CN1805688A - 使用活性维生素d化合物结合放疗剂及疗法治疗癌症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过对动物施用一种活性维生素D化合物，结合放疗剂或疗法，治疗动物癌症的方法。
Description
本发明涉及一种通过对动物施用一种活性维生素D化合物，结合放疗剂或疗法，用于治疗或缓解动物癌症的方法。
背景技术
维生素D是一种脂溶性维生素，是钙平衡调节的主要正调节物。(见Harrison’s Principles of Internal Medicine：Part Thirteen.″Disordersof Bone and Mineral Metabolism″，Chapter 353，pp.2214-2226，A.S.Fauci等人，(eds.)，McGraw-Hill，New York(1998)).维生素D的有效形式是1α，25-二羟基维生素D3，也作钙三醇(calcitriol)。此外，已在不参与钙平衡调节的各类器官的细胞中发现活性维生素D化合物的特异性细胞核受体。(Miller等人，Cancer Res.52：515-520(1992)).除了影响钙的体内平衡外，维生素D化合物还与成骨作用、免疫应答的调节、胰腺B细胞分泌胰岛素的调节、肌肉细胞的功能以及上皮和造血组织的分化和生长密切相关。
此外，已有许多显示利用维生素D化合物治疗过度增殖性疾病(如癌症、牛皮癣等)的报道。例如，已显示一些维生素D化合物和类似物凭借它们诱导恶性细胞(特别是白细胞)分化成为非恶性巨噬细胞(单核细胞)的能力，因而可用于治疗白血病。(Suda等人，美国专利4,391,802；Partridge等人，美国专利4,594,340)。钙三醇和其它维生素D3类似物的抗增殖和分化作用据报告可治疗前列腺癌。(Bishop等人；美国专利5,795,882)。也已知活性维生素D化合物与皮肤癌(Chida等人，1985，Cancer Res.45：5426-5430)、结肠癌(Diaman等人，1987，Cancer Research 47：21-25(1987))和肺癌(Sato等人，Tohoku J.Exp.Med.138：445446(1982))的治疗有关。其它活性维生素D化合物的重要治疗用途的报道在Rodriguez等的美国专利6,034,079中有所综述。
活性维生素D化合物也与其它药物制剂一起施用，具体是与细胞毒性制剂联合给药来治疗过度增殖性疾病。例如，已证明用活性维生素D化合物预先处理过度增殖的细胞然后用细胞毒性制剂治疗，可增强该细胞毒性制剂的效果(美国专利6,087,350；WO01/64251)。
虽然给予维生素D化合物可导致实质性的治疗益处，但用它们来治疗癌症受到这些化合物影响钙代谢活动的严重限制。在体内有效应用所需的水平时，维生素D化合物可通过它们固有的升钙活性，诱导显著升高的和潜在有害的血钙水平。因此，临床上用钙三醇和其它维生素D化合物作为抗增殖药剂严重受到高钙血症风险的限制。
在鉴别维持抗增殖效应但对钙代谢的作用的减小的维生素D类似物和衍生物方面已进行了大量的研究。设计了几百种化合物，其中许多减小了血钙过高效应，但没有发现一种能在完全消除血钙过高效应的同时维持抗增殖活性的化合物。
已证明全身性高钙血症问题可通过脉冲式施用足够剂量的活性维生素D化合物来克服，从而观察到抗-增殖效应同时可避免发生严重的高钙血症。按照美国专利6,521,608，给予活性维生素D化合物不超过每三天一次，例如一周一次，每天剂量至少0.12微克/kg(70kg的人8.4微克)。美国专利6,521,608的脉冲给药方案中所用的药物组合物含5-100微克的活性维生素D化合物，可以口腔、静脉内、肌肉内、局部、经皮肤、颊部、鼻内、肿瘤内，或其它制剂形式施用。
发明简述
本发明的一方面是一种通过对动物施用一种活性维生素D化合物，结合放疗剂或疗法，治疗或缓解动物癌症的方法。本发明的一个优选方面是用于治疗或缓解动物癌症的方法，包括对动物施用一种活性维生素D化合物，之后施用放疗剂或疗法。本发明另一个优选方面是，活性维生素D化合物具有降低的血钙过高效应，使得在不诱发高钙血症的同时对动物施用更高剂量的化合物施用至动物。本发明还有一个优选实施方案，活性维生素D化合物以脉冲剂量的形式给药，以在不诱发高钙血症的同时对动物施用极高剂量的化合物。
本发明优选实施方案中，放疗剂或疗法可以是：外束放射疗法、短距离放射疗法、放射外科、带电两组放射疗法、中子放射疗法、光动力学疗法或放射性核素疗法。本发明的一个实施方案中，维生素D的施用可以在施用放疗剂或疗法进行时间内或之外继续。本发明的另一个实施例中，重复进行施用一种活性维生素D化合物、结合放疗剂及疗法的方法一次以上。
本发明中，活性维生素D化合物和放疗剂及疗法的结合可具有附加的效力或附加疗效。发明也包含协同性的结合，治疗效果大于添加物。优选此类结合同样减小或避免了不需要或相反的效果。在一些实施例中，发明所包括的联合治疗提供了一种相对于单独施用活性维生素D化合物、或放疗剂及疗法的改善的整体疗法。在某些实施方案中，现有或试验性的放疗剂或疗法中的药剂可以减低用量或减小用药频率，此举能增加病人配合，从而改善治疗并减少不需要或相反的效果。
此外，发明的方法不仅可以用于以前未接受治疗的病人，也可用于无法用目前标准和/或试验性癌症疗法部分或全部治愈的病人，包括但不局限于：放射性疗法、化疗、和/或手术。在优选实施例中，发明提供了对那些证实的或可能的不治癌症或对其它治疗不作应答的癌症进行治疗或减缓的治疗方式。
发明内容
本发明的一方面是一种通过对动物施用一种活性维生素D化合物、结合放疗剂或疗法，治疗或缓解动物癌症的方法。
在本发明并不为任何具体理论限制的前提下，据信两种不同的、可能相互关联的分子机制能成为活性维生素D化合物在癌症治疗中以添加的或协同作用的方式在放疗剂或疗法起作用的基础。一种机制是活性维生素D化合物在细胞周期G0/G1相时捕获细胞的能力，该捕获可能是通过抑制细胞周期依赖性激酶和这些激酶调节剂的调控。另一种机制是活性维生素D化合物调节几种控制细胞调亡(如bcl-2，IAPs，Bax)的主要调控分子、产生显著增强的细胞调亡潜势(细胞调亡前期变化，即proapoptotic changes)。接触活性维生素D化合物后，细胞对放疗剂及疗法诱导细胞调亡更为敏感。
本文所用的术语“活性维生素D化合物结合放疗剂或疗法”一词是指活性维生素D化合物和放疗剂或疗法的联合使用，其中活性维生素D化合物可以在放疗剂或疗法的使用之前、同时、或之后施用，活性维生素D化合物可在放疗剂或疗法之前达3个月至3个月后，且仍将其视为联合治疗。
本文所用的术语“癌症”是指任何已知的癌症，包括但不限于下列癌症：白血病，例如急性白血病、急性淋巴性白血病、急性髓细胞性白血病(例如原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒-单细胞性白血病、单核细胞性白血病和红白血病(erythroleukemia leukemias))和髓细胞-浆细胞综合征；慢性白血病，例如慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞性白血病；真性红细胞增多；淋巴瘤，例如何杰金氏病和非何杰金氏病；多发性骨髓瘤，例如郁结性多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；Waldenstrom巨球蛋白血征；未确定显著性(undetermined significance)的单克隆免疫球蛋白病；良性单克隆免疫球蛋白病；重链病；骨骼和结缔组织肉瘤，例如骨骼肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨骼纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、纤维肉瘤、Kaposi肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；脑瘤，例如神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非神经胶质肿瘤、听神经鞘瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；乳腺癌，例如腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、乳腺Paget病和炎症性乳腺癌；肾上腺癌，例如嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌，例如乳头状或滤泡甲状腺癌(papillary or follicular thyroid cancer)、髓样甲状腺癌和退行性甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer)；胰腺癌，例如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长激素抑制素分泌型肿瘤和类癌瘤或小岛细胞肿瘤(islet cell tumor)；脑垂体癌，例如催乳素分泌型肿瘤和肢端肥大征；眼癌，例如眼黑素瘤、虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤和睫状体黑素瘤(cilliary body melanoma)和视网膜母细胞瘤；阴道癌，例如鳞状(上皮)细胞癌、腺癌和黑素瘤；外生殖器癌，例如鳞状上皮细胞癌、黑素瘤、腺癌，基底细胞癌、肉瘤和外生殖器佩吉特(氏)病；宫颈癌，例如鳞状上皮细胞癌和腺癌；子宫癌，例如子宫内膜癌和子宫肉瘤等；卵巢癌，例如卵巢上皮癌、卵巢上皮交界性肿瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；食管癌，例如鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌(adenoidayctic carcinoma)、粘液表皮样癌、腺鳞状细胞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦形细胞癌；胃癌，例如腺癌和蕈样(息肉状)、溃疡性、表面扩展性、广泛扩散性恶性淋巴瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌，例如肝细胞癌、肝鳞状细胞癌；胆囊癌，例如腺癌；胆管癌，例如乳头状、结状和弥散状癌；肺癌，例如非小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌，例如生殖细胞瘤、精原细胞瘤、退行发育型、古典型(典型的)、精母细胞的、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤和绒毛膜癌(卵黄囊瘤)；前列腺癌，例如腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；阴茎癌；口腔癌，例如鳞状上皮细胞癌；基底癌(basal cancers)；唾液腺癌，例如腺癌、粘液表皮样腺癌和腺样囊性癌；咽癌，例如鳞状上皮细胞癌和疣；皮肤癌，例如基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌和黑素瘤、浅表扩展性黑素瘤、结节性黑色素瘤、斑痣恶性黑素瘤、肢端黑色素瘤；头与颈癌；肾癌，例如肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；维尔姆斯(氏)肿瘤；以及膀胱癌，例如移行细胞癌、鳞状上皮细胞癌、腺癌和癌肉瘤等。此外，能使用本发明的方法和组合物治疗的癌征包括粘液肉瘤、成骨肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌。见Fishman等，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.，费城；PA和Murphy等，1997，InformedDecisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin，纽约，NY，中关于这些疾病的综述。
