将反应混合物浓缩，加入水，然后提取至DCM中。将有机层用水和盐水顺次洗涤，真空浓缩，得到为棕色泡沫状物的标题化合物(4.50g)，不经进一步纯化直接使用。
MS m/e MH+396(35Cl)，398(37Cl)。
实施例32
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-(3-{[4-(甲基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)脲
采用与实施例31类似的方法，用甲胺代替氨，制备实施例32。
1H NMR(DMSO-d6)9.61(s，1H)，8.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.47(s，1H)，8.25(s，br，1H)，7.86(s，1H)，7.31-7.61(m，3H)，6.48(s，1H)，2.98(d，3H)，1.28(s，9H)；
MS m/e MH+391.
实施例33
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(异丙基氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
将N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)(200mg)、HCl(1.0M乙醚液)(0.1mL)和N-异丙基丙烷-1，3-二胺(0.14mL)在MeCN(5.0mL)中的溶液加热至50℃3小时。将反应混合物真空浓缩，加入NaHCO3(50％饱和水溶液)，将混合物提取至DCM中，用水洗涤，真空浓缩。经硅胶快速层析(0-10％(7N NH3的MeOH溶液)，得到为黄色固体的标题化合物(72mg)；
1H NMR(DMSO-d6)9.41(s，br，1H)，8.52(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(s，1H)，7.50(d，1H)，7.31(t，1H)，7.23(d，1H)，6.38(t，1H)，5.89(s，1H)，3.63(q，1H)，2.71-2.81(m，3H)，1.82(p，2H)，1.35(s，9H)，1.00(d，6H)；
MS m/e MH+476.
采用与实施例33类似的方法，用适合的胺代替N-异丙基丙烷-1，3-二胺，并经RPHPLC进一步纯化，制备实施例34和35。
实施例34
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：中间体12和1-(2-氨基乙基)吡咯烷。
1H NMR(DMSO-d6)9.68(s，1H)，9.51(s，br，1H)，9.06(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(s，1H)，7.87(s，1H)，7.71(s.br，1H)，7.28-7.40(m，3H)，6.47(s，1H)，3.80(q，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.39(dd，2H)，3.00-3.15(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.28(s，9H)；
MS m/e MH+474.
实施例35
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(5-叔丁基异唑-3-基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：中间体12和3-氨基-5-叔丁基异唑。
1H NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.57(s，1H)，8.91(s，1H)，8.69(s，1H)，8.64(s，1H)，7.86(s，1H)，7.33-7.45(m，3H)，6.73(s，1H)，6.50(s，1H)，1.32(s，9H)，1.29(s，9H)；
MS m/e MH+500.
按照与实施例31类似的方式，用适当的胺代替氨，制备下列实施例。
实施例36
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、N，N-二甲基丙胺。经硅胶层析纯化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作为洗脱液，接着经RPHPLC纯化(H2O∶MeCN，0-70％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.28(s，9H)，1.88-2.03(m，2H)，2.49(s，6H)，3.02-3.18(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，6.47(s，1H)，7.27-7.46(m，3H)，7.89(s，1H)，8.23(t，1H)，8.50(s，1H)，8.64(s，1H)，9.30(s，1H)，9.62(br，1H)，9.89(s，1H)；
MS m/e MH+462.
实施例37
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-羟基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、乙醇胺。经硅胶层析纯化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作为洗脱液，接着经RPHPLC纯化(H2O∶MeCN，0-70％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，3.55-3.61(m，4H)，6.48(s，1H)，7.29-7.48(m，3H)，7.85(s，1H)，8.19(s，br，1H)，8.45(s，1H)，8.64(s，1H)，8.98(s，1H)，9.61(s，1H)；
MS m/e MH+421.
