CN1905869A - 基于高级二氢吲哚酮的蛋白激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
羟基羧基吡咯基－二氢吲哚酮衍生物作为蛋白激酶抑制剂具有增强的和意想不到的药物性质并且用于治疗与异常蛋白激酶活性有关的疾病例如癌症。
Description
描述
发明领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂和它们在治疗与异常蛋白激酶活性有关的疾病例如癌症和炎症中的用途。更具体地说，本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的羟基羧基吡咯基-二氢吲哚酮衍生物和它们的药学上可接受的盐。
背景：
蛋白激酶为催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶。细胞生命的许多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和生存)依蛋白激酶活性而定。另外，异常蛋白激酶活性已与疾病例如癌症和炎症的宿主有关。因此，许多的努力已涉及识别调节蛋白激酶活性的途径。具体地讲，已做出许多尝试识别作为蛋白激酶抑制剂起作用的小分子。
几种吡咯基-二氢吲哚酮衍生物已证实作为蛋白激酶抑制剂的优良活性(Larid等，FASEB J.16，681，2002；Smolich等，Blood，97，1413，2001；Mendel等，Clinic Cancer Res.9，327，2003；Sun等，J.Med.Chem.46，1116，2003)。这些化合物的临床用途是有前途的，但由于相对不佳的水溶性和/或其它的药物性质而被部分折衷。所需要的是一类具有抑制活性和增强的药物性质的改进的吡咯基-二氢吲哚酮衍生物。
概述：
本发明涉及羟基羧基吡咯基-二氢吲哚酮衍生物和涉及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途。在此公开羟基羧基吡咯基-二氢吲哚酮衍生物具有已增强和意想不到的药物性质而有利地区别这类化合物超过已知具有蛋白激酶抑制活性的吡咯基-二氢吲哚酮衍生物。在此也公开羟基羧基吡咯基-二氢吲哚酮衍生物用于治疗与异常蛋白激酶活性有关的疾病例如癌症。
本发明一方面涉及式(I)表示的化合物：
式I
在式I中，R1选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺酰胺、氰基、取代或者未取代的(C6-C10)芳基；R2选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基氨基；R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基和酰胺；R4、R5和R6独立选自氢和(C1-C6)烷基；每一个R7独立选自氢、(C1-C6)烷基和羟基；R8选自羟基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-环烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)氢化烷基(hydroalkyl)、(C1-C6)二羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基磷酸、(C1-C6)烷基硫酸、(C1-C6)羟基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)杂环烷基、(C6-C8)芳基、(C5-C8)杂芳基、(C3-C8)环烷基羧酸，或者R9和R10与N一起形成未取代或者用一个或更多个羟基、酮、醚和羧酸取代的(C5-C8)杂环；n和m独立为0、1、2或者3；p为1、2或者3。或者，本发明的这一方面也可以涉及式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐、它的互变异构体、它的互变异构体的药学上可接受的盐、或前体药物。本发明这个方面的关键特征包括R6与R7之间的羟基部分和R7与R8之间的羧基部分。在此公开了这些关键特征增强所连接的吡咯基-二氢吲哚酮药效基团的药物性质。本发明这个方面的优选物质包括由以下结构表示的化合物：
在以上结构中，R2选自氢和氟。
如以上举例说明的，本发明第一方面可以分为两类。第一类包括酸和酯；第二类包括酰胺。
这第一类的一个优选实施方案可由式(II)表示：
式II
在式II中，R8a选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基。在这个实施方案的优选物质中，R1和R2独立选自氢和氟；R3和R4为甲基；R5、R6、R7和R8a为氢；n与m独立为0、1或2。优选的物质包括由以下结构表示的化合物：
这第一类的另一个优选实施方案可由式(III)表示：
式III
在式III中，R8a选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基。在这个实施方案的优选物质中，R1和R2独立选自氢和氟；R3和R4为甲基；R5、R6和R8a为氢；n与p独立为1或2。这个实施方案的优选物质包括由以下结构表示的化合物：
本发明这个实施方案的优选对映体物质包括由以下结构表示的化合物：
这第一类的另一个优选实施方案可由式(IIIa)表示：
式IIIa
在式IIIa中，R1和R2独立选自氢和氟；R3和R4为甲基；R5、R6和R8a为氢；n与p为2。在这个实施方案中，每一种物质可作为酸或作为环内酯存在，它们可共存于溶液中或共存于体内。另外，在以上实施例中，带有羟基碳原子的立体化学为RS、R或S。优选的立体化学为R。
这第一类的以上优选实施方案的可供选择的方案可由式(IIIb)表示：
式IIIb
在式IIIb中，R1和R2独立选自氢和氟；R3和R4为甲基。
本发明第一方面的第二类由式(IV)表示的权利要求1的化合物、盐、互变异构体或前体药物具体表现：
式IV
