CN119384269A - 使用基于脂质结合蛋白的复合物治疗眼病的方法 - Google Patents

使用基于脂质结合蛋白的复合物治疗眼病的方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了用基于脂质结合蛋白的复合物如CER‑001治疗眼病，例如与脂质积累有关的眼病的方法；基于脂质结合蛋白的复合物，包含作为一种或多种眼科药物载体的基于脂质结合蛋白的复合物的组合物，及其用途。

Description

使用基于脂质结合蛋白的复合物治疗眼病的方法
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2022年4月6日提交的美国临时申请号63/328,088的优先权，其内容通过参考以其整体并入本文。
2.序列表
本申请包含序列表，其已经以电子方式提交并且通过引用以其整体并入本文。所述电子副本创建于2023年3月28日，是名为CRN-041B-WO_ST26的XML文件，大小为3,216字节。
3.背景
3.1.眼病
脊椎动物的眼睛是复杂的感觉器官，由多个不同的组织组成，每个组织都有其独特的生化成分、结构和生理功能。其中的关键是视网膜、晶状体和角膜，它们协同工作，将光的光子带入眼睛，将它们正确地聚焦在视网膜上，并将它们的能量转化为电化学信号，这些信号被传送至大脑，最终，它们在大脑被处理成连贯的视觉图像。任何或所有这些组织的缺陷，无论是先天的还是后天的，无论是通过疾病过程还是通过外伤，都会损害视力，并最终可以导致完全和不可逆转的失明。脂质和脂溶性化合物是构成眼睛的细胞和组织的基本成分，并且在它们的合成、细胞内和细胞外运输以及更新中的缺陷是各种重要、常见且通常是严重衰弱的眼病的基础。
眼病可能有多种原因，例如遗传、感染和衰老。一些眼病与眼睛或眼睛附近的脂质堆积相关，例如鱼眼病、干眼病(例如与睑板腺功能障碍或泪腺功能障碍相关)、睑缘炎、葡萄膜炎、角膜疾病如脂质角膜病变、干性黄斑变性(干性AMD)、Stargardt病和Leber特发性星状神经视网膜炎。
3.2.卵磷脂胆固醇酰基转移酶
卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)是由肝脏产生的酶，并且是胆固醇逆向转运(RCT)通路中的关键酶。RCT通路的功能是消除来自大多数肝外组织的胆固醇，并且对于维持体内大多数细胞的结构和功能至关重要。RCT主要包括三个步骤：(a)胆固醇流出，即从各种外周细胞池中初步去除胆固醇；(b)通过卵磷脂:胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用进行胆固醇酯化，防止流出的胆固醇重新进入细胞；和(c)肝细胞摄取高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇和胆固醇酯进行水解，然后再循环、储存、在胆汁中排泄或分解代谢为胆汁酸。
LCAT在与HDL部分相关的血浆中循环。LCAT将细胞衍生的胆固醇转化为胆固醇酯，所述胆固醇酯被隔离在HDL中以供去除(参见Jonas 2000，Biochim.Biophys.Acta 1529(1-3):245-56)。胆固醇酯转移蛋白(CETP)和磷脂转移蛋白(PLTP)有助于循环HDL群体的进一步重塑。CETP将LCAT产生的胆固醇酯转移至其他脂蛋白，特别是包含ApoB的脂蛋白，例如极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)。PLTP向HDL提供卵磷脂。HDL甘油三酯被细胞外肝甘油三酯脂肪酶分解代谢，并且脂蛋白胆固醇经由多种机制被肝脏去除。
LCAT缺乏导致某些身体组织中未酯化胆固醇的积累。胆固醇以游离胆固醇的形式从细胞中流出，并以酯化胆固醇的形式在HDL中转运。LCAT是将HDL上的游离胆固醇酯化为胆固醇酯并使HDL成熟的酶。LCAT缺陷不会允许HDL成熟，导致其循环apoA-1和apoA-2的快速分解代谢。HDL的其余形式类似于新生的HDL。患有LCAT缺陷(全部和部分)的受试者具有低HDL胆固醇。
家族性LCAT缺陷是罕见的遗传病，其中患者缺乏LCAT活性，并且有患进行性慢性肾病和某些情况下患肾衰竭的风险。鱼眼病是部分LCAT缺陷，其中LCAT无法酯化，或将酸转化为烷基，HDL颗粒中的胆固醇。然而，LCAT对VLDL和LDL中的胆固醇颗粒仍然具有活性。
3.3.鱼眼病
鱼眼病，也称为部分LCAT缺陷，是导致眼睛清晰的前表面(角膜)逐渐变得浑浊的障碍。浑浊通常首先出现在青春期或成年早期，由分布在角膜上的小灰色胆固醇点(混浊(opacities))组成。
鱼眼病的特征是视力损害、脂肪物质斑块和致密混浊等异常。鱼眼病是由位于染色体16q22.1的LCAT基因突变引起的常染色体隐性遗传病。
导致鱼眼病的LCAT基因突变会损害α-LCAT活性，从而降低该酶将胆固醇附着至HDL的能力。这种降低体内胆固醇的机制受损会导致角膜中含有胆固醇的浊斑。目前尚不清楚为什么胆固醇沉积仅影响这种障碍的角膜。影响α-LCAT活性和β-LCAT活性的突变会导致称为完全LCAT缺陷的相关障碍，其涉及角膜浊斑以及影响身体其他部位的特征。
目前，没有纠正LCAT缺陷的特定治疗方法，因此疗法的重点在于缓解症状。在鱼眼病严重的情况下，可能会建议进行角膜移植。
需要用于治疗患有眼病，例如与脂质积累相关的眼病的受试者的新方法。
4.发明概述
一方面，本公开提供了使用基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER-001治疗眼病的方法，例如，与脂质积累相关的眼病(例如，在具有眼部脂质沉积的受试者中)。可用于本公开的方法中的其他基于脂质结合蛋白的复合物包括Apomer、Cargomer和基于HDL的复合物或基于HDL模拟物的复合物，例如CSL-111、CSL-112、ETC-216或脱脂HDL。在一些眼病中，脂质可能会积聚在眼睛中或眼睛附近(例如，脂质可能会积聚在受试者的睑板腺或泪腺中)。可以通过本公开的方法治疗的与脂质积累相关的示例性眼病包括干眼病，例如与睑板腺功能障碍或泪腺功能障碍相关的干眼病、睑缘炎、葡萄膜炎、角膜疾病如脂质角膜病变、干性黄斑变性(干性AMD)、Stargardt病和Leber特发性星状神经视网膜炎，以及与LCAT缺陷相关的眼病，如鱼眼病。在一些实施方案中，脂质结合蛋白复合物的使用可降低眼病的严重程度。在一些实施方案中，脂质结合蛋白复合物的使用可以减缓眼病的进展。不受理论的束缚，据信脂质结合蛋白复合物可以减少眼部脂质沉积，例如通过溶解积累在眼部沉积中的脂质，从而导致它们消除。
另一方面，本公开提供了使用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)作为药物载体将眼科药物递送至患有眼病的受试者的眼睛，从而治疗眼病的方法。例如，受试者可以是患有前眼病症或后眼病症的受试者，例如葡萄膜炎、黄斑水肿(例如,糖尿病性黄斑水肿)、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌或病毒感染、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎或青光眼。
在另一个方面，本公开提供了组合物，其包含基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)和一种或多种与其复合的眼科药物。
在本文所述的方法中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以全身施用(例如，通过输注)。或者，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以局部施用(locally)(例如，通过眼内或表面施用(topical administration))。眼内施用可以是通过例如眼内注射，例如玻璃体内注射、结膜下注射、球旁注射、球周注射或球后注射。对于表面施用，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以例如作为滴眼剂施用。还可以使用另外的递送方式，例如经由脉络膜上注射、巩膜上注射、植入物(例如圆盘、薄片、塞子、棒或小球)、离子导入法或电穿孔递送。
一方面，本公开提供了用于治疗患有与脂质积累相关的眼病的受试者的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的给药方案。本文所述的给药方案也可应用于使用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)作为药物载体将眼科药物递送至眼睛。
在一些实施方案中，本公开的给药方案根据最初的"诱导"方案向受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)，然后根据"巩固"方案向受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)，随后根据"维持"方案向受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)。另外，给药方案可以根据"维持"方案向受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)，而不包括之前的"诱导"方案或"巩固"方案。作为另一种选择，给药方案可以根据"诱导"方案和"维持"方案对受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)，而没有中间的"巩固"方案。
诱导方案通常包括向所述受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，每剂量之间有1天或更长时间。在一些实施方案中，诱导方案包括三个或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。在一些实施方案中，诱导方案包括每周三个剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。在一些实施方案中，诱导方案包括每周三个剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续超过一周的时间，例如，两周或更长的时间。在一些实施方案中，诱导方案包括每周三个剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续三周的时间。
巩固方案通常包括以低于诱导方案期间的频率向受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。巩固方案通常包括向受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，每剂量之间有1天或更长时间，例如，每剂量之间有2天或更长时间。在一些实施方案中，巩固方案包括两次或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。在一些实施方案中，巩固方案包括每周两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。在一些实施方案中，巩固方案包括每周两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续超过一周的时间，例如两周或更长的时间。在一些实施方案中，巩固方案包括每周两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续三周的时间。
维持方案通常包括以低于巩固方案期间的频率向受试者施用一剂量或多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，例如在两剂量之间间隔5天或更长时间，例如，一周的时间。在某些实施方案中，多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)在维持方案期间每周施用一次。
在某些方面，本公开提供了使用诱导方案用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)治疗受试者的方法，该诱导方案包括在一周内向受试者施用三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续三周，每剂量之间至少有1天，之后是巩固方案，该巩固方案包括在一周内向受试者施用两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续三周，每剂量之间至少有2天，然后是维持方案，该维持方案包括每周向受试者施用一剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。
在某些方面，本公开提供了根据本文所述的给药方案用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)治疗受试者的方法。在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)在静脉内施用(例如使用输液泵进行静脉内输注)之前用盐水稀释。在某些实施方案中，用于输注的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量基于受试者体重，例如基于蛋白质重量的10mg/kg。
