CN1891228A - 一种黄芩苷滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药制剂,具体是以黄芩苷和冰片为主要成分而制成的速释口服黄芩苷滴丸,其组份及其含量按重量份计:黄芩苷1份,冰片0.05~0.2份,基质PEG6000 4~9份。本发明弥补了黄芩苷溶解性能和体内吸收较差而带来的生物利用度低的缺点,提供了一种生物利用度高,并具有快速释药,快速显效,药物含量较高,服用方便的制剂,该制剂的制备方法简单易行,质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂,特别涉及以黄芩苷和冰片为主要成分而制成的速释口服制剂,具体属于一种黄芩苷滴丸及其制备方法。
背景技术
脑膜炎等感染性内科疾病所致脑损伤在临床上多用抗生素来治疗。但是,抗生素只有消炎作用,缺乏对脑损伤的保护,且容易产生耐药性同时会对大脑产生损伤。临床上急需一种既能透过血脑屏障治疗脑部炎症,又不会产生耐药性,同时具有脑保护作用的药物。
我们在已经发现的天然药物中找到了一种药理作用确切的活性成分—黄芩苷。
黄芩苷是唇形科黄芩属植物黄芩中所含的黄酮类有效成分,药理学实验研究证实,黄芩苷具有抗菌、抗炎、抗氧化、抑制醛糖还原酶,防治糖尿病慢性并发症及对心血管和脑损伤的保护作用等多种药理作用(冯友根,邹晓华.国内黄芩苷药理作用研究与临床应用概述.中国医药情报,2004;10(2):35~43)。研究人员通过药理实验发现黄芩苷可以通过血脑屏障进入脑组织,而且还发现,在使用抗生素治疗脑炎的同时加入适量的黄芩苷可以对脑组织进行保护,减少脑损伤(李玉飞,彭毓斌.黄芩苷对细菌性脑膜炎的保护作用及机制研究.卫生职业教育,2005;23(2):94~95)。
现有的文献对黄芩苷的研究很多,但对于黄芩苷的制剂研究并不多,原因是黄芩苷的溶解度和体内生物利用度较差,严重的影响了它的临床应用。为了能够增加其溶解度,改善其溶解性能,许多人作了大量试验性的工作,如将黄芩苷制成磷脂复合物,增加其稳定性及生物活性,在脂溶性方面增加较多,而水溶性方面增加较少,在剂型设计实验里,我们发现将磷脂复合物进一步成型存在困难;将黄芩苷制成β环糊精包合物,可以增加其稳定性,但由于β环糊精本身溶解性能不佳,所以对黄芩苷的溶解度增加不多。
为了改善黄芩苷的性质,提高其体内的生物利用度,增加在临床中的应用,在我们对黄芩苷固体分散体研究的基础上,我们给黄芩苷设计了滴丸剂型。这种剂型操作简单,含药量大,质量可控,作用迅速。
在黄芩苷制剂的设计中,我们还加入了适量的冰片,冰片具有抗菌、抗炎、止痛的作用,特别是人们通过大量的实验发现冰片具有开放脑屏障的作用,这种作用能够增加血脑屏障通透性,促进药物透过血脑屏障进入脑组织。
发明内容
本发明的目的是提供一种黄芩苷滴丸及其制备方法,这种滴丸能够改善黄芩苷溶解度和溶出速度,达到提高其生物利用度和药效,从而扩大其使用范围;这种滴丸具有抗炎同时又能起到脑保护的作用,可用于辅助治疗脑组织感染以及防治内科所致脑损伤的保护。
本发明提供一种黄芩苷滴丸,其组份及其含量按重量份计:黄芩苷1份,冰片0.05~0.2份,基质PEG60004~9份。
优选的组份及其含量按重量份计:黄芩苷1份,冰片0.06~0.12份,基质PEG60005份。
本发明黄芩苷滴丸的制备方法,包括如下步骤:
(1)按比例称取黄芩苷原料药和基质,先将其混合均匀,研磨5分钟~20分钟,将研磨混合物置于加热容器中,在80℃~95℃,边加热边搅拌,直至得到含有黄芩苷与基质的熔融液,然后加入已过40目筛的冰片,搅拌均匀,备用;