其中R8为NR9R10。在本发明这个方面的优选实施方案中，R1和R2独立选自氢、卤素、氰基；R3、R4、R5和R6独立为氢或(C1-C6)烷基；R7为氢或羟基；n和p独立为1或2；m为0或1；R9与R10选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)二羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基磷酸、(C1-C6)烷基硫酸、(C1-C6)羟基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)杂环烷基、(C6-C8)芳基、(C5-C8)杂芳基、(C3-C8)环烷基羧酸，或者R9和R10与N一起形成未取代或者用一个或更多个羟基、酮、醚和羧酸取代的(C5-C8)杂环。R9和R10的优选实例包括以下基团和双自由基：
这个实施方案的优选物质可选自由以下结构表示的物质：
本发明这个实施方案的另外优选物质可选自由以下结构表示的物质：
本发明这个实施方案的另外优选物质可选自由以下结构表示的物质：
其中n为0、1或2。本发明这个实施方案的另外优选物质可选自由以下结构表示的物质：
本发明这个实施方案的另外优选物质可选自由以下结构表示的物质：
本发明这个实施方案的另外优选物质可选自由以下结构表示的物质：
本发明这个实施方案的另外优选物质可选自由以下结构表示的物质：
本发明这个实施方案的另外优选物质可选自由以下结构表示的物质：
其中R2选自氢和氟；R8选自由以下结构表示的基团：
附带条件可适用于任何以上种类或实施方案，其中任何一种或更多种其它以上描述的实施方案或物质可从这样的种类或实施方案中排除。
本发明另一方面涉及用本发明第一方面的化合物或盐调节蛋白激酶催化活性的方法。在优选的方式中，蛋白激酶选自VEGF受体和PDGF受体。
实用性：
本发明提供了能够调整和/或调节(但不限于)VEGFR和/或PDGFR的蛋白激酶活性的化合物。因此，本发明提供了治疗与这些激酶的异常功能有关的疾病的治疗方法。这样的疾病包括(但不限于)实体肿瘤例如成胶质细胞瘤、黑色瘤和卡波济氏肉瘤以及卵巢、肺、前列腺、胰、结肠和表皮样癌。另外，VEGFR/PDGFR抑制剂也可用于治疗再狭窄和糖尿病性视网膜病。
另外，本发明涉及通过受体介导的途径包括含VEGF受体和/或PDGF受体的途径的血管发生和血管生成的抑制作用。因此本发明提供了治疗癌症和其它包括不受控制的血管生成的疾病的治疗方法。
化合物的合成：
本发明的化合物可通过遵循公开的通法合成(例如Sun等，2003，J.Med.Chem.，46：1116-119)。但是以下中间体对本发明化合物是特定的并且可用于代替以上提及的通法中它们相应的对应物：4，5-二氟-羟吲哚；(4R，6R)-叔丁基-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-乙酸酯；叔丁基(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-亚异丙基-3，5-二羟基己酸酯，和4-氨基-3-羟基-丁酸。这些中间体可购自市售来源(例如Fisher Scientific，Fairlawn，New Jersey或者Kaneka Corp.，Japan)。以上提及通法的另一个变体是在采用(4R，6R)-叔丁基-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4-乙酸酯的1/1a和2/2a的合成中，需要自最终产物中除去保护基团。以上提及通法的仍然另一个变体是在采用4-氨基-3-羟基-丁酸的3和4的合成中，所述酸需要在酰胺化之前被保护并自最终产物中除去保护基团。本领域技术人员可理解和实施以上提及通法的这些变体。因此，本发明化合物可由本领域技术人员合成。
在此描述的化合物目前是优选实施方案的代表，是例证性的，并且不打算限制本发明的范围。对本领域技术人员易于显而易见的是对在此公开的本发明可作出变化取代和改进而不脱离本发明的范围和精神。
实施例1：(3R，5R)-7-{[5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-3，5-二羟基庚酸钠盐。
在方案1中概述了标题化合物的合成。在第一步骤中，以与类似化合物的文献已知制备方法(Li Sun，Chris Liang，Sheri Shirazian，Yong Zhou，Todd Miller，Jean Cui，Juri Y.Fukuda，Ji-Yu Chu，AsaadNematalla，Xueyan Wang，Hui Chen，Anand Sistla，Tony C.Luu，FloraTang，James Wei和Cho Tang.Discovery of 5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylicAcid(2-Diethylaminoethyl)amide，a Novel Tyrosine Kinase InhibitorTargeting Vascular Endothelial and Platelet-Derived Growth FactorReceptor Tyrosine Kinase(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺，一种靶向血管内皮和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶的新型酪氨酸激酶抑制剂的发现).J.Med.Chem.2003，46，1116-1119)相似的方法，在催化量的吡咯烷作用下，5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(1A，购自Combi-Blocks，Ins)与5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸在回流的乙醇中缩合，以92％的收率得到吡咯羧酸1B。