在某些方面，本公开提供了用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)治疗患有眼病(例如，与脂质积累相关)的受试者的方法，其根据包括以下的给药方案：
-每周3剂，持续3周(诱导方案)，然后
-每周2剂，持续3周(巩固方案)，然后
-每周1剂，直到治疗结束(维持方案)。
在某些方面，抗组胺剂(例如，右氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、西替利嗪、非索非那定或氯雷他定)可以在施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)之前施用，例如，当基于脂质结合蛋白的复合物通过IV输注施用。抗组胺剂可以降低过敏反应的可能性。
根据本公开的给药方案治疗的受试者可以是患有与脂质积累相关的眼病的任何受试者，例如患有LCAT缺陷的受试者。LCAT缺陷可以是完全LCAT缺陷或部分LCAT缺陷。在一些实施方案中，根据本公开的给药方案治疗的受试者患有鱼眼病。或者，根据本公开的给药方案治疗的受试者也可以是任何需要用眼科药物治疗的受试者，其中使用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)作为药物载体将药物输送至眼睛。
5.附图说明
图1A-1D:显示CER-001作为眼科药物阿奇霉素(图1A)、螺内酯(图1B)、地塞米松棕榈酸酯(图1C)和环孢菌素(图1D)的药物载体的能力。
图2A-2C:显示施用CER-001，有或没有复合的地塞米松棕榈酸酯的兔子的耐受性评分(实施例4)。图2A：6小时和24小时的耐受图；图2B：6小时的耐受性；图2C：24小时的耐受性。
图3A-3B:显示施用CER-001，有或没有复合的地塞米松棕榈酸酯的兔子的房水中的细胞浸润(图3A)和蛋白质(图3B)(实施例4)。
图4:显示施用CER-001和软皮质激素(CER-S Cort)的兔子眼睛在施用0小时、6小时和24小时后的混浊。
6.发明详述
在一些方面，本公开提供了使用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)治疗眼病(例如，与脂质积累相关的眼病)的方法。本公开的方法可以降低受试者眼病的严重程度。在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物是Apomer、Cargomer、基于HDL的复合物或基于HDL模拟物的复合物。在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物可以用作药物载体以将一种或多种眼科药物递送至眼睛，例如一种或多种疏水性和/或水溶性差或水不溶性的眼科药物。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)(例如，当用作药物载体或不用作药物载体时)不包含以下并且不与以下一起施用：细胞穿透肽(CPP)(例如，如WO 2019/018350中所述的CPP)、化学渗透增强剂(CPE)(例如，如WO 2019/018350中所述的CPE)或亲细胞肽(例如，如EP 3 238 746A1中所述的亲细胞肽)。WO 2019/018350和EP3238 746A1的内容通过引用以其整体并入本文。
在另外的方面，本公开提供了用作一种或多种眼科药物的载体的基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER-001。因此，在一些方面，本公开提供了组合物，其包含基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)和一种或多种与其复合的眼科药物(例如，如第6.1.9节中所述)。此类组合物可以用于本公开的方法中。
可以用于本公开的方法和组合物的基于脂质结合蛋白的复合物的示例性特征在第6.1节中描述。可以通过本公开的方法和本公开的组合物治疗的示例性受试者群体在第6.2节中描述。
基于脂质结合蛋白的复合物可以外周或局部施用。在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物通过外周施用，例如通过输注。在其他些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物通过局部施用(例如，通过眼内或表面施用)。
在一些实施方案中，本公开的方法包括以三个阶段向受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。首先，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)以初始、强烈的“诱导”方案施用。诱导方案之后是强度较低的“巩固”方案。巩固方案之后是“维持”方案。在本公开的其他方法中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)以两个阶段(例如，诱导方案之后是维持方案)或单一阶段(例如，维持方案)施用。可以用于本公开方法中的诱导方案在第6.3节中描述，可以用于本公开方法中的巩固方案在第6.4节中描述，并且可以用于本公开方法中的维持方案在第6.5节中描述。本公开的给药方案包括施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)作为单一疗法或作为与一种或多种药物的联合疗法的一部分。联合疗法在第6.6节中描述。
6.1.基于脂质结合蛋白的复合物
6.1.1.基于HDL和HDL模拟物的复合物
在一方面，基于脂质结合蛋白的复合物包含基于HDL或HDL模拟物的复合物。例如，复合物可以包含如美国专利号8,206,750、PCT公开WO 2012/109162、PCT公开WO 2015/173633 A2(例如，CER-001)、PCT公开WO 2004/073684或US2004/0229794 A1中描述的脂蛋白复合物，其中每一个的内容通过引用以其整体并入本文。术语“脂蛋白”和“载脂蛋白”在本文中可互换使用，除非上下文另有要求，否则术语“脂蛋白”涵盖脂蛋白模拟物。术语“脂质结合蛋白”和“脂质结合多肽”在本文中也可互换使用，除非上下文另有要求，否则这些术语不表示特定长度的氨基酸序列。
脂蛋白复合物可以包含蛋白质部分(例如，载脂蛋白部分)和脂质部分(例如，磷脂部分)。蛋白质部分包括一种或多种脂质结合蛋白分子，如载脂蛋白、肽或载脂蛋白肽类似物或模拟物，例如第6.1.4节中描述的一种或多种脂质结合蛋白分子。在一些实施方案中，脂质结合蛋白分子包括载脂蛋白分子(例如，ApoA-I分子)，但不包括载脂蛋白模拟分子。
脂质部分通常包括一种或多种可以是中性的、带负电荷的、带正电荷的磷脂或其组合。可以包含在脂质部分中的示例性磷脂和其他两亲分子在第6.1.6节中描述。
在某些实施方案中，脂质部分含有至少一种中性磷脂(例如，鞘磷脂(SM))和任选地一种或多种带负电荷的磷脂。在包括中性和带负电荷的磷脂两者的脂蛋白复合物中，中性和带负电荷的磷脂可以具有相同或不同碳数以及相同或不同饱和度的脂肪酸链。在一些情况下，中性和带负电荷的磷脂具有相同的酰基尾，例如C16:0，或棕榈酰，酰基链。在具体的实施方案中，尤其是使用卵SM作为中性脂质的那些实施方案中，载脂蛋白部分:脂质部分的重量比范围为约1:2.7至约1:3(例如，1:2.7)。
在生理pH下携带至少部分负电荷的任何磷脂都可以用作带负电荷的磷脂。非限制性实例包括磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸的带负电荷的形式，例如，盐。在具体的实施方案中，带负电荷的磷脂是1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]，或DPPG，磷脂酰甘油。优选的盐包括钾盐和钠盐。
在一些实施方案中，本公开的组合物和方法中使用的脂蛋白复合物是如美国专利号8,206,750或WO 2012/109162(及其美国同族US2012/0232005)中所述的脂蛋白复合物，其每个的内容通过引用以其整体并入本文。在特定的实施方案中，脂蛋白复合物的蛋白质组分如WO 2012/109162(和US 2012/0232005)的第6.1节以及优选第6.1.1节所述，脂质组分如WO 2012/109162的第6.2节所述，它们可以任选地以WO 2012/109162(和US 2012/0232005)的第6.3节中描述的量复合在一起。这些节中的每一个的内容均通过引用并入本文。在某些方面，本公开的脂蛋白复合物在至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％均质的复合物群体中，如WO 2012/109162(和US2012/0232005)的第6.4节中所述，其内容通过引用并入本文。
在具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、50-80个卵磷脂分子和20-50个SM分子。
在另一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、50个卵磷脂分子和50个SM分子。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、80个卵磷脂分子和20个SM分子。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、70个卵磷脂分子和30个SM分子。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、60个卵磷脂分子和40个SM分子。
在具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物基本上由2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、50-80个卵磷脂分子和20-50个SM分子组成。
在另一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物基本上由2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、50个卵磷脂分子和50个SM分子组成。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物基本上由2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、80个卵磷脂分子和20个SM分子组成。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物基本上由2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、70个卵磷脂分子和30个SM分子组成。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物基本上由2-4个ApoA-I当量、2个带电磷脂分子、60个卵磷脂分子和40个SM分子组成。
在具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含脂质组分，该脂质组分包含约90至99.8wt％的SM和约0.2至10wt％的带负电荷的磷脂，例如，约0.2-1wt％、0.2-2wt％、0.2-3wt％、0.2-4wt％、0.2-5wt％、0.2-6wt％、0.2-7wt％、0.2-8wt％、0.2-9wt％或0.2-10wt％的总带负电荷的磷脂。在另一个具体的实施方案中，可以用于本公开的方法的脂蛋白复合物包含约90至99.8wt％的卵磷脂和约0.2至10wt％的带负电荷的磷脂，例如，约0.2-1wt％、0.2-2wt％、0.2-3wt％、0.2-4wt％、0.2-5wt％、0.2-6wt％、0.2-7wt％、0.2-8wt％、0.2-9wt％或0.2-10wt％的总带负电荷的磷脂。
在具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含脂质组分，该脂质组分基本上由约90至99.8wt％的SM和约0.2至10wt％的带负电荷的磷脂，例如，约0.2-1wt％、0.2-2wt％、0.2-3wt％、0.2-4wt％、0.2-5wt％、0.2-6wt％、0.2-7wt％、0.2-8wt％、0.2-9wt％或0.2-10wt％的总带负电荷的磷脂组成。在另一个具体的实施方案中，可以用于本公开的方法的脂蛋白复合物基本上由约90至99.8wt％的卵磷脂和约0.2至10wt％的带负电荷的磷脂，例如，约0.2-1wt％、0.2-2wt％、0.2-3wt％、0.2-4wt％、0.2-5wt％、0.2-6wt％、0.2-7wt％、0.2-8wt％、0.2-9wt％或0.2-10wt％的总带负电荷的磷脂组成。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含脂质部分，该脂质部分包含约9.8至90wt％的SM、约9.8至90wt％的卵磷脂和约0.2-10wt％的带负电荷的磷脂，例如从约0.2-1wt％、0.2-2wt％、0.2-3wt％、0.2-4wt％、0.2-5wt％、0.2-6wt％、0.2-7wt％、0.2-8wt％、0.2-9wt％至0.2-10wt％的总带负电荷的磷脂。
