CN1901891B

CN1901891B - 泡腾口服阿片制剂剂型

Info

Publication number: CN1901891B
Application number: CN2004800394883A
Authority: CN
Inventors: D·莫
Original assignee: Cima Labs Inc
Current assignee: Cima Labs Inc
Priority date: 2003-12-31
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2011-07-13
Anticipated expiration: 2024-12-30
Also published as: CN1901891A; ES2360114T3; UA91824C2; ES2359979T3; SI1708686T1; CN1901890A; CN1901890B; ZA200606172B

Abstract

本发明披露了含有阿片制剂的剂型和使用该剂型的方法。所述剂型与已知的口服制剂相比，包括重量明显更少的阿片制剂。所述剂型旨在通过口腔粘膜经口施用。

Description

泡腾口服阿片制剂剂型

技术领域

芬太尼(CAS注册号437-38-7)N-苯基-N-[1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基]丙酰胺及其盐，特别是它的柠檬酸盐(CAS注册号990-73-8)是阿片制剂(opiate)，是管制物质，并且是极其有效的麻药镇痛剂。芬太尼和它的柠檬酸盐目前由多家公司以多种输送方式上市。例如，柠檬酸芬太尼能够以注射剂和位于棒上的口服锭剂形式获得，后者的销售商标为ACTIQ。FDA出版物Approved Drug ProductsWith Therapeutic Equivalence Evaluations(以下称之作″黄皮书″)中有三项专利与ACTIQ相关：美国专利号4,671,953，4,863,737和5,785,989。

由Cephalon，Inc.，145 Brandy Wine Parkway West，Chester，PA19380出售的ACTIQ的包装说明书信息，可以从Physician′s DeskReference，57th ed.2003中获得，第1184页，从中可以了解到服用它的患者的痛苦的严重程度。根据它的标签，ACTIQ″的适应症仅为用于控制业已接受并且耐受阿片制剂治疗其基础的持续性癌性疼痛的恶性肿瘤患者的突破性癌性疼痛″(Id.，在原文中强调)。ACTIQ标签的文字被收作本文参考。对这种突破性疼痛的疼痛缓解无情地与患者的直接生活质量相关。并且，对这些患者来说，提供突破性疼痛缓解，可能是医学科学能够提供的唯一的事情。

芬太尼仅是被称作阿片制剂的药物家族中的一个。合法的阿片制剂都是处方药物，并且包括阿芬太尼，安那度，氨苄哌替啶，苄吗啡，苯腈米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，磷酸可待因，二氢脱氧吗啡，右旋吗酰胺，地佐辛，双胺丙酰胺，二氢可待因，二氢可待因酮烯醇乙酸酯，双氢吗啡，地美沙多，美沙醇，甲嗯西胺，吗苯丁酯，二苯哌己酮，依他佐辛，爱庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，挨托尼太嗪，芬太尼，氢可酮，二氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，羟甲左吗南，洛芬太尼，度冷丁，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，麦托朋，吗啡，氢氯酸吗啡，硫酸吗啡，麦罗啡，环丁甲羟吗啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡醇，去甲美沙酮，降吗啡，诺匹哌酮，鸦片，氧可酮，氧吗啡酮，papveretum，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，苯阿柏尼丁，去痛定，哌腈米特，普罗庚嗪，二甲度冷丁，propirm，丙氧芬，雷米芬太尼，舒芬太尼和痛立定。一般被称作阿片制剂的这类化合物还包括违禁的药物，如海洛因和可卡因。本发明的阿片制剂包括上述那些，以及依据21C.F.R.§1308.12列为管制药的任何物质。阿片制剂由于多种原因而给患者使用，最常见的原因是用于缓解一种或另一种类型的疼痛。尽管副作用谱并非总是与芬太尼相同，该类别的特征都是非常强的药物，取决于使用剂量，不但是成瘾性的而且可能具有致命的副作用。

到目前为止，芬太尼在阿片制剂中是独一无二的，在于业已将它配制成可在口中崩解的剂型。于2001年3月13日授予CIMA LABSINC.，10000 Valley View Road，Eden Prairie，MN55344的美国专利6,200,604例举了两种芬太尼制剂，各自含有36％的泡腾剂和1.57毫克的芬太尼柠檬酸盐。参见该专利的第5栏第60行至第6栏第30行的实施例I，′604号专利特别披露了泡腾剂作为穿透增强剂用于影响口服药物吸收的用途。还可参见美国专利6,759,059和6,680,071。还可参见Brendenberg，S.，2003 New Concepts inAdministration of Drugs in Tablets Form：Formulation andEvaluation of a Sublingual Tablets for Rapid Absorption，andPresentation of an Individualized Dose Administration System，Acta Universitiatis Upsaliensis.Comprehensive Summaries ofUppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy，287，83pp.Uppsala ISBN 91-554-5600-6。

与医学领域的很多事情一样，总是存在改进的余地。阿片制剂是昂贵的药物，例如，芬太尼的生产成本高达$100/克或以上。尽管成本不是高于一切的问题，但是药物治疗的成本是必须考虑的。能够减少阿片制剂用量的制剂可以降低患者治疗的总成本。

更重要的是，减少这种有效的阿片制剂的剂量，同时仍然能实现对例如癌症患者的突破性疼痛或慢性背痛患者的有效控制，在患者的总体护理方面具有深远并且理想的后果。阿片制剂mu-受体激动剂，包括芬太尼，会产生剂量依赖性呼吸抑制。即使在推荐的剂量下，也可能在易受影响的个体中出现严重的或者致命的呼吸抑制。如同其它有效的阿片制剂，芬太尼已与阿片制剂不耐受个体中严重的和致命的呼吸抑制病例相关。同时，副作用，即使是不会威胁生命的副作用，也可能是重要的。

另外，mu-阿片制剂激动剂可能产生药物依赖性和耐受性。药物依赖性本身对于某些类型的癌症患者来说并不一定成为问题。不过，阿片制剂还可用于治疗其它类型的疼痛。在这样的治疗方案中，依赖性和耐受性可能是重要的问题。另外，癌症患者通常接受繁重的药物治疗。提供较低剂量的药物治疗的时间越长越好。

如果较小剂量的阿片制剂能够提供类似的疼痛缓解作用，患者通过较少的药物以较低的成本可以获得相当的裨益，并且具有降低的副作用风险。因此，仍然希望改进阿片制剂的施用。

发明概述

本发明涉及可在口中崩解/溶解的含有阿片制剂的泡腾剂型，利用所述剂型治疗疼痛的方法，以及其用于生产药品的用途。在优选的实施方案中，所述阿片制剂或它的一种或多种可药用盐以含有比其它输送形式(包括在美国专利号6,200,604中所披露的例子)所需要少的阿片制剂的剂量经口施用，以提供相当的C_max。

本发明的″口服″剂型包括可在口中崩解和/或溶解的片剂，胶囊，囊片，凝胶，乳膏和薄膜等。一般，将所述剂型应用或者放置在口腔的特定部位，并且在它们崩解和/或溶解期间保持不受干扰。本发明的剂型优选被设计成含服，齿龈施用和/或舌下施用。溶解/崩解，在本文中又被称作停留时间，平均为大约5-大约30分钟，更优选10-30分钟，更优选12-30分钟。应当指出的是，尽管崩解和溶解是不同的概念，在本文中它们通常可交换地用作片剂不再作为可识别的单位输送载体而存在的时间。

在本发明的另一个优选方面，提供了可在口中崩解/溶解的泡腾剂型，它包括泡腾剂对(effervescent couple)，pH调节物质和特殊的崩解剂，所述剂型被设计成通过口腔，如通过含服，齿龈施用或舌下施用途径施用阿片制剂和/或它的可以药用的盐。不希望受任何特定作用理论的限制，据信泡腾剂起着穿透增强剂的作用。pH调节物质优选是与用于产生泡腾的分子之一不同的物质，并且优选在表面接触区域的微环境中提供pH差异或改变(如果所述口腔粘膜和剂型或它的任何部分与不含pH调节物质的相当的剂型相比相差至少大约0.5个pH单位的话)。本发明的一种这样的实施方案包括大约20-大约200,000μg的阿片制剂，适合所述阿片制剂的占剂型重量(″w/w″)大约0.5-大约25％的pH调节物质，大约5-大约85％w/w的泡腾剂对或材料，羟乙酸淀粉，和优选地填料如甘露糖醇，所述剂型被设计成通过含服，齿龈施用或舌下施用途径，通过口腔粘膜施用所述阿片制剂。