方案1：1-Na的合成。
通过用在DMF中的羟基苯并三唑、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和三乙胺处理影响羧酸1B和胺1C(得自Acros)之间的酰胺偶合，层析纯化后，以96％收率得到1D。然后以逐步的方式实施除去丙酮化合物和叔丁基酯保护基团(H.Jendralla，E.Granzer，B.Von Kerekjarto，R.Krause，U.Schacht，E.Baader，W.Bartmann，G.Beck，A.Bergmann等.Synthesis and biological activity of new HMG-CoA reductase inhibitors.3.Lactones of 6-phenoxy-3，5-dihydroxyhexanoic acids(新的HMG-CoA还原酶抑制剂3.6-苯氧基-3，5-二羟基己酸内酯的合成与生物活性).J.Med.Chem.1991，34，2962-2983)。首先，通过用在THF和乙醇混合物中的HCl水溶液处理除去在1D中的丙酮化合物保护，得到中间体酯二醇(未显示)，在用碳酸氢钠中和反应混合物后将其经萃取分离。然后用在甲醇中的NaOH水溶液(1当量)处理该中间体，浓缩反应混合物后，得到为黄色固体的标题化合物：(3R，5R)-7-{[5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-3，5-二羟基庚酸钠盐(经两步87％收率)。
1B的制备：5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸。
将5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.81g，5.1mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(0.98g，5.35mmol)、吡咯烷(6滴)和无水乙醇(15mL)的混合物加热至回流反应3小时。使混合物冷却至室温并经过滤收集固体。将所述固体与乙醇(14mL)在72℃下搅拌30分钟。使混合物冷却至室温。经过滤收集固体，用乙醇(3mL)洗涤，在54℃下真空干燥过夜，得到为橙色固体的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1.4g，91.5％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12，19(br s，1H)，10.95(s，1H)，7.90-7.70(m，2H)，7.00-6.80(m，2H)，2.54(s，3H)，2.51(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.4，165.7，159.6，156.5，140.7，134.6，133.3，128.9，126.8，125.9，124.7，115.5，114.2，110，9，110.0，106.3，105.9，14.6，11.6.
1D的制备：(4R，6R)-[6-(2-{[5-(氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁基酯。
在室温下，向5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1.3g，4.33mmol)在二甲基甲酰胺(11.6mL)中的搅拌着的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.25g，6.39mmol)、羟基苯并三唑(0.88g，6.39mmol)、三乙胺(1.3mL，9.34mmol)和(4R，6R)-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基)-乙酸叔丁基酯(1.38g，4.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物30小时，然后通过硅胶垫过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。浓缩滤液并用水(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和10N氢氧化钠溶液(5mL)稀释残余物。用二氯甲烷/甲醇(9/1，2×50mL)的混合物萃取混合物。将合并的有机层浓缩至干。用庚烷/乙醚(3/1，60mL)研磨残余物。经过滤收集固体并在34℃下真空干燥过夜，得到为黄色固体的(4R，6R)-[6-(2-{[5-(氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁基酯(2.3g，95.6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.05(br s，1H)，7.94(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.14-6.90(m，2H)，4.35(m，1H)，4.12(m，1H)，3.51(br s，1H)，3.42(m，2H)，2.64(m，2H)，2.57(s，3H)，2.56(s，3H)，2.50-2.30(m，2H)，1.76(m，3H)，1.54(s，9H)，1.41(s，3H)，1.24(m，1H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.4，164.4，159.6，156.5，136.2，134.3，129.9，127.1，126.9，125.6，124.7，120.8，114.4，112.3，112.0，109.9，109.8，105.9，105.6，97.9，79.6，66.5，65.9，42.2，35.9，35.8，35.1，29.9，27.7，19.6，13.3，10.5.
