CN1901242A - 将生物芯片整合于微型热电元件的方法及其结构 - Google Patents

Abstract

一种将生物芯片(biochips)整合于微型热电元件(thermo－electricelements)的方法以及其结构。微型热电生物芯片包含一微型热电控温单元与一生物芯片单元，此制作技术可将微型热电控温单元与生物芯片单元同时制作出，且可结合若干微型热电控温单元与温度控制单元以进行不同区段的温度控制；再者，生物芯片可直接制作于微热电控温单元的背面或是组装在微热电控温单元上，并且提供一个抛弃式及非抛弃式的使用方式。

Description

将生物芯片整合于微型热电元件的方法及其结构

技术领域

本发明有关于一种微型温度控制生物芯片的结构及形成方法；特别是有关于一种将生物芯片整合于微型热电元件的方法以及其结构。

背景技术

聚合酶链锁反应法(PCR；polymerase chain reaction)由Kary Mullis于1985年所发明，简单来说PCR就是自DNA摹写(DNA replication)的概念模仿并简化而来的人工拷贝技术，PCR可以在很短的时间内，准确地在试管中将某一段特定的核酸序列进行量的放大，而使得原先可能只有几个微微克(picogram)的去氧核糖核酸(DNA)，增加至微克(microgram)，甚至到毫克(milligram)，由于讯号的放大，对于侦测病毒、选殖DNA、疾病诊断、法医鉴定提供了一个较为容易且快速的方法。

以下将叙述PCR的原理与方法，首先把模板DNA以95℃加热，此时双螺旋的DNA将会分开成二股，此步骤称为变性反应(denaturation)，接着将反应试管降温到65℃左右，使引子对(primerpair)与单股模板DNA进行粘合，此步骤称为炼和作用(annealing)，最后再将温度升高至72℃，让DNA合成酵素在其最适温度范围复制前述引子粘合的单股DNA模板，且此时在上一阶段所形成的基因链将扩展延伸，此步骤称为聚合作用(extension)。经过以上所述的三个步骤，称的为完成一个循环，如此周而复始，就造成了产物以2N的速率急速地增加。

由上述循环步骤的介绍可以得知，PCR反应需要来回升温、降温来作为温度控制。因此，温度范围的控制是PCR反应的关键，对于一般形式的DNA应避免加热温度过高，以免造成DNA因为受到过高的温度而使得DNA受损，致使复制的错误率提高；另一方面，若是循环的温度过低，以变性反应的步骤为例，若是反应温度过低于95℃，将致使双股DNA无法分开成单股，更无法完成接下来的步骤，由此可知温度控制对PCR反应的重要性。

在一般市面上所銷售的PCR机器中，温度控制的管理上通常采用的方法有以下数种：热电致冷器(Peltier device)、电阻式加热/水冷式降温(resistive/water)、光学式(light)、线圈式加热/空气降温(electriccoil/air)、循环空气升降温(circulating air)等等。在升温速率的比较上，前述几种方式都相去不远；然而在降温上，热电致冷器有主动方式降温、不需外加降温介质(例如：水、空气等)等优点，因此成为目前市面上的主流。

将PCR反应微小化为现今研究的趋势，微小化解决了现今PCR机器体积大、机身重、操作功率大、反应试剂量多的诸多缺点，更可以加快PCR循环反应的时间。常见的微型PCR反应有以下二种：(1)生化反应室(chamber-type PCR)，以及(2)连续流装置(continuous-flowPCR)。上述微型PCR芯片升、降温度使用的方法，大多使用金属导线加热，其中PCR生化反应室是利用金属导线加热反应室壁，再由反应室壁传导到反应流体中，并通过整体反应室温度的来回切换，来达到PCR反应所需要的三个温度区间。相对的，PCR连续流装置则是由底部直接对流体加热，并通过金属导线的疏密来达到三个反应的温度区域。上述二种方式的降温大都使用空气自然对流冷却。此外，也有一些相关研究制作出反应的流动渠道与反应室，并在流动渠道与反应室的下方放置热电致冷器，用以作为升、降温的工具，热电致冷器所产生的温度，经由致冷器的背板传至粘着材料，然后传至流动渠道与反应室材料，最后再传导到反应流体中。