本文所用的术语“活性维生素D化合物”指一种当对个人施用或接触细胞时具有生物活性的维生素D化合物。该化合物施用给个体并代谢后，其生物活性可显现或增强。维生素D化合物的生物活性可用本领域技术人员已知的试验评估，例如用免疫测量法测量由维生素D所调控基因的表达。维生素D化合物在人体内以多种形式存在，具有不同的活性水平。例如维生素D化合物可先在肝中经历C-25位置的羟基化作用初步活化，然后在肾中通过在C1位置进一步羟基化充分活化。原型的活性维生素D是1α，25-二羟基维生素D3，也作钙三醇(calcitriol)。大量其它的活性维生素D化合物也为人所知，可用于本发明。本发明的活性维生素D化合物包括，但不局限于，以下专利中描述的维生素D化合物的类似物、同系物和衍生物，将这些专利摘入本文作为参考：美国专利4,391,802(1α-羟基维生素D衍生物)；4,717,721(其17-侧链长度大于胆固醇或麦角钙化醇侧链的1α-羟基衍生物)；4,851,401(环戊醇-维生素D类似物)；4,866,048和5,145,846(带烯基、炔基和烷基的维生素D3类似物)；5,120,722(三羟基钙三醇)；5,547,947(氟代一胆骨化醇化合物)；5,446,035(甲基取代的维生素D)；5,411,949(23-氧杂衍生物)；5,237,110(19-去甲-维生素D化合物)；4,857,518(羟基化24-高维生素D衍生物)。具体例子包括ROCALTROL(RocheLaboratories)；CALCIJEX可注射的钙三醇；来自Leo Pharmaceuticals的调查性药物，包括EB 1089(24a，26a，27a-三高(trihomo)-22，24-二烯-1αa，25-(OH)2-D3、KH1060(20-表-22-氧杂-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)2-D3)、Seocalcitol、MC1288(1，25-(OH)2-20-表-D3)和MC 903(钙泊三醇(calcipotriol)，1α24s-(OH)2-22-烯-26，27-脱氢-D3)；Roche Pharmaceutical的药物，包括1，25-(OH)2-16-烯-D3、1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3、和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；Chugai Pharmaceuticals的22-氧杂钙三醇(22-氧杂-1α，25-(OH)2-D3；来自依利诺斯大学的1α-(OH)-D5；来自Schering AG药物化学研究所(Institute of Medical Chemistry-Schering AG)的药物，其包括ZK 161422(20-甲基-1，25-(OH)2-D3)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)2-D3)；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3和1α-(OH)-D4。其它例子包括：1α，25-(OH)2-26，27-d6-D3；1α，25-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-D2；1α，25-(OH)2-D4；1α，24，25-(OH)3-D3；1α，24，25-(OH)3-D2；1α，24，25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α，24-(OH)2-D4；1α，24-(OH)2-D3；1α，24-(OH)2-D2；1α，24-(OH)2-25-FD4；1α，24-(OH)2-25-FD3；1α，24-(OH)2-25-FD2；1α，25-(OH)2-26，27-F6-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-D3；1α，25S-(OH)2-26-F3-D3；1α，25-(OH)2-24-F2-D3；1α，25S，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25R，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-24-表-D3；1α，25-(OH)2-23-炔-D3；1α，25-(OH)2-24R-F-D3；1α，25S，26-(OH)2-D3；1α，24R-(OH)2-25F-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-炔-D3；1α，25R-(OH)2-26-F3-D3；1α，25，28-(OH)3-D2；1α，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；1α，24R，25-(OH)3-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-烯-D3；1α，25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25R-(OH)2-D3-26，26，26-d3；1α，25S-(OH)2-D3-26，26，26-d3；和1α，25R-(OH)2-22-烯-D3-26，26，26-d3。活化维生素D化合物的其它例子列于以下专利(各专利内容纳入本文作参考)中：6,503,893、6,482,812、6,441,207、6,410,523、6,399,797、6,392,071、6,376,480、6,372,926、6,372,731、6,359,152、6,329,357、6,326,503、6,310,226、6,288,249、6,281,249、6,277,837、6,218,430、6,207,656、6,197,982、6,127,559、6,103,709、6,080,878、6,075,015、6,072,062、6,043,385、6,017,908、6,017,907、6,013,814、5,994,332、5,976,784、5,972,917、5,945,410、5,939,406、5,936,105、5,932,565、5,929,056、5,919,986、5,905,074、5,883,271、5,880,113、5,877,168、5,872,140、5,847,173、5,843,927、5,840,938、5,830,885、5,824,811、5,811,562、5,786,347、5,767,111、5,756,733、5,716,945、5,710,142、5,700,791、5,665,716、5,663,157、5,637,742、5,612,325、5,589,471、5,585,368、5,583,125、5,565,589、5,565,442、5,554,599、5,545,633、5,532,228、5,508,392、5,508,274、5,478,955、5,457,217、5,447,924、5,446,034、5,414,098、5,403,940、5,384,313、5,374,629、5,373,004、5,371,249、5,430,196、5,260,290、5,393,749、5,395,830、5,250,523、5,247,104、5,397,775、5,194,431、5,281,731、5,254,538、5,232,836、5,185,150、5,321,018、5,086,191、5,036,061、5,030,772、5,246,925、4,973,584、5,354,744、4,927,815、4,804,502、4,857,518、4,851,401、4,851,400、4,847,012、4,755,329、4,940,700、4,619,920、4,594,192、4,588,716、4,564,474、4,552,698、4,588,528、4,719,204、4,719,205、4,689,180、4,505,906、4,769,181、4,502,991、4,481,198、4,448,726、4,448,721、4,428,946、4,411,833、4,367,177、4,336,193、4,360,472、4,360,471、4,307,231、4,307,025、4,358,406、4,305,880、4,279,826和4,248,791。
在本发明的优选实施方式中，活性维生素D化合物与维生素D相比较，具有减轻的高钙血症效应，以使得可给予动物以提高剂量的该化合物而不造成高钙血症。减轻的高钙血症效应定义为小于给予等量1α，25-羟化维生素D3(钙三醇)所导致的高钙血症效应的一种效应。作为例子，EB 1089所具的高钙血症效应为钙三醇所致的高钙血症效应的50％。具有减轻的高钙血症效应的其它活性维生素D化合物包括购自Hoffman LaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531。具有减轻的高钙血症效应的其它活性维生素D化合物的例子可在美国专利No.4,717,721中找到。活性维生素D化合物高钙血症效应的确定在本领域中是常规的，并可按Hansen等，Curr.Pharm.Des.6：803-828(2000)中所揭示的进行。本文所用的术语“放疗剂”，在不作限制的情况下，是指任何本领域普通技术人员所知道的能有效治疗或缓解癌症的放疗剂。例如，放疗剂可以是一种在短距离放射疗法或放射性核素治疗中施用的药物。这类方法可任选地再包括施用一种或更多附加癌症疗法，例如但不限于化疗，外科手术和/或另一种放疗。
在某些涉及到放疗剂的实施方案中，本发明提供了疗法或方案疗法或方案疗法或方案，包括施用一种活性维生素D化合物联合一种并联合一种包含有效剂量的短距离放射疗法进行治疗。短距离放射疗法中可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。通常，近距离放射疗法包含将放射源插入要接受癌症治疗的对象体内，较佳的为插入肿瘤本身，从而使得肿瘤在最大程度上暴露于辐射活性源下，同时较佳的使得暴露于辐射下的健康组织最少。
在某些实施方案中，短距离放射疗法可以是腔内短距离放射疗法。在其它实施方案中，短距离放射疗法可以是间质短距离放射疗法。无论短距离放射疗法是腔内短距离放射疗法还是间质短距离放射疗法，短距离放射疗法可以以高剂量率、持续低剂量率或脉冲剂量率施用。例如且并不限于，高剂量率短距离放射疗法可以是一剂在6日内施用10份的60Gy剂，而持续低剂量率短距离放射疗法可以是总剂量65Gy剂、以每小时40至50cGy持续施用。高剂量率、持续低剂量率或脉冲剂量率短距离放射疗法的其它例子在本领域中已知，如见Mazeron等，Sem.Rad.Orac.12：95-108(2002)。
可用于上述短距离放射疗法的典型放射性同位素包括但不限于：磷32，钴60，钯103，钌106，碘125，铯137，铱192，氙133，镭226，锎252或金198。可以根据所需放射性同位素的理想物理特性选择其它放射性同位素用来施用于短距离放射疗法。本领域普通技术人员易认识到许多特性能影响放射性同位素用于短距离放射疗法的适合性，包括但不限于，放射性同位素半衰期、发出的射线穿透外围组织的程度、发出射线的能量、适当屏蔽放射性同位素的难易度、放射性同位素利用度和施用前改变放射性同位素形状的难易度.
其它能用于短距离放射疗法的施用方法和装置和组合物描述于美国专利6,319,189、6,179,766、6,168,777、6,149,889和5,611,767，各自在此完整引入作为参考.