1-Na的制备：(3R，5R)-7-{[5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-3，5-二羟基庚酸钠盐。
在氩气氛和排除光线下，将(4R，6R)-[6-(2-{[5-(氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁基酯(1.69g，3.04mmol)在乙醇(15.2mL)、THF(7.6mL)和2N盐酸(1.7mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。用碳酸氢钠溶液(0.256g NaHCO3在5mL水中)将反应混合物中和至pH7并浓缩以除去乙醇和THF。用水(50mL)稀释残余物并先后用甲基叔丁基醚/甲醇的混合物(9/1，200mL)和甲基叔丁基醚(3×50mL)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩至干，得到(3R，5R)-7-{[5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-3，5-二羟基庚酸叔丁基酯(1.57g，3mmol)。使该酯(1.56g，3.0mmol)溶于甲醇(33.4mL)中并加入氢氧化钠(0.12g，3.0mmol)在去离子水(8.3mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物浓缩至干。使残余物溶于甲醇(66mL)中并再次浓缩混合物。用异丙醇(40mL)研磨混合物。经过滤收集固体，用乙醚(100mL)洗涤并在34℃下真空干燥3小时，得到为黄色固体的(3R，5R)-7-{[5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-3，5-二羟基庚酸钠盐(1.28g，经两步87.4％收率)。Mp256-258℃(分解)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.49(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝6.6Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.83(m，1H)，3.45(m，1H)，3.37(m，1H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25(m，2H)，1.85-1.40(m，4H).13C NMR(75MHz，methanol-d4)δ180.1，171.4，168.4，161.8，158.7，137.7，135.7，131.4，128.6，128.5，127.3，125.2，121.1，116.4，113.6，113.3，111.1，110.9，106.3，106.0，69.1，68.9，45.5，44.9，37.8，37.7，13.4，10.8.
具有α-取代基的实施例：2-乙基-4-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3-羟基-丁酸：
按照公开的方法(例如Seebach，Dieter；Chow，Hak-Fun；Jackson，Richard F.W.；Lawson，Kevin；Sutter，Marius A.等.J.Am.Chem.Soc.1985，107，18，5292-5293.Itoh，Toshiyuki；Takagi，Yumiko；Fujisawa，Tamotsu；Tetrahedron Lett.1989，30；29，3811-3812)可制备高级中间体4-氨基-2-乙基-3-羟基-丁酸乙酯。随后进行与1B的酰胺偶合，然后脱保护，得到标题化合物。
实施例2：(3R，5R)-7-({5-[4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3，5-二羟基-庚酸钠盐
按照在实施例1的制备中描述的方法制备标题化合物。在这个合成中，4，5-二氟-1，3-二氢吲哚-2-酮用于替代实施例1中的5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮。LC-MS：在254nm观察到一个单峰，对游离酸C23H25F2N3O6计算的MH+为478，得到478。
1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.65(dd，J＝3.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.93(m，1H)，3.56(m，1H)，3.45(m，1H)，2.48(s，3H)，2.39(s，3H)，2.34(m，2H)，1.84(m，1H)，1.69(m，3H).
实施例3：4-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3-羟基-丁酸：
按照在实施例1的制备中描述的方法制备标题化合物。在这个合成中，4-氨基-3-羟基丁酸用于替代实施例1中的(4R，6R)-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁基酯。LC-MS：在254nm观察到一个单峰，对游离酸C20H20FN3O5计算的MH+为402，得到402。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，11.40(s，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝3.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(t，J＝4.8Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.33(m，2H，buried in water signals)，3.24(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H).
实施例4：4-({5-[4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3-羟基-丁酸：
按照在实施例1的制备中描述的方法制备标题化合物。在这个合成中，4-氨基-3-羟基丁酸用于替代实施例1中的(4R，6R)-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁基酯。LC-MS：在254nm观察到一个单峰，对游离酸C20H19F2N3O5计算的MH+为420，得到420。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H)，12.10(s，1H)，11.15(s，1H)，7.67(t，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.68(dd，J＝3.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，5.05(b，1H)，4.03(m，1H)，3.31(m，2H)，3.25(m，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H).