实施例38
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、2-吗啉-4-基乙胺。经硅胶层析纯化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作为洗脱液。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.40-2.57(m，6H)，3.50-3.59(m，6H)，6.50(s，1H)，7.08(t，1H)，7.24-7.42(m，3H)，7.83(s，1H)，8.32(s，1H)，8.46(s，1H)，8.90(s，1H)，9.56(s，1H)；
MS m/e MH+490.
实施例39
N-[3-({4-[(4-氨基丁基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]-N’-(5-叔丁基异唑-3-基)脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、1，4-丁二胺。经硅胶层析纯化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作为洗脱液。
1H NMR(CDCl3)1.29(s，9H)，1.33-1.45(m，2H)，1.53-1.66(m，2H)，2.57(t，2H)，3.37-3.49(m，2H)，6.49(s，1H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.78(s，1H)，8.29(s，1H)，8.43(s，1H)；
MS m/e MH+448.
实施例40
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、3-吡咯烷-1-基丙-1-胺。经硅胶层析纯化，顺次用0-10％(1％氨水，10％甲醇在DCM中的溶液)的DCM溶液和20％乙醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.57-1.64(m，4H)，1.68-1.79(m，2H)，2.37-2.57(m，6H)，3.49(q，2H)，6.49(s，1H)，7.25-7.44(m，4H)，7.78(s，1H)，8.29(s，1H)，8.44(s，1H)，8.90(s，1H)，9.56(s，1H)；
MS m/e MH+ 488.
实施例41
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、2，4-二甲氧基苄胺。经硅胶层析纯化，顺次用0-10％(10％氨水的甲醇溶液)的DCM溶液和20％乙酸乙酯的异己烷溶液作为洗脱液。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，3.71(s，3H)，3.81(s，3H)，4.57(d，2H)，6.45(d，1H)，6.49(s，1H)，6.57(d，1H)，7.00(d，1H)，7.30(d，1H)，7.36(t，1H)，7.41(d，1H)，7.54(t，1H)，7.60(s，1H)，8.35(s，1H)，8.41(s，1H)，8.90(s，1H)，9.56(s，1H)；
MS m/e MH+527.
实施例42
N-[3-({4-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]-N’-(5-叔丁基异唑-3-基)脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、1，2-二氨基乙烷。经硅胶层析纯化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作为洗脱液，接着用乙醚和DCM研磨纯化。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.75(t，2H)，3.36-3.49(m，2H)，6.49(d，1H)，6.49(s，1H)，7.21-7.46(m，3H)，7.77(s，1H)，8.30(s，1H)，8.43(s，1H)，8.94(s，1H)，9.56(s，1H)；
MS m/e MH+420.
实施例43
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、N，N-二甲基-1，2-二氨基乙烷。纯化按实施例42所述进行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.12-2.37(m，8H)，3.41-3.57(m，2H)，6.48(s，1H)，7.17(t，1H)，7.26-7.46(m，3H)，7.79(s，1H)，8.31(s，1H)，8.45(s，1H)，8.91(s，1H)，9.57(s，1H)；
MS m/e MH+448.
实施例44
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[4-(二甲氨基)丁基[氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、N，N-二甲基-1，2-二氨基丁烷。纯化按实施例42所述进行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.44-1.64(m，4H)，2.38(s，6H)，2.50-2.61(m，2H)，3.36-3.54(m，2H)，6.48(s，1H)，7.24-7.42(m，4H)，7.80(s，1H)，8.30(s，1H)，8.44(s，1H)，8.92(s，1H)，9.58(s，1H)；
MS m/e MH+476.
实施例45
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[N-{2-(二甲氨基)乙基}-N-甲基-氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、1，1，2-三甲基-1，2-二氨基乙烷。纯化按实施例42所述进行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.48(s，6H)，2.57-2.70(m，2H)，3.28(s，3H)，4.00(t，2H)，6.48(s，1H)，7.18(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.73(s，1H)，8.44(s，1H)，8.50(s，1H)，9.04(s，1H)，9.59(s，1H)；
MS m/e MH+462.