在某些实施方案中，本发明提供了疗法或方案，包括施用活性维生素D化合物联合一种有效剂量放射性核素的药剂。放射性核素疗法可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法施用以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。一般，放射性核素治疗包含系统化给予优势集聚于癌细胞内或表面的放射性同位素。放射性核素的优势集聚可由许多机制介导，包括但不限于，放射性核素掺入快速增殖细胞内，不通过特异性靶向而使癌组织特异性集聚放射性核素(如，碘131在甲状腺癌中的集聚)、或放射性核素与肿瘤特异性的生物分子结合。
可用于放射性核素治疗的典型放射性同位素包括但不限于：磷32、钇90、镝165、铟111、锶89、钐153、铼186、碘131、碘125、镥177、和铋213。虽然所有这些放射性同位素都可与提供靶向特异性的生物分子连接，但是碘131、铟111、磷32、钐153、和铼186可不经这种连接而进行系统化给药。本领域技术人员可选择具体的活质分子用于在放射性核素治疗中靶向具体的肿瘤，该选择取决于在肿瘤中所存在的细胞表面分子。例如，可用铁蛋白特异性的抗体特异性靶向肝癌，铁蛋白在这类肿瘤中常过度表达。用于治疗癌症的抗体靶向的放射性同位素例子包括ZEVALIN(替伊莫单抗，ibritumomab tiuxetan)和BEXXAR(托西莫单抗，tositumomab)，两者都包含一种对B细胞抗原CD20特异的抗体，并用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。
对具体细胞具特异性的生物分子的其它例子在如下中有所综述：Thomas，Cancer Biother.Radiopharm.17：71-82(2002)，各自在此完整引入作为参考。此外，可用于放射性核素治疗的给药方式和组合物可见于美国专利6,426,400、6,358,194、5,766,571和5,563,250，将各专利整体摘入本文作为参考。
本文所用的术语“放射疗法”，是指任何本领域普通技术人员知道的、能有效治疗或缓解癌症的放射疗法，并无限制。例如，放射疗法可以是外束放射疗法、热疗、放射外科、带电粒子放射疗法、中子放疗或光动力学疗法。这类方法可再任选地包含一种或更多附加癌症疗法，例如但不限于，化疗、外科手术和/或另一种放射疗法。
在某些涉及放射疗法的实施方案中，本发明提供了疗法或方案，包括施用一种活性维生素D化合物联合含有效剂量外束放射疗法的治疗。外束放射疗法按本领域技术人员所知的能有效治疗或减缓癌症的任何方案、剂量或方法施用，并不限制。一般，外束放射疗法包括用高能束照射个体内确定的体积，从而制成该体积内的细胞死亡。该辐射体积优选包括整个待治的肿瘤并优选包括尽可能少的健康组织。
在某些实施方案中，外束放射疗法可以是三维正投影的放射疗法。其它实施方案中，外束放射疗法可以是连续的超分割放射疗法。在其它实施方案中，外束放射疗法可以是调节强度的放射疗法。再有一些实施方案中，外束放射疗法可以是螺旋X线体层照片。另一些实施方案中，外束放射疗法可以是剂量按比例上升的三维正投影的放射疗法。在其它一些实施方案中，外束放射疗法可以是定向放射疗法，包括但不限于整体定向放射疗法，分隔定向放射疗法和分隔定向引导的正投影放射疗法。
外束放射疗法可以任何本领域普通技术人员所知的方法发生或操作。例如，外束放射疗法中使用的光子束可用多叶准直仪成形。用于在外束放射疗法中产生光子流的适合装置的其它例子包括伽玛刀和线性加速器式立体定向仪。在某些实施方案中，外束放射疗法的施用依照病人治疗位置的三维模型通过计算机控制。这类模型的生成可由，如计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)，单光子发射治疗剂及疗法计算机断层摄影(SPECT)和正电子发射断层摄影(PET)完成。该类显像方法的使用可有利地使健康组织的处理体积尽可能减小，从而使得施用于患者的辐射的剂量更高。
此外，也能任选地保护健康组织不受外束放射疗法的效应，其实施是通过在需要这类防护的地方安置铅屏等闭锁装置。另外，可任选地放置金属反射屏来反射光子束，从而将射线集中至癌组织以治疗并保护健康组织。2种屏蔽的安置都在本领域普通技术人员技术水平范围之内。
外束放疗中所用的给药方法、设备和组合物可在美国专利No.6,449,336、6,398,710、6,393,096、6,335,961、6,307,914、6,256,591、6,245,005、6,038,283、6,001,054、5,802,136、5,596,619和5,528,652中找到，将各项整体摘入本文作为参考.
在某些实施方案中，本发明提供了疗法或方案，包括施用一种活性维生素D化合物联合一种包含有效剂量热疗的治疗。热疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。在某些实施方式中，热疗可为冷冻消融疗法。在另一实施方式中，热疗可为高热治疗。在另一实施方式中，热疗可为将肿瘤温度升高到高于高热治疗。
冷冻消融疗法包含将肿瘤块冷冻，以导致细胞内外的冰晶沉积；细胞膜、蛋白质和细胞器的破坏；并导致高渗环境的产生，从而致使细胞死亡。冷冻消融可通过1、2或更多冷-融循换来进行，而且冷冻期和融化期可由本领域普通技术人员就肿瘤细胞死亡最大值进行调节。一种可用于冷冻消融的模式装置是一种结合了真空绝缘液氮的冷冻器，见如，Murphy等人，Sem.Urol.Oncol.19：133-140(2001)。然而，可将任何能使局部温度达到约-180到-195℃的装置用于冷冻消融疗法。冷冻消融疗法中有用的方法和设备如美国专利No.6,383,181、6,383,180、5,993,444、5,654,279、5,437,673和5,147,355中所述。
高热治疗通常涉及将肿瘤块的温度提高到约42-约44℃。肿瘤的温度还可进一步升高到高于此范围的温度；然而，这一温度会提高对周围健康组织的损伤，却不能导致要处理的肿瘤中的细胞死亡增加。在高热治疗中，可用本领域技术人员所知的任何方法将肿瘤升温，并无限制。例如，(但不是用于进行限制)肿瘤的升温可通过：微波、高强度聚焦的超声波、铁磁热种(ferromagneticthermoseed)、局部电流场(localized current field)、红外线、湿或干射频消融、激光光凝固法、激光间隙热疗(laser interstitial thermic therapy)、和电烙术。微波和辐射波可由波导施加器(waveguide applicator)、角形、螺旋形、电流片和紧密施加器(compact applicator)产生。
其它提高肿瘤温度的方法和设备在Wust等，Lancet Oncol.3：487-97(2002)中有所综述，并在美国专利No.6,470,217、6,379,347、6,165,440、6,163,726、6,099,554、6,009,351、5,776,175、5,707,401、5,658,234、5,620,479、5,549,639和5,523,058中有所描述，各自在此完整引入作为参考。
在某些实施方案中，本发明提供了疗法或方案，包括施用一种活性维生素D化合物联合一种包含有效剂量放射外科疗法的治疗。放射外科疗法可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。通常，放射外科疗法包括将对象中的确定体积暴露于手工导向的放射源下，从而造成该体积内的细胞死亡。该辐射体积较佳为包含整个要被治疗的肿瘤，并较佳地含有尽可能少的健康组织。通常，将要治疗的组织首先用传统外科技术处理，然后再由外科医师手工将放射源导向到该区域。或者，该放射源可通过例如，腹腔镜放置于要进行辐射治疗的组织的附近。放射外科疗法中有用的方法和设备在Valentini等，Eur.J.Surg.Oncol.28：180-185(2002)中和美国专利No.6,421,416、6,248,056和5,547,454有进一步的描述。
在某些实施方案中，本发明提供了疗法或方案，包括施用一种活性维生素D化合物联合一种包含有效剂量的带电粒子放射疗法的治疗。带电粒子放射疗法可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。在某些实施方式中，带电粒子放射疗法可为质子束放射疗法。在其它实施方式中，带电粒子放射疗法可为氦离子放射疗法。通常，带电粒子放射疗法包括将对象中的确定体积辐照于带电粒子束下，从而造成该体积内的细胞死亡。该辐射体积较佳为包含整个要被治疗的肿瘤，并较佳地含有尽可能少的健康组织。带电粒子放射疗法给药的方法在美国专利No.5,668,371中有所描述。
在某些实施方案中，本发明提供了疗法或方案，包括施用一种活性维生素D化合物联合一种包含有效剂量中子放疗的疗法。该中子放疗按本领域技术人员所知的、能有效治疗或减缓癌症的任何方案、剂量或方法施用，并无限制。
在某些实施方案中，该中子放疗可以是中子捕获疗法。在某些实施方式中，中子放射疗法可为中子捕获疗法。在这些实施方式中，将用中子轰击后可发射辐射且较佳为聚积在肿瘤块中的化合物给予对象。然后，用低能力的中子术辐射该肿瘤，活化该化合物并导致其发射出衰变产物以杀死癌细胞。这类化合物一般为含硼化合物，但是任何中子捕获截面大于通常身体组份的化合物都可使用。这类疗法中施加的中子一般为较低能量的中子，所含能量为或低于约0.5eV。可采用任何在放射性核素靶向定位上有效的方法使要被激活的化合物优先积聚在靶组织中，这些方法如上所述或在Laramore，Semin.Oncol.24：672-685(1997)和美国专利No.6,400,796、5,877,165、5,872,107和5,653,957的方法中有所描述，各自在此完整引入作为参考。
在其它实施方式中，中子放射疗法可为快中子放疗。通常，快中子放疗包括将对象中的确定体积辐照于中子束下，从而造成该体积内的细胞死亡。照射区优选包括待治疗的整个癌并优选含有尽可能少的健康组织。一般在这类疗法中施用高能中子，能量范围在约10,000,000-100,000,000eV。任选地，在施用质子-中子混合放疗时，高速中子放疗可与带电粒子放射疗法联合。
在某些实施方案中，本发明提供了疗法或方案，包括施用一种活性维生素D化合物联合一种含有效剂量光动力学疗法.光动力治疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。通常，光动力治疗包括给予优选聚积在肿瘤块中的光敏剂，并用光敏化该肿瘤，然后将肿瘤暴露于适合的波长下。在此暴露下，光敏剂催化了细胞毒剂的产生，例如，单线态氧，其可杀死癌细胞。
具有代表性的、可用于光动力学疗法的光敏化剂包括但不限于：卟吩姆钠、5-aminolaevulanic acid和维替泊芬等卟啉；替莫泊芬等二氢卟酚；德卟啉镥等德卟啉；初德卟啉等红紫素；酞菁；和二氧化钛。用于激化光敏化剂的光波长可根据几个因素选择，包括肿瘤在皮肤下的深度和所施用光敏化剂的吸收光谱。光照射时间也可以依照光敏化剂吸收光的效率和传递能量给细胞毒素剂的效率而不同。这类测定在本领域普通技术人员的能力范围内。