在本发明的另一个特别优选的实施方案中，提供了基本上由以下物质组成的剂型：有效量的阿片制剂(以阿片制剂游离碱的形式计算的)，或成比例量的它的盐，羟乙酸淀粉，至少一种pH调节物质和至少一种泡腾剂对。它们都是以这样的用量提供的，能有效形成成型良好的，可在口中崩解或溶解的剂型，并且，在更优选的实施方案中，可以施用较少的阿片制剂来达到″相当的″C_max。优选的是，平均崩解时间或停留时间为10-30分钟。所述平均停留时间是基于10或10名以上患者的多次用药。所述剂型的大小，形状和设计是用于含服，舌下施用或齿龈施用。

本发明的另一方面涉及给经历疼痛的患者施用阿片制剂的方法，一般包括，但不局限于：背痛，下背部疼痛，关节痛，任何形式的关节炎疼痛，由于创伤或事故造成的疼痛，神经性疼痛，手术或手术后疼痛，由癌症以外的疾病或病症导致的疼痛，癌性疼痛，以及特别是由于癌症造成的突破性疼痛。优选的方法包括以下步骤：给有此需要的患者施用本文所披露的用于含服，齿龈施用或舌下施用的任何可在口中崩解的剂型，它包括有效量的阿片制剂，并且将所述剂型保持在患者口中足够长的时间，以使得所述剂量(或它的治疗有效部分，例如，足以减轻患者疼痛)通过口腔粘膜从口腔转运进入血流。优选的是，对所述患者进行指导，训练或观察，以确保所述剂量不被吞下，而是在可行的程度内，阿片制剂通过口和口腔内的一个或多个表面进入体内。该方法还优选包括将所述剂型保持在口中，大体上不在口腔内移动它的步骤。在另一个优选方面，所述剂量平均在大约30分钟或更短时间内溶解，优选大约20分钟或以下，并且通常为10分钟或更长时间。在另一种优选实施方案中，所施用的剂型含有比正常情况下提供的用于获得预期的治疗反应(预期的疼痛缓解水平)更少的相同的阿片制剂，后一种情况基于不包括本发明的泡腾剂对，pH调节物质和羟乙酸淀粉的剂型。在一种实施方案中，与不含所述pH调节物质和泡腾剂对而其它相同的制剂相比，在少至少大约20％w/w的剂量下，所述剂型能获得相当的C_max(80-120％)。

实施本发明的最佳方式

在包括权利要求书在内的整个说明书中，单词″包括/包含(comprising)″以及该单词的变形，如″comprising″和″comprises″，以及″具有/含有(have)″，″having″，″包括(includes)″，″include″和″including″以及它们的变化形式，表示所提到的步骤，元素或材料是必需的，不过可以增加其它步骤，元素或材料，并且仍然构成权利要求书或公开的范围内的方案。当在描述本发明和权利要求书中引述时，它表示本发明和权利要求要求保护的被认为是以下并且有可能包括更多。这些术语，特别是在用于权利要求书中时，是包含性质的或开放式的，并且不排除其它的未提到的元素或方法步骤。″之间/-(Between)″包括一个范围的端点，除非另有说明。在本发明中，″相当的″表示本发明剂型的C_max为不含泡腾剂对，pH调节物质和羟乙酸淀粉的相同的剂型的80-120％。

对于本发明来说，除非结合特定性质，特征或变量另有限定，术语″大体上″在用于任何标准，如特性，特征或变量时，表示满足这种衡量的所指出的标准，这样，本领域技术人员可以理解的是，满足了要获得的益处，或需要的条件或特性值。

本发明的一个方面是，给经历疼痛的患者施用阿片制剂的方法。该方法可包括以下步骤：让有此需要的患者的口腔粘膜与可在口中崩解的剂型接触。所述剂型包括单一剂量的有效量的阿片制剂，通常为大约20-200,000μg(以游离碱的形式测定)，而在另一种实施方案中，为大约50-大约160,000μg，最优选为大约50-大约100,000μg，或成比例量的它的盐。尽管优选的是，所述剂量是以单一剂型的形式输送的，它可以扩展或者分割成两个或两个以上剂型，在大致相同的时间施用(例如，在彼此施用1小时之内)。可以在主治医生的指导下重复剂量至每天若干次。

在一种实施方案中，所述剂型保持与患者口腔粘膜接触足够长的时间，以便转运治疗有效部分的阿片制剂，优选超过所述剂型的50％，更优选超过60％，最优选75％或以上，使它通过口腔粘膜从口腔进入血流。在另一种实施方案中，本发明的剂型在口腔中的平均停留时间为5-30，优选10-30，更优选12-30分钟。这是基于对至少10名患者的重复试验得出的。

现在业已发现，在某些实施方案中，泡腾剂和pH调节物质连同特殊崩解剂的使用，在某些实施方案中能够提供显著优点，特别是在与使用不同替代品的类似制剂相比，在所需要的阿片制剂用量方面具有优点。还已发现，某些赋形剂与泡腾剂对和pH调节物质组合可以提供非常意外的效果。特别优选的是包括pH调节物质，以及羟乙酸淀粉的泡腾制剂，更优选的是包括甘露糖醇作为填料的制剂。

确定特定的制剂是否能够获得本文所披露的结果，人们只需要对所述制剂进行常规的人类临床研究。合适的临床研究可以使用任何传统模型。合适研究的例子如下：

临床研究设计和执行

本研究和知情同意书(ICF)得到了Institutional Review Board(IRB)的认可。在研究开始之前，所有对象都阅读并且在IRB-认可的ICF上签字。对签字的和公正过的ICF进行存档。

对前两个阶段来说，所述研究采用指定试验和参考产品的单一剂量，随机化，开放标记，双向交叉设计，并且对象在第3阶段期间随机接受三种额外测试制剂之一。对所有对象进行随机化，并且在禁食10小时过夜之后处在禁食状态。在三次施用剂量之间有7天的洗出间隔时间。将所述对象限制在诊所直至施用芬太尼之后36小时。

在加入研究之前的21天之内对所述对象进行筛选。筛选方法包括病史，身体检查(身高，体重，体形，生命体征，和ECG)，和临床实验室检测(血液学，血清化学，尿分析，HIV抗体筛选，乙型肝炎表面抗原筛选，丙型肝炎抗体筛选，血清妊娠试验[仅适用于女性])，和对大麻素和鸦片样物质的筛选。

所有加入本研究的对象都满足在方案中所列举的入选/排除标准。本研究涉及总共42名对象，17名男性和25名女性，有39名对象，17名男性和22名女性，完成了本研究。

对象在每次用药之前的清晨向诊所报道，并且在用药之前19小时用午餐，在用药之前14小时用晚餐，并且在用药之前11个小时吃零食。然后所述对象遵循10小时过夜禁食。在第1天，开始标准化用餐方案，在用药之后4.5小时用午餐，在用药后9.5小时用晚餐，并且在用药后13小时吃零食。在第2天，在用药之后24.5小时用早餐，用药后28.5小时用午餐，并且在用药后33小时用晚餐。

在每次封闭之前48小时和期间所述对象不能消费任何含有酒精，花茎甘蓝，柑橘类，咖啡因，或黄嘌呤的食物或饮料。在参加研究之前，对象不接触尼古丁和烟草至少6个月时间。另外，在用药之前7天和本研究期间，禁止非处方药药物治疗。在用药之前14天和本研究期间，不允许处方药物治疗(除外女性激素避孕药)。

在本研究期间，所述对象在服用柠檬酸芬太尼之后保持就座4小时。在用药之后0小时到4小时限制饮水。在用药之前10小时到用药之后4小时限制进食。在本研究期间，所述对象不允许从事任何剧烈运动。

对象在每一阶段接受的纳曲酮详述如下：

Adm 1：ReVia

50mg(盐酸纳曲酮片剂)

由Bristol-Myers Squibb公司生产

批号：5C269A

产品有效期：2004年4月

批号：TB1798

产品有效期：2005年3月

分配至处理A，B，C，和D的对象接受口服剂量的一个50mg纳曲酮片剂，是在服用芬太尼剂量之前15小时和3小时以及在施用之后12小时与240mL的水一起服用的。

分配至处理E的对象接受口服剂量的一个50mg纳曲酮片剂，是在服用芬太尼剂量之前15小时和3小时与240mL的水一起服用的。

对象在三个阶段的每一个阶段接受下列芬太尼治疗之一：

A：OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂1080μg(作为芬太尼碱)

由CIMA LABS公司生产

批号：930502

随机化到处理A的对象接受单一口服剂量的一个1080μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。注意，″OraVescent″表示本发明的制剂和剂型。