实施例46
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、2-哌啶-1-基乙胺。纯化按实施例42所述进行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.30-1.80(m，6H)，2.39-2.60(m，2H)，2.82-3.03(m，2H)，3.46-3.85(m，4H)，6.47(s，1H)，7.25-7.51(m，4H)，7.85(s，1H)，8.39(s，1H)，8.51(s，1H)，8.92(s，1H)，9.58(8，1H)；
MS m/e MH+488.
实施例47
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、3-吗啉-4-基丙-1-胺。纯化按实施例42所述进行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.85-2.04(m，2H)，2.45-2.52(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，3.22-3.70(m，6H)，6.47(s，1H)，7.27-7.51(m，4H)，7.63(s，1H)，8.35(s，1H)，8.47(s，1H)，8.92(s，1H)，9.57(s，1H)；
MS m/e MH+504.
实施例48
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、3-哌啶-1-基丙-1-胺。纯化按实施例42所述进行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.48-2.05(m，8H)，2.67-3.62(m，8H)，6.47(s，1H)，7.25-7.48(m，4H)，7.83(s，1H)，8.35(s，1H)，8.47(s，1H)，8.92(s，1H)，9.57(s，1H)；
MS m/e MH+502.
实施例49
N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲
原料：N-(5-叔丁基异唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中间体12)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺。纯化按实施例42所述进行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.68-1.84(m，2H)，2.22-2.78(m，13H)，3.41-3.56(m，2H)，6.49(s，1H)，7.26-7.46(m，4H)，7.79(s，1H)，8.31(s，1H)，8.44(s，1H)，8.94(s，1H)，9.58(s，1H)；
MS m/e MH+516
实施例50
N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
将N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲(中间体15)在THF(6mL)中的溶液、2-吗啉-4-基乙胺(0.18mL)和2.0M HCl的乙醚液(1滴)一起加热至45℃16小时。冷却至室温后，加入硅胶，真空除去溶剂。经硅胶层析纯化，用0-10％(10％NH3水溶液的MeOH溶液)的DCM溶液作为洗脱剂，接着经RPHPLC纯化(H2O∶MeCN，0-70％），用碳酸钠水溶液研磨，过滤收集得到为无色固体的标题化合物(35mg)；
1H NMR(DMSO-d6)1.20(s，9H)，2.42(t，4H)，2.53(t，2H)，3.50-3.58(m，6H)，3.59(s，3H)，6.05(s，1H)，7.08(t，1H)，7.25(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(s，1H)，8.45(s，1H)，8.53(s，1H)，8.98(s，1H)；
MS m/e MH+503.
中间体13
3-乙炔基苯基氨基甲酸苯基酯
将氯甲酸苯基酯滴加到在0℃下的3-乙炔基苯胺(20.0mL)和吡啶(24.1mL)的THF(300mL)溶液中。然后在0℃下，将得到的溶液搅拌3.5小时。加入吡啶(7.5mL)，接着滴加入另外的氯甲酸苯基酯(6mL)。加入水(50mL)，真空除去THF。将得到的水性悬浮液提取至乙醚中，用1M HCl、水和盐水洗涤，真空浓缩，得到为浅棕色固体的标题化合物(27.5g)。
1H NMR(CDCl3)3.06(s，1H)，7.00(s，br，1H)，7.14-7.31(m，5H)，7.35-7.51(m，3H)，7.56(s，1H)；
MS m/e(M-H)-236.