在光动力治疗中有用的给药方法、设备和组合物在Hopper，Lancet Oncol.1：212-219(2000)和美国专利No.6,283,957、6,071,908、6,011,563、5,855,595、5,716,595和5,707,401中有所描述。
在不受任何具体理论或操作束缚的前提下，我们认为，活性维生素D化合物可以增强癌细胞对放射疗法的敏感性，且该敏感性的增强归因于改变了细胞中调节的细胞调亡和/或细胞周期的机制。施用一种活性维生素D化合物可增强或扩展放疗治疗或缓解那些不对现有放射疗法应答的癌症。一般对放射疗法无较好应答的过度增殖性疾病的例子包括但不限于，口黑瘤、血管外皮细胞瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。此外，使细胞对治疗敏化，可降低放射疗法剂量，从而减轻放疗有关的副作用。
可以在外科手术前或后、化疗前或后及某些情况下于化疗中，施用放射疗法以破坏肿瘤细胞。出于缓解原因，也可施用放疗从而减缓癌症症状，例如，减轻疼痛。可对接受骨髓移植的病人进行全身放射疗法，这是对白血病患者常用的一种治疗过程。对于骨髓移植的情况，对病人全身进行单次大剂量或6-8次小剂量的射线来破坏骨髓细胞以准备移植。在可以用放射疗法进行治疗的各种肿瘤中，不能完全切离局部肿瘤以及一些转移灶和肿瘤，将其完全切除将产生不可承受功能或美容缺陷、或是有关不可承受的手术危险性。
可理解在癌症治疗中具体要使用的辐射剂量和施加方法将取决于许多因素。因此，本发明方法中可用的辐射剂量取决于各种情况的具体需要。该剂量将取决于肿瘤的大小、肿瘤的位置、病人的年龄和性别、剂量的频度、所存在的其它肿瘤、转移的可能等因素。放疗领域的熟练技术人员可很容易地根据以下的参考文献确定对任何具体肿瘤给予的剂量和方法：Hall，E.J.，Radiobiology for theRadiobiologist，第5版，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，费城，PA，2000；Gunderson，L.L.和Tepper J.E.编，Clinical Radiation Oncology，Churchill Livingstone，伦敦，英国，2000；以及Grosch，D.S.，BiologicalEffects of Radiation，第2版，Academic Press，旧金山，CA，1980。在某些实施方式中，由于活性维生素D化合物的加入或协同作用，可以低于那些本领域已知的剂量施用放疗剂和放疗。活性维生素D化合物较佳地是以约1微克-约285微克的剂量给药，更佳的是约15-约200微克。在一个实施方式中，活性维生素D化合物的有效量为3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280或285微克或更高。在某些实施方式中，活性维生素D化合物的有效剂量为约1-约285微克，更佳为约15-约250微克，更佳的为约15-约250微克，更佳的为约15-约105微克，更佳为约20-80微克，更佳为约30-约60微克，以及再更佳为约45微克。在某些实施方式中，本发明的方法包含以约0.12-3微克/千克体重的剂量给予活性维生素D化合物。该化合物可用任一途径给药，包括口服、肌内、静脉内、胃肠道外、直肠、鼻腔、局部或透皮给药。
如果化合物每日施用，可保持低剂量，例如为了避免或减小高钙血症的诱发，用约0.5-5微克。如果活性维生素D化合物的血钙过高效应减小，在不导致高钙血症的情况下可施用更高的日剂量，例如约10-20微克或更高(达约50-100微克)。
在本发明的一个优选实施方式中，活性维生素D化合物是以脉冲方式给药的，从而使得在给予高剂量的活性维生素D时不会导致高钙血症。脉冲给药指的是以连续性间歇给药方案或非连续性间歇给药方案，间歇性地给予活性维生素D化合物。活性维生素D化合物的高剂量包括在上述段落讨论过的大于约3微克的剂量。因此，在某些实施方式中，治疗或改善癌症的方法包括间歇性地给予高剂量的活性维生素D化合物。脉冲给药的频度可受限于许多因素，包括但不限于：化合物的药物动力学参数或制剂和活性维生素D化合物对动物的药效学效果。例如，肾功能损伤的癌症动物鉴于其对钙排泄能力的降低，而需以较低频度给予活性维生素D化合物。
以下例子仅为示范且仅用以解释″脉冲剂量″一词可包含任何本领域普通技术人员设计的非连续性给药方案。
在一个实施例中，活性维生素D化合物可不超过每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天、每10天、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、或更长时间给予一次。给药可持续1、2、3或4周、或1、2或3个月、或更长时间。任选地，在一段时间的休息后，活性维生素D化合物可以相同或不同的给药方案给予。休息的时间可为1、2、3或4周、或更长，这取决于活性维生素D化合物在动物中的药效学效果。
在另一实施例中，可每周给予活性维生素D化合物一次，给药3个月。
一个优选实施方案中，维生素D化合物的施用可在4周的施用周期中施用3周，每周一次。剩余一周的阶段内，活性维生素D化合物可依据相同或不同的给药方案施用。
美国专利6,521,608中提供了可用于本发明方法中的剂量方案的其它例子，此专利的内容纳入本文作参考。
上述服药日程仅用于只起说明性，且不能用作限制。本领域普通技术人员容易理解，所有活性维生素D化合物都在本发明范畴内，且这些活性维生素D化合物的确切剂量和给药安排可随不同因素不一。
在疾病或病症的急性或慢性处理时，药剂的治疗有效剂量可能有所不同，这取决于许多因素，包括但不限于：所治疗的疾病或病症、具体的药剂和给药途径。根据本发明的方法，活性维生素D化合物的有效剂量是能有效治疗或减轻癌症或其它过度增殖疾病的任何剂量。高剂量的活性维生素D化合物可为约3-约400微克剂量，或如上述在此范围内的任何剂量。剂量、给药频度、持续时间或其任何组合也可因动物的年龄、体重、反应和既往医疗史以及给药途径、药物动力学和药效学效果而不同。这些因素为本领域技术人员常规考虑。
维生素D化合物的吸收和清除速度受到本领域技术人员熟知的各种因素影响。如上所述，活性维生素D化合物的药物动力学特性可限制维生素D化合物在血液中可达到的峰值浓度而不引发高钙血症。活性维生素D化合物在组织中的吸收、分布、结合或定位速度和程度、生物转化和排泄的速度和程度都会影响给予药剂的频度。在某些实施方式中，活性维生素D化合物是按上述剂量方案以脉冲给药形式高剂量给药的，以作为治疗癌症或减轻其症状的方法。
本发明的一个实施方案中，一种活性维生素D化合物以足以获得活性维生素D化合物在血浆浓度峰值(约0.1-20nM)的剂量施用。在某些实施方案中，本发明方法包括以能达到以下血浆浓度峰值的剂量施用活性维生素D化合物：0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、12.5nM、15nM、7.5nM或20nM或范围内的其它任意浓度。其它实施方案中，活性维生素D化合物以能达到以下血浆浓度峰值的剂量施用活性维生素D化合物：超过约0.5nM、优选约0.5-20nM，更优选约1-10nM、更优选约1-7nM且其中更优选约3-5nM。
另一个优选实施方案中，活性维生素D化合物以至少约0.12微克/千克体重的剂量施用，更优选以至少约0.5微克/千克体重的剂量施用。
本领域普通技术人员可以认识到这些剂量标准的对象是体重为约70千克的平均体型的普通成人，并可依照上述常规考虑的因素作调整。
在某些实施方案中，本发明方法还包括施用一定剂量的活性维生素D化合物，该剂量快速达到血浆浓度峰值，如在4小时内。其它实施方案中，本发明的方法包括施用一定剂量的活性维生素D化合物，该剂量能快速消除，如消除半衰期小于12小时。
虽然获得高浓度的活性维生素D化合物是有利的，但还是必须使之与治疗安全性相平衡，例如高钙血症。因此，在本发明的一个方面中，本发明的方法包括间歇性地给予患有癌症或其它过度增殖的对象高剂量的活性维生素D化合物，并监控所述对象与高钙血症相关的症状。这些症状包括软组织(例如心脏组织)的钙化、骨密度的增大以及高钙血肾病(hypercalcemic nephropathy)。在其它的实施方式中，本发明的方法包括间歇性地给予患有癌症或其它过度增殖的对象高剂量的活性维生素D化合物，并监控所述对象的血浆钙浓度以确保血浆钙浓度低于约10.2mg/dL。
在某些实施方式中，可安全获得维生素D化合物的血液高水平并伴随降低的钙转移入血液。在一实施方案中，当给药并伴随减少钙的饮食时，安全地获得了较高的活性维生素D浓度而不发生高钙血症。在一实施例中，可通过吸附剂、吸收剂、配体、螯合剂或其它不能通过小肠被转运进入血液的结合分子将钙捕获。在另一实施例中，可通过联合使用活性维生素D化合物和例如，双膦酸盐(bisphosphonate)如唑来瞵酸盐(zoledronate)、氨羟二膦酸二钠或阿伦膦酸盐。
在某些实施方案中，可安全达到活性维生素D化合物的高血液浓度，并最大程度提高钙清除率。一个实施例中，增加钙排泄可通过确保适当的水盐摄入来实现。另一个实施例中，可用利尿疗法来增加钙排泄。
本发明中可采用在放疗剂或疗法前、中或后任一治疗的施用活性维生素D化合物。用活性维生素D化合物治疗的确切时间将随所使用的活性维生素D化合物、癌症、病人和其它相关因素而不同。活性维生素D化合物在施用放疗剂或疗法前后施用，施用少至12小时、多至3个月。如果活性维生素D化合物每日施用，可在施用放疗剂或疗法前后施用约1-10天。在某些实施方案中，本发明方法包括每日施用活性维生素D化合物，在放疗剂或疗法施用前施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。如果活性维生素D化合物以脉冲剂量方式施用，可至少于放疗剂或疗法施用前一天或后一天施用，在放疗剂或疗法施用前后施用长达3月。在某些实施方案中，本发明方法包括，在施用放疗剂或疗法前，每3、4、5、6、7、8、9或10天施用一次活性维生素D化合物，用药3至60天。
无论是日剂量或脉冲剂量方式给药，活性维生素D化合物均可与放疗剂或疗法的施用并存地持续使用。此外，活性维生素D化合物的施用可在放疗剂或疗法之外持续使用。
在本发明的某些实施方案中，结合放疗剂或疗法实施一种活性维生素D化合物，可重复至少1次。该方法可依据需要重复任意多的次数以维持治疗反应，如1-10次。每次活性维生素D化合物和放疗剂或疗法方式的重复可以同前面的相同或不同。此外，活性维生素D化合物的施用时间期限和施用方式(即日剂量或脉冲剂量)在各次重复可各不相同。
活性维生素D化合物可作为药物组合物的一部分施用，包含一种药物用载体，其中活性维生素D化合物的含量为能达到其预期目的的量，即具有抗增殖效应。药物组合物还可含有一种或更多的赋形剂、稀释剂或其它任何本领域普通技术人员所知的，并和本发明制剂的方法密切相关的组份。药物组合物还另可包含典型地用作癌症疗法中添加剂的其它化合物(如止吐剂、类固醇等)。
药物组合物可为一个单元剂型。剂型适合口服，粘膜(鼻、舌下、阴道、颊，直肠)，胃肠道外(静脉内、肌肉内、或动脉内)或局部外用。本发明优选剂型包括但不限于口服剂型和静脉内剂型。