B：Actiq(口服经粘膜柠檬酸芬太尼)相当于1600μg

由Cephalon公司或Anesta生产

批号：02689W3

随机化到处理B的对象接受单一口服剂量的一个1600μg Actiq

单位，放置在面颊和下齿龈之间。通过手柄使所述单位从一边移动到另一边，并且让它溶解15分钟。

C：OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂1300μg(作为芬太尼碱)

由CIMA LABS公司生产

批号：930503

随机化到处理C的对象接受单一口服剂量的一个1300μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。

D：OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂810μg(作为芬太尼碱)

由CIMA LABS公司生产

批号：930501

随机化到处理D的对象接受单一口服剂量的一个810μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。

E：OraVescent柠檬酸芬太尼片剂270μg(作为芬太尼碱)

由CIMA LABS公司生产

批号：930500

随机化到处理E的对象接受单一口服剂量的一个270μg芬太尼片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。

在实施例1-4中披露了上述每一种柠檬酸芬太尼片剂的组成。

每天清晨在用药之前(0小时)和用药之后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75，3，3.25，3.5，3.75，4，5，6，8，10，24，和36小时评估静坐时的生命体征(血压，脉搏，和呼吸)。在用药之后前8个小时连续进行脉搏血氧定量。在本研究结束时进行12-导联心电图，临床实验室评估(血液学，血清化学，和尿分析)，和全面生命体征的身体检查。在用药之后4小时进行口腔刺激评估。告诉对象将在本研究期间出现的任何不良事件通知本研究的医生和/或护士。

在以下时间采集分配至处理A-D的对象的血样(7mL)：用药前(0小时)，和用药后10，20，30，和45分钟；和用药后1，2，4，6，8，10，12，16，20，24，28，32，和36小时。在以下时间采集分配至处理E的对象的血样(7mL)：用药前(0小时)，和用药后10，20，30，和45分钟；以及用药后1，2，4，6，8，9，10，11，12，14，16，20，和24小时。在本研究期间一共抽取了54个血样(378mL)用于药物分析。在室温下在荧光照射下采集样品并且进行加工。让血清样品凝固，通过离心分离，在-20℃下冷冻，并且保存冷冻状态直到分析。

分析方法

人体血清中的芬太尼的LC-MS/MS(液相层析-质谱分析/质谱分析)。

药物动力学和统计学方法

药物动力学和统计学分析是基于食品和药物管理署，药物评估和研究中心(CDER)，2001年1月颁布的行业指南，标题为″StatisticalApproaches to Establishing Bioequivalence″，和2003年3月颁布的行业指南，标题为″Bioavailability and BioequivalenceStudies for Orally Administered Drug Products-GeneralConsiderations″。

根据每一种处理的芬太尼浓度-时间数据，利用WinNonlinStandard Edition version 2.1计算以下非房室药物动力学参数。实际(而不是标称的)取样时间用于所述分析。

AUC(0-t) 利用线性梯形求和计算从零时间到t时间位于芬太

尼浓度-时间曲线下面的面积，其中，t是最后可测

定浓度(Ct)的时间。

AUC(0-inf)从零时间到无限位于芬太尼浓度-时间曲线下面的

面积，AUC(0-inf)＝AUC(0-t)+Ct/Kel，其中

Kel是终末消除速度常数。

AUC(0-t)/AUC AUC(0-t)与AUC(0-inf)之比。又被称作AUCR。(0-inf)

AUC(0-tmax)从零时间到参考制剂的中值T_max的部分面积，是利

用线性梯形求和计算的。

Kel 通过对数浓度的末端线性部分vs.时间曲线的线性

回归计算的终末消除速度常数，其中Kel＝-斜率。

末端线性部分是通过肉眼检查确定的。

T1/2 以ln(2)/Kel计算的消除半衰期。

C_max 观察到的最大芬太尼浓度。

T_max 最大芬太尼浓度的时间(在没有插值的条件下获

得)。

本研究是指定试验和参考产品的单一剂量，随机化，开放标记的双向交叉(处理A和处理B，第1和2阶段)。对象在第三阶段随机化接受三种其它试验制剂之一(处理C，处理D，或处理E)。由于具有较大数目的对象，本研究分两组进行。本研究的首要比较是处理A相对处理B。为了比较以上两种处理的方差分析，仅考虑两种顺序(AB，BA)，两个阶段(1，2)，和两种处理(A，B)。

将参数(正常-理论)一般线性模型用于来自处理A和B的对数转换的AUC(0-inf)，AUC(0-t)，和C_max值^5-7。完整方差分析(ANOVA)模型考虑所述模型中的组，并且包括以下因素：组，组内的阶段，处理，顺序，顺序/组，顺序中的对象/组，和处理/组。由于处理阶段组相互作用不明显，将所述模型减为顺序，顺序内的对象，阶段，和处理。利用顺序内的对象均方检验顺序效应，利用残差(误差均方)检验所有其它的主要效应。以上两种单向假设在5％的水平上对AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和C_max进行检验，对试验和参考平均值之比构建90％置信区间(处理A vs.处理B)。

通过Wilcoxon Signed Ranks Test评估处理A和处理B的T_max的差异(α＝0.05)。

在处理C，处理D，和处理E(分别为1300μg，810μg，和270μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂)之后，还测定了血清芬太尼浓度和药物动力学参数。为了评估OraVescent柠檬酸芬太尼制剂的剂量比例性(proportionality)，将混合的线性模型用于来自处理A，C，D，和E的剂量标准化C_max和AUC参数^5-7。完整的模型考虑分组并且包括以下事项：组，组内阶段，处理，顺序，顺序/分组，顺序内的对象/分组，和处理/分组。对于三种参数中的两种[C_max和AUC(0-t)]来说，处理/分组相互作用不显著，并且将模型减为具有处理因素的单向ANOVA。如果发现了总的处理效果，用处理A作对照进行成对比较。

通过从感觉到和证实的制剂消失的时间中扣除处理施用时间计算停留时间值(所述制剂在口腔中存在的时间长度)。对以上值进行作表，并且呈现归纳的统计数字。

结果

对象的人口统计学和配置

一个有42名对象(17名男性和25名女性)参与了本研究，并且有39名对象(17名男性和22名女性)完成了本研究。

有三名对象从本研究中终止/退出。一名对象在第二阶段之前退出，因为该对象不希望继续本研究。第二名对象在第三阶段之前退出，因为该对象不希望继续本研究。第三名对象在第二阶段之前退出，因为该对象服用了抗生素。

所述对象的平均年龄为27岁(年龄范围为19-55岁)，所述对象的平均身高为68英寸(在62-74英寸范围内)，所述对象的平均体重为152.1磅(在109.0-197.0磅范围内)。

方案偏差和不良事件

在进行本研究期间出现了以下方案偏差。

根据所述方案，对象在3.5-小时的生命体征时间点测定呼吸。一名对象在第二阶段未在3.5-小时时间点测定呼吸。有两名对象在第二阶段的3-小时时间点未进行生命体征的再检查。一名对象在第三阶段的2.25-小时时间点未进行生命体征再检查。这两名对象的血样在第一阶段(处理A)的.33-小时时间点没有进行正确的标记。未分析上述样品。根据该方案，对象在3.5-小时生命体征时间点测定脉搏。一名对象在第一阶段未在3.5-小时时间点测定脉搏。没有一名对象暴露于超过一种以上的上述偏差。没有报道严重的不良事件。

来自本研究有总共15批需要处理临床样品。在这15批中，有14批是可接受的。用于本研究的14批可接受的人类血清的Back计算的标准浓度覆盖了50.0-5000.0pg/mL(皮克/mL)的范围，定量限为50.0pg/mL。随每一批可接受的样品分析的质控样品的变异系数小于或等于7.89％。

停留时间

停留时间数据归纳在下面的表中。

片剂/锭剂停留时间的概述

	处理A	处理B	处理C	处理D	处理E
						对象数目	时间(分钟)	时间(分钟)	时间(分钟)	时间(分钟)	时间(分钟)
平均值	21	34	19	25	22
						SD	12	15	11	14	17
CV	58	44	56	57	75
						SEM	2	2	3	4	4
N	40	42	12	13	14
						最小值	3	9	4	4	4
最大值	48	77	33	50	62

处理A＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂：试验

处理B＝1×1600mcg口服经粘膜柠檬酸芬太尼(Actiq)：对照

处理C＝1×1300mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂：试验

处理D＝1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂：试验

处理E＝1×270mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂：试验

SD＝标准偏差；CV＝变异系数；SEM＝平均值的标准误差；N＝(观察的)数目

一名对象报导在处理C之后出现了轻微的口腔刺激(在1-10的等级中属于2级)。所述刺激位于口腔右侧，是在第三阶段施用试验产品之后出现的。研究人员肉眼检查该区域报道一例发红，这是在处理E之后发生的。所述发红是在第三阶段施用试验产品之后在右上颊出现的。