中间体14
N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲
将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(792mg)、3-乙炔基苯基氨基甲酸苯基酯(中间体13)(1.19g)和三乙胺(1.4mL)在THF(30mL)中的溶液加热至60℃24小时。再加入三乙胺(0.5mL)和3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(200mg)，将混合物再加热4小时，真空浓缩。将残留物在DCM和50％饱和碳酸钠水溶液之间分配。将水层用DCM提取，将合并的有机物用50％饱和碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤，真空浓缩。经硅胶快速层析纯化，用0-5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，接着用20-50％EtOAc的DCM溶液作为洗脱剂，得到为白色固体的标题化合物(725mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)1.30(s，9H)，3.08(s，1H)，3.75(s，3H)，6.11(s，1H)，6.63(s，1H)，6.84(s，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.40(dt，1H)，7.46(s，1H)；
MS m/e MH+297
中间体15
N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-({4-氯嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲
将三乙胺(5.0mL)加入到4-氯-5-碘嘧啶(Chem.Pharm.Bull.1986，34(7)，2719-2724)(590mg)、N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-丙-1-炔基苯基)脲(中间体14)(725mg)、PdCl2(PPh3)2(40mg)和碘化铜(I)(3mg)在DMF(12.5mL)的脱气溶液中。在60℃下，将混合物加热6.5小时，真空浓缩。将残留物溶解于THF(18mL)中，不经进一步纯化直接使用。
MS m/e MH+409，411。
按实施例21类似的方式，制备下列实施例。
实施例51
N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲
原料：{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯(实施例10)、1-茚满胺(indanamine)。
1H NMR(DMSO-d6)1.74-1.86(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.75-3.01(m，2H)，5.19(q，1H)，6.54(s，4H)，6.59(d，1H)，7.22-7.32(m，6H)，7.40-7.44(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(s，1H)，8.40(s，1H)；
MS m/e MH+385.

Claims (16)

1.一种式(I)化合物及其盐：
式I
其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-其中u是0、1、2、3、4、5或6、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH2)x-，其中x是0、1、2、3、4、5或6，或者5或6元杂芳基环，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3-7元杂环，所述杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；
其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氢或(1-6C)烷基，或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者5或6元杂芳基环，
其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多个羟基任选取代，
其中所述苯基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
并且其中R1和/或R2中的任何杂环和杂芳基环被一或多个以下的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环，或者-C(O)(CH2)ZY，其中z是0、1、2或3，而Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
且前提是当R1和/或R2是(1C)烷酰基时，则所述(1C)烷酰基不被氟代或羟基取代；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自环丙基、氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或芳族双环基团；
R6选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、-S(O)p-(1-6C)烷基，其中p是0、1或2；-N(Ra)C(O)(1-6C)烷基，其中Ra是氢或(1-6C)烷基；或者
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环被一或多个选自(1-6C)烷基的基团任选独立地取代；且
m是0、1、2或3；
且当B是(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环或饱和或部分饱和的8、9或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
2.根据权利要求1的式I化合物及其盐，其中：
R6选自卤代、氰基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氢或(1-6C)烷基；或者
R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多个独立选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环。
3.根据权利要求1的式I化合物及其盐，其中：
R1和R2独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-其中u是0、1、2、3、4、5或6、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH2)x-，其中x是0、1、2、3、4、5或6，或者R1和R2与其相连的氮原子一起代表任选含有另一个选自N或O的杂原子的饱和或部分饱和的3-7元杂环；
其中所述烷基和环烷基被一或多个选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个选自下列的基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；
其中所述苯基被一或多个选自以下的基团任选取代：卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被选自以下的基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；
R3选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氟代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，其中所述杂环和杂芳基环被一或多个下列基团任选独立地取代：(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；
或者R3代表如上定义的基团-NR1R2；
R4选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
A代表芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R5选自氰基、卤代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一或多个氟代取代；
n是0、1、2或3；
L连接在相对于环A中乙炔基连接点的间位或对位，且代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)N(R9)-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb独立代表氢或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；
B代表(3-7C)环烷基环、芳基或选自下列的5或6元杂芳基环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R6选自卤代、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或烷酰基氨基-N(Ra)C(O)(1-6C)烷基，其中Ra是氢或(1-6C)烷基；或者R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多个选自下列的基团任选取代：氰基、氟代、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环；且