静脉内形式包括但不限于，弹丸注射和滴注注射。优选实施方案中，静脉剂型是灭菌的或在施用于患者前灭菌，因为此法一般会绕过患者对污染物的天然防御。静脉剂型的例子包括但不限于：USP注射水；水性载体包括但不限于，氯化钠注射液，林格氏注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶的载体包括但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
在本发明的有关优选例中，含活性维生素D化合物的药物组合物是乳液前浓缩物。本发明的组合物克服或基本上减少了现有技术中活性维生素D化合物治疗所遇到的困难，具体包括在给予患者化合物时的不良的药物动力学参数。
本发明一方面提供了一种药物组合物，它包含(a)亲脂相组分；(b)一种或多种表面活性剂；和(c)活性维生素D化合物；其中所述组合物是乳液前浓缩物，它在以水∶组合物为1∶1或所述水更多的比例用水稀释后形成在400nm下的吸光度大于0.3的乳液。本发明的药物组合物还可包含亲水相组分。
另一方面，本发明另一方面提供了一种药物乳液组合物，它包含水(或其它水性溶液)和乳液前浓缩物。
本文所用的术语“乳液前浓缩物”表示在与例如水接触后能提供乳液的体系。本文所用的术语“乳液”指包含水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶态分散液。术语“乳液”指包括本领域熟练技术人员能理解的常规的乳液，以及下文即将定义的“亚微米液滴乳液”。
本文所用的术语“亚微米液滴乳液”表示包含水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶态分散液，其中有机组分形成的液滴或颗粒具有小于约1000nm的最大平均尺寸。
亚微米液滴乳液可鉴定为具有以下一个或多个特征。当使其各组分接触且基本上不提供能量(例如没有加热或使用高速剪切装置或其它显著搅动)时，它们是自发或基本上自发形成的。它们显示热动力学稳定性和单相性。
亚微米液滴乳液颗粒可以是球形的，但也可以是其它结构，例如具有片层、六角形或各向同性对称性的液晶。通常，亚微米液滴乳液包括最大尺寸(例如平均直径)在约50-约1000nm、更佳在约200-约300nm之间的液滴或颗粒。
本文所用的术语“药物组合物”理解为组合物的个别组分或成分本身是药学上可接受的，例如当预计用于口服给药时，其为口服可接受的，而当预计用于局部给药时，其为局部给药可接受的。
本文所用的术语“药物组合物”理解为组合物的个别组分或成分本身是药学上可接受的，例如当预计用于口服给药时，其为口服可接受的，而当预计用于局部给药时，其为局部给药可接受的。
本发明的药物组合物通常在用水稀释后形成乳液。根据本发明，在以水∶组合物为约1∶1或所述水更高的比例下用水稀释乳液前浓缩物后将形成乳液。根据本发明，水与组合物的比例可为，例如在1∶1-5000∶1之间。例如水和组合物的比例可为约1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、200∶1、300∶1、500∶1、1000∶1或5000∶1。本领域熟练技术人员将可很容易地确定适合任何给定情况或场合的水与组合物的具体比例。
根据本发明，在用水稀释所述乳液前浓缩物时，将形成在400nm处吸光度大于0.3的乳液。在以1∶100稀释本发明的乳液前浓缩物时所形成的乳液在400nm下的吸光度可为，例如在0.3-4.0之间。例如，在400nm下的吸光度可为例如，约0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、或4.0。测定液体溶液吸光度的方法是本领域所熟知的。本领域熟练技术人员将可确定和调节本发明的乳液前浓缩物的组分的相对比例，以便在用水稀释时获得具有本发明范围内任何具体吸光度的乳液。
本发明的药物组合物可为例如，半固体制剂或液体制剂。本发明的半固体制剂可以是本领域普通技术人员所知的任何半固体制剂，包括例如，凝胶、糊剂、乳膏和油膏。
本发明的药物组合物包含亲脂相组分。适合用作亲脂相组分的组分包括任何药学上可接受的、与水不互溶的溶剂。这些溶剂宜没有或基本上无表面活性剂功能。
亲脂相组分可包括单酸、二酸或三酸甘油酯。可用于本发明范围内的单酸、二酸或三酸甘油酯包括从C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20和C22脂肪酸衍生获得的那些。典型的甘油二酯包括，具体为二油精、二棕榈精以及混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯二酯。较佳的三酸甘油酯包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化的植物油、部分氢化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分级的甘油三酯、中等和长链甘油三酯、结构性甘油三酯及其混合物。
在上述列出的甘油三酯中，较佳的甘油三酯包括：杏仁油、巴巴苏油、琉璃苣油、黑醋栗油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月见草油、葡萄籽油、落花生油、芥菜籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈籽油、花生油、油菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、豆油、向日葵油、氢化的蓖麻油、氢化的椰子油、氢化的棕榈油、氢化的豆油、氢化的植物油、氢化的棉籽油和蓖麻油、部分氢化的豆油、部分酱油和棉籽油、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯。
较佳的甘油三酯是以LABRAFAC CC商品名购买的中链甘油三酯。其它较佳的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，具体是分级的椰子油如以已知并以商品名MIGLYOL市售的产品，包括产品：MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL818和CAPTEX 355。
其它合适的是辛酸-癸酸甘油三酯，例如已知并以MYRITOL商品名市售的产品(包括产品MYRITOL 813)。其它合适的此类产品是CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5和MAZOL 1400。
作为亲脂相组分，尤其佳的是产品MIGLYOL 812(见美国专利No.5,342,625)。
本发明的药物组合物可进一步包含亲水相组分。亲水相组分可包括，例如，药学上可接受的低分子量单氧基烷二醇或多氧基烷二醇的C1-5烷基或四氢糠基二醚或偏醚。合适的亲水相组分包括，例如单氧烷二醇或多氧烷二醇(尤其是含2-12个碳原子(尤其是4个碳原子)的单或二氧烷二醇)的二醚或偏醚(尤其是偏醚)。较佳的是，单或多氧烷二醇部分为直链。用于本发明的典型亲水相组分是已知以TRANSCUTOL和COLYCOFUROL为商品名出售的产品(见美国专利No.5,342,625)。
在一个尤其佳的实施方式中，亲水相组分包含1，2-丙二醇。
本发明的亲水相组分当然还可包括一种或多种额外的组分。然而，较好的是任何额外添加的组分宜包含足以溶解活性维生素D化合物的材料，从而使得作为活性维生素D化合物载体介质的亲水相的效力没有显著受损。可用的额外亲水相组分的例子包括低级(例如C1-5)烷醇，具体为乙醇。
本发明的药物组合物还包含一种或多种表面活性剂。可与本发明联用的表面活性剂包括亲水性或亲脂性表面活性剂，或其混合物。尤其佳的是非离子亲水性和非离子亲脂性表面活性剂。
合适的亲水性表面活性剂包括天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物，即聚乙二醇化的天然或氢化的植物油，例如聚氧乙二醇化的天然或氢化的蓖麻油。这些产物可用已知方式获得，例如通过将天然或氢化的蓖麻油或其馏分(fraction)与环氧乙烷以如约1∶35-约1∶60的摩尔比反应获得，并从产物中任选地除去游离的聚乙二醇组分，例如按照德国Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公开的方法进行。
在某些实施方案中，合适的亲水性表面活性剂包括但不限于天然或氢化的植物油与乙二醇如聚乙二醇化的天然或氢化的植物油或蓖麻油的反应产物。可通过已知的方法包括但不限于使天然或氢化的蓖麻油与环氧乙烷反应(其摩尔比约1∶35-1∶60)而获得该反应产物。任选的，可用德国专利1,182,388和1,518,819中所述的方法去除产品中的游离聚乙二醇。
适用于本发明药物化合物的亲水性表面活性剂还包括聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯，例如，单和三月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和油酰基酯，例如已知以TWEEN为商品名购得的产品，包括产品：
TWEEN 20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯)、
TWEEN 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯)、
TWEEN 60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯)、
TWEEN 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)、
TWEEN 65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯)、
TWEEN 85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯)、
TWEEN 21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯)、
TWEEN 61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯)、和
TWEEN 81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯)。
最优选项的用于组合物中的此类产品是TWEEN 40和TWEEN 80。见Hauer等的美国专利5,342,625。