在42名加入对象中，有40名对象完成了第1和2阶段，并且包括在归纳的统计数字，ANOVA分析，以及处理A和B的平均数字中。有39名对象完成了第1，2和3阶段，并且包括在剂量比例性的统计学分析中。

在处理A和处理B之后的血清芬太尼药物动力学参数的算术平均值和标准偏差以及统计学比较归纳在以下表格中。

处理A和B的血清芬太尼的药物动力学参数概述

----------血清芬太尼----------

处理A＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂：试验

处理B＝1×1600mcg口服经粘膜柠檬酸芬太尼(Actiq)：对照

Wilcoxon Signed Rank Test的结果显示，处理A的中值T_max(0.998小时)与处理B(1.999小时)相比明显更早(p＜0.0001)。

计算了处理C，D，和E的个体和平均血清芬太尼药物动力学参数。处理E中5名对象的Kel未能计算。因此，在这些案例中不能计算AUC(0-inf)，AUCR，和T1/2。

在处理C，D，和E之后血清芬太尼药物动力学参数的算术平均值和标准偏差归纳在以下表格中。

处理C，D，和E的血清芬太尼的药物动力学参数概述

----------血清芬太尼----------

处理C＝1×1300mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理D1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理E＝1×270mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

AUCR是AUC_0-t/AUC_0-infinity之比

剂量比例性评估包括处理A，C，D，和E的p-值归纳在以下表格中。

处理A，C，D和E的血清芬太尼剂量标准化参数的概述

-------------------血清芬太尼--------------------

处理A＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理C＝1×1300mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理D＝1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理E＝1×270mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

确定了超过Kel值的时间间隔。

本研究的主要目的是在禁食条件下评估1080μg剂量的CIMALABS公司的OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂(处理A，试验)与市场上销售的1600μg口服经粘膜柠檬酸芬太尼，Actiq(处理B，对照)相比的生物等效性。本研究是第1和2阶段的单一剂量随机化，开放标记，双向交叉设计。所有对象同样回到第三阶段，施用三种OraVescent柠檬酸芬太尼测试制剂之一：1300μg(处理C)，810μg(处理D)，或270μg(处理E)。评估了OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂制剂(处理A，C，D，和E)的剂量比例性。

最初有总共42个健康对象参与了本研究。39名对象完成了本研究的所有三个阶段。并且有40名对象完成了处理A和B(第1和2阶段)。完成了处理A和B的40名对象的数据纳入药物动力学和统计学分析。

对于处理A和处理B来说，芬太尼C_max，AUC(0-t)，和AUC(0-inf)的几何最小二乘方平均值(试验/对照)的比值分别为123.4％，101.4％，和101.1％。以上数据表明，平均芬太尼暴露类似，但是与处理B相比处理A的峰暴露更高。处理A的T_max(0.998小时)出现的比处理B(2.00小时)早1个小时，并且C_max高出23％，这表明与处理B相比，处理A的芬太尼吸收速度明显更快。

C_max的90％置信区间为111.82％-136.20％，AUC(0-t)为94.42％-108.86％，而AUC(0-inf)为93.60％-109.23％，表明处理A和处理B对于AUC(但不对Cmax)满足了生物等效性要求。实际上，处理A的C_max表明了通过实施例1所例示的OraVescent

制剂提供的重量百分比少大约30-35％的芬太尼的剂量与1600gACTIQ制剂相比产生了统计学上明显更高的C_max。为了获得在C_max方面的生物等效结果，实际上为获得相当的结果，人们需要使用OraVescent

芬太尼制剂，它包括相当于参照物Actiq片剂中的用量而言少至少大约45％，更优选少大约47.5％，更优选少大约50％的芬太尼(是以游离芬太尼的重量计算的)。在这种场合下，大约800-880μg与1600μg ACTIQ相当。

因此发现了，采用本发明，对于1毫克或以下的剂型，可以以比最初认为更少的芬太尼获得相当的C_max。还实现了快速T_max。这使得能够进一步降低预期的剂量，具有本文前面所披露的优点，所述优点是由不伴随效力下降的剂量减少产生的。

在施用OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂制剂之后，芬太尼AUC在270-1300μg的范围随着剂量成比例地增加(在这里被定义为线性增加)。4种OraVescent

剂量在剂量标准化AUC(0-t)或AUC(0-inf)方面没有显著差异。在比较剂量标准化C_max时发现了显著的总体处理效果。用处理A作对照进行成对比较，因为所有对象都接受了处理A。通过成对比较没有发现任何模式。发现了处理D(810μg)和处理A(1080μg)之间的显著差异。

1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间(21分钟)比Actiq(34分钟)短13分钟。其它3种剂量的OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂制剂的平均停留时间(19，25，和22分钟)与1080μg OraVescent制剂的平均停留时间类似。

在服用OraVescent柠檬酸芬太尼片剂之后，一名对象报导了口腔粘膜的轻微刺激，一名对象经历了发红。在服用Actiq

之后没有报导刺激或发红。

在施用1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂和1600μg口服经粘膜柠檬酸芬太尼(Actiq

)之后，比较血清芬太尼药物动力学发现，平均芬太尼暴露类似，但是这两种产品的吸收速度不同。AUC(0-t)和AUC(0-inf)的几何最小二乘方(″LS″)平均值比例接近100％，并且90％置信区间在80％-125％以内。几何LS平均C_max对于1080μgOraVescent柠檬酸芬太尼高23％，并且处理/对照比例的90％置信区间的上限超过125％，这表明该参数不满足生物等效标准。因此，可实现进一步的剂量降低。OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂的T_max明显更早(早1小时)。

对于OraVescent

柠檬酸芬太尼制剂，在270-1300μg范围内，芬太尼AUC随剂量成比例地增加。

1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间(21分钟)比Actiq的平均停留时间(34分钟)短13分钟。

在本研究期间没有出现严重的或出乎预料的不良事件。这两种制剂均为口腔粘膜很好地耐受。

参考文献

Physician′s Desk Reference.56th ed.Montvale，NJ：Medical EconomicsCompany，Inc.；2002.Actiq

；p.405-409.

Fentanyl.Micromedex[online]Vol.107：Health Series Integrated Index；2002[Date Accessed：2003/Jun/371.http://www.tomescps.com

Streisand YB，et al.Dose Proportionality and Pharmacokinetics of OralTransmucosal Fentanyl Citrate.Anesthesiology 88：305-309，1998

Naltrexone.Micromedex.[online]Vol.107：Health Series Integrated Index；2002[Date Acces sed：2003/JunI6].http://www.tomescps.com

SAS Institute，Inc.，SAS/STAT User′s guide，Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary，NC：SAS Institute；1989.

SAS Institute，Inc.，SAS/STAT User′s guide，Ver.6，4th ed.Vol.2.Cary，NC：SAS Institute；1989.

SAS Institute，Inc.，SASProcedures guide，Ver.6，3rd ed.Cary，NC：SAS Institute；1990.

还进行了第二项研究。

进行本研究，以评估在可治疗应用的范围内根据本发明配制成片剂(在本文中被称作OraVescent片剂)的柠檬酸芬太尼的剂量比例性(AUC和C_max)的存在程度，并且证实上文所述研究的C_max观察结果。

Institutional Review Board(IRB)批准了实验方案和知情同意书。所有对象在研究开始之前都阅读并且签署了IRB-批准的ICF。本研究具有单一剂量，随机化，开放标记，4-处理，4-阶段，交叉设计。

在加入研究之前21天之内对所述对象进行筛选。筛选程序包括病史，身体检查(身高，体重，体形，生命体征，和心电图[ECG])，和临床实验室检测(血液学，血清化学，尿分析，HIV抗体筛选，甲型肝炎抗体筛选，乙型肝炎表面抗原筛选，丙型肝炎抗体筛选，和血清妊娠试验[仅适用于女性])，以及对大麻素和鸦片样物质的筛选。

参与本研究的所有对象都满足了在所述方案中列举的入选/排除标准，并且主要研究人员查看了病史，临床实验室评估，并且在对象参与本研究之前进行体检。本研究涉及总共28名对象，16名男性和12名女性，并且有25名对象，14名男性和11名女性，完成了本研究。