一般市面上传统的PCR装置，其温度升、降温的方式，大多是采用热电致冷器(Peltier device)。例如：通过热电致冷器来加热四个不同温度区间做不同温度的反应，使加热区块达到所需的温度，再利用转动装置将反应试剂放置于所需的温度区块内。此外，在微型PCR芯片上，也有直接使用热电致冷器附着于PCR芯片背面，作为致冷器升、降温的装置。另一先前技术中，使用微型PCR反应室法，并利用金属导线加热与空气降温来达到反应室所需要的温度，并利用反应室大小来调整、控制反应试剂所需的量，且双面金属薄膜加热器的设计来达到更有效的温度控制。此外，另一先前技术使用微型PCR反应室法，利用加压组装的方式，将PCR反应室、热电元件、散热鳍片、反应室盖子组装成一体，且使用薄型材料制作反应室，用以降低反应试剂的量，并使用附着于其下方的热电元件做不同温度的控制。

发明内容

基于前述先前技术中，PCR机器体积大、机身重、操作功率大、反应试剂量多的许多问题，本发明目的之一为利用微机电、半导体、精密机械加工制程，在基板上大量化地做出放置热电材料的凹槽，通过凹槽与热电材料表面积接触的增加来降低接触电阻，并且提升整体的效能。为了提升微型热电装置于生物芯片及光通讯模块中的整合性，利用硅基板微机电制程技术制作，将有助于微型热电装置于应用上的整合。

此外，除了上述利用凹槽来放置热电材料并整合PCR芯片的方式外，本发明另一具体实施例中也可以制作出生物用非凹槽式微型热电PCR芯片，且生物用凹槽与非凹槽式微型热电PCR芯片也都可制作成抛弃与非抛弃式，将可以提供更稳定、快速、精准、方便的检测方式。

藉此，本发明提供一种PCR反应芯片整合于微型热电元件的方法以及其结构，可整合制作PCR反应芯片于微热电控温单元上，将可以降低热量传递时间、减少接触热阻、提升温控的精准度，符合PCR反应所需要的温度控制需求，且可结合若干微型热电控温单元与温度控制单元以进行不同区段的温度控制。

综上所述，一种制作微型热电生物元件的方法与其结构，首先提供至少两个半导体晶圆基板、形成一第一绝缘层于每一半导体晶圆基板的一第一表面上与形成一图案化电性连接层于每一第一绝缘层上。形成一图案化第二绝缘层于每一图案化电性连接层上，其中图案化第二绝缘层于每一图案化电性连接层上定义复数个第一开口。填入一导电粘着层于每一第一开口中。其次，从两半导体晶圆基板之一的一第二表面移除部份半导体晶圆基板以形成复数个第二开口于第二表面的下。之后配置一热电材料结构于任一半导体晶圆基板的每一第一开口中且与导电粘着层接触。最后以覆晶接合方式固定两半导体晶圆基板，其中热电材料结构与每一半导体晶圆基板的每一第一开口中的导电粘着层接触。

附图说明

本发明的许多观点可以参考以下的附图而更加清楚的了解。相关附图并未依比例绘制，其作用仅在清楚表现本发明有关定理。此外，使用数字来表示附图中相对应的部分。

图1A为非抛弃式微型凹槽反应室式热电PCR装置结构示意图；

图1B为非抛弃式微型凹槽连续流式热电PCR装置结构示意图；

图1C为抛弃式微型非凹槽热电PCR装置结构示意图；

图2为整合温度感测与温控模块的微型热电PCR装置示意图；

图3A至图3C为根据本发明之一实施例制作微型热电生物结构所需的晶圆结构的剖面示意图；

图3D至图3E为根据本发明之一实施例由晶圆结构制作反应流道基板的剖面示意图；

图3F至图3G为根据本发明之一实施例由晶圆结构制作热电结构基板的剖面示意图；

图4，为根据本发明之一实施例组合反应流道基板332与热电结构基板334的剖面示意图；及

图5，为根据本发明之一实施例的整合结构的方块与立体示意图。

图中符号说明

101、201  玻璃上盖

104、106、108  基板

106A  凹槽

105  可抛弃式PCR芯片

107  P型及N型热电材料

202  反应室

203  第一基板

204  热电材料

205  第二基板

206  温度控制模块

207  温度感测模块

208  电源装置

301  半导体基板

302  绝缘层

303  保护屏蔽

304  反应室

320  导电层

322  绝缘侧壁

323  开口

324  接合材料

325  玻璃盖

325  a、b热电材料

330  晶圆结构

332  反应流道基板

334a、b、c、d  热电结构基板

具体实施方式

本发明的一些实施例将详细描述如下。然而，除了如下描述外，本发明还可以广泛地在其它的实施例施行，且本发明的范围并不受实施例的限定，其以之后的专利范围为准。再者，为提供更清楚的描述及更易理解本发明，附图内各部分并没有依照其相对尺寸绘图，某些尺寸与其它相关尺度相比已经被夸张；不相关的细节部分也未完全绘出，以求附图的简洁。