实施例5：(3R，5S)-6-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3，5-二羟基-己酸钠盐
((4R，6S)-6-氨基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备：在-78℃下，将三氟甲磺酸酐1.4mL(2.36g，8.345mmol)于3分钟内滴加到2，6-二甲基吡啶1.35mL(11.63mmol)和(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-亚异丙基-3，5-二羟基己酸叔丁基酯1.981g(7.609mmol，得自Kaneka Corp.)在二氯甲烷(无水，50mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌混合物10分钟，然后置于冰水浴中并在0℃下搅拌45分钟。将生成的粉红色混合物转移至氨在甲醇中的冰冷却的溶液(7M溶液，200mL)中。将混合物置于环境水浴中并在室温下搅拌6小时。使反应混合物蒸发至干，在乙醚(200mL)和碳酸钾水溶液(6g在200mL水中)之间分配残余物，用乙醚(150mL)再萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取液并蒸发。将粗产物在二氧化硅柱(125g)上纯化，用氯仿-甲醇-浓氨水的混合物100∶10∶1(v/v)(1.5L)洗脱，得到Y＝1.777g的无色液体(90％)，((4R，6S)-6-氨基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基)-乙酸叔丁基酯。
1H(dDMSO，400MHz)：4.167(m，1H)，3.741(m，1H)，2.484(m，2H)，2.384(ddAB，J＝15.2Hz，5.1Hz，1H)，2.201(ddAB，J＝15Hz，7.8Hz，1H)，1.533(br d，J＝12.5Hz，1H)，1.373(s，9H)，1.363(s，3H)，1.250(br s，2H)，1.223(s，3H)
(3R，5S)-6-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3，5-二羟基-己酸钠盐的制备：
将5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸1-氧-7-氮杂苯并三唑酯419mg(1.00mmol，按照美国专利6653308制备)悬浮于无水二甲基乙酰胺(4mL)中，向所述浆状物中加入((4R，6S)-6-氨基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基)-乙酸叔丁基酯310mg(1.2mmol)和二异丙基乙胺175μL(1.0mmol)在无水DMAc(7mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物20分钟。在高真空(0.5托，45℃)下蒸发得到的均匀混合物，用甲醇10mL处理残余物，超声处理2分钟，然后在5℃下结晶3小时。经过滤收集沉淀的中间体(丙酮化合物-叔丁基酯)，用冰冷的甲醇洗涤并在高真空下干燥。使该中间体(485mg橙黄色结晶固体，89.5％th.)溶于净的TFA 20mL中并把得到的溶液在室温下保持15分钟，然后蒸发。将残余物在高真空下干燥1天。使残余物溶于甲醇100mL和THF 100mL的混合物中(伴随搅拌15分钟)。加入40mL的1M NaOH并把混合物在室温下保持30分钟，将混合物用2M HCl酸化至pH＝3。将混合物旋转浓缩为小体积以除去有机溶剂，经过滤收集沉淀，用水洗涤并经抽吸干燥，然后高真空下干燥。使该沉淀(由具有约5％相应内酯的游离酸组成)伴随搅拌下溶于甲醇(200mL)、水(30mL)和1M NaOH(0.96mL)的混合物中并温和加热至回流反应3分钟。在室温下搅拌混合物另外15分钟，然后用CO2(g)饱和，蒸发至干并在高真空下干燥，得到Y＝376.5mg(90％)的橙色固体，(3R，5S)-6-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3，5-二羟基-己酸钠盐。LC/MS(+ESI)：446(M+1)
1H(D2O，400MHz)：6.655(br d，J＝9.4Hz，1H)，6.594(m，2H)，6.292(dd，J＝8.2Hz，4.7Hz，1H)，4.155(m，1H)，3.891(m，1H)，3.405(dd，J＝14.1Hz，3.9Hz，1H)，3.195(dd，J＝15.7Hz，7.5Hz，1H)，2.429(ddAB，J＝14.9Hz，5.0Hz，1H)，2.329(ddAB，J＝14.9Hz，8.2Hz，1H)，1.782(m，2H)
实施例6-8：在以下方案2中显示用于合成实施例3和4的酰胺的通法：
方案2
将相应的胺(0.3mmol)加入到化合物6A(80mg，0.2mmol)、EDC(0.25mmol)、HOBt(0.25mmol)和DIEA(1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。在25℃下搅拌溶液过夜后，经减压蒸发除去DMF。使生成的残余物悬浮于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和NaHCO3(3x)和盐水(3x)洗涤并经Na2SO4干燥。真空下除去乙酸乙酯，得到粗产物。使该粗材料通过制备型HPLC，得到最终产物6B，将其随后经LC-MS和NMR光谱表征。
实施例6：5-[4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺
制备型HPLC得到70mg的标题化合物(75％)。LC-MS：在254nm的单峰，对C24H26F2N4O5计算的MH+为489，得到489。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.55(s，1H)，11.20(s，1H)，7.64(t，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(m，1H)，6.70(dd，J＝3.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.04(m，1H)，3.20-3.60(m，12H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H).
实施例7：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺
制备型HPLC得到50mg的标题化合物(53％)。LC-MS：在254nm的单峰，对C24H27FN4O5计算的MH+为471，得到471。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.69(s，1H)，10.91(s，1H)，7.76(dd，J＝3.2Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.57(t，J＝6.0Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.98(d，J＝5.2Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.53(m，5H)，3.45(m，4H)，3.28(m，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H).
实施例8：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-羟基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-酰胺
制备型HPLC得到55mg的标题化合物(57％)。LC-MS：在254nm的单峰，对C25H30FN5O4计算的MH+为484，得到484。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.65(s，1H)，10.90(s，1H)，7.74(m，2H)，7.71(m，1H)，7.54(m，1H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)，4.95(s，1H)，4.04(m，1H)，3.44(m，4H)，3.25(m，4H，buried in water signals)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.25(m，4H)，2.16(s，3H).