对象在每次用药之前的午后向诊所报道，并且在14点用午餐，在19点用晚餐，并且在22点吃零食。然后所述对象遵循10小时过夜禁食。在第1天，开始标准化用餐方案，在13点30分用午餐，在18点30分用晚餐，并且在22点吃零食。在第2天，开始标准化用餐方案(包括早餐)。

在每次封闭之前48小时和期间所述对象不能消费任何含有酒精，花茎甘蓝，咖啡因，或黄嘌呤的食物或饮料。在用药之前10天和本研究期间，限制对象食用葡萄柚。在参加研究之前至少6个月至完成本研究，对象不接触尼古丁和烟草。另外，在用药之前7天和本研究期间，禁止非处方药物治疗(包括草药添加剂)。在用药之前14天和本研究期间，不允许处方药物治疗(包括MAO抑制剂)。

在本研究期间，所述对象在服用柠檬酸芬太尼之后保持直位就座4小时。从用药时直至用药后4小时限制饮水。从用药之前10小时到用药之后4小时限制食品。在本研究期间，所述对象不允许从事任何剧烈运动。

让对象随机化地接受以下处理：

Adml：ReVia

(盐酸纳曲酮片剂)50mg

由Duramed Pharmaceuticals公司生产

批号：402753001T

产品有效期：2006年6月

对象接受口服剂量的一个ReVia

50mg片剂，在处理A的用药之前15小时和3小时用240mL的水服用。

对象接受口服剂量的一个ReVia50mg片剂，在处理B，C，和D的用药之前15小时和3小时以及在用药之后12.17小时用240ml的水服用。

A：Oravescent

柠檬酸芬太尼200μg片剂

由CIMA LABS公司生产

批号：930859

随机化到处理A的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent柠檬酸芬太尼200μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。

B：Oravescent

柠檬酸芬太尼500μg片剂

由CIMA LABS公司生产

批号：930860

随机化到处理B的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent

柠檬酸芬太尼500μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。

C：OraVescent柠檬酸芬太尼810μg片剂

由CIMA LABS公司生产

批号：930501

随机化到处理C的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent柠檬酸芬太尼810μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。

D：Oravescent

柠檬酸芬太尼1080μg片剂

由CIMA LABS公司生产

批号：930502

随机化到处理D的对象接受单一口服剂量的一个Oravescent

柠檬酸芬太尼1080μg片剂，放置在上齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。

每天清晨在用药之前和用药之后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75，3，3.25，3.5，3.75，4，5，6，8，10，24，和36小时评估静坐时的生命体征(血压，脉搏，和呼吸)。在用药之后前8个小时和在用药之后前12小时期间对象试图睡觉时连续进行脉搏血氧含量测定。在本研究结束时进行12-导联心电图，临床实验室评估(血液学，血清化学，和尿分析)，和含全面生命体征的简要身体检查。在用药之后4小时进行口腔刺激评估。在每次签到时，检查口腔，以便确保所述对象在用药部位没有口疮性溃疡。告诉对象将在本研究期间出现的任何不良事件通知本研究的医生或护士。

在以下时间采集属于处理A的对象的血样(7mL)：用药前(0小时)，用药后10，20，30，和45分钟；和用药后1，2，4，6，8，9，10，11，12，14，16，20和24小时。在以下时间采集属于处理B，C和D的对象的血样(7mL)：用药前(0小时)，用药后10，20，30和45分钟；以及用药后1，2，4，6，8，10，12，16，20，24，28，32，和36小时。

通过灵敏和特异性的LC-MS/MS方法分析人体血清样品的芬太尼浓度。

根据每种处理的芬太尼浓度-时间数据利用WinNonlin StandardEdition version 2.1计算以下非房室药物动力学参数。在本分析中使用了实际(而不是标称)采样时间。

AUC(0-t) 从零时间到t时间利用线性梯形求和计算的位于芬太尼

浓度-时间曲线下面的面积，其中，t是最后可测定浓度

(Ct)的时间。

AUC 从零时间到无限位于芬太尼浓度-时间曲线下面的面积，

(0-inf) AUC(0-inf)＝AUC(0-t)±Ct/Kel，其中，Kel是终

末消除速度常数。

AUC(0-t) AUC(0-t)与AUC(0-inf)之比。又被称作AUCR。Kel

/AUC 是通过对数浓度vs.时间曲线的末端线性部分的线性回

(0-inf) 归计算的终末消除速度常数，其中，Kel＝-效率。所述

末端线性部分是通过肉眼检查确定的。

T1/2 作为ln(2)/Kel计算的消除半衰期。

C_max 观察到的最大芬太尼浓度。

T_max 达到最大芬太尼浓度的时间(在没有插值的条件下获得

的)。

列举了芬太尼的血浆浓度值，并且通过处理和时间点进行归纳，采用了描述统计学(平均值，标准偏差[SD]，变异系数[CV]，平均值的标准误差[SEM]，样本大小，最小值，最大值，和中值)^9-11。将低于定量低限(LOQ)的值设定为零。提供了平均和个体的浓度-时间曲线图。通过处理对芬太尼药物动力学参数和剂量标准化药物动力学参数进行作表，并且计算归纳统计学。

通过Smith等⁸所披露的方法评估200μg-1080μg的剂量比例性。首先，利用混合作用模型分析对数转换参数，包括剂量的对数转换以及截距的固定和随机效应。利用SAS Proc Mixed拟合该模型^9-11。

计算斜率(β₁)的固定效应的90％置信区间(CI)，并且与所述范围(0.8677，1.1323)进行比较，它是对于本研究中所探讨的剂量范围的合适的临界范围。

结论基于以下：

如果β₁的90％CI完全包含在该范围(0.8677，1.1323)内，就认为具备剂量比例性。

如果β₁的90％CI完全位于该范围之外，就认为缺乏剂量比例性。

如果β₁的90％CI部分位于该范围内，部分位于该范围外，这样的结果被认为是″不确定的″。在这种情况下，β₁的值可以作为对偏离理想比例性的最佳估计，并且90％CI的下界和上界可以在药物安全性，效力，或药理学效果数据方面加以考虑⁸。

在观察到不确定结果的情况下，计算了使β₁的90％CI完全处在所述临界范围内的最大剂量比和使β1的90％CI完全处在所述临界范围以外的剂量比。Smith等将这些剂量比分别称为ρ1和ρ2。

ρ1＝θ_H^[1/max(1-L，U-1)]，其中，θ_H＝1.25，

L＝90％CI的下限

U＝90％CI的上限。

ρ2＝θ_H^[1/max(L-1，1-U)]，其中，θ_H，L，和U的定义与上文相同。

进行了第二种分析，以检查三种最低剂量水平(200μg，500μg，和810μg)之间剂量标准化C_max的差异。在对数转换之后将参数的(正规理论)GLM应用于来自处理A，B，和C的剂量标准化C_max值。方差分析(ANOVA)模型包括以下因素：处理，顺序，顺序内的对象和阶段。小于0.05的p-值被认为在统计学上是显著的。

通过从感知和证实的制剂消失时间中扣除药物治疗施用时间，计算停留时间值(所述制剂在口腔中存在的时间长度)。对以上值进行作表，并且提供归纳统计学。

有三名对象终止/退出了本研究。其中的两个在第三阶段之前退出，因为他们不希望继续本研究。一名对象在第二阶段用药之后退出，因为出现不良事件。所述对象的平均年龄为33岁(年龄范围为19-55岁)。所述对象的平均身高为68.6英寸(在60-76英寸范围内)，所述对象的平均体重为160.9磅(在110-215磅范围内)。

在进行本研究期间出现了以下方案偏差。一名对象在第二阶段的0.5小时未进行生命体征再检查。一名对象在第三阶段的2.5小时未进行生命体征再检查。一名对象在第三阶段-15-小时纳曲酮给药之前未得到她的血清妊娠检验结果。在-3-小时纳曲酮剂量之前获得了该结果。一名对象在第四阶段的36小时的ECG错置。一名对象没有完成早期终止程序。该对象被认为失访。并且，在第三阶段所有对象本应在用药之后3.83小时进行口腔刺激评估。负责有关事项的护士回忆起进行了所述评估，但是声明在有关事件的当时没有完成口腔刺激评估表。因此，所述评估信息无法验证，并且应当被视为没有进行。

在下面的表格中归纳了停留时间数据。

	处理A	处理B	处理C	处理D
					对象数目	时间(分)	时间(分)	时间(分)	时间(分)
平均值	14	14	17	15
					SD	8	6	10	11
CV	59	45	57	72
					SEM	2	1	2	2
N	25	26	27	27
					最小值	4	6	5	4
最大值	37	33	41	60

