CN1325059C - 四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，利用悬浮基质将四氧化三铁微粒配制成悬浮溶液，其中悬浮基质和四氧化三铁微粒的重量比为：浓度0.2%-5%悬浮基质1.0ml内，加入10mg-120mg的四氧化三铁微粒，即悬浮溶液的浓度为10-120mg/ml。本发明有益的技术效果是：提供了一种作为制备肿瘤加温治疗辅助药物，应用四氧化三铁微粒，当该药物注射入肿瘤组织后，微粒无需任何导线便可从外部磁场获得能量，使肿瘤组织升温，从而真正实现内加热。同时，在该药物保持一定的富集密度时，则无需再次注射，使该药物治疗效果得到提高。

Description

四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用

技术领域

本发明涉及一种化合物的应用，特别是涉及一种四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用。

背景技术

目前肿瘤加温治疗中已有将热水注入肿瘤使肿瘤组织升温的例子，但热水注射进入肿瘤组织后，热量被周围组织吸收后便迅速冷却了，要连续加热就需再次注射，因而创伤较大，不利于重复治疗，其效果欠佳。寻求新的物质用于制备肿瘤加温治疗辅助的药物是当前一个重要的技术课题。

迄今为止，具有磁性的微粒，在工业上已有多种用途，而且目前已有一种纳米级的四氧化三铁微粒的用于医学磁共振的显像增强，也有一些利用铁氧化物在肿瘤加温治疗辅助药物中的应用，但尚未确定最佳的铁氧化物成分以及采用悬浮基质的成分和浓度。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种在制备肿瘤加温治疗辅助药物中，可以实现该药物在肿瘤组织内，于交变磁场下连续内加热并保持一定的富集密度，以提高治疗效果的物质。

为达到上述目的，本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，利用悬浮基质将四氧化三铁微粒配制成悬浮溶液，其中悬浮基质和四氧化三铁微粒的配比为：浓度0.2％-5％悬浮基质1.0ml内，加入10mg-120mg的四氧化三铁微粒。

本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，其中悬浮基质和四氧化三铁微粒的配比为：浓度0.2％-1.5％的悬浮基质1.0ml内，加入10mg-30mg的四氧化三铁微粒。

本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，其中四氧化三铁微粒为微米级或纳米级的微粒。

本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，其中悬浮基质为羧甲基纤维素溶液或吐温80的生理盐水。

本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，其中四氧化三铁微粒的外层聚合有一层有机化合物阳离子。

本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，其中有机化合物为葡聚糖。

本发明有益的技术效果是：提供了一种作为制备肿瘤加温治疗辅助药物，应用四氧化三铁微粒，当该药物注射入肿瘤组织后，四氧化三铁微粒无需任何导线便可从外部磁场获得能量，使肿瘤组织升温，从而真正实现内加热。同时，该药物在肿瘤内保持一定的富集密度时，则无需再次注射，便可多次重复加热，使该药物治疗效果得到提高。

附图说明

图1是本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用的纳米级微粒(四氧化三铁)电镜图；

图2是本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用的不同类型金属粉末或氧化物的升温曲线图；

图3是本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用的不同类型金属粉末或氧化物升温比较的直方图；

图4是本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用的不同质量铁氧化物的升温曲线图；

图5是本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用的不同质量铁氧化物的温升趋势图；

图6是本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用的不同悬浮基质对铁氧化物产热影响的曲线图；

图7是本发明四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用的不同悬浮基质对铁氧化物温升比较的直方图。

具体实施方式

本发明应用四氧化三铁微粒制备的肿瘤加温治疗辅助药物，通过注射使其进入肿瘤区域，再使肿瘤区域置于一定频率的交变磁场下，微粒便会吸收磁场能量而产生热量，并使其周围组织温度升高，从而达到使肿瘤组织温度升高杀死肿瘤细胞的目的。

在本发明的实施例中，选择安徽金科粉体有限公司生产的纳米级的四氧化三铁磁性微粒。参照图1，图中放大20万倍，图中1mm相当于5nm，图中图标一大格为1.0cm，这种磁性颗粒平均粒径为9.2nm，并选择羧甲基纤维素溶液为悬浮基质。四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，利用悬浮基质将四氧化三铁微粒配制成悬浮溶液，其中悬浮基质和四氧化三铁微粒的配比为：浓度0.2％-5％的悬浮基质1.0ml内，加入10mg-120mg的四氧化三铁磁性微粒。