(2)调整滴丸机的温度控制系统,使贮液瓶和滴头温度保持在85℃~95℃,冷凝剂的温度冷却并保持在-5℃~40℃;将加入冰片的熔融液置于贮液瓶中,滴入冷凝剂中收缩成型即得成品。
所述的冷凝剂是液体石蜡和/或植物油。优选的冷凝剂是液体石蜡与植物油的混合物,其最佳配比为1∶1。
与现有技术相比本发明具有以下特点与效果:
1.由于黄芩苷、冰片与基质在制备过程中形成了固体分散体,使黄芩苷以分子或胶体粒子的形式分散在基质中,药物总表面增大,加上基质的亲水性,对药物起到了润湿的作用,改善了黄芩苷溶解度和溶出速度,达到提高其生物利用度和药效的目的。同时由于药物被包埋在基质中,从而增加了药物的稳定性。
2.由于黄芩苷中加入了适量的冰片促进了黄芩苷的脑分布,加强了它在脑炎治疗中的作用。可用于辅助治疗脑组织感染以及防治内科所致脑损伤的保护。
3.将黄芩苷和适量的冰片制成滴丸具有快速释药,快速显效,药物含量较高,剂量准确,服用方便,制备方法简单易行,质量可控等优点,非常适用于药厂的大规模生产。
附图说明
图1体外溶出速率实验
图2黄芩苷滴丸、黄芩苷滴丸(不含冰片)、黄芩苷原料药溶出速率比较
具体实施方式
现以几个具体实施例,就本发明所述黄芩苷滴丸的制备方法做进一步的说明。
实施例1:基质的选择
在经验及多次实验摸索的基础上,首先固定熔融温度为80℃~90℃,冷凝剂为液体石蜡与植物油1∶1混合物,冷凝温度为-5℃~40℃。冰片用量占制剂总量的1%~2%。
第一组:单一基质的实验
1.原料:黄芩苷、冰片;2.基质:PEG4000、PEG6000、硬脂酸。
3.配比:按重量计,药物∶基质=1∶4~1∶9。
4.制备步骤同发明内容,即可得到不同规格的黄芩苷滴丸。
[试验结果]
为了观察药物黄芩苷与基质在1∶4、1∶5、1∶9所制得的黄芩苷滴丸在质量上的差异,按照比例将药物分别与PEG4000和PEG6000相混合,按照制备方法的规定步骤进行制备,所得的滴丸按照圆整度,拖尾情况、溶散时限、硬度来考察质量,实验结果见表1。
表1 药物与单一基质的组合实验
基质名称 | 药物比基质 | 滴丸圆整度 | 拖尾情况 | 溶散时限 | 硬度 |
PEG4000 | 1∶4 | - | - | - | - |
1∶5 | - | - | - | - | |
1∶9 | - | - | - | - | |
PEG6000 | 1∶4 | + | + | <15min | + |
1∶5 | +++ | +++ | <15min | +++ | |
1∶9 | +++ | +++ | <15min | +++ | |
硬脂酸 | 1∶4 | - | - | - | - |
1∶5 | - | - | - | - | |
1∶9 | - | - | - | - |
第二组:混合基质的实验
1.原料:黄芩苷、冰片
2.基质:PEG4000、PEG6000
3.配比:按重量计,药物∶基质=1∶4~1∶9
4.制备步骤同发明内容,即可得到不同规格的黄芩苷滴丸。
[试验结果]
为了观察药物与基质在1∶4、1∶5、1∶9所制得的黄芩苷滴丸在质量上的差异,将PEG4000与PEG6000分别以1∶1与1∶2作为混合基质,按照比例将药物分别与混合基质相配合,按照制备方法的规定步骤进行制备,所得的滴丸按照圆整度,拖尾情况、溶散时限、硬度来考察质量,实验结果见表2。
表2 药物与混合基质的组合实验
基质名称及比例 | 药物与基质比例 | 滴丸圆整度 | 拖尾情况 | 溶散时限 | 硬度 |
混合基质(1∶1) | 1∶4 | - | - | - | - |
1∶5 | - | - | - | - | |
1∶9 | + | + | <15min | + | |
混合基质(1∶2) | 1∶4 | - | - | - | - |