处理A＝200μg

处理B＝500μg

处理C＝810μg

处理D＝1080μg

在签到时进行的口腔评估期间注意到，一名对象在第四阶段开始时在面颊内右下部具有口疮性溃疡，不过在第三阶段的试验产品用药是在面颊的右上部。主要研究人员确认该口疮性溃疡不是阿弗他溃疡，并且批准所述对象在第四阶段用药。

在进行处理A之后，有两名对象报道出现了轻微的口腔刺激(在1-10的等级上属于2和3级)。这两名对象的刺激都是在第二阶段施用试验产品之后出现在口腔的左侧；在研究人员肉眼检查有关部位时这两名对象中的一个还表现出发红。还有一名对象在进行处理C之后11分钟报道了在左上颊区域齿龈线的疼痛。没有报导严重的或出乎预料的不良事件。

在参加研究的28名对象中，25名对象完成了处理A，26名对象完成了处理B，和27名对象完成了处理C和D。所有对象都进行药物动力学数据的统计学分析。处理A中的一名对象未能进行消除速度常数计算，因为在终末阶段只有有限的数据点。因此，无法计算该对象的AUC(0-inf)，AUCR，和T1/2。

在所有处理之后血清芬太尼药物动力学参数的算术平均值和标准偏差归纳在以下表格中。

血清芬太尼的药物动力学参数概述

-------------------血清芬太尼--------------------

*报导了T_max的中值和min-max

处理A＝1×200mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理B＝1×500mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理C＝1×810mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

处理D＝1×1080mcg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂

ln[AUC(0-t)]vs.ln(剂量)和ln[AUC(0-inf)]vs.ln(剂量)的斜率分别为1.0574和0.9983，1，每一种参数的90％CI完全包含在200μg-1080μg剂量比例性所需要的临界范围内。ln(C_max)vs.ln(剂量)的斜率为0.8746，小于1，并且90％CI(0.8145-0.9347)不完全包含在得出剂量比例性结论所需要的临界范围内。使β₁的90％CI完全处在所述临界范围内的最大剂量比为3.33。使β₁的90％CI完全处在临界范围之外的最大剂量比为30.48。处理A，B，和C的剂量标准化C_max的ANOVA结果表明了在200μg-810μg的剂量范围内不存在剂量标准化C_max的统计学显著差异(p＝0.13)。

本研究的主要目的是评估在施用以下芬太尼剂量的OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂之后芬太尼AUC和C_max的剂量比例性存在程度：200μg(处理A)，500μg(处理B)，810μg(处理C)，和1080μg(处理D)。另外，进行本研究是为了证实先前在施用810μg和1080μg剂量的OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂之后有关C_max的观察结果。本研究是单一剂量，随机化，开放标记，4-阶段交叉设计。

在参与研究的28名对象中，25名对象完成了处理A，26名对象完成了处理B，和27名对象完成了处理C和D。对所有对象进行药物动力学数据的统计学分析。

ln[AUC(0-t)]vs.ln(剂量)和ln[AUC(0-inf)]vs.ln(剂量)的斜率分别为1.0574和0.9983，接近1，并且每一种参数的90％CI完全包含在剂量比例性所需要的临界范围之内。以上结果表明，芬太尼AUC在本研究的剂量200μg-1080μg之间随着每一增加剂量水平的OraVescent柠檬酸芬太尼片剂而成比例地增加。

ln(C_max)vs.ln(剂量)的斜率为0.8746，小于1，表明芬太尼C_max的增加小于与剂量成比例的增加。90％CI(0.8145-0.9347)不完全包含在所述临界范围内。这种小于成比例的增加出现在最高剂量(1080μg)，并且以较低的程度出现在仅次于最高剂量(810μg)。从200μg到500μg，C_max成比例地增加。C_max随剂量的增加是“线性的”，直至并包括约800μg芬太尼。ρ1(使β1的90％CI完全处于临界范围的最大剂量比)的值为3.33，而810μg∶200μg的比值为4.05。这表明所述制剂接近于满足根据本方法从200μg-810μg范围的比例性标准。第二种分析利用ANOVA比较来自200μg，500μg和810μg剂量的剂量标准化C_max，表明在这些剂量水平之间没有统计学上显著的差异(p＝0.13)。ln(C_max/剂量)的最小二乘方(“LS”)均值为1.06(200μg)，1.06(500μg)，和0.94(810μg)，在200和500g的剂量之间没有显著差异，并且810μg的剂量与较低的剂量相比只有很小的(10％)的差异。ANOVA中缺乏显著结果，加上810μg的剂量和两个较小剂量之间的小幅度差异表明，在200μg-810μg的C_max的剂量比例性(线性)方面没有临床上重要的偏差。

200μg，500μg，810μg，和1080μg OraVescent

柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间是类似的，分别为14分钟，14分钟，17分钟，和15分钟。

在服用OraVescent柠檬酸芬太尼片剂之后，有2名对象报导了口腔粘膜的微弱刺激，有1名对象经历了发红。

芬太尼AUC在200g-1080μg的剂量范围内随剂量的增加而成比例地增加。在两个最高剂量水平芬太尼C_max的增加小于与剂量成比例的增加。810μg剂量的平均ln(C_max/剂量)比200μg和500μg剂量的相应值低10-11％。这是如本文所定义的线性的。1080μg剂量的平均ln(C_max/剂量)比200μg和500μg剂量的相应值低20-21％。在200μg-810μg的C_max的剂量比例性方面不存在临床上重要的偏差。200μg，500μg，810μg，和1080μg OraVescent柠檬酸芬太尼片剂的平均停留时间是相似的，分别为14分钟，14分钟，17分钟，和15分钟。

在本研究期间没有出现严重的或出乎预料的不良事件。两种制剂都为口腔粘膜很好耐受。

参考文献

Smith BP等，Confidence Interval Criteria for Assessment of DoseProportionality.Pharmaceutical Research 17：1278-1283，2000.

SAS Ins titute，Inc.，SAS

/STAT User’s guide，Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary，NC：SAS Institute；1989.

SAS Institute，Inc.，SAS

/STAT Users guide，Ver.6，4th ed.Vol.2.Cary，NC：SAS Institute；1989.

SAS Institute，Inc.，SAS

Procedures guide，Ver.6，3rd ed.Cary，NC：SAS Institute；1990.

Summary Basis of Approval NDA 20-747(Actiq

)。Approval date November4，1998，Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.

′604号专利中的制剂包括用量为超过20％的乳糖一水合物和/或用量为至少大约20％的微晶纤维素和用量为5％或以上的交联的PVP两者，该制剂被认为不能提供具有本发明所需特性的芬太尼制剂，尽管存在pH调节物质和泡腾剂对。就是说，需要更大剂量的阿片制剂来提供相当的C_max。实际上，通过采用本发明，可以实现剂量降低20％或以上。例如，以本发明剂型配制的芬太尼与′604号专利中的类似制剂相比，在给定剂量下能提供更高的C_max。因此，为了获得相当的C_max，需要较少的阿片制剂。其它阿片制剂的表现行为方式相似。基本上由特定用量的某些特定填料组成的剂型将排除上述，因为它们不能以适当的剂量降低获得所需的相当的C_max。

本发明的剂型能提供有效量的阿片制剂，所述量在不同的阿片制剂之间以及在不同的适应症之间是不同的。例如，对于芬太尼来说，有效量为每剂大约100-2000μg的量，基于芬太尼的游离碱形式。对杜冷丁来说，范围可以高达每剂150mg。还可以使用成比例量的盐，如柠檬酸盐。

对于羟可酮来说，正常的每日剂量可以为大约5-大约160mg。二氢吗啡酮的每日剂量可以为4-45mg，吗啡为10-120mg。

一般，要用本发明的一个或多个剂型输送的活性剂剂量(每剂，不一定是每天)为大约20-大约200,000μg，优选大约50-大约160,000μg，最优选大约50-大约100,000μg。

作为泡腾剂或泡腾剂对，可以使用任何已知的组合。其中包括在美国专利5,178,878和美国专利5,503,846中所披露的那些，以上文献以它们讨论各种泡腾剂对和泡腾剂对的构建的程度收作本文参考。泡腾剂对通常是水-或唾液-激活的材料，通常是在无水状态下保存，少有或没有吸收的水分或者以稳定的水合形式存在。通常，这些泡腾剂对由酸源和活性碱来源组成，后者通常是碳酸盐或碳酸氢盐。两者均可以是对人体消费来说安全的任何成分。