在本发明的实施例中，选择纳米级的四氧化三铁微粒，参照图1，图中放大20万倍，图中1mm相当于5nm，图中图标一大格为1.0cm，这种微粒平均粒径为9.2nm，并选择羧甲基纤维素溶液为悬浮基质。该药物利用悬浮基质将四氧化三铁微粒配制成悬浮溶液，其中羧甲基纤维素溶液和四氧化三铁微粒的配比为：浓度0.2％-1.5％的羧甲基纤维素溶液1.0ml内，加入10mg-30mg的四氧化三铁微粒，即悬浮溶液的浓度为10-30mg/ml。在本发明另外的实施例中，悬浮基质也可以选择吐温80的生理盐水，配制比例相同。

本发明采用的四氧化三铁微粒可通过较多已知的方法来制得，还可直接从市场购买，但不同的方法制得的微粒在磁场下的产热效果并不一致，本发明者经过长期研究，已经筛选出了一些在磁场下产热效率高的微米级、纳米级微粒。

一般来说，微粒在粘滞性较低的溶液(如蒸馏水、生理盐水)里容易发生沉淀而产生再聚集，因此采用悬浮基质是用来增加溶液的悬浮能力，增加悬浮能力的主要目的是使微粒在吸入注射器前分散均匀，使吸入注射器内的微粒量剂量准确，并使其容易被注射器吸入而注射入组织内。但注射进入组织后则不再要求微粒不聚集。具体做法是：

1.加入粘滞力较大的悬浮基质，如用含羧甲基纤维素浓度在0.2％-1.5％之间的生理盐水，或含吐温80(Tween-80)浓度在0.2％-1.5％之间的生理盐水。能达到既能较好的增加溶液的悬浮力又易于注射器的吸入。

2.加入微粒后用振荡器振荡数分钟。

3.在用注射器吸入微粒时，反复抽吸数次，进一步加强均匀效果。

为了减少微粒的毒性，以及增加微粒在基质内的均匀性，本发明肿瘤治疗辅助药物在四氧化三铁微粒的外层聚合有一层有机化合物阳离子。原因在于阳离子互相排斥可增加其在溶液中分散的均匀性，还可增加离子对肿瘤细胞的亲和力，因为肿瘤细胞是带负电荷的。在本发明的实施例中，选择的有机化合物为葡聚糖。

应用四氧化三铁微粒制备的该肿瘤治疗药物的使用方法是：将注射了四氧化三铁微粒悬液的肿瘤组织置于在交变磁场下，使四氧化三铁微粒产热，使其周围肿瘤组织温度升高，达到杀灭肿瘤细胞所需的温度。当该药物注射入肿瘤组织后，微粒无需任何导线便可从外部磁场获得能量，使肿瘤组织升温，并改善深部加温时肿瘤组织内的热分布，增加肿瘤组织与周围正常组织的温度差，从而真正实现内加热。通过提高加温速度和强度，加大升温时的组织特异性。同时，该药物只需在第一次实施时将微粒注射进入肿瘤组织，在一定期限内，如果微粒在注射区域丢失不多，保持一定的富集密度时，则无需再次注射，还可多次重复治疗，而不需再次导入，使该药物治疗效果得到提高。

下面就本发明应用四氧化三铁微粒制备的肿瘤治疗辅助药物的治疗使用做详细说明。

1.加温治疗适应症：理论上能应用于任何注射器能穿刺进入的肿瘤，它的主要治疗适应症包括：

未经任何治疗的较小原发肿瘤、无法手术的原发肿瘤、患者拒绝进行根治性手术的肿瘤、需要保留重要功能性组织或手术将累及重要脏器的肿瘤、转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶失去手术价值者、外照射治疗效果不佳或复发的病例、预防肿瘤局部扩散或区域性扩散，增强根治性效果的预防性植入、术后残存肿瘤或切缘距肿瘤太近。具体包括，头颈部肿瘤：舌癌、上颌窦癌、腮腺癌、口咽癌、扁桃体癌等；胸部肿瘤：食道癌、肺癌、乳腺癌等；消化系统肿瘤：胃癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、直肠癌等；神经系统肿瘤：脑胶质细胞瘤；泌尿生殖系统肿瘤：前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌等；