1∶5 | - | - | - | - | |
1∶9 | + | + | <15min | + |
[结果分析]
从实验的结果看:药物与PEG6000以1∶4~1∶9比例制备滴丸的效果较好。而PEG4000由于所制成的滴丸硬度较差,所形成的滴丸圆整度也就差。虽然我们试图在PEG4000中加入适量的PEG6000来改善其硬度,但效果不及单用PEG6000好。而且我们能从表1看出随着PEG6000的量的增加滴丸的效果会越来越好,而药物与PEG6000的混合物以1∶5与1∶9的比例所制成的滴丸从质量来看并没有显著的差别。所以我们认为药物与PEG6000以1∶4~1∶9的比例都能制成符合药典规定的滴丸。但考虑到临床药物服用量,加上实验结果,1∶5是最佳的选择。
实施例2 熔融温度的选择
1.原料:黄芩苷、冰片
2.基质:PEG6000
3.配比:按重量计,药物∶基质=1∶5
4.制备步骤同发明内容,即可得到黄芩苷滴丸。
[试验结果]
按照优选的药物与基质的配比,将药物与基质按照制备方法的规定步骤进行制备。以丸的圆整度,滴出难易来作为考察指标。结果见表3。
表3 熔融温度的试验结果
熔融温度℃ | 圆整度 | 滴出状态 |
70 | - | 滴不出 |
80 | + | 较易滴出 |
95 | ++ | 易滴出 |
[结果分析]
从试验结果看:当熔融温度保持在80℃~95℃时,滴出较容易,滴丸成型性较好。
实施例3 滴制温度的选择
1.原料:黄芩苷、冰片
2.基质:PEG6000
3.配比:按重量计,药物∶基质=1∶5
4.制备步骤同发明内容,即可得到黄芩苷滴丸。
[试验结果]
按照优选的药物与基质的配比,将药物与基质按照制备方法的规定步骤进行制备。以丸的圆整度,滴出难易来作为考察指标。结果见表4。
表4 滴制温度的试验结果
滴制温度℃ | 圆整度 | 滴出状态 |
80 | + | 很慢,随着时间延长滴速会越来越慢,并出现堵塞滴头的现象 |
85 | ++ | 易滴出 |
95 | ++ | 易滴出 |
[结果分析]
从试验结果看:当滴制温度保持在85℃~95℃时,滴出较容易,滴丸成型性较好。
实施例4 冷凝剂的选择
1.原料:黄芩苷、冰片
2.基质:PEG6000
3.配比:按重量计,药物∶基质=1∶5
4.冷凝剂:液体石蜡和/或植物油
5.制备步骤同发明内容,即可得到黄芩苷滴丸
[试验结果]
按照已优选的条件,将药物与基质按照制备方法的规定步骤进行制备。以滴丸的下降速度、圆整度和硬度作为考察指标。结果见表5。
表5 冷凝剂选择试验结果
冷凝剂的种类 | 下降速度 | 圆整度 | 硬度 |
液体石蜡 | 快 | + | 形成的滴丸由于下降速度太快,而不能及时冷凝成丸,较软,容易发生滴丸叠加。 |
植物油 | 慢 | + | + |
液体石蜡∶植物油=1∶1 | 适中 | +++ | +++ |
液体石蜡∶植物油=1∶3 | 快 | + | + |
液体石蜡∶植物油=3∶1 | 慢 | ++ | ++ |
[结果分析]
从试验结果看:冷凝剂选择液体石蜡和植物油均可,特别是液体石蜡与植物油以1∶1比例作为冷凝剂时效果最好。
实施例5 考察最佳条件下,滴丸的质量
1.原料:黄芩苷、冰片
2.基质:PEG6000
3.配比:按重量计,药物∶基质=1∶5
4.冷凝剂:液体石蜡∶植物油=1∶1
5.熔融温度:80℃~95℃
6.滴制温度:85℃~95℃
7.制备步骤同发明内容,即可得到黄芩苷滴丸。
[试验结果]
1.按照已优选的条件,将药物与基质按照制备方法的规定步骤进行制备,连续制备3批。以滴丸的圆整度、硬度、溶散时限、重量差异作为考察指标。结果见表6。
表6 滴丸质量评价试验
批次 | 圆整度 | 硬度 | 溶散时限 | 重量差异% |