在又一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含脂质部分，该脂质部分基本上由约9.8至90wt％的SM、约9.8至90wt％的卵磷脂和约0.2-10wt％的带负电荷的卵磷脂，例如从约0.2-1wt％、0.2-2wt％、0.2-3wt％、0.2-4wt％、0.2-5wt％、0.2-6wt％、0.2-7wt％、0.2-8wt％、0.2-9wt％至0.2-10wt％的总带负电荷的磷脂组成。
在另一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含ApoA-I载脂蛋白和脂质部分，其中脂质部分包含鞘磷脂和约3wt％的带负电荷的磷脂，其中脂质部分与ApoA-I载脂蛋白的摩尔比为约2:1至200:1，其中所述复合物是含有2-4个ApoA-I当量的小或大的盘状颗粒。
在另一个具体的实施方案中，可以用于本公开的组合物和方法的脂蛋白复合物包含ApoA-I载脂蛋白和脂质部分，其中脂质部分基本上由鞘磷脂和约3wt％的带负电荷的磷脂组成，其中脂质部分与ApoA-I载脂蛋白的摩尔比为约2:1至200:1，并且其中所述复合物是含有2-4个ApoA-I当量的小或大的盘状颗粒。
基于HDL或基于HDL模拟物的复合物可以包括单个类型的脂质结合蛋白，或两种或更多种不同脂质结合蛋白的混合物，其可以衍生自相同或不同的种类。尽管不是必需的，但复合物将优选包含衍生自被治疗动物物种或在氨基酸序列上对应于被治疗动物物种的脂质结合蛋白，以避免诱导对疗法的免疫应答。因此，对于人患者的治疗，优选使用人来源的脂质结合蛋白。肽模拟载脂蛋白的使用也可以减少或避免免疫应答。
在一些实施方案中，脂质组分包括两种类型的磷脂：鞘磷脂(SM)和带负电荷的磷脂。示例性SM和带负电荷的脂质在第6.1.6.1节中描述。
包括SM的脂质组分可以任选地包括少量另外的脂质。实际上可以使用任何类型的脂质，包括但不限于溶血磷脂、半乳糖脑苷脂、神经节苷脂、脑苷脂、甘油酯、甘油三酯和胆固醇及其衍生物。
当包含时，此类任选的脂质通常将占脂质部分的小于约15wt％，尽管在一些情况下可以包含更多的任选脂质。在一些实施方案中，任选的脂质占小于约10wt％、小于约5wt％或小于约2wt％。在一些实施方案中，脂质部分不包括任选的脂质。
在具体的实施方案中，磷脂部分含有重量比(SM：带负电荷的磷脂)范围为90:10至99:1，更优选范围为95:5至98:2的卵SM或棕榈酰SM或植物鞘磷脂和DPPG。在一个实施方案中，重量比为97:3。
本公开的复合物的脂质组分与蛋白质组分的摩尔比可以变化，并且除其他因素外，将取决于包含蛋白质组分的载脂蛋白的特性、包含脂质组分的脂质的特性和数量，以及复合物的期望大小等。因为载脂蛋白，如ApoA-I的生物活性被认为是由包含载脂蛋白的两亲螺旋介导的，所以使用ApoA-I蛋白当量来表达脂质:载脂蛋白摩尔比中的载脂蛋白部分是方便的。通常认为ApoA-I含有6-10个两亲螺旋，这取决于用于计算螺旋的方法。其他载脂蛋白可以根据它们含有的两亲螺旋的数量以ApoA-I当量表达。例如，通常以二硫键桥接的二聚体形式存在的ApoA-IM可以表示为2个ApoA-I当量，因为每个ApoA-IM分子含有的两亲螺旋是ApoA-I分子的两倍。相反，含有单个两亲螺旋的肽载脂蛋白可以表示为1/10-1/6ApoA-I当量，因为每个分子含有的两亲螺旋是ApoA-I分子的1/10-1/6。通常，脂蛋白复合物的脂质:ApoA-I当量的摩尔比(本文定义为“Ri”)范围为约105:1至110:1。在一些实施方案中，Ri为约108:1。对于磷脂可以使用大约650-800的MW来获得重量比。
在一些实施方案中，脂质:ApoA-I当量的摩尔比(“RSM”)的范围为约80:1至约110:1，例如约80:1至约100:1。在具体的实例中，复合物的RSM可以是约82:1。
在一些实施方案中，本公开的方法中使用的脂蛋白复合物是带负电荷的复合物，其包含优选是成熟的全长ApoA-I的蛋白质部分和包含中性磷脂、鞘磷脂(SM)和带负电荷的磷脂的脂质部分。
在具体的实施方案中，脂质组分含有重量比(SM：带负电荷的磷脂)范围为90:10至99:1，更优选范围为95:5至98:2，例如97:3的SM(例如，卵SM、棕榈酰SM、植物SM或其组合)和带负电荷的磷脂(例如，DPPG)。
在具体的实施方案中，蛋白质组分与脂质组分的比例范围可以在约1:2.7至约1:3，优选1:2.7。这对应的ApoA-I蛋白与脂质的摩尔比范围大约1:90至1:140。在一些实施方案中，复合物中蛋白质与脂质的摩尔比为约1:90至约1:120、约1:100至约1:140或约1:95至约1:125。
在特定的实施方案中，复合物包含CER-001、CSL-111、CSL-112、CER-522或ETC-216。在优选的实施方案中，复合物是CER-001。
如在文献和以下实施例中使用的CER-001是指在WO 2012/109162的实施例4中描述的复合物。WO 2012/109162将CER-001称为复合物，其具有1:2.7的脂蛋白重量:总磷脂重量比，SM:DPPG重量:重量比为97:3。WO 2012/109162的实施例4也描述了其制备方法。
当在本公开的CER-001给药方案或组合物的背景中使用时，CER-001是指脂蛋白复合物，其单个成分可以与WO 2012/109162的实施例4中描述的CER-001相差高达20％。在某些实施方案中，脂蛋白复合物的成分与如WO2012/109162的实施例4中所述的CER-001相差高达10％。优选地，脂蛋白复合物的成分是在WO 2012/109162的实施例4中描述的那些(加/减可接受的制备公差变化)。CER-001中的SM可以是天然的或合成的。在一些实施方案中，SM是天然SM，例如WO 2012/109162中描述的天然SM，例如鸡蛋SM。在一些实施方案中，SM是合成SM，例如描述于WO 2012/109162中的合成SM，例如合成棕榈酰鞘磷脂，例如描述于WO2012/109162中的。用于合成棕榈酰鞘磷脂的方法是本领域已知的，例如如WO 2014/140787中所述。CER-001中的脂蛋白，载脂蛋白A-I(ApoA-I)，优选具有对应于WO 2012/109162的SEQ ID NO:1的氨基酸25至267的氨基酸序列(所述WO 2012/109162的SEQ ID NO:1在本文中公开为SEQ ID NO:2)。ApoA-I可以通过动物来源(特别是人来源)纯化或重组生产。在优选的实施方案中，CER-001中的ApoA-I是重组ApoA-I。在本公开的给药方案中使用的CER-001优选是高度均质的，例如至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％均质，如凝胶渗透色谱中的单峰所反映。参见例如WO 2012/109162的第6.4节。
CSL-111是从与大豆磷脂酰胆碱(SBPC)复合的血浆中纯化的重构人ApoA-I(Tardif et al.,2007,JAMA297:1675-1682)。
CSL-112是从血浆中纯化的ApoA-I制剂，并重构以形成适合静脉输注的HDL(Diditchenko et al.,2013,DOI 10.1161/ATVBAHA.113.301981)。
ETC-216(也称为MDCO-216)是含有重组ApoA-IMilano的去脂形式的HDL。参见Nicholls et al.,2011,Expert Opin Biol Ther.11(3):387-94.doi:10.1517/14712598.2011.557061。
在另一个实施方案中，可以用于本公开的方法的复合物是CER-522。CER-522是脂蛋白复合物，其包含三个磷脂和22个氨基酸的肽CT80522的组合：
CT80522
CER-522的磷脂组分由卵鞘磷脂、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(二棕榈酰磷脂酰胆碱，DPPC)和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](二棕榈酰磷脂酰甘油，DPPG)组成，重量比为48.5:48.5:3。CER-522复合物中肽与总磷脂的比为1:2.5(w/w)。
在一些实施方案中，脂蛋白复合物是去脂HDL。血浆中的大多数HDL富含胆固醇。HDL中的脂质可以被消减，例如部分和/或选择性地被消减，例如，以降低其胆固醇含量。在一些实施方案中，去脂HDL可以类似于小α、前β-1和其他前β形式的HDL。在Sacks et al.,2009J Lipid Res.50(5):894–907中描述了选择性消减HDL的过程。
在某些实施方案中，脂蛋白复合物包含如US2004/0229794中所述的生物活性剂递送颗粒。
生物活性剂递送颗粒可以包含脂质结合多肽(例如，如先前本节或第6.1.4节中所述的载脂蛋白)、脂质双层(例如，包含如先前本节或第6.1.6.1节所述的一种或多种磷脂)和生物活性剂(例如，抗癌剂)，其中脂质双层的内部包含疏水区域，并且其中生物活性剂与脂质双层的疏水区域缔合。在一些实施方案中，如US2004/0229794中所述的生物活性剂递送颗粒。
在一些实施方案中，生物活性剂递送颗粒不包含亲水核心。
在一些实施方案中，生物活性剂递送颗粒是盘形的(例如，具有约7至约29nm的直径)。
生物活性剂递送颗粒包括形成双层的脂质，例如磷脂(例如，如先前本节或第6.1.6.1节中所述)。在一些实施方案中，生物活性剂递送颗粒包括形成双层的和非形成双层的脂质。在一些实施方案中，生物活性剂递送颗粒的脂质双层包括磷脂。在一个实施方案中，掺入递送颗粒中的磷脂包括二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)。在一个实施方案中，脂质双层包括摩尔比为7:3的DMPC和DMPG。
在一些实施方案中，脂质结合多肽是载脂蛋白(例如，如先前本节或第6.1.4节中所述)。脂质结合多肽(例如，载脂蛋白分子)和脂质双层之间的主要相互作用通常是两亲性结构(例如，脂质结合多肽的α-螺旋)的疏水面上的残基与在颗粒周边的外表面上的脂质的脂肪酰基链之间的疏水相互作用。生物活性剂递送颗粒可以包括可交换的和/或不可交换的载脂蛋白。在一个实施方案中，脂质结合多肽是ApoA-I。
在一些实施方案中，生物活性剂递送颗粒包括脂质结合多肽分子，例如，载脂蛋白分子，其已进行修饰以增加颗粒的稳定性。在一个实施方案中，修饰包括引入半胱氨酸残基以形成分子内和/或分子间二硫键。
在另一个实施方案中，生物活性剂递送颗粒包括嵌合脂质结合多肽分子，例如嵌合载脂蛋白分子，其中一个或多个结合的功能部分，例如一个或多个靶向部分和/或一个或多个具有期望生物活性，例如抗微生物活性的部分，其可以增强掺入到递送颗粒中的生物活性剂的活性或与掺入到递送颗粒中的生物活性剂的活性起协同作用。
6.1.2.基于Apomer的复合物
在一方面，可用于本公开的方法和组合物的基于脂质结合蛋白的复合物包含Apomer。WO/2019/030575中描述了可以包含在基于Apomer的复合物中的Apomer的特征，其内容通过引用以其整体并入本文。
Apomer通常包含与两亲分子复合的单体或多聚体形式的载脂蛋白。通常，Apomer包含一个或多个载脂蛋白分子，每个载脂蛋白分子与一个或多个两性分子复合。在某些方面，两亲分子共同贡献Apomer中每个载脂蛋白分子至少+1或-1的净电荷。可用于Apomer的示例性载脂蛋白在第6.1.5.1节中描述。示例性两亲分子在第6.1.6节中描述。
6.1.3.基于Cargomer的复合物
一方面，可用于本公开的方法和组合物的基于脂质结合蛋白的复合物包含Cargomer，其是具有一个或多个货物(cargo)部分的基于脂质结合蛋白的复合物。WO/2019/030574中描述了可以包含在基于Cargomer的复合物中的Cargomer的特征，其内容通过引用以其整体并入本文。
Cargomer通常包含单体或多聚体形式的载脂蛋白(例如，2、4或8个载脂蛋白分子)和一个或多个货物部分。货物部分可以是两亲的或非两亲的。两亲货物部分可以溶解载脂蛋白并防止其聚集。当货物部分不是两亲的或不足以溶解载脂蛋白分子时，Cargomer还可以包含一种或多种另外的两亲分子以溶解载脂蛋白。因此，在Cargomer的上下文中提及两亲分子包括作为货物部分的两亲分子、不是货物部分的两亲分子或其一些组合。优选地，Cargomer不是盘状的，例如使用NMR光谱确定。
货物部分可以包括生物活性分子(例如，药物、生物制剂和/或免疫原)或其他试剂，例如用于诊断的试剂。如本文所用，术语“分子”和“试剂”还包括复合物和缀合物(例如，抗体-药物缀合物)。术语“生物活性”、“诊断有用”等不限于具有直接药理学或生物活性的物质，并且可以包括在施用后变得有活性的物质，例如由于前药的代谢或接头的裂解。因此，术语“生物活性”和“诊断有用”还包括在施用后通过产生或代谢物或其他发挥药理或生物学作用和/或在诊断测试中可检测的裂解产物而变得具有生物活性或诊断有用的物质。