禁忌症：有腹水、凝血功能差、肿瘤边缘不清、邻近重要血管、超过5个以上多发病灶、注射器注射操作不便的肿瘤等。

2.磁场强度、频率：频率范围选择在10kHz-500kHz之间，磁场强度(A/m)则可根据实际使用的频率进行调整，但磁场的频率和场强之积应少于4.85×10⁸A/m.s(人体在磁场中的暴露直径为30cm时，如果暴露直径小于30如15cm，则乘积可为2×4.85×10⁸A/m.s)，如果乘积超过这一值，则人体正常组织的涡流产热过强，不利于正常组织与肿瘤组织温差的形成。

3.加温时间与疗程：达到治疗温度(46℃)以上后持续40-60min，一般每周加热1-2次；同时根据治疗后的患者症状、影像学检查、穿刺活检、肿瘤特异抗原等指标进行动态观察，根据肿瘤消退情况及患者的实际情况、随时对治疗计划及疗程进行调整。

4.具体作法是：

1)微粒加温性能体模验证及测温热电偶误差校正；

2)术前麻醉及使用镇静剂；

3)固定体位及重要器官；

4)应用CT、B超、MRI等确定肿瘤位置及大小；

5)利用模板固定肿瘤在体表的位置，刺入注射器，通过透视或超声验证进针位置；

6)将微粒注射入肿瘤组织，用透视或超声检查微粒在肿瘤组织内分布，拍摄多角位变角定位片；

7)按温度监测点插入测温热电偶并验证位置；

8)取出植入针体并消毒包扎；

9)肿瘤部位置入交变磁场治疗机磁场内，测温热电偶监测温度范围。如果植入热籽后立即加热则可不用再次麻醉，若间隔较长时间则应再次麻醉，若温度达不到要求，可再次适当注射入一定量的微粒；

10)温度达到治疗温度后(46℃-70℃之间)维持40-60min。

3.治疗效果

同常规局部加温治疗效果类似，副作用与之相比更加轻微，由于易于重复治疗，远期局部控制率同常规加温治疗相比更高。

附：关于微粒的实验资料

一.微粒的筛选实验：不同类型金属粉末在交变磁场下产热性能比较。

实验目的：

对用相同基质悬浮的不同类型金属粉末或氧化物的产热性能进行研究，了解不同类型的金属粉末或氧化物产热性能的差异。

材料与设备：

六种不同类型的金属粉末材料：四氧化三铁粉、铁屑、铁粉(中)、镍粉、Fe2O3、镍铝合金，含0.2％Tween-80的生理盐水，1.5ml冻存管，泡沫保温材料，热电偶测温探头，秒表，称量设备，交变磁场设备

实验方法：

1)称取相同质量的金属粉末或氧化物(50mg)，装入冻存管中，分别加入1.0ml含0.2％Tween-80的生理盐水。

2)从冻存管上盖的小孔中插入热电偶，使热电偶测温点接触到冻存管底部，并用胶布固定好热电偶。

3)将固定好热电偶的冻存管放入保温泡沫的小孔中，一起放入线圈中。

4)固定加热电流为450A，悬浮容积为1.0ml，得出在不同质量铁粉的升温曲线。

5)对照实验显示未加铁粉的含同样体积悬浮液体的冻存管在交变磁场中加热时无明显温度升高。

实验结果：参照图2和图3，可以看出四氧化三铁粉和镍粉同其它金属相比产热较大，铁粉居中，铁屑次之，而Fe2O3和镍铝合金则几乎不产热。

结论：以上实验证实了本实验所用的纳米级四氧化三铁粉同其它金属微粒或氧化物具有较高的产热效率，镍粉也具有较高的产热效率，但对人体毒性较大，故可优先选用对人体毒性小的四氧化三铁粉。