实施例9-16：在以下方案3中显示用于合成实施例1和5的酰胺的通法：
方法1：i，HOBt(5当量)，EDC(3当量)，DMF；ii，胺(5当量)
方法2：i，TBDMS-Cl(5当量)，DMAP(5当量)，DMF；ii，EDC(3当量)，HOBt(3当量)，胺(2当量)；iii，TBAF，THF
方案3
方法1：将EDC(1mmol)和HOBt(0.6mmol)加入到化合物9A(0.2mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。在25℃下搅拌溶液3小时后，加入相应的胺(1.0mmol)并在25℃下搅拌溶液过夜。如果反应不完全，在50℃下搅拌溶液另外两小时。使该DMF溶液直接通过制备型HPLC，得到最终产物9B，将其随后经LC-MS和H NMR光谱表征。
方法2：将TBDMS-Cl(1.0mmol)和DMAP(1.0mmol)加入到化合物9A(0.2mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。在25℃下搅拌溶液5小时后(LC-MS证实形成单和二硅醚产物的混合物)，向溶液中加入EDC(1mmol)、HOBt(0.6mmol)和相应的胺(0.4mmol)。在25℃下连续搅拌溶液过夜(LC-MS证实形成相应的单和二硅醚产物的酰胺混合物)。经减压蒸发除去溶剂后，将生成的残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和NaHCO3(3x)和盐水(3x)洗涤。然后真空蒸发有机溶剂，得到粗硅醚酰胺产物。向该粗物质在THF中的溶液中加入TBAF(3当量，1M在THF中)。在25℃下搅拌30分钟后，减压除去THF。使残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，用盐水(3x)洗涤。然后减压蒸发有机溶剂，使生成的残余物直接通过制备型HPLC，得到最终产物9B，将其随后经LC-MS和质子NMR光谱表征。
实施例9：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((3R，5R)-6-二甲基氨基甲酰基-3，5-二羟基-己基)-酰胺
通过方法2制备该化合物。经过制备型HPLC得到65mg(64％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C25H31FN4O5计算的MH+为487，得到487。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.67(s，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.72(d，J＝4.4Hz，1H)，4.67(d，J＝4.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.71(m，1H)，3.31(m，2H)，2.96(s，3H)，2.80(s，1H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.39(m，2H)，1.65(m，1H)，1.52(m，3H).
实施例10：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((3R，5R)-3，5-二羟基-7-氧代-7-吡咯烷-1-基-庚基)-酰胺
通过方法1制备该化合物。经过制备型HPLC得到55mg(61％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C27H33FN4O5计算的MH+为513，得到513。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.66(s，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.75(d，J＝4.4Hz，1H)，4.68(d，J＝4.8Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.70(m，1H)，3.40(m，2H)，3.26(m，4H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.34(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，2H)，1.65(m，1H)，1.52(m，3H).
实施例11：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((3R，5R)-3，5-二羟基-7-吗啉-4-基-7-氧代-庚基)-酰胺
通过方法2制备该化合物。经过制备型HPLC得到72mg(66％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C27H33FN4O6计算的MH+为529，得到529。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.66(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.70(b，1H)，4.71(d，J＝4.4Hz，1H)，4.67(d，J＝4.8Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.70(m，1H)，3.51(m，5H)，3.45(m，3H)，3.42-3.24(m，4H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，1.65(m，1H)，1.52(m，3H).
实施例12：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[(3R，5R)-3，5-二羟基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7-氧代-庚基]-酰胺
通过方法2制备该化合物。经过制备型HPLC得到30mg(27％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C28H36FN5O5计算的MH+为542，得到542。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.66(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.70(b，2H)，4.01(m，1H)，3.70(m，1H)，3.43(m，4H)，3.30(m，4H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26(m，2H)，2.21(m，2H)，2.15(s，3H)，1.65(m，1H)，1.52(m，3H).
实施例13：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((2S，4R)-2，4-二羟基-6-氧代-6-吡咯烷-1-基-己基)-酰胺
通过方法1制备该化合物。经过制备型HPLC得到66mg(54％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C24H29FN4O5计算的MH+为473，得到473。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.72(s，1H)，10.90(s，1H)，7.77(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.49(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.78(s，1H)，4.05(m，1H)，3.76(m，1H)，3.41(m，2H)，3.26(m，4H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(m，2H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)，1.50(m，1H).