Cargomer中的两亲分子可以溶解载脂蛋白和/或减少或最小化载脂蛋白聚集，并且还可以在Cargomer中具有其他功能。例如，两亲分子可以具有治疗效用，因此可以是旨在由Cargomer在施用于受试者时递送的货物部分。此外，如下文第6.1.6节所讨论的，两亲分子可用于将非两亲货物部分锚定至Cargomer中的载脂蛋白。因此，在一些实施方案中，Cargomer中的货物部分和两亲分子是相同的。在其他实施方案中，Cargomer中的锚定部分和两亲分子是相同的。在另一其他实施方案中，Cargomer中的货物部分、锚定部分和两亲分子是相同的(例如，其中两亲分子具有治疗活性并且还将另一个生物活性分子锚定至载脂蛋白分子)。
锚和/或接头部分对于具有不是两亲分子的货物部分的Cargomer特别有用。
在一些实施方案中，本公开的Cargomer中的至少一个货物部分、大部分货物部分或所有货物部分经由锚偶联至Cargomer。在一些实施方案中，Cargomer中的至少一个货物部分经由锚偶联至Cargomer。在一些实施方案中，Cargomer中的大部分货物部分经由锚偶联至Cargomer。在一些实施方案中，Cargomer中的所有货物部分都经由锚偶联至Cargomer。Cargomer中的每个锚可以是相同的，或者不同类型的锚可以包含在单个Cargomer中(例如，一种类型的货物部分可以经由一种类型的锚偶联至Cargomer且第二种类型的货物部分可以经由第二种类型的锚偶联至Cargomer)。
在某些方面，两亲分子、货物以及锚和/或接头(如果存在)一起为Cargomer中的每个载脂蛋白分子贡献至少+1或-1的净电荷(例如，+1、+2、+3、-1、-2或-3)。在一些实施方案中，净电荷是负电荷。在其他实施方案中，净电荷是正电荷。除非上下文另有要求，电荷是在生理pH值下测量的。
Cargomer中载脂蛋白分子与两亲分子的摩尔比可以是但不一定必须是整数或反映载脂蛋白和两亲分子之间的一对一关系。作为示例而非限制，Cargomer可以具有2:5、8:7、3:2或4:7的载脂蛋白与两亲分子的摩尔比。
在一些实施方案中，Cargomer包含与两亲分子复合的载脂蛋白分子，载脂蛋白：两亲分子的摩尔比范围为8:1至1:15(例如，从8:1到1:15，从7:1到1:15，从6:1到1:15，从5:1到1:15，从4:1到1:15，从3:1到1:15，从2:1到1:15，从1:1到1:15，从8:1到1:14，从7:1到1:14，从6:1到1:14，从5:1到1:14，从4:1到1:14，从3:1到1:14，从2:1到1:14，从1:1到1:14，从8:1到1:13，从7:1到1:13，从6:1到1:13，从5:1到1:13，从4:1到1:13，从3:1到1:13，从2:1到1:13，从1:1到1:13，从8:1到1:12，从7:1到1:12，从6:1到1:12，从5:1到1:12，从4:1到1:12，从3:1到1:12，从2:1到1:12，从1:1到1:12，从8:1到1:11，从7:1到1:11，从6:1到1:11，从5:1到1:11，从4:1到1:11，从3:1到1:11，从2:1到1:11，从1:1到1:11，从8:1到1:10，从7:1到1:10，从6:1到1:10，从5:1到1:10，从4:1到1:10，从3:1到1:10，从2:1到1:10，从1:1到1:10，从8:1到1:9，从7:1到1:9，从6:1到1:9，从5:1到1:9，从4:1到1:9，从3:1到1:9，从2:1到1:9，从1:1到1:9，从8:1到1:8，从7:1到1:8，从6:1到1:8，从5:1到1:8，从4:1到1:8，从3:1到1:8，从2:1到1:8，从1:1到1:8，从8:1到1:7，从7:1到1:7，从6:1到1:7，从5:1到1:7，从4:1到1:7，从3:1到1:7，从2:1到1:7，从1:1到1:7，从8:1到1:6，从7:1到1:6，从6:1到1:6，从5:1到1:6，从4:1到1:6，从3:1到1:6，从2:1到1:6，从1:1到1:6，从8:1到1:5，从7:1到1:5，从6:1到1:5，从5:1到1:5，从4:1到1:5，从3:1到1:5，从2:1到1:5，从1:1到1:5，从8:1到1:4，从7:1到1:4，从6:1到1:4，从5:1到1:4，从4:1到1:4，从3:1到1:4，从2:1到1:4，从1:1到1:4，从8:1到1:3，从7:1到1:3，从6:1到1:3，从5:1到1:3，从4:1到1:3，从3:1到1:3，从2:1到1:3，从1:1到1:3，从8:1到1:2，从7:1到1:2，从6:1到1:2，从5:1到1:2，从4:1到1:2，从3:1到1:2，从2:1到1:2，从1:1到1:2，从8:1到1:1，从7:1到1:1，从6:1到1:1，从5:1到1:1，从4:1到1:1，从3:1到1:1或从2:1到1:1)。
在一些实施方案中，Cargomer中载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为6:1至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:1至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为4:1至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为3:1至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为2:1至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:1至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为4:1至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为3:1至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为2:1至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:1至1:4。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为4:1至1:4。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为3:1至1:4。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为2:1至1:4。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:1至1:3。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为4:1至1:3。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为3:1至1:3。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为2:1至1:3。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:1至1:2。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为4:1至1:2。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为3:1至1:2。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为2:1至1:2。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:1至1:1。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为4:1至1:1。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为3:1至1:1。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为2:1至1:1。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:1至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:1至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:1至1:4。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:1至1:3。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:1至1:2。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:2至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:2至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:2至1:4。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:2至1:3。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:3至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:3至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:3至1:4。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:4至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:4至1:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1:5至1:6。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为1.5:1至1:2。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:4至4:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:3至3:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为5:2至2:5。在一些实施方案中，载脂蛋白与两亲分子的摩尔比范围为3:2至2:3。
在一些实施方案中，载脂蛋白分子与两亲分子的比率为约1:1。在其他实施方案中，载脂蛋白分子与两亲分子的比率为约1:2。在另一些实施方案中，载脂蛋白分子与两亲分子的比率为约1:3。在另一些实施方案中，载脂蛋白分子与两亲分子的比率为约1:4。在另一些实施方案中，载脂蛋白分子与两亲分子的比率为约1:5。在另一些实施方案中，载脂蛋白分子与两亲分子的比率为约1:6。
在一些实施方案中，Cargomer包含1个载脂蛋白分子。
在其他实施方案中，Cargomer包含2个载脂蛋白分子。包含2个载脂蛋白分子的Cargomer优选具有3nm或更小的Stokes半径。在一些实施方案中，Cargomer可以包含2个载脂蛋白分子和每个载脂蛋白分子1、2或3个带负电荷的两亲分子(例如，带负电荷的磷脂分子)。
在其他实施方案中，Cargomer包含4个载脂蛋白分子。包含4个载脂蛋白分子的Cargomer优选具有4nm或更小的Stokes半径。在一些实施方案中，Cargomer可以包含4个载脂蛋白分子和每个载脂蛋白分子1、2或3个带负电荷的两亲分子(例如，带负电荷的磷脂分子)。
在其他实施方案中，Cargomer包含8个载脂蛋白分子。包含8个载脂蛋白分子的Cargomer优选具有5nm或更小的Stokes半径。在一些实施方案中，Cargomer可以包含8个载脂蛋白分子和每个载脂蛋白分子1、2或3个带负电荷的两亲分子(例如，带负电荷的磷脂分子)。在某些实施方案中，本公开的Cargomer不含胆固醇和/或胆固醇衍生物(例如，胆固醇酯)。
在一些实施方案中，Cargomer包含的载脂蛋白与磷脂的重量比在约1:2至约1:3的范围内。
在一些实施方案中，Cargomer包含的载脂蛋白与磷脂的重量比为1:2.7。
Cargomer可以溶于生物流体，例如淋巴液、脑脊液、玻璃体液、房水和血液或血液组分(例如，血清或血浆)中的一种或多种。
Cargomer可以包括靶向功能，例如将Cargomer靶向特定的细胞或组织类型。在一些实施方案中，Cargomer包括连接至载脂蛋白分子或两亲分子的靶向部分。在一些实施方案中，掺入Cargomer中的一个或多个货物部分具有靶向能力。
6.1.4.ApoA-I制剂
在一个方面，本公开涉及包含ApoA-I和一种或多种脂质的ApoA-I制剂，其中ApoA-I和脂质以脂蛋白复合物的形式存在。
ApoA-I可以是第6.1.5.1节中所述的任何此类载脂蛋白，除其他外，包括具有SEQID NO:2的氨基酸25-267的氨基酸序列的ApoA-I和/或重组表达的ApoA-I。