同样适合用于本发明药物化合物的亲水性表面活性剂是聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和诸如脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油以及固醇类的反应产物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；丁二酸二辛酯(dioctylsuccinate)、磺基琥珀酸二辛酯钠(diocytlsodiumsulfosuccinate)、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或十二烷基硫酸钠；磷脂类，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂；丙二醇单-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯，且尤其佳的是丙二醇辛酸-癸酸二酯；以及胆汁盐，如碱金属盐，如牛磺胆酸钠。
合适的亲脂性表面活性剂包括醇类；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；胆汁酸；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；单/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交换的植物油；固醇类；糖酯类；糖醚类；蔗糖甘油酯类(sucroglycerides)；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和至少一种选自下组物质的反应混合物：脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和固醇类；及它们的混合物。
合适的亲脂性表面活性剂也包括但不限于天然植物油三酸甘油酯与聚亚烷基多醇的酯交换产物。这种酯交换产物是该领域已知的，可用美国专利3,288,824中所述方法获得。这些酯交换产物包括但不限于一种或多种天然植物油如玉米油、核仁油、杏仁油、花生油、橄榄油、棕榈油与一种或多种聚乙二醇的反应混合物。优选的聚乙二醇平均分子量为200-800。在一优选实施方案中，通过天然植物油甘油三酯与聚乙二醇2∶1摩尔比进行脂交换获得此种产物。各种形式的酯交换产物商品称为LABRAFIL。
其它适用于目前药物化合物的亲脂性表面活性剂包括但不限于油溶性维生素衍生物如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(“维生素E TPGS”)。
其它适合用作本发明药物化合物中的亲脂性表面活性剂是单-、二-和单/二-甘油酯，尤其是辛酸或癸酸与甘油的酯交换产物；山梨糖醇酐脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚，例如季戊四醇--二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-单硬脂酸酯，以及季戊四醇-脂肪酸酯；单甘油酯，例如甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精；以及固醇类及其衍生物，例如胆固醇及其衍生物，尤其是植物甾醇(如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的产物)，及其环氧乙烷加合物，例如大豆固醇及其衍生物。
本领域普通技术人员可以理解，几种市售的表面活性剂组合物含有少量至适量三酸甘油酯，通常是诸如酯交换反应中三酸甘油酯起始物的不完全反应的结果。因此，适用于本发明药物组合物的表面活性剂包括那些含有三酸甘油酯的表面活性剂。含有三酸甘油酯的市售表面活性剂组合物的例子包括，表面活性剂家族GELUCIRES、MAISINES、和IMWITORS中的一些成员。这些化合物的具体例子是GELUCIRE 44/14(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE50/13(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 53/10(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 33/01(半合成的C8-C18的饱和脂肪酸的甘油三酯)；GELUCIRE 39/01(半合成的甘油三酯)；其它GELUCIRE，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等；MAISINE 35-I(亚油酸甘油三酯)；和IMWITOR 742(辛酸/癸酸甘油三酯)(见美国专利No.6,267,985)。
本领域技术人员还知道其它具有显著含量的甘油三酯的市售表面活性剂组合物。应当理解这些含甘油三酯和表面活性剂的组合物也适合来提供本发明全部或部分的亲脂相组分以及全部或部分的表面活性剂。
当然，本发明组合物中组分的相对比例将根据组合物的具体类型的不同而显著不同。该相对比例也将根据组合物中组分的具体功能而异。相对比例还将根据采用的具体组分以及产品组合物所需的物理性质而异，例如在组合物用于局部用时，它是自由流动的液体还是糊浆。在任何具体情况下确定可行的比例是本领域普通技术人员力所能及的。因此，下述所有的比例和相对重量应理解为仅仅是表示较佳的或个别的发明教导，而不是对本发明最宽范围的限制。本发明的亲脂相组分可适当地以占该组合物总重量的大约30-90％的量存在。优选亲脂相组分可以占该组合物总重量的大约50-85％重量的量存在。
在其它实施方案中，一种或多种表面活性剂可适当存在，其量占该组合物总重量的大约1-50％。在优选实施方案中，一种或多种表面活性剂存在的量占该组合物总重量的大约5-40％。
组合物中维生素D化合物的量可能因各种因素而不同。使维生素D化合物的量不同的因素例子包括但不限于给药途径和其它化合物存在的量。在某些实施方案中，维生素D化合物可存在的量占该组合物总重量的大约0.005-20％。在某些实施方案中，维生素D化合物可存在的量占该组合物总重量的大约0.01-15％。
在某些实施方案中，亲水相组分可存在的量占该组合物总重量的大约2-20％。优选亲水相组分可存在的量占该组合物总重量的大约5-15％。
本发明的药用组合物可以是半固体。半固体制剂可含有，例如，一种或多种亲脂相组分，其存在的量占该组合物总重量的大约60-80％。一种或多种表面活性剂存在的量占该组合物总重量的大约5-35％。一种或多种维生素D化合物存在的量占该组合物总重量的大约0.01-15％。
本发明的药用组合物可以是液体。发明范围内的液体制剂可含有，例如一种或多种亲脂相组分，其存在的量占该组合物总重量的大约50-60％。一种或多种表面活性剂可存在的量占该组合物总重量的大约4-25％。一种或多种维生素D化合物存在的量占该组合物总重量的大约0.01-15％和一种或多种亲水相组分存在的量占该组合物总重量的大约5-10％。
可采用的其它组合物包括以下组合物，其中各组分占该组合物总重量的百分比不包括活性维生素D化合物：
a.Gelucire 44/14 约50％
MIGLYOL 812 约50％；
b.Gelucire 44/14 约50％
维生素E TPGS 约10％
MIGLYOL 812 约40％；
c.Gelucire 44/14 约50％
维生素E TPGS 约20％
MIGLYOL 812 约30％；
d.Gelucire 44/14 约40％
维生素E TPGS 约30％
MIGLYOL 812 约30％；
e.Gelucire 44/14 约40％
维生素E TPGS 约20％
MIGLYOL 812 约40％；
f.Gelucire 44/14 约30％
维生素E TPGS 约30％
MIGLYOL 812 约40％；
g.Gelucire 44/14 约20％
维生素E TPGS 约30％
MIGLYOL 812 约50％；
h.维生素E TPGS 约50％
MIGLYOL 812 约50％；
i.Gelucire 44/14 约60％
维生素E TPGS 约25％
MIGLYOL 812 约15％；
j.Gelucire 50/13 约30％
维生素E TPGS 约5％
MIGLYOL 812 约65％；
k.Gelucire 50/13 约50％
MIGLYOL 812 约50％；
l.Gelucire 50/13 约50％
维生素E TPGS 约10％
MIGLYOL 812 约40％；
m.Gelucire 50/13 约50％
维生素E TPGS 约20％
MIGLYOL 812 约30％；
n.Gelucire 50/13 约40％
维生素E TPGS 约30％
MIGLYOL 812 约30％；
o.Gelucire 50/13 约40％
维生素E TPGS 约20％
MIGLYOL 812 约40％；
p.Gelucire 50/13 约30％
维生素E TPGS 约30％
MIGLYOL 812 约40％；
q.Gelucire 50/13 约20％
维生素E TPGS 约30％
MIGLYOL 812 约50％；
r.Gelucire 50/13 约60％
维生素E TPGS 约25％
MIGLYOL 812 约15％；
s.Gelucire 44/14 约50％
PEG 4000 约50％；
t.Gelucire 50/13 约50％
PEG 4000 约50％；
u.维生素E TPGS 约50％
PEG 4000 约40％；
v.Gelucire 44/14 约33.3％
维生素E TPGS 约33.3％
PEG 4000 约33.3％；
w.Gelucire 50/13 约33.3％
维生素E TPGS 约33.3％
PEG 4000 约33.3％；
x.Gelucire 44/14 约50％
维生素E TPGS 约50％；
y.Gelucire 50/13 约50％
维生素E TPGS 约50％；
z.维生素E TPGS 约5％
MIGLYOL 812 约95％；
aa.维生素E TPGS 约5％
MIGLYOL 812 约65％
PEG 4000 约30％；
ab.维生素E TPGS 约10％
MIGLYOL 812 约90％；
ac.维生素E TPGS 约5％
MIGLYOL 812 约85％
PEG 4000 约10％；和
ad.维生素E TPGS 约10％
MIGLYOL 812 约80％
PEG 4000 约10％。
本发明的一个实施方案中，药物组合物包含活性维生素D化合物，亲脂组份和表面活性剂。亲脂组份可在约1-100％的任何百分数值。亲脂组份可以为约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100％。表面活性剂可在约1-100％的任何百分数值。表面活性剂可以为约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100％。在一个实施方案中，亲脂组份为MIGLYOL 812，表面活性剂为维生素E TPGS。在优选实施方案中，药物组合物包含50％MIGLYOL 812和50％维生素E TPGS，90％MIGLYOL812和10％维生素E TPGS，或95％MIGLYOL 812和5％维生素E TPGS。
本发明另一个实施方案中，药物组合物包含活性维生素D化合物和亲脂组份，如100％左右的MIGLYOL 812。