所述酸通常包括食物酸，酸酐和酸式盐。食物酸包括柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，己二酸，抗坏血酸和琥珀酸。可以使用上述酸的酸酐或盐，这里所说的盐可以包括任何已知的盐，但特别是磷酸二氢钠，磷酸二氢二钠，酸式柠檬酸盐和酸式硫酸钠。可用于本发明的碱通常包括碳酸氢钠和碳酸氢钾等。碳酸钠，碳酸钾，和碳酸镁等也可以以用作泡腾剂对一部分的程度使用。不过，更优选的是将它们用作pH调节物质。优选的是，使用化学计量上等量的酸和碱。不过，可以使用一些过量的酸或碱。不过，在这样配制制剂时要加以小心。过量可能影响吸收。

可用于本发明中的泡腾材料或对的用量是有效用量，并且是根据除了实现所述片剂在口腔中崩解所必需以外的其它特性确定的。取而代之的是，泡腾剂被用作增强阿片制剂在口腔中经由含服，齿龈施用或舌下施用通过口腔粘膜传输的基础。这可以通过将本发明制剂所致的阿片制剂血药水平与不含泡腾剂对的相同制剂相比较来衡量。因此，根据总制剂的重量计算，泡腾剂对的用量应当为大约5-大约85％，更优选为大约15-60％，更优选为大约30-45％，最优选为大约35-大约40％(“w/w”)。当然，酸碱的相对比例取决于特定成分(例如，酸是一元，二元或三元的)相对分子量等。不过，优选提供化学计量用量的每一种，当然，过量是可以接受的。

优选的是，本发明的制剂包括pH调节物质。不希望受任何特定作用理论的约束，这确保对离子化状态改变敏感的药物通过确保它溶解以及在口腔内通过一种或多种膜或组织传递的适当条件而能够施用。如果传递的理想条件是碱性的，添加充分过量的适当强酸作为泡腾剂对生产的一部分或作为pH调节物质可能是不适宜的。选择其它pH调节物质例如无水碳酸钠是适宜的且优选的，它能够单独地并且不依赖于泡腾剂起作用。

本发明的pH调节物质可用于提供进一步的穿透增强作用。合适的穿透增强剂的选择取决于要施用的药物，和特别是药物离子化或非离子化的pH。对于芬太尼的递送来说，碱性物质是“适宜的”。对其它阿片制剂，酸可能是适宜的。本发明的pH调节物质可以包括但不局限于能够调节局部pH以促进口腔中跨膜转运的任何物质，其量将导致在口腔粘膜和剂型或其任何部分的表面接触区域的微环境中的pH(在这里又被称作“局部pH”)范围一般为大约3-10，更优选为大约3-大约9。为了表征由相关片剂表现出来的动态pH变化，采用了体外pH测定。该方法包括在合适大小的试管或类似容器中使用0.5-10mL的磷酸盐缓冲盐水。介质的用量取决于片剂大小和剂量。例如，在测定芬太尼片剂的pH曲线时，将1mL体积用于重量为100mg的片剂。在片剂与所述介质接触之后，马上监测所述溶液的pH曲线，作为时间的函数，使用微型组合pH电极。根据相关的分子，泡腾剂和pH调节物质的组合可以提供3-10的局部pH，更优选对所述调节物质进行选择，并且以能够提供至少0.5个pH单位的pH变化的用量使用。

优选的是，可用于本发明的pH调节物质的材料包括碳酸盐，如碳酸钠，钾或钙，或磷酸盐，如磷酸钙或磷酸钠，最优选的是碳酸钠。可用于本发明中的pH调节物质的用量可以随着所使用的pH调节物质的类型，来自泡腾剂的任何过量的酸或碱的量，其余成分的性质，当然还有药物(在这里药物是芬太尼)而改变。

有效量的pH调节物质是当在口腔中溶解时足以将局部微环境中的pH(局部pH)改变为(对于芬太尼来说使pH升高)泡腾剂能增强口腔中通过粘膜渗透的pH。所述有效量能够提供大约3-大约10的pH。能够提供这些条件的任何pH调节物质都在考虑之内。优选的是，所述pH调节物质能够提供3-10的局部pH，更优选，它是经过选择的并且以能提供至少0.5个pH单位的局部pH变化的用量使用。更优选的是合适的pH调节物质能使微环境的局部pH改变1个或更多个pH单位，更优选2个或更多个pH单位。

最优选的是，pH调节物质的用量占总制剂重量的大约0.5-大约25wt％，更优选为大约2-大约20wt％，更优选为大约5-大约15wt％，最优选为大约7-大约12wt％。最优选的pH调节物质是碳酸盐，和碳酸氢盐等。

任何填料或任意量的填料都可以使用，只要所得到的剂型可获得本文所述结果。最优选的填料是糖和糖醇，并且这些可包括非直接压缩和直接压缩的填料，通常，至少在配制时，非直接压缩填料具有使得它们对用于没有某种类别的强化或调整的高速制片工艺而言是不实用的流动和/或压缩特征。例如，一种制剂可能没有足够好的流动性，因此，可能需要添加助流剂，例如，二氧化硅。通常，这些材料可以被粒化或喷雾干燥，以同样改善它们的特性。

相反，直接压缩的填料不需要类似的宽容性。它们通常具有使得它们可以直接使用的可压缩性和可流动性特征。要指出的是，根据制备制剂的方法，可赋予非直接压缩的填料以直接压缩的填料的特性，反之亦然。一般来说，与直接压缩的填料相比，非直接压缩的填料倾向于具有相对较小的粒度。不过，某些填料如喷雾干燥的甘露糖醇具有较小粒度，而仍然常常是可以直接压缩的，这取决于如何对它们作进一步的加工。也有相对较大的非直接压缩的填料。还考虑直接和非直接压缩填料的混合物。

本发明最优选的是甘露糖醇，特别是喷雾干燥的甘露糖醇。一般，填料的用量可以为大约10-大约80％w/w，更优选25-80％，更优选的是，填料的用量占剂型或制剂重量的35-大约60％。

还可以将崩解剂用于本发明中，只要它们能提供本文所披露的结果就行。崩解剂还可以包括具有崩解特性的粘合剂。用作崩解剂的最优选是羟乙酸淀粉，如羟乙酸淀粉钠。可用于本发明的一种羟乙酸淀粉钠是GLYCOLYS

(标准等级)，可以从Roquette of Lestrem France获得。

崩解剂的用量根据已知因素而改变，如剂型的大小，所使用的其它成分的性质和用量，和寻求的剂量降低程度等。不过，一般来说，所述用量应当占最终制剂重量的大约0.25-大约20％，更优选为大约0.5-大约15％w/w，更优选0.5-大约10％w/w，更优选为重量百分比大约1-大约8％。这同样基于最终制剂(剂型)的重量。

同样常用于本发明中的是制片或喷射润滑剂。最为公知的润滑剂是硬脂酸镁，并且优选使用硬脂酸镁。一般，制片润滑剂背后的常规知识是越少越好。在大多数场合下，优选的是使用小于1％的制片润滑剂。通常，所述用量应当为0.5％或以下。不过，硬脂酸镁的用量可以超过1.0％。实际上，优选超过1.5％，最优选为大约1.5％-大约3％。最优选的是使用大约2％的硬脂酸镁。其它常规制片润滑剂，例如，硬脂酸和硬脂酸钙等也可用于代替部分或全部的硬脂酸镁。

本发明的泡腾片剂可以是相对柔软或坚固的。例如，它们可以按照在美国专利5,178,878中所披露的方法生产，并且硬度通常小于15牛顿。与′878号专利中披露的制剂不同，在此的活性成分将不必用保护性材料包衣。实际上，优选不对阿片制剂活性成分进行包衣。当片剂像生产的那样柔软并且柔顺/易碎时，有利地将它们包装在泡罩包装中，例如，参见美国专利6,155,423。它们还可以是坚固的，硬度超过15牛顿，2％的脆性或更低，按照美国专利6,024,981中提供的方法生产。

在优选实施方案中，本发明的剂型是在防止儿童误食的泡罩包装中提供的。例如，参见授予Katzner等的美国专利6,155,423，授权日为2000年12月5日，并且转让给CIMA LABS公司，该专利的内容被收作本文参考。最优选的是，所述包装满足在16U.S.C.§1700.15和.20(2003)中提出的标准。包装还优选包括在本行业中通常被称为所谓的″F1″和″F2″包装的那些包装。″F1″包装是最优选的。

本发明的片剂可以略微不同设计而用于含服，齿龈施用或舌下施用。不过，在每一个例子中，由所述制剂实现的口中崩解时间(平均停留时间)优选小于30分钟。所述片剂通常表现出5-30分钟的平均停留时间，更优选10-30分钟，最优选12-30分钟。