根据本发明的制作方式与结构至少可应用于抛弃式、非抛弃式微型凹槽(以及非凹槽)热电PCR芯片等类型，以下将简单叙述此四种类型：首先，如图1A所示，其为非抛弃式微型凹槽反应室式热电PCR装置结构示意图，包含玻璃上盖101、具有反应室的基板104、及P型与N型热电材料107固定于基板108上，其中凹槽103A用以放置微型热电元件。图1B为非抛弃式连续流式热电PCR装置结构示意图，与图1A不同的处在于具有反应流动渠道的基板102。图1C为抛弃式微型凹槽热电PCR装置结构示意图，其则包含可抛弃式PCR芯片105、具有放置可抛弃式PCR芯片105的凹槽106A的基板106、P型及N型热电材料107固定于基板108。

此外，于本发明另一具体实施例中，除了将微型热电元件与PCR芯片整合于一体，更进一步地在基板背面加入温度传感器(如：热电偶)以及连接一温度回授控制系统，将可以更精确地达到反应的温度状况或是进行不同温度的区段控制，将为PCR检测提供一个更快速、稳定的方式。如图2所示即为整合温度感测与温控模块的微型热电PCR装置示意图，包含玻璃上盖201、配置若干反应室202的第一基板203、配置P型及N型热电材料204的第二基板205。除了上述元件以外，可将反应室202与一温度感测模块207连接，温度感测模块207可用以感应或侦测反应室202内流体或芯片的温度。再者，一温度控制模块206可与P型及N型热电材料204连接，并且与温度感测模块207连接，温度控制模块206可通过温度传感器207的温度数据调整供应或汲取P型及N型热电材料204的能量。

图3A至图3C为根据本发明的一实施例制作微型热电生物结构所需的晶圆结构的剖面示意图。参照图3A，于一半导体基板301的一表面形成一绝缘层302。于一实施例中，半导体基板301可以是一硅晶圆或是其它以硅为主的晶圆，或是玻璃、塑料或是其它可蚀刻的材料，然而不限于上述。绝缘层302，例如以一般沉积方式形成的一二氧化硅层，其厚度约12000埃，作为电性绝缘之用。接着，于绝缘层302上先后形成一导电层与一光阻层(图上未示)，经过一般微影与蚀刻步骤移除部分导电层后，于绝缘层302上形成图案化的导电层320，如图3B所示。于本实施例中，导电层可以是经过一或多次步骤形成的一或多层结构，例如以溅镀方式依序镀上钛(Ti)、铜(Cu)与镍(Ni)而形成一Ti/Cu/Ni金属或合金层，之后利用金属蚀刻方式制作导电层320以作为热电材料的电性连接层(electrical interconnection)。再者，对于整合温度控制模块的应用时，可利用图案化的导电层320形成向外连接的导电迹线(图上未示)以与外部的温度控制模块作电性上的连接。此外，亦可利用导电迹线的配置与数量来达到半导体基板301上划分成若干温度区块的目的。

之后，以另一绝缘层覆盖导电层320与暴露出的绝缘层302，再进行一微影与蚀刻步骤移除部分绝缘层后，于导电层320上形成绝缘侧壁322而完成晶圆结构330，如图3C上所示。于本实施例中，形成绝缘侧壁322的绝缘层可以为感光绝缘层，可利用一般微影进行图案化以形成绝缘侧壁322，例如感光环氧高分子材料(业者称为SU-8material的材料，图案化的绝缘侧壁322于导电层320上定义出若干开323。再者，绝缘侧壁322可用以于后续制程中辅助热电材料定位之用，故其几何形状并无特定的限制，且绝缘侧壁322的位置亦不限于导电层320上的位置，亦可延伸至导电层320周围的绝缘层302上。