m是0、1、2或3；
且当m至少是2时，则B环中相邻碳原子上的两个取代基可一起代表亚甲基二氧基。
4.根据权利要求1、2和3中任一项的化合物，其中A选自苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基或嘧啶基。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中B选自苯基、2，3-二氢-茚基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基或四氢吡喃基。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中L代表-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-N(R8)C(O)CH2-，其中R8和R9独立代表氢或(1-6C)烷基。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2都是氢，或者R1是氢或(1-6C)烷基，而R2是(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基被下列基团任选取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、其中Rd是氢或(1-6C)烷基的-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基、芳基(尤其是苯基)、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基环，
其中(1-6C)烷氧基、单(1-6C)烷基氨基和-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基被羟基任选取代；且其中芳基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5或6元杂芳基被(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或-C(O)CH2Y任选取代，其中Y选自羟基或二(1-6C)烷基氨基。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3和R4都是氢。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6独立选自卤代、氰基、氧代、(3-7C)环烷基、任选被(1-4C)烷基取代的饱和3-7元杂环、其中Rc是氢或(1-6C)烷基(尤其是(1-4C)烷基)的-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基、任选被卤代基取代的(1-6C)烷基，或(1-6C)烷氧基，而m选自1或2。
10.根据权利要求1的化合物，它为实施例1-51的任何一或多项的化合物或其盐。
11.一种药用组合物，它包含根据权利要求1-10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.用作药物的根据权利要求1-10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备在温血动物如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
14.根据权利要求1-10中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗血管生成作用的药物中的用途。
15.一种制备如权利要求1中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中除另外指明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、环A和环B、n和m如在权利要求1中所定义，所述方法包括：
(a)对于其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使式II化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式IV的异氰酸酯反应：
Figure A2004800419360008C2
其中R6、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(b)对于其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式III的氨基甲酸芳基酯反应：
Figure A2004800419360008C3
其中Ar是适合的芳基，例如苯基，而R6、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(c)对于其中L是N(R8)C(O)-O-的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式XI的化合物反应：
Figure A2004800419360009C1
其中Lg1是适合的可替换基团，例如卤代基如氟代、氯代或溴代，而R6、m和环B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(d)对于其中L是N(R8)C(O)C(RaRb)的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式IX的化合物反应：
Figure A2004800419360009C2
其中Lg2是适合的可替换基团，例如羟基、卤代基如氟代、氯代或溴代、Rx-C(O)-O-或Rx-O-，其中Rx是适合的烷基或芳基，而R6、Ra、Rb、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(e)对于其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使如上定义的式II化合物与式XIII的三氯乙酰基胺反应：
其中R6、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(f)对于其中L是-C(RaRb)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIV化合物：
Figure A2004800419360010C1
其中Lg2是如上定义的适合的可替换基团，而R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式XV的胺反应：
Figure A2004800419360010C2
其中R6、R9、m和B具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(g)使式XVI化合物：
Figure A2004800419360010C3
其中Lg3是适合的可替换基团，例如卤代基如氟代、氯代、溴代或碘代、甲基磺酰基、甲硫基或芳氧基如苯氧基，而R3、R4、R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式HNR1R2的胺反应，其中R1和R2具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(h)使式XVII化合物：
Figure A2004800419360011C1
其中Lg4是适合的可替换基团，例如卤代基如氯代、溴代或碘代或磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基，而R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与式XVIII的炔反应：
其中R1、R2、R3和R4具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外；或者
(i)对于其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIX的异氰酸酯：
Figure A2004800419360011C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与如上定义的式XV的胺反应；或者
(j)对于其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XX的化合物：
Figure A2004800419360012C1
其中Ar是适合的芳基，例如苯基，而R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定义的任何含义，除如果必要保护任何官能团外，与如上定义的式XV的胺反应；
然后，如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成盐。
16.一种选自权利要求15中所定义的式II、XIV、XVI、XIX和XX化合物或式VIc化合物或其盐：
其中Lg3、R3、R4、R5和n如权利要求15中所定义。
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