实施例14：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[(2S，4R)-2，4-二羟基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-氧代-己基]-酰胺
通过方法2制备该化合物。经过制备型HPLC得到97mg(75％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C27H34FN5O5计算的MH+为528，得到528。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.72(s，1H)，10.90(s，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.72(s，1H)，4.05(m，1H)，3.77(m，1H)，3.43(m，4H)，3.25(m，2H)，3.15(m，4H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.27(m，2H)，2.20(m，2H)，2.15(s，3H).
实施例15：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((3R，5R)-6-乙基氨基甲酰基-3，5-二羟基-己基)-酰胺
通过方法2制备该化合物。经过制备型HPLC得到40mg(40％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C25H31FN4O5计算的MH+为487，得到487。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.90(s，1H)，7.78(t，J＝5.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.61(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.67(s，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，1H)，3.28(m，2H)，3.04(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，2H)，1.65(m，1H)，1.52(m，3H)，0.99(t，7.6Hz，3H).
实施例16：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((2S，4R)-2，4-二羟基-6-吗啉-4-基-7-氧代-庚基)-酰胺
通过方法2制备该化合物。经过制备型HPLC得到87mg(69％)的产物。LC-MS：在254nm的单峰，对C26H31FN4O6计算的MH+为515，得到515。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.69(s，1H)，10.88(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.48(t，J＝4.0Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝9.2Hz，1H)，4.84(d，J＝4.4Hz，1H)，4.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.77(m，1H)，3.50(m，9H)，3.25(m，3H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，1.58(m，2H).
实施例17：实施例1另外的酰胺实施例。以下实施例17a-f可由本领域技术人员按照以上方法和/或已知方法制备。
实施例18：实施例3另外的酰胺实施例。以下实施例18a-f可由本领域技术人员按照以上方法和/或已知方法制备。
实施例19：实施例5另外的酰胺实施例。以下实施例19a-d可由本领域技术人员按照以上方法和/或已知方法制备。
在此描述的化合物目前是优选实施方案的代表，是例证性的，不打算限制本发明的范围。对本领域技术人员易于显而易见的是对在此公开的本发明可作出变化取代和改进而不脱离本发明的范围和精神。
实施例20-269：在下表中显示实施例1-5的仍然另外的酰胺实施例。
| Ex# | core | R1 | R2 | Ex# | core | R1 | R2 | Ex# | core | R1 | R2 |
| 2021222324252627282930313233343536 | IIIIIIIIIIIIIIIII | HHHHHHHHHHHHHHHHH | abcdefghijklmnopq | 7071727374757677787980818283848586 | IIIIIIIIIIIIIIIII | FFFFFFFFFFFFFFFFF | abcdefghijklmnopq | 120121122123124125126127128129130131132133134135136 | IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII | HHHHHHHHHHHHHHHHH | abcdefghijklmnopq |
| Ex# | core | R1 | R2 | Ex# | core | R1 | R2 | Ex# | core | R1 | R2 |
| 373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869 | IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | rstuvwxyzaaabacadaeafagahaiajakalamanaoapaqarasatauavawax | 87888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119 | IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII | FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF | rstuvwxyzaaabacadaeafagahaiajakalamanaoapaqarasatauavawax | 137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169 | IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | rstuvwxyzaaabacadaeafagahaiajakalamanaoapaqarasatauavawax |
| Ex# | Core | R1 | R2 | Ex# | Core | R1 | R2 |
| 170171172173174175176177178179180181182183184185186187188189190191192193194195196197198199200201202203204205206207208209210211212 | IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | abcdefghijklmnopqrstuvwxyzaaabacadaeafagahaiajakalamanaoapaq | 220221222223224225226227228229230231232233234235236237238239240241242243244245246247248249250251252253254255256257258259260261262 | IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII | FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF | abcdefghijklmnopqrstuvwxyzaaabacadaeafagahaiajakalamanaoapaq |
| Ex# | core | R1 | R2 | Ex# | core | R1 | R2 |
| 213214215216217218219 | IIIIIIIIIIIIII | HHHHHHH | arasatauavawax | 263264265266267268269 | IIIIIIIIIIIIII | FFFFFFF | arasatauavawax |
在上表中，R2选自以下基团：
这些酰胺实施例20-269可由本领域技术人员按照以上方法和/或已知方法制备。
细胞试验：HUVEC:VEGF诱导的增殖
试验化合物对VEGF诱导的HUVEC细胞增殖的细胞活性。于37℃和5％CO2下HUVEC细胞(Cambrex，CC-2517)在EGM(Cambrex，CC-3124)中维持。在5000细胞/孔密度(96孔板)下，在EGM中把HUVEC细胞铺展。细胞附着(1小时)后，用EBM(Cambrex，CC-3129)+0.1％FBS(ATTC，30-2020)替换EGM-培养基，于37℃使细胞温育20小时。用EBM+1％FBS替换培养基，在DMSO中连续稀释化合物并且加入细胞中至最终浓度为0-5000nM和1％DMSO。于37℃预温育1小时后，用10ng/ml VEGF(Sigma，V7259)刺激细胞并且于37℃温育45小时。细胞增殖通过BrdU DNA掺合4小时测量，BrdU标记经ELISA(Roche kit，16472229)定量，采用1M H2SO4终止反应。采用690nm的参比波长测量于450nm的吸收度。
Claims (32)
1.一种式(I)表示的化合物或者其药学上可接受的盐、它的互变异构体、它的互变异构体的药学上可接受的盐、或其前体药物：
式I
其中：
R1选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺酰胺、氰基、取代或者未取代的(C6-C10)芳基；
R2选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基氨基；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基和酰胺；
R4、R5和R6独立选自氢和(C1-C6)烷基；
每一个R7独立选自氢、(C1-C6)烷基和羟基；