脂质可以是第6.1.6.1节中所述的那些中的任何一种或多种。脂质可以包括中性脂质和/或带负电荷的脂质。中性脂可以包含鞘磷脂或由鞘磷脂组成，如天然鞘磷脂(例如鸡蛋鞘磷脂)和/或合成鞘磷脂(例如棕榈酰鞘磷脂)。带负电荷的脂质可以包含1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](“DPPG”)或其盐，或由DPPG或其盐组成。
脂质可以包括本文所述的任何重量或摩尔比的中性磷脂和带负电荷的磷脂。脂质可以由95％至99％重量的中性磷脂和1％至5％重量的带负电荷的磷脂，如96％至98％重量的中性磷脂和2％至4％重量的带负电荷的磷脂，或97％重量的中性磷脂和3％重量的带负电荷的磷脂组成。
制剂可以包含本文所述的任何重量或摩尔比的ApoA-I和脂质。例如，制剂中带负电荷的脂质与中性脂质与ApoA-I的组分的摩尔比为2-6:90-120:1。示例性制剂可以包括ApoA-I与脂质的重量比范围为1:2至1:3，例如约1:2.7。
任选地，制剂可以进一步包含第6.1.9节所述的一种或多种眼科药物。
制剂可以用于治疗眼病的方法，例如第6.2-6.6节所述的方法。制剂也可以用于治疗眼病。制剂还可以用于制备用于治疗眼病的药物。
ApoA-I制剂及其用途的实例包括作为组1编号的实施方案357-458列出的那些。
6.1.5.脂质结合蛋白分子
可以用于本文所述的复合物中的脂质结合蛋白分子包括载脂蛋白(如6.1.5.1节中所述的)和载脂蛋白模拟肽(如6.1.5.2节中所述的)。在一些实施方案中，复合物包含脂质结合蛋白分子的混合物。在一些实施方案中，复合物包含一种或多种脂质结合蛋白分子和一种或多种载脂蛋白模拟肽的混合物。在一些实施方案中，复合物包含一种或多种脂质结合蛋白分子(例如，ApoA-I分子)，而不是一种或多种载脂蛋白模拟肽。
在一些实施方案中，复合物包含1至8个ApoA-I当量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2、2至8、2至6、2至4、4至6或4至8个ApoA-I当量)。脂质结合蛋白可以根据它们含有的两亲螺旋的数量以ApoA-I当量表达。例如，通常以二硫键桥接的二聚体形式存在的ApoA-IM可以表示为2个ApoA-I当量，因为每个ApoA-IM分子含有的两亲螺旋是ApoA-I分子的两倍。相反，含有单个两亲螺旋的肽模拟物可以表示为1/10-1/6的ApoA-I当量，因为每个分子含有的两亲螺旋是ApoA-I分子的1/10-1/6。
6.1.5.1.载脂蛋白
可以包括在基于脂质结合蛋白的复合物中的合适的载脂蛋白包括载脂蛋白ApoA-I、ApoA-II、ApoA-IV、ApoA-V、ApoB、ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III、ApoD、ApoE、ApoJ、ApoH以及上述两种或多种的任意组合。上述载脂蛋白的多态形式、同工型、变体和突变体以及截短形式，其中最常见的是载脂蛋白A-IMilano(ApoA-IM)，载脂蛋白A-IParis(ApoA-IP)和载脂蛋白A-IZaragoza(ApoA-IZ)也可以使用。含有半胱氨酸残基的载脂蛋白突变体也是已知的，并且也可以使用(参见，例如，美国公开号2003/0181372)。载脂蛋白可以是单体或二聚体的形式，其可以是同二聚体或异二聚体。例如，可以使用ApoA-I(Duverger et al.,1996,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.16(12):1424-29)、ApoA-IM(Franceschini et al.,1985,J.Biol.Chem.260:1632-35)、ApoA-IP(Daum et al.,1999,J.Mol.Med.77:614-22)、ApoA-II(Shelness et al.,1985,J.Biol.Chem.260(14):8637-46；Shelness et al.,1984,J.Biol.Chem.259(15):9929-35)、ApoA-IV(Duverger et al.,1991,Euro.J.Biochem.201(2):373-83)、ApoE(McLean et al.,1983,J.Biol.Chem.258(14):8993-9000)、ApoJ和ApoH的同二聚体或异二聚体(如可行)。
载脂蛋白可以在其一级序列中进行修饰以使其对氧化更不敏感，例如，如美国公开号2008/0234192和2013/0137628以及美国专利号8,143,224和8,541,236中所述。载脂蛋白可以包括对应于促进其分离的元件的残基，如His标签，或为其他目的而设计的其他元件。优选地，复合物中的载脂蛋白可溶于生物流体(例如，淋巴液、脑脊髓液、玻璃体液、房水、血液或血液部分(例如，血清或血浆))中。
在一些实施方案中，复合物包含共价结合的脂质结合蛋白单体，例如二聚载脂蛋白A-IMilano，其是含有半胱氨酸的ApoA-I的突变形式。半胱氨酸允许形成二硫键，这可以导致形成同二聚体或异二聚体(例如，ApoA-I Milano-ApoA-II)。
在一些实施方案中，载脂蛋白分子包含ApoA-I、ApoA-II、ApoA-IV、ApoA-V、ApoB、ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III、ApoD、ApoE、ApoJ或ApoH分子或其组合。
在一些实施方案中，载脂蛋白分子包含ApoA-I分子或由ApoA-I分子组成。在一些实施方案中，所述ApoA-I分子是人ApoA-I分子。在一些实施方案中，所述ApoA-I分子是重组的。在一些实施方案中，ApoA-I分子不是ApoA-IMilano。
在一些实施方案中，ApoA-I分子是载脂蛋白A-IMilano(ApoA-IM)、载脂蛋白A-IParis(ApoA-IP)或载脂蛋白A-IZaragoza(ApoA-IZ)分子。
载脂蛋白可以从动物来源(特别是从人来源)中纯化或如本领域众所周知的重组产生，参见例如Chung et al.,1980,J.Lipid Res.21(3):284-91；Cheung et al.,1987,J.Lipid Res.28(8):913-29。另见美国专利号5,059,528、5,128,318、6,617,134；美国公开号2002/0156007、2004/0067873、2004/0077541和2004/0266660；和PCT公开号WO 2008/104890和WO 2007/023476。其他纯化方法也是可能的，例如如PCT公开号WO 2012/109162中所述，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
载脂蛋白可以是前原(pre-pro)形式、原(pro)形式或成熟形式。例如，复合物可以包含ApoA-I(例如人ApoA-I)，其中ApoA-I是前原ApoA-I、原ApoA-I或成熟ApoA-I。在一些实施方案中，该复合物包含与SEQ ID NO:1具有至少90％序列同一性的ApoA-I：
PPQSPWDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQFEGSALGKQLNLKLLDNW
DSVTSTFSKLREQLGPVTQEFWDNLEKETEGLRQEMSKDLEEVKAKVQP
YLDDFQKKWQEEMELYRQKVEPLRAELQEGARQKLHELQEKLSPLGEE
MRDRARAHVDALRTHLAPYSDELRQRLAARLEALKENGGARLAEY(SEQ ID NO:1)
在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:1具有至少95％序列同一性的ApoA-I。在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:1具有至少98％序列同一性的ApoA-I。在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:1具有至少99％序列同一性的ApoA-I。在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:1具有100％序列同一性的ApoA-I。
在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:2的氨基酸25至267具有至少95％序列同一性的ApoA-I。在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:2的氨基酸25至267具有至少98％序列同一性的ApoA-I。在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:2的氨基酸25至267具有至少99％序列同一性的ApoA-I。在其他实施方案中，复合物包含与SEQ ID NO:2的氨基酸25至267具有100％序列同一性的ApoA-I。
在一些实施方案中，复合物包含1至8个载脂蛋白分子(例如，1至6、1至4、1至2、2至8、2至6、2至4、4至8、4至6或6至8个载脂蛋白分子)。在一些实施方案中，复合物包含1个载脂蛋白分子。在一些实施方案中，复合物包含2个载脂蛋白分子。在一些实施方案中，复合物包含3个载脂蛋白分子。在一些实施方案中，复合物包含4个载脂蛋白分子。在一些实施方案中，复合物包含5个载脂蛋白分子。在一些实施方案中，复合物包含6个载脂蛋白分子。在一些实施方案中，复合物包含7个载脂蛋白分子。在一些实施方案中，复合物包含8个载脂蛋白分子。
载脂蛋白分子可以包含嵌合载脂蛋白，该嵌合载脂蛋白包含载脂蛋白和一个或多个附接的功能部分，如，例如一个或多个CRN-001复合物、一个或多个靶向部分、具有期望生物活性的部分、有助于纯化的亲和标签，和/或用于表征或定位研究的报告分子。具有生物活性的附接的部分可以具有能够增强掺入本公开的复合物中的化合物或货物部分的生物活性和/或与掺入本公开的复合物中的化合物或货物部分的生物活性起协同作用的活性。例如，具有生物活性的部分可以具有抗微生物(例如，抗真菌、抗细菌、抗原生动物、抑菌、抑真菌或抗病毒)活性。在一个实施方案中，嵌合载脂蛋白的附接的功能部分不与复合物的疏水表面接触。在另一个实施方案中，附接的功能部分与复合物的疏水表面接触。在一些实施方案中，嵌合载脂蛋白的功能部分可以是天然蛋白质所固有的。在一些实施方案中，嵌合载脂蛋白包括由细胞表面受体或其他细胞表面部分识别或能够与细胞表面受体或其他细胞表面部分相互作用的配体或序列。
在一个实施方案中，嵌合载脂蛋白包括非天然载脂蛋白固有的靶向部分，如例如酿酒酵母(S.cerevisiae)α-交配因子肽、叶酸、转铁蛋白或乳铁蛋白。在另一个实施方案中，嵌合载脂蛋白包括具有期望生物活性的部分，其增强掺入本公开的复合物中的化合物或货物部分的活性和/或与掺入本公开的复合物中的化合物或货物部分的活性起协同作用。在一个实施方案中，嵌合载脂蛋白可以包括载脂蛋白固有的功能部分。载脂蛋白固有功能部分的一个实例是大约由人ApoE的氨基酸130-150形成的固有靶向部分，其包含由低密度脂蛋白受体家族成员识别的受体结合区域。载脂蛋白固有功能部分的其他实例包括与低密度脂蛋白受体相互作用的ApoB-100区域和与B1型清道夫受体相互作用的ApoA-I区域。在其他实施方案中，功能部分可以合成添加或重组以产生嵌合载脂蛋白。另一个实例是载脂蛋白，其具有来自另一个前原载脂蛋白的前原或原序列(例如，来自前原apoA-II的前原序列替换前原apoA-I的前原序列)。另一个实例是载脂蛋白，其中一些两亲序列区段已被来自另一个载脂蛋白的其他两亲序列区段替换。
如本文所用，“嵌合”是指两个或更多个分子，它们能够单独存在并且连接在一起以形成具有其所有组成分子期望功能的单个分子。嵌合分子的组成分子可以通过化学缀合合成连接，或者在组成分子都是多肽或其类似物的情况下，编码多肽的多核苷酸可以重组融合在一起，从而表达单个连续多肽。此类嵌合分子称为融合蛋白。“融合蛋白”是嵌合分子，其中组成分子都是多肽并且彼此连接(融合)，使得嵌合分子形成连续的单链。各种成分可以直接彼此连接或可以通过一个或多个接头偶联。例如，可以将各种成分的一个或多个片段插入载脂蛋白的序列中，或者作为另一个实例，可以将其添加到载脂蛋白的序列的N端或C端中。例如，融合蛋白可以包含抗体轻链、抗体片段、重链抗体或单域抗体。
在一些实施方案中，嵌合载脂蛋白通过化学缀合载脂蛋白和待附接的功能部分来制备。化学缀合分子的方法为本领域技术人员所熟知。此类方式将根据待附接的部分的结构而变化，但对于本领域技术人员来说是容易确定的。多肽通常含有多种官能团，例如羧酸(--COOH)、游离氨基(--NH2)或巯基(--SH)基团，它们可用于与功能部分上或接头上的合适官能团反应以将该部分结合到其上。功能部分可以附接在载脂蛋白分子的N端、C端或内部残基(即，在N和C端之间的中间位置处的残基)上的官能团上。或者，可以衍生化载脂蛋白和/或待加标签的部分以暴露或附接另外的反应性官能团。
在一些实施方案中，包括多肽功能部分的融合蛋白是使用重组表达系统合成的。通常，这涉及创建编码载脂蛋白和功能部分的核酸(例如，DNA)序列，使得两种多肽在表达时将在框架内，将DNA置于启动子的控制下，在宿主细胞中表达蛋白质，并分离表达的蛋白质。