根据本发明的特别优选的实施方案，提供了泡腾口服可崩解的片剂，设计用于含服，舌下或齿龈施用阿片制剂或它的可药用盐，包括或者基本组成为阿片制剂(根据游离碱的重量计算)，有效量的泡腾剂对和有效量的pH调节物质。所述制剂还可以包括一种或多种赋形剂。在一种优选实施方案中，所述赋形剂包括甘露糖醇和羟乙酸淀粉钠。在特别优选的实施方案中，所述制剂不包括会显著减弱本发明优点的用量的乳糖一水合物或MCC和PVP XL。

本发明的制剂可以包括其它常规的赋形剂，使用量为一般公知的用量，只要它们不减损所实现的优点即可。这些赋形剂可包括但不局限于粘合剂，增甜剂，着色成分，芳香剂，助流剂，润滑剂，防腐剂，和崩解剂等。

实施例

生产方法

在实施例1-7和9-11中的每一种情况下，材料可在使用前过筛，填充到V-混合器中，或者可以用任何合适的低剪切混合器混合，并且混合适当的时间。在从混合器中排出之后，在标准旋转压片机上压制所述材料，以达到13牛顿的目标硬度和正如在每一个实施例中所披露的目标重量。

实施例1-第一项研究的剂型A

OraVescent

芬太尼，1080mcg，5/16″片剂，红色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	1.688
甘露糖醇，USP*	95.312
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000

柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，USP/NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
红氧化铁，NF	1.000
		总计	200.000

*喷雾干燥(SPI Pharma的mannogem EZ)

实施例2-第一项研究的剂型C

OraVescent

芬太尼，1300mcg，5/16″片剂，红色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	2.042
甘露糖醇，USP*	94.958
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，USP/NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
红氧化铁，NF	1.000
		总计	200.000

*喷雾干燥

实施例3-第一项研究的剂型D

OraVescent

芬太尼，810mcg，5/16″片剂，黄色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	1.266
甘露糖醇，USP*	95.734

碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
		柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
碳酸钠，USP/NF	20.000
		羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
		黄氧化铁，NF	1.000
总计	200.000

*喷雾干燥

实施例4-第一项研究的剂型E

OraVescent

芬太尼，270mcg，5/16″片剂，白色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	0.422
甘露糖醇，USP*	97.578
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，USP/NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
总计	200.000

*喷雾干燥

实施例5

OraVescent芬太尼，500mcg，5/16″片剂，橙色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	0.786
甘露糖醇，USP*	96.214

碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
		柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
碳酸钠，NF	20.000
		羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
		黄氧化铁，NF	0.600
红氧化铁，NF	0.400
		总计	200.000

*喷雾干燥

实施例6

OraVescent

芬太尼，200mcg，5/16″片剂，白色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	0.315
甘露糖醇，USP*	97.685
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
总计	200.000

*喷雾干燥

实施例7

OraVescent

芬太尼，100mcg，1/4″片剂，白色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	0.157

甘露糖醇，USP*	48.843
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	21.000
柠檬酸，USP/EP/JP	15.000
		碳酸钠，NF	10.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	3.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	2.000
总计	100.000

*喷雾干燥

实施例8

材料可在使用前过筛，填充到V-混合器或其它合适的低剪切混合器中，并且混合适当的时间。在从混合器中排出之后，可以在标准旋转压片机上将所述材料压制到13牛顿的目标硬度和200mg/片的目标重量。

OraVescent芬太尼，300mcg，5/16″片剂，浅黄色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	0.472
甘露糖醇，USP*	97.328
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
黄氧化铁，NF	0.200
		总计	200.000

*喷雾干燥

实施例9

OraVescent芬太尼，400mcg，5/16″片剂，粉红色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	0.629
甘露糖醇，USP*	97.171
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
红氧化铁，NF	0.200
		总计	200.000

*喷雾干燥

实施例10

OraVescent

芬太尼，600mcg，5/16″片剂，橙色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	0.943
甘露糖醇，USP*	96.057
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
黄氧化铁，NF	0.600
		红氧化铁，NF	0.400
总计	200.000

*喷雾干燥

实施例11

OraVescent

芬太尼，800mcg，5/16″片剂，黄色

成分名称	量(mg/片)
		柠檬酸芬太尼，USP	1.257
甘露糖醇，USP*	95.743
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
黄氧化铁，NF	1.000
		总计	200.000

*喷雾干燥

实施例12

OraVescent

羟可酮，5mg，5/16″片剂，白色

成分名称	量(mg/片)
		盐酸羟可酮，USP	5.000
甘露糖醇，USP*	93.000
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000

总计

200.000

*喷雾干燥

实施例13

OraVescent

二氢吗啡酮，2mg，5/16″片剂，浅黄色

成分名称	量(mg/片)
		盐酸二氢吗啡酮，USP	2.000
甘露糖醇，USP*	95.80
		碳酸氢钠，USP/EP/JP	42.000
柠檬酸，USP/EP/JP	30.000
		碳酸钠，NF	20.000
羟乙酸淀粉钠，NF/EP	6.000
		硬脂酸镁，NF/EP/JP	4.000
黄氧化铁，NF	0.200
		总计	200.000

*喷雾干燥

实施例14

称取并且过筛以下材料。

#	说明	量/片(％w/w)	量/批(kg)
				1	柠檬酸芬太尼	0.6285	502.8g*
2a.	甘露糖醇EZ	23.875	19.1
				2b.	甘露糖醇EZ	24.014	19.2
3.	碳酸氢钠，No.1	21.0000	16.8
				4.	柠檬酸，无水，细颗粒	15.0000	12.0

5.	碳酸钠，无水，	10.0000	8.000
				6.	羟乙酸淀粉钠	3.0000	2.400
7.	黄色10氧化铁	0.5000	0.400
				8.	硬脂酸镁，非牛	2.0000	1.600
	总计	100.0000	80.0

将甘露糖醇EZ(2a.)和黄色10氧化铁转移到V-混合器中，并且混合30分钟。排出并且研磨预混合。将总量的预混合物、柠檬酸芬太尼，碳酸氢钠，柠檬酸，碳酸钠和羟乙酸淀粉钠添加到V-混合器中，并且混合30分钟。将甘露糖醇(2b)填充到V-混合器中，并且混合13分钟。将硬脂酸镁填充到V-混合器中，并且混合5分钟。由这种最终的混合物压制片剂。所述片剂是1/4″的圆形，扁平表面，白色，具有斜边。在设备完整的36工位Fette压片机上将所述片剂压制到平均硬度为13牛顿。

Claims

1.一种剂型，包括20-200,000μg的阿片制剂，0.5-25％w/w的适合所述阿片制剂的pH调节物质，5-85％w/w的泡腾材料，25-80％w/w的填料，其中所述填料为甘露糖醇，和0.5-15％w/w羟乙酸淀粉，所述剂型被设计成经由含服，齿龈施用或舌下施用途径通过口腔粘膜施用所述阿片制剂。

2.如权利要求1的剂型，其中，所述pH调节物质是碳酸盐或碳酸氢盐。

3.如权利要求1的剂型，还包括粘合剂，增甜剂，着色成分，芳香剂，助流剂，润滑剂，防腐剂，填料和崩解剂。

4.如权利要求1的剂型，包装在F1或F2泡罩包装中。

5.如权利要求1的剂型，其中所述剂型包含少于20％的乳糖一水合物。

6.如权利要求1或5的剂型，其中所述剂型包含少于20％的微晶纤维素和少于5％的交联PVP。

7.包含在至少一个剂型中的一定剂量的阿片制剂用于制备治疗有此需要的患者的疼痛的药物的用途，所述剂型包括20-200,000μg的阿片制剂，0.5-25％w/w的适合所述阿片制剂的pH调节物质，5-85％w/w的泡腾材料，25-80％w/w的填料，其中所述填料为甘露糖醇，和0.5-15％w/w羟乙酸淀粉，所述剂型被设计成经由含服，齿龈施用或舌下施用途径通过口腔粘膜施用所述阿片制剂；其中所述剂型与所述患者的口腔粘膜密切接触，并且保持所述剂型与所述口腔粘膜密切接触足够的时间，足以使得至少治疗有效部分的所述剂量通过所述口腔粘膜转运。

8.如权利要求7的用途，其中，所述疼痛是由癌症引起的突破性疼痛。

9.如权利要求7的用途，其中，所述疼痛是背痛。

10.如权利要求7的用途，其中，所述疼痛是手术或手术后疼痛。

11.如权利要求7的用途，其中，所述疼痛是神经性疼痛。