在一个优选实施方案中，药物组合物包含50％MIGLYOL 812，50％维生素E TPGS和少量BHA(丁羟基茴香醚)和BHT(二叔丁对甲酚)。该制剂经证实在化学以及物理特性方面都具有出乎意料的稳定性(见实施例3)。增强的稳定性赋予组合物更长的储存期限。重要的是，所述稳定性同样使组合物能在室温下储存，从而减小冻存带来的储存成本和复杂性。此外，该组合物适合口服，并显示了具备溶解高剂量的活性维生素D化合物的能力，从而使得高剂量脉冲式剂量给药活性维生素D化合物给药以治疗增殖过度症和其它紊乱成为可能。
本领域熟知的添加剂包括，例如防粘剂、防沫剂、缓冲剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、苹果酸、富马酸、焦亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、和生育酚，例如α-生育酚(维生素E))、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、香料、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。这些添加剂的用量可很容易地由本领域熟练技术人员根据所需具体性质来确定。例如，抗氧化剂可以基于组合物总重量的约0.01％-约0.5％的量存在，较佳为约0.05％-约0.35％。
添加剂也可包含增稠剂。适合的增稠剂可以是在本领域已知且使用的种类，包括如用于制药的多聚材料和无机增稠剂。用于本发明药物组合物的示范性增稠剂包括：聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂；纤维素和纤维素衍生物，包括烷基纤维素如甲基-、乙基-、和丙基-纤维素；羟烷基纤维素如羟丙基纤维素，和羟丙基烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素；乙酰化纤维素如醋酸纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；及其盐，例如羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯吡咯烷酮，和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯树脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其它聚合材料，包括胺黄树胶、阿拉伯胶、海藻酸盐如海藻酸及其盐如海藻酸钠；和无机增稠剂，如活性白土(atapulgite)、膨润土和硅土，包括亲水性二氧化硅产物如烷基化(如甲基化)硅胶，具体是胶态二氧化硅产品。本发明的组合物可以任何合适的方式来给药，例如以口服形式、例如以单位剂型形式，如在溶液中、在硬的或软的胶囊形式(包括明胶胶囊形式)。明胶胶囊可用封带(banding)或液体微喷雾(liquid microspray)封口。组合物还可以诸如软膏、糊浆、洗液、凝胶、油膏、泥罨、糊剂、膏药、皮肤贴剂等方式进行胃肠外或局部给药(例如施加到皮肤上)、或以例如滴眼、洗液或凝胶制剂形式用于眼用。还可采用易流动的形式如溶液和乳液，例如用于病灶内注射或例如作为灌肠剂进行直肠给药。
本发明的组合物配制成单位剂型时，活性维生素D化合物优选为每单位剂量1-200微克间的量。更优选每单位剂量活性维生素D化合物为约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195或200微克，或其中的任何量。在一优选实施方案中，每单位剂量的活性维生素D化合物量为5至180微克，更优选约10至135微克，进一步优选为45微克。一实施方案中，单位剂型含有45、90、135或180微克钙三醇。
当组合物的单位剂型是胶囊时，胶囊中组分的总量宜为约10-1000微升。更佳的是，胶囊中组分的总量约为100-300微升。在另一实施方式中，胶囊中所存在的成分的总量较佳为约10-1500毫克，较佳为约100-1000毫克。在一个实施方式中，总量为约225、450、675或900毫克。在一个实施方式中，单位剂型为含有45、90、135或180毫克钙三醇的胶囊。
根据本发明，可以治疗的动物包括所有可能经本发明制剂给药而获益的动物。这类动物包括人、猫狗等宠物、兽医动物如牛、猪、山羊、绵羊，及其它同类动物。
实施例
实施例1制备半固体钙三醇制剂
制备5种半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)，含有下列表1所列出的成份。最终制剂每克半固体制剂中含0.208毫克的化三醇。
表3：半固体钙三醇制剂的组成
| 组分 | SS1 | SS2 | SS3 | SS4 | SS5 |
| 钙三醇 | 0.0208 | 0.0208 | 0.0208 | 0.0208 | 0.0208 |
| Miglyol 812 | 80.0 | 0 | 65.0 | 0 | 79.0 |
| Captex 200 | 0 | 82.0 | 0 | 60.0 | 0 |
| Labrafac CC | 0 | 0 | 0 | 0 | 12.0 |
| 维生素E TPGS | 20.0 | 18.0 | 5.0 | 5.0 | 9.0 |
| Labrifil M | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Gelucire 44/14 | 0 | 0 | 30.0 | 35.0 | 0 |
| BHT | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| BHA | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
所示量为以克表示。
1.制备载体
如下制备100克量的、表1所列的5种半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)。
所列成份，除了钙三醇外，在适当的玻璃容器中倒在一起并混合直至均匀。维生素E TPGS和GELUCIRE 44/14在60℃下加热并匀化，然后称重并加入制剂。
2.制备活性制剂
半固体载体加热并在≤60℃下加热并匀化。在柔光下，12±1毫克钙三醇分别称入独立的带拧盖的玻璃瓶中，每个瓶子装一种制剂。(钙三醇易感光；在用钙三醇/钙三醇制剂操作时，需使用柔光/红光。)记录确切重量到0.1毫克。然后当钙三醇一放进瓶内时，立即将瓶盖安回瓶子。然后，用下列公式计算将浓度调至0.208毫克/克时每种赋形剂所需用量：
Cw/0.208＝载体的所需质量
其中：
Cw＝钙三醇质量(毫克)；
0.208＝钙三醇最终浓度(毫克/克)。
最后，在各个含钙三醇的瓶子加入适当量的每种载体。加热制剂(＜60℃)，同时加以搅拌以使钙三醇溶解。
实施例2制备附加制剂
利用实施例1的方法，制备12种不同的含有表2所列组份的钙三醇制剂。
表2：组合物制剂
| 成份 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| Miglyol812N | 95 | 65 | 90 | 85 | 80 | 95 | 65 | 90 | 85 | 80 | 50 | 0 |
| 维生素E TPGS | 5 | 5 | 10 | 5 | 10 | 5 | 5 | 10 | 5 | 10 | 50 | 50 |
| PEG4000 | 0 | 30 | 0 | 10 | 10 | 0 | 30 | 0 | 10 | 10 | 0 | 50 |
| BHA | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 |
| BHT | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 |
上述量以百分比计。
实施例3稳定单位剂型
制备钙三醇制剂，得到如表3所列的组合物。将维生素D TPGS温至约50℃，并同MIGLYOL 812以适当比例混合。每种制剂加入BHA和BHT，使其在最终制剂中各为0.35％的质量百分比。
表3：钙三醇制剂
| 制剂# | MIGLYOL(质量百分比) | 维生素E TPGS(质量百分比) |
| 1 | 100 | 0 |
| 2 | 95 | 5 |
| 3 | 90 | 10 |
| 4 | 50 | 50 |
制备制剂后，制剂2-4加热至约50℃并同钙三醇混合，以制备每毫克总制剂0.1微克的钙三醇。然后将制剂所含的钙三醇(约250微升)加至25毫升的容量瓶中，用去离子水稀释至25毫升。溶液然后涡旋摇匀，混合后立即测量(初始值)以及混合后10分钟测量每个制剂在400纳米的吸收度。如表4所示，3种制剂在同水混合后都产生带乳光的溶液。制剂4似乎形成了一种稳定的悬液，其在400纳米处的吸收度10分钟后并无明显变化。
表4：悬浮于水中的制剂的吸光度
| 制剂# | 400nm处的吸光度 | |
| 起始 | 10分钟后 | |
| 2 | 0.7705 | 0.6010 |
| 3 | 1.2312 | 1.1560 |
| 4 | 3.1265 | 3.1265 |
为进一步评估钙三醇制剂，进行了溶解性的研究以评估在各制剂中所溶解的钙三醇的量。制备了钙三醇浓度为0.1-0.6微克钙三醇/毫克制剂的制剂，制备方法为：将制剂加热到50℃，然后加入适量的钙三醇。然后将制剂冷却到室温，并以带有或不带有偏振光的光学显微镜确定未溶解钙三醇的存在。在各制剂中，最高测试浓度(0.6微克钙三醇/毫克制剂)的钙三醇均可溶。
目前，正用45微克剂量的钙三醇进行人的2期临床试验。为开发一种含有这一剂量的胶囊，制备了含有0.2微克钙三醇/毫克制剂和各0.35％w/w的BHA和BHT的各制剂。将散装的制剂混合物以225毫克(45微克钙三醇)的质量填装入3号硬明胶明胶胶囊。然后将胶囊在5℃、25℃/60％相对湿度(RH)、30℃/65％RH和40℃/75％RH下进行稳定性分析。在适当的时间点，分析稳定性样品的整体钙三醇含量和胶囊的溶出度。胶囊中的钙三醇含量是通过将3个打开的胶囊溶于5毫升甲醇中，并在分析前置于5℃保存而进行的。然后将该经溶解的样品以反相HPLC分析。使用了30℃的Phemonex Hypersil BDS碳18柱，乙腈梯度为55％乙腈水溶液-95％乙腈，洗脱中的流速为1.0毫升/分钟。在265nm处测得峰，每次运行注/入25微升的样品。将样品峰面积与标准对照品比较，以计算出如表5中所报告的钙三醇含量(表5)。溶出度测试是在6个低容量溶出容器(在该容器中装有50毫升含有0.5％月桂基磺酸钠的去离子水)中各放入一粒胶囊进行的。在37℃、75转/分钟条件下混合30、60和90分钟后取样。样品中的钙三醇含量的测定是通过：将100微升样品注入Betasil碳18柱，并在30℃下，以1毫升/分钟流速的流动相(乙腈∶水∶四氢呋喃＝50∶40∶10)操作而进行的。报告了获自6粒胶囊的90分钟溶出试验的平均值(表6)。
表5：硬明胶胶囊中钙三醇制剂的化学稳定性(每粒胶囊填充总质量为225毫克，钙三醇为45微克)
| 储存条件 | 时间(月) | 分析a(％) | |||
| 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 | ||