20050722 | +++ | +++ | <15min | <10 |
20050725 | +++ | +++ | <15min | <10 |
20050727 | +++ | +++ | <15min | <10 |
2.考察滴丸与原料药溶出速率的差异。按照《中国药典》2005版溶出度实验第二法--浆法的要求,采取蒸馏水作为溶出介质,温度37℃±0.5℃,转速100转/分钟。结果见图1。
3.考察滴丸与原料药溶解度的差异。
[试验方法]
标准曲线的绘制
精密称取黄芩苷标准品适量,用50%的乙醇溶液配制成0.2mg/ml的标准溶液,分别精密吸取上述溶液1ml、1.5ml、2ml、3ml、3.5ml、4ml、4.5ml置于50ml容量瓶中,用50%的乙醇定容,摇匀,在波长278nm处测定吸收度A,以A对相应质量浓度c进行线性回归,得标准曲线方程为A=59.56c+0.1119,r2=0.9999,表明2-16mg/L内线性关系良好。
样品溶解度的测定
取少量样品溶于50ml烧杯中,加水适量,在磁力搅拌器上,于37±5℃水浴中搅拌2h,配成过饱和溶液,静置,取滤液,以50%乙醇为溶剂,定容,摇匀,于λmax278nm测定其吸收度,代入回归方程,求出黄芩苷在水中的溶解度。
结果见下表:
样品名称 | 溶解度 |
黄芩苷 | 0.0654mg/ml |
黄芩苷滴丸 | 0.3613mg/ml |
[结果分析]
从试验结果看:按照最优条件所制3批滴丸均符合《中国药典》的规定,同时通过体外溶出速率实验和溶解度实验证明滴丸的溶出远好于原料药的溶出,同时滴丸的溶解度是黄芩苷药粉的5倍多.说明滴丸的质量优于原料药。
4.黄芩苷滴丸中黄芩苷的含量测定
[试验方法]
精密称量黄芩苷滴丸(相当于黄芩苷30mg),置于250ml容量瓶中,加入少量50%乙醇,加热溶解,放冷,用50%乙醇稀释到刻度,于278nm处测其吸收度,将实验数据代入回归方程,计算黄芩苷百分含量。
[试验结果]黄芩苷滴丸中黄芩苷的含量为18.84%。
实施例6 考察不含冰片黄芩苷滴丸与黄芩苷滴丸的质量差异。(按照实施例5所提供的制备黄芩苷滴丸的最优条件制备不含冰片的黄芩苷滴丸)以滴丸的圆整度、硬度、溶散时限、重量差异、溶出速率、体外caco-2试验,大鼠灌胃血浆及大脑皮层的药物动力学实验结论作为考察指标。
[试验结果]
1.外观质量比较,结果见下表:
制剂名称 | 圆整度 | 硬度 | 平均溶散时间 | 重量差异 |
黄芩苷滴丸 | +++ | +++ | 10min | <10 |
黄芩苷滴丸(不含冰片) | +++ | +++ | 12min | <10 |
[结果分析]
从外观质量看黄芩苷滴丸含冰片的质量与不含冰片的黄芩苷滴丸没有显著的差别。
2.溶出速率比较,结果见图2。
[结果分析]:黄芩苷滴丸(不含冰片)和黄芩苷滴丸均可以增加黄芩苷的溶出,而黄芩苷滴丸的溶出更优。
3.caco-2细胞体外转运试验
[试验方法](参照参考文献:杨晓改,袁兰等.用cac0-2细胞单层模型比较两种具类胰岛素效应的氧钒配合物的小肠吸收能力.科学通报,2002,47(20):1550~1555)
3.1细胞培养(由北京大学医学部提供)
3.2配制母液:将原料药和相当于原料药量滴丸溶于DMSO成10mmol/l。
3.3实验具体操作:
用EBSS清洗caco-2细胞两遍,在caco-2细胞上层加EBSS液0.5ml,下层加1.5ml。将加了EBSS液的caco-2细胞置于恒温振荡器中温浴30min,吸取温浴后的caco-2细胞上层和下层液,在上层加入0.5ml样品溶液,下层加入EBSS1.5ml。按照时间点取样,测定。
3.4样品测定
3.4.1标准曲线的绘制