可以将编码嵌合载脂蛋白的核酸以适合在宿主细胞中表达的形式掺入重组表达载体中。如本文所用，“表达载体”是核酸，当将其引入合适的宿主细胞时，可以将其转录和翻译成多肽。载体还可以包括调控序列，如启动子、增强子或其他表达控制元件(例如，多腺苷酸化信号)。此类调控序列是本领域技术人员已知的(参加，例如,Goeddel,1990,GeneExpression Technology:Meth.Enzymol.185,Academic Press,San Diego,Calif.；Bergerand Kimmel,Guide to Molecular Cloning Techniques,Methods in Enzymology152Academic Press,Inc.,San Diego,Calif.；Sambrook et al.,1989,MolecularCloning--A Laboratory Manual(2nd ed.)Vol.1-3,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Press,NY等)。
在一些实施方案中，已经修饰载脂蛋白，使得当载脂蛋白掺入本公开的复合物时，该修饰将增加复合物的稳定性、赋予靶向能力或增加能力。在一个实施方案中，修饰包括将半胱氨酸残基引入载脂蛋白分子以允许形成分子内或分子间二硫键，例如通过定点诱变。在另一个实施方案中，使用化学交联剂在载脂蛋白分子之间形成分子间连接以增强复合物的稳定性。分子间交联防止或减少载脂蛋白分子从复合物中的解离和/或防止被施用复合物的单独体内的内源性载脂蛋白分子替换。在其他实施方案中，载脂蛋白通过一个或多个氨基酸残基的化学衍生化或通过定点诱变来修饰，以赋予细胞表面受体靶向能力或被细胞表面受体识别。
通过将受体识别特性工程化到载脂蛋白中，可以将复合物靶向特定的细胞表面受体。例如，可以将复合物靶向已知含有特定类型感染因子的特定细胞类型，例如通过修饰载脂蛋白使其能够与靶向的细胞类型表面上的受体相互作用。例如，复合物可以通过改变载脂蛋白以赋予巨噬细胞内吞A类清道夫受体(SR-A)识别来靶向巨噬细胞。通过定点诱变修饰载脂蛋白以用中性或带负电荷的氨基酸取代一个或多个带正电荷的氨基酸，可以赋予复合物SR-A结合能力。还可以通过制备嵌合载脂蛋白来赋予SR-A识别，该嵌合载脂蛋白包括具有由SR-A识别的配体或具有高浓度带负电荷残基的氨基酸序列的N或C端延伸。包含载脂蛋白的复合物也可以与载脂蛋白受体，如但不限于ABCA1受体、ABCG1受体、Megalin、Cubulin和HDL受体，如SR-B1相互作用。
复合物可以包含脂质结合蛋白(例如，载脂蛋白分子)，其将货物部分锚定至Cargomer。在一些实施方案中，载脂蛋白分子通过直接键偶联至货物部分。在其他实施方案中，载脂蛋白分子通过接头偶联至货物部分，例如，如第6.1.8节所述。
6.1.5.2.载脂蛋白模拟物
模拟载脂蛋白活性的肽、肽类似物和激动剂(本文统称为“载脂蛋白肽模拟物”)也可以单独用于本文所述的复合物中，或与一种或多种其他脂质结合蛋白组合使用。适合包含在本文所述的复合物和组合物中的与载脂蛋白相对应的肽和肽类似物，以及模拟ApoA-I、ApoA-IM、ApoA-II、ApoA-IV和ApoE活性的激动剂的非限制性实例公开于美国专利号6,004,925、6,037,323和6,046,166(授予Dasseux et al.)，美国专利号5,840,688(授予Tso)，美国专利号6,743,778(授予Kohno)，美国公开号2004/0266671、2004/0254120、2003/0171277和2003/0045460(授予Fogelman)，美国公开号2006/0069030(授予Bachovchin)，美国公开号2003/0087819(授予Bielicki)、美国公开号2009/0081293(授予Murase et al.)和PCT公开号WO/2010/093918(授予Dasseux et al.)中，其公开内容通过引用以其整体并入本文。这些肽和肽类似物可以由L-氨基酸或D-氨基酸或L和D氨基酸的混合物构成。它们还可以包括一种或多种非肽或酰胺键，如一种或多种众所周知的肽/酰胺等排列体。此类载脂蛋白肽模拟物可以使用本领域已知的任何用于肽合成的技术来合成或制备，包括例如美国专利号6,004,925、6,037,323和6,046,166所述的技术。
在一些实施方案中，脂质结合蛋白分子包含载脂蛋白肽模拟分子和任选的一种或多种载脂蛋白分子，如上述那些。
在一些实施方案中，载脂蛋白肽模拟物分子包含ApoA-I肽模拟物、ApoA-II肽模拟物、ApoA-IV肽模拟物或ApoE肽模拟物或其组合。
本公开的复合物可以包含载脂蛋白肽模拟分子，其将货物部分锚定至复合物。在一些实施方案中，载脂蛋白肽模拟分子通过直接键偶联至货物部分。在其他实施方案中，载脂蛋白肽模拟分子通过接头偶联至货物部分，例如，如第6.1.8节中所述。
6.1.6.两亲分子
两亲分子是同时具有疏水(非极性)和亲水(极性)元素的分子。可以用于本文所述的复合物中的两亲分子包括脂质(例如，如6.1.6.1节中所述)、洗涤剂(例如，如6.1.6.2节中所述)、脂肪酸(例如，如6.1.6.3节中所述)，以及共价连接至极性分子上(如但不限于糖或核酸)的非极性分子和甾醇(例如，如6.1.6.4节中所述)。
复合物可以包括单一种类的两亲分子(例如，单一种类的磷脂或磷脂的混合物)或可以含有多类两亲分子的组合(例如，磷脂和洗涤剂)。该复合物可以含有一种两亲分子或两亲分子的组合，该两亲分子被配置为促进脂质结合蛋白分子的溶解。
在一些实施方案中，基于Apomer和/或Cargomer的复合物仅包含足以溶解脂质结合蛋白分子的量的两亲分子。换句话说，基于Apomer和/或Cargomer的复合物可以包含最少量的一种或多种溶解脂质结合蛋白分子所必需的两亲分子。
在一些实施方案中，包括的两亲分子包含磷脂、洗涤剂、脂肪酸、共价连接至糖的非极性部分或甾醇，或其组合(例如，选自以上讨论的两亲分子类型)。
在一些实施方案中，两亲分子包含磷脂分子或由其组成。在一些实施方案中，磷脂分子包含带负电荷的磷脂、中性磷脂、带正电荷的磷脂或其组合。在一些实施方案中，磷脂分子对复合物中的每个载脂蛋白分子贡献1-3个净电荷。在一些实施方案中，净电荷是负净电荷。在一些实施方案中，净电荷是正净电荷。在一些实施方案中，磷脂分子由带负电荷的磷脂和中性磷脂的组合组成。在一些实施方案中，带负电荷的磷脂与中性磷脂的摩尔比范围为1:1至1:3，例如，约1:1、约1:2或约1:3。在一些实施方案中，带负电荷的磷脂与中性磷脂的摩尔比为约1:1或约1:2。在一些实施方案中，中性磷脂与带负电荷的磷脂的重量比范围为95:5至99:1。
在一些实施方案中，复合物包含至少一种作为锚的两亲分子。
在一些实施方案中，两亲分子包含中性磷脂和带负电荷的磷脂的重量比为95:5至99:1。
6.1.6.1.脂质
基于脂质结合蛋白的复合物可以包括一种或多种脂质。在各种实施方案中，一种或多种脂质可以是饱和的和/或不饱和的、天然的和/或合成的、带电的或不带电的、两性离子的或非两性离子的。在一些实施方案中，脂质分子(例如，磷脂分子)可以一起对复合物中的每个脂质结合蛋白分子贡献1-3(例如，1-3、1-2、2-3、1、2或3)个净电荷。在一些实施方案中，净电荷是负的。在其他实施方案中，净电荷是正的。
在一些实施方案中，脂质包含磷脂。磷脂可以具有两个相同或不同的酰基链(例如，具有不同碳原子数的链、酰基链之间的不同饱和度、酰基链的不同支化或其组合)。也可以将脂质修饰以含有荧光探针(例如，如在avantilipids.com/product-category/products/fluorescent-lipids/中所描述的)。优选地，脂质包含至少一个磷脂。
磷脂可具有约6至约24个碳原子的不饱和或饱和酰基链(例如，6-20、6-16、6-12、12-24、12-20、12-16、16-24、16-20或20-24)。在一些实施方案中，用于本公开的复合物中的磷脂具有一个或两个有12、14、16、18、20、22或24个碳原子的酰基链(例如，两个相同长度的酰基链或两个不同长度的酰基链)。
可以包含在磷脂中的常见脂肪酸中存在的酰基链的非限制性实例在下
表1中提供：
可以存在于本公开的复合物中的脂质包括但不限于小烷基链磷脂、卵磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱二油酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰甘油磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油(如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂醇胺、二棕榈酰磷脂醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、脑磷脂酰丝氨酸、脑鞘磷脂、棕榈酰鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂、卵鞘磷脂、乳鞘磷脂、植物鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油盐、磷脂酸、半乳糖苷、神经节苷脂、脑苷脂、二月桂基磷脂酰胆碱、(1,3)-D-甘露糖基-(1,3)甘油二酯、氨基苯基糖苷、3-胆甾醇-6'-(糖基硫基)己基醚糖脂、胆固醇及其衍生物。可以使用如合成的脂质，如合成的棕榈酰鞘磷脂或N-棕榈酰-4-羟基鞘氨醇-1-磷酸胆碱(植物鞘磷脂的一种形式)以最大限度地减少脂质氧化。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括两种类型的磷脂：中性脂质，例如，卵磷脂和/或鞘磷脂(缩写为SM)，和带电荷的磷脂(例如，带负电荷的磷脂)。“中性”磷脂在生理pH值下具有约零的净电荷。在许多实施方案中，中性磷脂是两性离子，尽管其他类型的净中性磷脂是已知的并且可以使用。在一些实施方案中，带电磷脂(例如，带负电荷的磷脂)与中性磷脂的摩尔比范围为1:1至1:3，例如约1:1、约1:2或约1:3。
中性磷脂可以包含，例如卵磷脂和/或SM中的一种或两种，并且可以任选地包括其他中性磷脂。在一些实施方案中，中性磷脂包含卵磷脂，但不包含SM。在其他实施方案中，中性磷脂包含SM，但不包含卵磷脂。在其他实施方案中，中性磷脂包含卵磷脂和SM。除了卵磷脂和/或SM之外，所有这些具体的示例性实例可以包括中性磷脂，但在许多实施方案中不包括此类另外的中性磷脂。
如本文所用，“SM”的表达包括衍生自或从天然来源获得的鞘磷脂，以及天然存在的SM的类似物和衍生物，其不受LCAT水解的影响，天然存在的SM也是如此。SM是在结构上与卵磷脂非常相似的磷脂，但与卵磷脂不同的是，它没有甘油骨架，因此没有附着酰基链的酯键。相反，SM具有神经酰胺骨架，酰胺键连接酰基链。SM可以从例如乳、卵或大脑中获得。也可以使用SM类似物或衍生物。有用的SM类似物和衍生物的非限制性实例包括但不限于棕榈酰鞘磷脂、N-棕榈酰-4-羟基鞘氨醇-1-磷酸胆碱(植物鞘磷脂的一种形式)、棕榈酰鞘磷脂、硬脂酰鞘磷脂、D-赤型-N-16:0-鞘磷脂及其二氢异构体、D-赤型-N-16:0-二氢-鞘磷脂。合成的SM，如合成的棕榈酰鞘磷脂或N-棕榈酰-4-羟基鞘氨醇-1-磷酰胆碱(植物鞘磷脂)可以用于产生比动物来源的鞘脂更均质的复合物和更少的污染物和/或氧化产物。合成SM的方法在美国公开号2016/0075634中有所描述。
从天然来源分离的鞘磷脂可以以一种特定的饱和或不饱和酰基链人工富集。例如，乳鞘磷脂(Avanti Phospholipid，Alabaster，Ala.)的特征在于长的饱和酰基链(即，具有20个或更多碳原子的酰基链)。相反，卵鞘磷脂的特征在于短的饱和酰基链(即，具有少于20个碳原子的酰基链)。例如，虽然只有大约20％的乳鞘磷脂包含C16:0(16个碳，饱和)酰基链，但大约80％的卵鞘磷脂包含C16:0酰基链。使用溶剂萃取，可以使乳鞘磷脂的组合物富集以具有与卵鞘磷脂相当的酰基链组成，反之亦然。
SM可以是半合成的，因此它具有特定的酰基链。例如，乳鞘磷脂可以首先从乳中纯化，然后一个特定的酰基链，例如C16:0酰基链，可以被裂解并被另一个酰基链取代。SM也可以完全合成，例如通过大规模合成。参见，例如，Dong等人1993年6月15日发布的题为D-erythro-鞘磷脂的合成的美国专利申请号5,220,043；Weis,1999,Chem.Phys.Lipids 102(1-2):3-12。SM可以是完全合成的，例如，如美国公开号2014/0275590中所述。
可以选择性地改变包含半合成或合成SM的酰基链的长度和饱和水平。酰基链可以是饱和的或不饱和的，并且可以含有约6至约24个碳原子。每条链可以含有相同数量的碳原子，或者，每条链可以含有不同数量的碳原子。在一些实施方案中，半合成或合成的SM包含混合的酰基链，使得一条链饱和而一条链不饱和。在此类混合的酰基链SM中，链长可以相同或不同。在其他实施方案中，半合成或合成的SM的酰基链要么都是饱和的，要么都是不饱和的。同样，链可以包含相同或不同数量的碳原子。在一些实施方案中，包含半合成或合成的SM的两个酰基链是相同的。在具体的实施方案中，这些链对应于天然存在的脂肪酸的酰基链，如例如油酸、棕榈酸或硬脂酸。在另一个实施方案中，使用具有饱和或不饱和官能化链的SM。在另一个具体的实施方案中，两个酰基链都是饱和的并且含有6至24个碳原子。可以包括在半合成和合成的SM中的常见脂肪酸中存在的酰基链的非限制性实例提供于上表1中。