二.微粒的质量对其升温效果的影响

实验目的：

对用基质悬浮的四氧化三铁粉微粒的产热性能进行研究，了解所用微粒的质量对其产热的影响，并检验二者的相关性。

材料与设备：

不同质量的四氧化三铁粉，含0.2％Tween-80的生理盐水，1.5ml冻存管，泡沫保温材料，热电偶测温探头，秒表，称量设备，交变磁场设备

实验方法：

1)称取不同质量的的四氧化三铁粉(2mg-120mg)，装入冻存管中，分别加入1ml含0.2％Tween-80的生理盐水。

2)从冻存管上盖的小孔中插入热电偶，使热电偶测温点接触到冻存管底部，并用胶布固定好热电偶。

3)将固定好热电偶的冻存管放入保温泡沫的小孔中，一起放入线圈中。

4)固定加热电流为450A，悬浮容积为1ml，得出在不同质量铁粉的升温曲线。

5)对照实验显示未加铁粉的含同样体积悬浮液体的冻存管在交变磁场中加热时无明显温度升高。

实验结果：

参照图4和图5不同金属粉末的升温曲线和对应的回归趋势图，微粒质量对其升温效果有较大影响，质量越多升温越快，幅度越高。

三.不同的悬浮基质对四氧化三铁粉升温的影响

实验目的：

对用基质悬浮的四氧化三铁粉的产热性能进行研究，了解不同悬浮基质对其产热的影响。

材料与设备：

四氧化三铁粉，五种不同的悬浮基质：蒸馏水、含1％Tween-80的生理盐水、1％羧甲基纤维素、100％Tween-80、1％琼脂凝胶，1.5ml冻存管，泡沫保温材料，热电偶测温探头，秒表，称量设备，交变磁场设备

实验方法：

1)50mg铁粉和1ml悬浮基质加入到冻存管中，其中琼脂凝胶为在液态时加入冻存管中，加入铁粉后振荡至凝胶凝固。

2)从冻存管上盖的小孔中插入热电偶，使热电偶测温点接触到冻存管底部，并用胶布固定好热电偶。

3)将固定好热电偶的冻存管放入保温泡沫的小孔中，一起放入线圈中。

4)加热时固定铁粉质量和悬浮溶液体积，加热电流为450A，得出不同基质悬浮的升温曲线及直方图。

5)对照实验显示未加铁粉的含同样体积悬浮液体的冻存管在交变磁场中加热时温度升高可忽略。

实验结果：

参照图6，不同类型的悬浮基质对铁粉的产热影响较大，其中100％Tween-80的升温速度和幅度较大，而其余四种悬浮基质的升温效果较接近。

参照图7，五种悬浮基质在5min、10min时对应的温升(ΔT)的直方图，五种基质分别代表了铁粉用液体、黏性液体、固体悬浮时的产热情况，除100％Tween80外，其余四种悬浮基质产热效果较接近，其中蒸馏水和琼脂凝胶悬浮的产热非常接近。

结论：

以上实验结果证实了悬浮基质对本实验中所用的微粒的产热有影响，并不使微粒的产热效率降低，相反可增加其产热效率。

关于微粒实验的总的结论：

根据以上实验结果可以认为铁粉质量与其温升幅度之间有良好的相关性，质量越大升温越快。本实验对确定在悬浮基质中加入多少四氧化三铁粉微粒有重要的指导意义，根据以上数据可以初步确定在1.0ml悬浮基质内可加入10mg-120mg的微粒，即浓度为10-120mg/ml，悬浮基质为含0.2％-5％羧甲基纤维素或吐温80的生理盐水。

Claims (6)

1.四氧化三铁微粒作为制备肿瘤加温治疗辅助药物的应用，其特征在于利用悬浮基质将四氧化三铁微粒配制成悬浮溶液，其中悬浮基质和四氧化三铁微粒的配比为：浓度0.2％-5％的悬浮基质1.0ml内，加入10mg-120mg的四氧化三铁微粒。

2.根据权利要求1所述的四氧化三铁微粒的应用，其特征在于悬浮基质和四氧化三铁微粒的配比为：浓度0.2％-1.5％的悬浮基质1.0ml内，加入10mg-30mg的四氧化三铁微粒。

3.根据权利要求1或2所述的四氧化三铁微粒的应用，其特征在于所述四氧化三铁微粒为微米级或纳米级的微粒。

4.根据权利要求3所述的四氧化三铁微粒的应用，其特征在于所述悬浮基质为羧甲基纤维素溶液或吐温80的生理盐水。

5.利要求4所述的四氧化三铁微粒的应用，其特征在于所述四氧化三铁微粒的外层聚合有一层有机化合物阳离子。

6.根据权利要求5所述的四氧化三铁微粒的应用，其特征在于所述有机化合物为葡聚糖。