| N/A | 0 | 100.1 | 98.8 | 99.1 | 100.3 |
| 5℃ | 1.0 | 99.4 | 98.9 | 98.9 | 104.3 |
| 25℃/65％RH | 0.5 | 99.4 | 97.7 | 97.8 | 102.3 |
| 1.0 | 97.1 | 95.8 | 97.8 | 100.3 | |
| 3.0 | 95.2 | 93.6 | 96.8 | 97.9 | |
| 30℃/65％RH | 0.5 | 98.7 | 97.7 | 96.8 | 100.7 |
| 1.0 | 95.8 | 96.3 | 97.3 | 100.4 | |
| 3.0 | 94.2 | 93.6 | 97.5 | 93.4 | |
| 40℃/75％RH | 0.5 | 96.4 | 96.7 | 98.2 | 97.1 |
| 1.0 | 96.1 | 98.6 | 98.5 | 99.3 | |
| 3.0 | 92.3 | 92.4 | 93.0 | 96.4 | |
a.分析结果表示相对于基于45微克含量/胶囊期望值的钙三醇％。数值中包括前钙三醇，是钙三醇的一种活性异构体。
表6：硬明胶胶囊中钙三醇制剂的物理稳定性(每粒胶囊填充总质量为225毫克，钙三醇为45微克)
| 储存条件 | 时间(月) | 分析a(％) | |||
| 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 | ||
| N/A | 0 | 70.5 | 93.9 | 92.1 | 100.1 |
| 5℃ | 1.0 | 71.0 | 92.3 | 96.0 | 100.4 |
| 25℃/65％RH | 0.5 | 65.0 | 89.0 | 90.1 | 98.3 |
| 1.0 | 66.1 | 90.8 | 94.5 | 96.2 | |
| 3.0 | 64.3 | 85.5 | 90.0 | 91.4 | |
| 30℃/65％RH | 0.5 | 62.1 | 88.8 | 91.5 | 97.9 |
| 1.0 | 65.1 | 89.4 | 95.5 | 98.1 | |
| 3.0 | 57.7 | 86.4 | 89.5 | 88.8 | |
| 40℃/75％RH | 0.5 | 91.9 | 90.2 | 92.9 | 93.1 |
| 1.0 | 63.4 | 93.8 | 94.5 | 95.2 | |
| 3.0 | 59.3 | 83.6 | 87.4 | 91.1 | |
a.胶囊的溶出按所述进行，钙三醇％是基于标准和45微克钙三醇/胶囊的期望含量而进行计算的。前钙三醇(活性异构体)未包括在溶解的钙三醇％计算中。所报告的数值来自90分钟的样品。
化学稳定性结果表明：MIGLYOL 812含量的降低伴随维生素E TPGS含量的提高提供了如表5中所记录的整体钙三醇回收率的提高。制剂4(50∶50的MIGLYOL 812/维生素E TPGS)为化学稳定性最佳的制剂，在25℃/60％RH条件下，其整体钙三醇回收率仅有少量下降，使其能在室温下储存。
制剂的物理稳定性是通过胶囊在各稳定性条件下储存后的溶出行为来分析的。与化学稳定性相符，MIGLYOL 812含量的降低和维生素E TPGS含量的提高改善了制剂的溶出性质(表6)。制剂4(50∶50的MIGLYOL 812/维生素E TPGS)具有最佳的溶出性质，并具有适合室温储存的稳定性。
完整叙述了发明之后，在本领域具普通技术能力的人员可以理解，可在不违背本发明或其任何实施例范围的情况下，在较大范围且同等范围内的条件、制剂配方和其它参数下实施。此处整体摘录并附上引用的所有专利、专利申请和出版物。
Claims (47)
1.一种用于治疗或改善动物体内癌症的方法，包含对动物施用一种有效剂量的活性维生素D化合物，结合放疗剂或疗法。
2.如权利要求1中所述的方法，其中所述放疗剂或疗法是以外束放射疗法、短距离放射疗法、放射外科、带电颗粒放射疗法、中子放射疗法、光动力学疗法或放射性核素疗法的放疗剂或疗法施用的。
3.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物与所述放疗剂或疗法同时给予。
4.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之前施用。
5.如权利要求4中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之前至少12小时施用。
6.如权利要求5中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之前，至少每天1次，施用1天至约10天。
7.如权利要求5中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之前1天至约3个月内以脉冲剂量形式施用。
8.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之后施用。
9.如权利要求8中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之后至少12小时施用。
10.如权利要求9中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之后，至少每天1次，施用1天至约10天。
11.如权利要求9中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之后1天至约3个月内以脉冲剂量形式施用。
12.如权利要求4中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物伴随放疗剂或疗法的施用连续同时施用。
13.如权利要求12中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物在施用所述放疗剂或疗法之外继续施用。
14.如权利要求1中所述的方法，其中该方法重复至少一次。
15.如权利要求14中所述的方法，其中该方法重复1次至10次。
16.如权利要求14中所述的方法，其中所述活性维生素D化合物每次重复可以是一样的或是不同的，所述放疗剂或疗法每次重复可以是相同或不同的。
17.如权利要求14中所述的方法，其中每次重复时所述活性维生素D化合物的给药施用时间间隔可以是相同或不同的。
18.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物是钙三醇。
19.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物具有减轻的高钙血效应。
20.如权利要求19中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物选自下列物质：EB 1089，Ro23-7553和Ro24-5531。
21.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物的给药给药剂量为约15-285微克。
22.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物的给药给药剂量为约0.5-5微克。
23.如权利要求1中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物以脉冲剂量形式给药，其中每次脉冲剂量足够引起抗增殖性效应。
24.如权利要求23中所述的方法，其中所述的脉冲剂量给药频率少于等于3天1次。
25.如权利要求23中所述的方法，其中所述的脉冲剂量给药频率少于等于4天1次。
26.如权利要求25中所述的方法，其中所述的脉冲剂量给药频率不超过一周1次。
27.如权利要求23中所述的方法，其中所述活性维生素D化合物的给药剂量为约1-285微克。
28.如权利要求27中所述的方法，其中所述活性维生素D化合物的给药剂量为约15-200微克。
29.如权利要求28中所述的方法，其中所述活性维生素D化合物的给药剂量为约15-105微克。
30.如权利要求28中所述的方法，其中所述活性维生素D化合物的给药剂量为约30-60微克。
31.如权利要求27中所述的方法，其中所述活性维生素D化合物的给药剂量为45微克左右。
32.如权利要求23中所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物的给药剂量为足以使得活性维生素D化合物血浆浓度达到至少0.5nM的峰值。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物的给药方式为：口腔、静脉内的、肠胃外的、直肠的、局部的、鼻的或经皮的。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物以给药口腔给药。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物静脉内给药给药。
36.如权利要求1所述的方法，还包括降低动物血液内的钙水平。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述的降低包括使用食用低钙饮食，利用吸附剂、配体、螯合物或其他不能经小肠输至血液的钙结合成份来捕获钙、施用二磷酸盐化合物、增加水盐摄入或利尿疗法。
38.如权利要求1所述的方法，其中所述的活性维生素D化合物以单位剂型进行给药，包含约10-75微克的钙三醇、约50％MIGLYOL 812和约50％生育酚PEG-1000琥珀酸(维生素E TPGS)。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述的单位剂型包含45微克的钙三醇。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述的单位剂型还包含选自下组物质的至少一种添加剂：抗氧化剂、缓冲剂、消泡剂、消粘剂、防腐剂、鳌合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、芳香剂、乳浊剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、增稠剂、润滑剂以及混合物。
41.如40中所述的方法，其中所述调节剂的一种为抗氧化剂。
42.如41中所述的方法，其中所述抗氧化剂选自下组物质：
丁羟基茴香醚(BHA)、二叔丁对甲酚(BHT)。
43.如42中所述的方法，其中所述单位剂型包含BHA和BHT。
44.如42中所述的方法，其中所述单位剂型是胶囊。
45.如44中所述的方法，其中所述胶囊是明胶胶囊。
46.如44中所述的方法，其中所述胶囊内成份的总体积是10-1000μl。
47.如38中所述的方法，其中所述单位剂型包含：
约45微克的钙三醇，约50％MIGLYOL 812，约50％维生素E TPGS、BHA和BHT。
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