在一些实施方案中，SM是棕榈酰SM，如合成的棕榈酰SM，其具有C16:0酰基链，或者是卵SM，其包括作为主要组分的棕榈酰SM。
在具体的实施方案中，使用官能化的SM，如植物鞘磷脂。
卵磷脂可以从天然来源衍生或分离，或者可以合成获得。从天然来源分离的合适卵磷脂的实例包括但不限于卵磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱。合适的卵磷脂的另外的非限制性的实例包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱1-肉豆蔻1-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰1-2-肉豆蔻磷脂酰胆碱、1-棕榈酰1-2-硬脂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰1-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰1-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰1-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和其醚类衍生物或类似物。
从天然来源衍生或分离的卵磷脂可以富集以包括特定的酰基链。在采用半合成或合成的卵磷脂的实施方案中，可以选择性地改变酰基链的特性，如上文结合SM所讨论的。在本文所述的复合物的一些实施方案中，卵磷脂上的两个酰基链是相同的。在包括SM和卵磷脂的复合物的一些实施方案中，SM和卵磷脂的酰基链都是相同的。在具体实施方案中，酰基链对应于肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸或硬脂酸的酰基链。
本公开的复合物可以包括一种或多种带负电荷的磷脂(例如，单独或与一种或多种中性磷脂组合)。如本文所用，“带负电荷的磷脂”是在生理pH下具有净负电荷的磷脂。带负电荷的磷脂可以包含单一类型的带负电荷的磷脂，或两种或更多种不同的带负电荷的磷脂的混合物。在一些实施方案中，带电荷的磷脂是带负电荷的甘油磷脂。合适的带负电荷的磷脂的具体实例包括但不限于1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸及其盐(例如钠盐或钾盐)。在一些实施方案中，带负电荷的磷脂包括磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和/或磷脂酸中的一种或多种。在具体实施方案中，带负电荷的磷脂包含磷脂酰甘油的盐或磷脂酰肌醇的盐或由其组成。在另一个具体实施方案中，带负电荷的磷脂包含1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]或DPPG或其盐或由其组成。
带负电荷的磷脂可以从天然来源获得或通过化学合成制备。在使用合成的带负电荷的磷脂的实施方案中，可以选择性地改变酰基链的特性，如上文结合SM所讨论的。在本发明复合物的一些实施方案中，带负电荷的磷脂上的两个酰基链是相同的。在一些实施方案中，包括在本发明复合物中的所有类型的磷脂的酰基链都是相同的。在具体实施方案中，复合物包含带负电荷的磷脂和/或SM，它们都具有C16:0或C16:1酰基链。在具体实施方案中，SM的脂肪酸部分主要是C16:1棕榈酰基。在一个具体实施方案中，带电荷的磷脂、卵磷脂和/或SM的酰基链对应于棕榈酸的酰基链。在另一个具体实施方案中，带电荷的磷脂、卵磷脂和/或SM的酰基链对应于油酸的酰基链。
可以包含在本公开的复合物中的带正电荷的磷脂的实例包括N1-[2-((1S)-1-[(3-氨基丙基)氨基]-4-[二(3-氨基-丙基)氨基]丁基甲酰胺基)乙基]-3,4-二[油氧基]-苯甲酰胺、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基丙烷铵、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二油酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二油酰-3-二甲基铵-丙烷1,2-二肉豆蔻酰基-3-二甲基铵-丙烷、1,2-二棕榈酰基-3-二甲基铵-丙烷、N-(4-羧基苄基)-N,N-二甲基-2,3-双(油酰氧基))丙烷-1-胺、1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷、1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷、1,2-硬油酰-3-三甲基铵-丙烷、1,2-二棕榈酰-3-三甲基铵-丙烷、1,2-二肉豆蔻酰-3-三甲基铵-丙烷、N-[1-(2,3-二肉豆蔻氧基)丙基]-N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)铵溴化物、N,N,N-三甲基-2-双[(1-氧代-9-十八烯基)氧基]-(Z,Z)-1-丙胺甲基硫酸盐及其盐(例如氯化物或溴化物盐)。
使用的脂质优选地是至少95％的纯度，和/或具有降低水平的氧化剂(例如但不限于过氧化物)。从天然来源获得的脂质优选具有较少的多不饱和脂肪酸部分和/或不易氧化的脂肪酸部分。可以使用碘量法确定样品中的氧化水平，该方法提供过氧化值，以每千克样品中分离碘的毫当量数表示，缩写为meq O/kg。参见，例如，Gray,1978,Measurement ofLipid Oxidation:A Review,Journal of the American Oil Chemists Society 55:539-545；Heaton,F.W.and Ur,Improved Iodometric Methods for the Determination ofLipid Peroxides,1958,Journal of the Science of Food and Agriculture 9:781-786。优选地，氧化水平或过氧化物水平低，例如小于5meq O/kg、小于4meq O/kg、小于3meqO/kg或小于2meq O/kg。
在一些实施方案中，复合物可以包括少量的另外的脂质。实际上可以使用任何类型的脂质，包括但不限于溶血磷脂、半乳糖脑苷脂、神经节苷脂、脑苷脂、甘油酯、甘油三酯和甾醇和甾醇衍生物(例如，植物甾醇、动物甾醇，如胆固醇，或甾醇衍生物，如胆固醇衍生物)。例如，本发明复合物可以包含胆固醇或胆固醇衍生物，例如胆固醇酯。胆固醇衍生物也可以是取代的胆固醇或取代的胆固醇酯。本发明复合物还可含有氧化甾醇，如但不限于氧化胆固醇或氧化甾醇衍生物(如但不限于氧化胆固醇酯)。在一些实施方案中，复合物不包括胆固醇和/或其衍生物(如胆固醇酯或氧化的胆固醇酯)。
6.1.6.2.洗涤剂
复合物可以含有一种或多种洗涤剂。洗涤剂可以是两性离子的、非离子的、阳离子的、阴离子的或它们的组合。示例性的两性离子洗涤剂包括3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]-2-羟基-1-丙磺酸盐(CHAPSO)和N,N-二甲基十二烷基胺N-氧化物(LDAO)。示例性的非离子洗涤剂包括D-(+)-海藻糖6-单油酸酯、N-辛酰基-N-甲基葡糖胺、N-壬酰基-N-甲基葡糖胺、N-癸酰基-N-甲基葡糖胺、1-(7Z-十六烯酰基)-rac-甘油、1-(8Z-十六烯酰基)-rac-甘油、1-(8Z-十七碳烯酰基)-rac-甘油、1-(9Z-十六烯酰基)-rac-甘油、1-癸酰基-rac-甘油。示例性的阳离子洗涤剂包括(S)-O-甲基-丝氨酸十二烷基酰胺盐酸盐、十二烷基氯化铵、癸基三甲基溴化铵和十六烷基三甲基硫酸铵。示例性阴离子洗涤剂包括胆固醇半琥珀酸酯、胆酸酯、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐。
6.1.6.3.脂肪酸
复合物可以含有一种或多种脂肪酸。该一种或多种脂肪酸可以包括具有五个或更少碳的脂肪族尾的短链脂肪酸(例如丁酸、异丁酸、戊酸或异戊酸)，具有6至12个碳的脂肪族尾的中链脂肪酸(例如，己酸、辛酸、癸酸或月桂酸)、具有13至21个碳的脂肪族尾的长链脂肪酸(例如，肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或花生四希酸)、具有22个或更多碳的脂肪族尾的极长链脂肪酸(例如，山嵛酸、二十四烷酸或蜡酸)或其组合。一种或多种脂肪酸可以是饱和的(例如，辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十烷酸或蜡酸)、不饱和的(例如，肉豆蔻油酸、棕榈油酸、sapienic acid、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、羊毛脂酸(linoelaidic acid)、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸或二十二碳六烯酸)或其组合。不饱和脂肪酸可以是顺式或反式脂肪酸。在一些实施方案中，本公开的复合物中使用的不饱和脂肪酸是顺式脂肪酸。
6.1.6.4.附着在糖上的非极性分子和甾醇
复合物可以含有一种或多种两亲分子，其包含非极性分子或部分(例如烃链、酰基或二酰基链)或与糖(例如单糖,如葡萄糖或半乳糖，或二糖如麦芽糖或海藻糖)连接的甾醇(例如胆固醇)。糖可以是改性糖或取代糖。包含与糖连接的非极性分子的示例性两亲分子包括十二烷-2-基氧基-β-D-麦芽糖苷、十三烷-3-基氧基-β-D-麦芽糖苷、十三烷-2-基氧基-β-D-麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)、正辛基-β-D-葡萄糖苷、正壬基-β-D-葡萄糖苷、正癸基-β-D-麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷、4-正十二烷基-α,α-海藻糖、6-正十二烷基-α,α-海藻糖和3-正十二烷基-α,α-海藻糖。
在一些实施方案中，极性部分是酰基或二酰基链。
在一些实施方案中，糖是修饰糖或取代糖。
6.1.7.锚
货物部分可以共价结合至两亲或非极性部分以促进货物部分与基于脂质结合蛋白的复合物的偶联。两亲和非极性部分可以与基于脂质结合蛋白的复合物中的非极性区域相互作用，从而将连接至两亲和非极性部分的货物部分锚定至复合物上。
可用作锚的两亲部分包括脂质(例如，如第6.1.6.1节所述)和脂肪酸(例如，如第6.1.6.3节所述)。在一些实施方案中，锚包含甾醇或甾醇衍生物，例如植物甾醇、动物甾醇或甾醇衍生物如维生素。例如，甾醇如胆固醇可以共价结合到货物部分(例如，经由甾醇A环3位的羟基)并用于将货物部分锚定至复合物。可用作锚的非极性部分包括烷基链、酰基链和二酰基链。货物部分可以直接或间接经由接头(例如，通过双功能肽或第6.1.8节中描述的其他接头)共价结合至锚定部分。具有生物活性的货物部分可以在共价结合至锚(或附着至锚的接头)时保留其生物活性，而其他可能需要裂解共价键(例如，通过水解)将货物部分附着至锚(或附着至锚的接头)以恢复生物活性。
在一些实施方案中，至少一个货物部分与锚偶联。在一些实施方案中，锚包含两亲和/或非极性部分。在一些实施方案中，锚包含两亲部分。在一些实施方案中，两亲部分包含复合物中的一个两亲分子。在一些实施方案中，两亲部分包含脂质、洗涤剂、脂肪酸、附着至糖的非极性分子或附着至糖的甾醇。
在一些实施方案中，两亲部分包含甾醇。在一些实施方案中，甾醇包括动物甾醇或植物甾醇。在一些实施方案中，甾醇包括胆固醇。
在其他实施方案中，锚包含非极性部分。在一些实施方案中，非极性部分包含烷基链、酰基链或二酰基链。
在一些实施方案中，货物部分通过直接键与锚偶联。
在一些实施方案中，货物部分通过接头与锚偶联。
6.1.8.接头
接头包括将货物部分共价连接至载货复合物如Cargomer中的其他部分，例如载脂蛋白分子、两亲分子和锚的原子链。许多接头分子是可商购的，例如来自ThermoFisherScientific。合适的接头是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于直链或支链碳接头、杂环碳接头和肽接头。接头可以是双功能接头，其是同双功能或异双功能的。
合适的接头包括可裂解和不可裂解的接头。
接头可以是可裂解的接头，促进货物部分在体内的释放。可裂解接头包括酸不稳定接头(例如，包含肼或顺式乌头酰基)、蛋白酶敏感性(例如，肽酶敏感性)接头、光不稳定接头或含二硫键的接头(Chari et al.,1992,Cancer Research 52:127-131；美国专利号5,208,020)。可裂解接头通常在细胞内条件下易于裂解。合适的可裂解接头包括，例如，可被细胞内蛋白酶，例如溶酶体蛋白酶或内体蛋白酶裂解的肽接头。在示例性实施方案中，接头可以是二肽接头，例如缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)或苯丙氨酸-赖氨酸(phe-lys)接头。