用甲醇稀释黄芩苷母液10mM的DMSO储备液至50μm、25μm、12.5μm、5μm、2.5μm、1.25μm、0.25μm,各浓度上样量20μl,测定HPLC洗脱峰的面积,峰面积对应浓度进行线性回归。
3.4.2样品的测定
将样品冷冻干燥,加入200μl甲醇,超声30min,充分溶解,16000rpm离心10min,取上清夜,得测试样品,取样品20μl进样,用HPLC测定得峰面积。
[试验结果]
利用caco-2系统,我们从顶端→底端,研究了黄芩苷、黄芩苷滴丸(不含冰片)、黄芩苷滴丸的跨膜转运。转运结果用表观渗透系数Papp(Papp=dQ/(dt·A·C0))来表示。
结果见下表:
样品名称 | 表观渗透系数Papp×107/cm·s-1 |
黄芩苷 | <18.71±0.7 |
黄芩苷滴丸(不含冰片) | 103.91±0.5 |
黄芩苷滴丸 | 120.09±1.7 |
[结果分析]:从cac0-2细胞试验来看,黄芩苷滴丸的表观渗透系数最大,吸收最好,当然生物利用度也最高,同时与黄芩苷比较有了质的变化,大出了近6倍多有文献报道,表观渗透系数与人体吸收程度相关良好,并规定该系数在1×10-6,(1~10)×10-6和>10×10-6cm·s-1时,分别相当于人小肠吸收不良(0-20%)、中等吸收(20%-70%)和吸收良好(70%-100%)。我们可以看出用这个标准衡量样品,发现黄芩苷小肠吸收不良,而黄芩苷滴丸以及黄芩苷滴丸(不含冰片)吸收良好。
4.大鼠灌胃血浆及大脑皮层的药物动力学试验
[实验方法]参照(参照参考文献:张陆军,邢东明等.静脉注射黄芩总苷后黄芩苷在大鼠血浆及大脑皮层的药物动力学比较.中国药理学通报,2005,21(6):756~766)
结果见下表:
样品名称 | 血浆达峰时间(min) | 大脑皮层检测出黄芩苷的时间(min) | 大脑皮层峰浓度 |
黄芩苷 | 95 | 100 | 0.103±0.011 |
黄芩苷滴丸(不含冰片) | 15 | 30 | 0.371±4.420 |
黄芩苷滴丸 | <10 | 15 | 0.679±3.440 |
[结果分析]:
(1)黄芩苷滴丸可以加快黄芩苷的达峰时间,同时也可以加快和增加黄芩苷在大脑皮层的分布。
(2)黄芩苷滴丸中加入冰片,从实验结果看,冰片促进了黄芩苷在血中及大脑皮层的分布。
备注:“+++、++、+、-”表示:好、较好、中、差。
Claims (5)
1、一种黄芩苷滴丸,特征在于,其组份及其含量按重量份计:黄芩苷1份,冰片0.05~0.2份,基质PEG60004~9份。
2、按照权利要求1所述的黄芩苷滴丸,特征在于,其组份及其含量按重量份计:黄芩苷1份,冰片0.06~0.12份,基质PEG60005份。
3、按照权利要求1所述黄芩苷滴丸的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)按比例称取黄芩苷原料药和基质,先将其混合均匀,研磨5分钟~20分钟,将研磨混合物置于加热容器中,在80℃~95℃,边加热边搅拌,直至得到含有黄芩苷与基质的熔融液,然后加入冰片,搅拌均匀,备用;
(2)调整滴丸机的温度控制系统,使贮液瓶和滴头温度保持在85℃~95℃,冷凝剂的温度冷却并保持在-5℃~40℃;将加入冰片的熔融液置于贮液瓶中,滴入冷凝剂中收缩成型即得成品。
4、按照权利要求3所述黄芩苷滴丸的制备方法,其特征在于,所述的冷凝剂是液体石蜡和/或植物油。
5、按照权利要求4所述黄芩苷滴丸的制备方法,其特征在于,所述的冷凝剂是液体石蜡与植物油的混合物,其配比为1∶1。
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