R8选自羟基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-环烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)氢化烷基、(C1-C6)二羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基磷酸、(C1-C6)烷基硫酸、(C1-C6)羟基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)杂环烷基、(C6-C8)芳基、(C5-C8)杂芳基、(C3-C8)环烷基羧酸，或者R9和R10与N一起形成未取代或者用一个或更多个羟基、酮、醚和羧酸取代的(C5-C8)杂环；和
n和m独立为0、1、2或者3；p为1、2或者3。
2.权利要求1的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
其中R2选自氢和氟。
3.权利要求1的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
4.权利要求1的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由式(II)表示：
式II
其中R8a选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基。
5.权利要求4的化合物、盐、互变异构体或前体药物，其中：
R1和R2独立选自氢和氟；
R3和R4为甲基；
R5、R6、R7和R8a为氢；和
n和m独立为0、1或2。
6.权利要求5的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自：
7.权利要求5的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
8.权利要求5的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
9.权利要求1的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由式(III)表示：
式III
其中R8a选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基。
10.权利要求9的化合物、盐、互变异构体或前体药物，其中：
R1和R2独立选自氢和氟；
R3和R4为甲基；
R5、R6和R8a为氢；和
n和p独立为1或2。
11.权利要求10的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自：
12.权利要求10的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
13.权利要求10的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
14.权利要求10的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
15.权利要求9的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由式(IIIa)表示：
式IIIa
其中：
R1和R2独立选自氢和氟；
R3和R4为甲基；
R5、R6和R8a为氢；和
n和p为2。
16.权利要求15的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由式(IIIb)表示：
式IIIb
其中：
R1和R2独立选自氢和氟；和
R3和R4为甲基。
17.权利要求1的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由式(IV)表示：
式IV
其中R8为NR9R10。
18.权利要求17的化合物、盐、互变异构体或前体药物，其中：
R1和R2独立选自氢、卤素、氰基；
R3、R4、R5和R6独立为氢或(C1-C6)烷基；
R7为氢或羟基；
n和p独立为1或2；
m为0或1；和
R9和R10选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)二羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基磷酸、(C1-C6)烷基硫酸、(C1-C6)羟基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)杂环烷基、(C6-C8)芳基、(C5-C8)杂芳基、(C3-C8)环烷基羧酸，或者R9和R10与N一起形成未取代或者用一个或更多个羟基、酮、醚和羧酸取代的(C5-C8)杂环。
19.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
20.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
21.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
22.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
23.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
24.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物由以下结构表示：
其中n为0、1或2。
25.权利要求24的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
26.权利要求24的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
27.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
28.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
29.权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物，所述化合物、盐、互变异构体或前体药物选自由以下结构表示的物质：
其中：
R2选自氢和氟；和
R8选自由以下结构表示的基团：
30.权利要求1-29中任一项的化合物、盐、互变异构体或前体药物，附带条件是：
排除权利要求2的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求3的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求4的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求5的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求6的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求7的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求8的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求9的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求10的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求11的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求12的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求13的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求14的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求15的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求16的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求17的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求18的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求19的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求20的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求21的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求22的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求23的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求24的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求25的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求26的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求27的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求28的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求29的化合物、盐、互变异构体或前体药物或
排除权利要求30的化合物、盐、互变异构体或前体药物。
31.一种用权利要求1-30中任一项的化合物或盐调节蛋白激酶催化活性的方法。
32.权利要求31的方法，其中所述蛋白激酶选自VEGF受体和PDGF受体。
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|---|---|---|---|
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2004
- 2004-11-26 CN CN 200480040854 patent/CN1905869A/zh active Pending
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