利用晶圆结构330可以分别制作本发明实施例中所需的反应流道基板与热电结构基板。图3D至图3E为根据本发明之一实施例由晶圆结构330制作反应流道基板332的剖面示意图。参照图3D，利用一保护屏蔽303保护晶圆结构330具有绝缘侧壁322等结构的一表面，反转后利用半导体基板301的另一表面(晶圆背面)制作若干反应室304。于本实施例中，由于半导体基板301的材料特性，故可利用一般微影蚀刻的方式制作出若干开口以作为反应室304之用。再者，依设计所需，反应室304可以是各个独立(isolated)的开口配置于半导体基板301上，或是连续的凹槽绕行于半导体基板301上，且形状与深度皆可依设计所需而改变，例如矩形、梯形或半圆形等，然不限于上述。此外，反应室304上可以放置一玻璃盖325，例如利用阳极接合技术(anodic bonding)将玻璃盖325固定放置于反应室304上，其于后续制作与应用时，玻璃盖325可保护反应室304避免受到污染或损害其中所放置的样品。根据本发明之一实施例制作的反应室304，因其形状、长度等可以依设计所需而定，例如方形、圆形或一连续弯折曲道，其可以适用于反应室型(chamber-type)的PCR生化反应，亦可应用于连续流道型(continuous-flow)的PCR生化反应，或是两者皆置于同一晶圆基板上。当应用于连续流道型的PCR生化反应时，可以将反应室304外接反应流体流经反应室304时所需的动力模块或装置，例如泵，但不限于上述。再者，根据本发明之一实施例制作的反应室304亦可适用于抛弃形式与非抛弃形式的微型热电PCR芯片，其中非抛弃式微型凹槽热电PCR芯片的反应室304作为流体的信道或储藏室，而抛弃式则是用来放置PCR芯片，反应过后的芯片可于反应室304中取出。再者，于另一实施例中，可于反应室304的周围适当位置配置传感器，例于热偶元件(图上未示)连接至外部以作为侦测反应室304的温度之用，但本发明不限于上述。

参照图3E，将一接合材料324填入绝缘侧壁322之间的开口323覆盖部分的导电层320。于本实施例中，接合材料324，例如锡膏(solderpaste)，以钢板印刷的方式填入开口323中，以作为后续固定接合热电材料之用。要说明的是，鉴于绝缘侧壁322可以用以辅助后续制程中定位之用，故接合材料324填入开口323后的高度以低于绝缘侧壁322为佳，但不限于上述，如此便完成反应流道基板332的制作。此外，热电材料(图上未示)亦可以适当的方式置于接合材料324上。

另一方面，图3F至图3G为根据本发明之一实施例由晶圆结构330制作热电结构基板的剖面示意图。参照图3F，与图3E相似的，将一接合材料324填入晶圆结构330的绝缘侧壁322之间的开口323覆盖部分的导电层320。之后，通过绝缘侧壁322的辅助定位，将热电材料325a与325b相邻放置于接合材料324上，如图3G所示，以完成热电结构基板334的制作。于本实施例中，热电材料325a与325b分别为P型的铋碲合金(bismuth/telluric)半导体材料构成以提供电洞(electrical holes)，以及N型的铋碲合金半导体材料构成以提供电子，两者可构成一对热电偶。

参照图4，为根据本发明之一实施例组合反应流道基板332与热电结构基板334的剖面示意图。于本实施例中，利用覆晶接合方式(flip-chip bonding)将反应流道基板332与热电结构基板334两者对准(alignment)、接合并且回焊(reflow)，即完成本发明的微型热电生物结构。图5为根据本发明之一实施例整合温度感测与温度控制模块的部分立体示意图。于本实施例中，热电结构基板可被分成四个不同的温度区块334a、b、c、d，每个温度区块334a、b、c、d有各自的导电迹线340可与温度控制装置206连接。再者，反应流道基板332亦可配置若干传感器(图上未示)用以感测对应不同的温度区块的热电结构基板334a、b、c、d的位置温度，传送至连接的温度感测装置207。根据上述，温度控制装置206可根据温度感测装置207的温度讯息，利用电源装置208对热电结构基板334a、b、c、d的不同温度进行控制。

此外，需要特别加以说明的是，虽然在本发明的具体实施例中以PCR芯片作为例子；然而，本发明并不限于此，其它关于微型热电温控的生物芯片均可以根据本发明的精神而可以据以实施，于此不再赘述其详细制程。根据上述，一种整合生物反应室与热电元件的结构，包含一反应室基板模块，具有一第一基板、一上盖以及至少一反应室，其中第一基板具有一第一上表面以及一第一下表面，反应室位于第一上表面下且上盖置于第一上表面上。一第二基板具有一第二上表面以及一第二下表面，其中第二上表面面对第一下表面。复数个热电模块，包含复数个热电材料结构配置于第二上表面与第一下表面之间、两电性连接层分别位于复数个热电材料结构与第二上表面之间以及位于复数个热电材料结构与第一下表面之间、一绝缘侧壁固定于每一电性连接层上且位于每一热电材料结构的一侧壁上、以及一导电粘着层位于任一电性连接层与每一热电材料结构之间。

虽然本发明已以若干较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视所述的权利要求范围所界定者为准。

Claims (10)

1.一种制作微型热电生物元件的方法，其特征是，包含：

提供至少两个半导体晶圆基板；

形成一第一绝缘层于每一该半导体晶圆基板的一第一表面上；

形成一图案化电性连接层于每一该第一绝缘层上；

覆盖一感光绝缘层于每一该图案化电性连接层与每一该第一绝缘层；

以一微影方式移除部份该感光绝缘层以形成一图案化第二绝缘层，其中该图案化第二绝缘层于每一该图案化电性连接层上定义复数个第一开口；

印刷一导电粘着层于每一该第一开口中，该导电粘着层于每一该第一开口中的高度低于该图案化第二绝缘层；

从该两半导体晶圆基板之一的一第二表面移除部份该半导体晶圆基板以形成复数个第二开口于该第二表面的下；

配置一热电材料结构于任一该半导体晶圆基板的每一该第一开口中且与该导电粘着层接触；及

以覆晶接合方式固定两该半导体晶圆基板，其中该热电材料结构与每一该半导体晶圆基板的每一该第一开口中的该导电粘着层接触。

2.如权利要求1所述的制作微型热电生物元件的方法，其特征是，形成该图案化电性连接层的步骤包含以溅镀方式依序镀上钛(Ti)、铜(Cu)与镍(Ni)以形成一Ti/Cu/Ni结构。

3.如权利要求1所述的制作微型热电生物元件的方法，其特征是，移除部份该半导体晶圆基板的步骤更包含：

覆罩一保护遮盖于与具有该第二表面的该半导体晶圆基板的该第一表面；以及

覆盖一玻璃基板于该第二表面上以保护该复数个第二开口。

4.如权利要求1所述的制作微型热电生物元件的方法，其特征是，配置该热电材料为一P或N型铋碲合金半导体材料。

5.如权利要求1所述的制作微型热电生物元件的方法，其特征是，固定两该半导体晶圆基板的步骤包含回焊该导电粘着层。

6.一种整合生物反应室与热电元件的结构，其特征是，包含：

一反应室基板模块，具有一第一基板、一上盖以及至少一反应室，其中该第一基板具有一第一上表面以及一第一下表面，该反应室该位于该第一上表面下且该上盖置于该第一上表面上；

一第二基板，具有一第二上表面以及一第二下表面，其中该第二上表面面对该第一下表面；

复数个热电模块，包含：

复数个热电材料结构，配置于该第二上表面与该第一下表面之间；

两电性连接层，分别位于该复数个热电材料结构与该第二上表面之间、以及位于该复数个热电材料结构与该第一下表面之间；

一绝缘侧壁，固定于每一该电性连接层上且位于每一该热电材料结构的一侧壁上；及

一导电粘着层，位于任一该电性连接层与每一该热电材料结构之间；

一温度感测模块，与该反应室基板模块连接，该温度感测模块用以感测该反应室的一温度；以及

一温度控制模块，通过该两电性连接层与该复数个热电模块连接，该温度控制模块用以根据该温度感测模块所得的该温度控制该复数个热电模块，以及根据复数个该温度以控制该复数个热电模块提供不同的能量；以及

一电源供应模块，根据该温度控制模块调整供应给该复数个热电模块的能量。

7.如权利要求6所述的整合生物反应室与热电元件的结构，其特征是，该反应室包含一连续弯折的凹槽分布于该第一上表面。

8.如权利要求6所述的整合生物反应室与热电元件的结构，其特征是，该反应室具有复数个开口分离地分布于该第一上表面。

9.如权利要求6所述的整合生物反应室与热电元件的结构，其特征是，该复数个热电材料结构为复数个P及N型铋碲合金半导体材料。

10.如权利要求9所述的整合生物反应室与热电元件的结构，其特征是，每一该P型铋碲合金半导体材料与任一该N型铋碲合金半导体材料相邻。

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