可裂解接头可以是pH敏感的，即在某些pH值对水解敏感。通常，pH敏感接头在酸性条件下可水解。例如，可以使用在溶酶体中可水解的酸不稳定接头(例如，腙、缩氨基脲、缩氨基硫脲、顺式乌头酰胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)。(参见，例如，美国专利号5,122,368；5,824,805；5,622,929；Dubowchik and Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123；Neville et al.,1989,Biol.Chem.264:14653-14661)。这种接头在中性pH条件，例如血液中的那些条件相对稳定，但在低于pH 5.5或5.0(近似溶酶体的pH)时不稳定。在某些实施方案中，可水解接头是硫醚接头(例如通过酰腙键连接至货物部分的硫醚(参见例如美国专利号5,622,929)。
在一些实施方案中，接头在还原条件下是可裂解的(例如，二硫化物接头)。多种二硫化物接头在本领域中是已知的，包括例如可以使用SATA(N-琥珀酰亚胺-5-乙酰硫代乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶二硫基)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶二硫基)丁酸酯)和SMPT(N-琥珀酰亚胺氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫代)甲苯)、SPDB和SMPT形成的那些(参见，例如，Thorpe et al.,1987,Cancer Res.47:5924-5931；Wawrzynczak et al.,In Immunoconjugates:Antibody Conjugates in Radioimageryand Therapy of Cancer(C.W.Vogeled.,Oxford U.Press,1987。另参见美国专利号4,880,935)。
在一些实施方案中，接头可被存在于细胞内环境中(例如，溶酶体或核内体或小窝内)的裂解剂(例如酶)裂解。接头可以是例如被细胞内肽酶或蛋白酶裂解的肽基接头，包括但不限于溶酶体或内体蛋白酶。在一些实施方案中，肽基接头至少两个氨基酸长或至少三个氨基酸长。裂解剂可包括组织蛋白酶B和D以及纤溶酶，所有这些都已知水解二肽药物衍生物，导致活性药物在靶细胞内释放(参见，例如，Dubowchik and Walker,1999,Pharm.Therapeutics83:67-123)。在一些实施方案中，可被细胞内蛋白酶裂解的肽基接头是Val-Cit接头或Phe-Lys接头。
在一些实施方案中，接头是丙二酸酯接头(Johnson et al.,1995,AnticancerRes.15:1387-93)、马来酰亚胺基苯甲酰接头(Lau et al.,1995,Bioorg-Med-Chem.3(10):1299-1304)，或3'-N-酰胺类似物(Lau et al.,1995,Bioorg-Med-Chem.3(10):1305-12)。
在其他实施方案中，接头单元不可裂解并且货物部分例如通过复合物降解而被释放。示例性的不可裂解接头包括马来酰亚胺己酰基、N-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(SMCC)和N-琥珀酰亚胺基-4-(碘乙酰基)-氨基苯甲酸酯(SIAB)。
在一些实施方案中，货物部分通过接头偶联至锚(例如，如第6.1.7节所述)。在一些实施方案中，将货物部分偶联至锚的接头是双功能接头。在一些实施方案中，将货物部分偶联至锚的接头是可裂解的接头。在一些实施方案中，可裂解接头是二肽接头例如缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)或苯丙氨酸-赖氨酸(phe-lys)接头。在一些实施方案中，将货物部分偶联至锚的接头是不可裂解的接头。示例性不可裂解接头包括马来酰亚胺己酰基、N-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(SMCC)和N-琥珀酰亚胺基-4-(碘乙酰基)-氨基苯甲酸酯(SIAB)。
6.1.9.眼科药物
在本文所述方法的一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可用作载体以将一种或多种眼科药物递送至受试者的眼睛。在一些实施方案中，一种或多种眼科药物可以被认为是货物部分，并且可以非共价地或共价地复合到复合物的组分(例如，通过锚或接头)复合到基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。在一些实施方案中，一种或多种眼科药物未共价连接至复合物。可以将一种或多种眼科药物添加到预先形成的复合物中，例如预先形成的CER-001，以制备进一步包含一种或多种眼科药物的复合物。可以通过进行一个或多个加热和冷却循环来促进一种或多种眼科药物与预先形成的复合物之间的复合，例如如实施例1中所述。或者，可以在用于制备复合物的过程中包含一种或多种眼科药物，例如，包含在经历热循环的包含脂质结合蛋白和脂质组分的起始悬浮液中。WO 2012/109162和WO/2019/030574中描述了用于制备基于脂质结合蛋白的复合物的热循环过程。
在一些实施方案中，一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。
可以使用的示例性眼科药物包括但不限于类固醇，例如地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙和螺内酯；激酶抑制剂，如阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼和ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)；血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛糖还原酶抑制剂，如2-甲基山梨醇；免疫抑制剂，如西罗莫司、环孢菌素和他克莫司；碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺和醋甲唑胺；抗微生物剂、抗真菌剂和抗病毒剂，如阿奇霉素、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素和齐多夫定；抗组胺剂如左卡巴斯汀；非甾体抗炎药，如溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛和奈帕芬胺；和前列腺素类似物，例如拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素和他氟前列素。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括前列腺素类似物，例如拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、他氟前列素或其组合。在具体实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括拉坦前列素。在另一个实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括曲伐前列素。在另一个实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括比马前列素。在另一个实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括他氟前列素。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括地塞米松、阿昔替尼、西地尼布、多韦替尼、莫特塞尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、氯沙坦、奥美沙坦、多佐胺、双氯芬酸、奈帕芬胺或其组合。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括阿奇霉素。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括螺内酯。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括地塞米松棕榈酸酯。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括环孢菌素。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括地塞米松。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括依碳酸氯替泼诺。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括曲安奈德。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括阿昔洛韦。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括帕唑帕尼。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括西罗莫司。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括他克莫司。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物包括奈帕芬胺。
6.1.9.1.CER-001和眼科药物组合
如本文所公开，CER-001可用作药物载体以将一种或多种眼科药物递送至受试者的眼睛。因此，本公开提供了包含CER-001和一种或多种眼科药物(例如，一种或多种疏水性和/或水溶性差或不溶性的药物)的组合物。
在一个实施方案中，该组合物包含CER-001和类固醇。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和地塞米松。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和地塞米松棕榈酸酯。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和依碳酸氯替泼诺。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和曲安奈德。
在另一个实施方案中，该组合物包含CER-001和抗微生物剂、抗真菌剂或抗病毒剂。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和阿奇霉素。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和阿昔洛韦。
在另一个实施方案中，该组合物包含CER-001和前列腺素类似物。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和拉坦前列素。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和曲伐前列素。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和比马前列素。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和他氟前列素。
在另一个实施方案中，该组合物包含CER-001和激酶抑制剂。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和帕唑帕尼。
在另一个实施方案中，该组合物包含CER-001和免疫抑制剂。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和西罗莫司。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和他克莫司。
在另一个实施方案中，该组合物包含CER-001和非甾体抗炎药。在一些实施方案中，该组合物包含CER-001和奈帕芬胺。
在进一步的实施方案中，该组合物包含CER-001和螺内酯。
在另一个实施方案中，该组合物包含CER-001和环孢菌素。
本节6.1.9.1中描述的组合物可以通过任何合适的方式制备，例如如第6.1.10节中所述，例如通过热循环包含CER-001和眼科药物的混合物。组合物可以被适当地配制用于预期的施用途径，如局部施用，例如表面施用或眼内施用。用于眼内施用的组合物可以被配制以通过例如眼内注射施用，例如玻璃体内注射、结膜下注射、球旁注射、球周注射、球后注射、脉络膜上注射或巩膜上注射。对于表面施用，组合物可以被配制用于例如作为滴眼剂施用。组合物还可以被配制为植入物，配制用于经由离子导入法施用，或配制用于经由电穿孔施用。在一些实施方案中，该组合物被配制用于脉络膜上注射。在其他实施方案中，该组合物被配制用于巩膜上注射。在其他实施方案中，该组合物被配制为植入物(例如，圆盘、薄片、塞子、棒或小球)。在其它实施方案中，该组合物被配制用于经由离子导入法施用。在其他实施方案中，该组合物被配制用于经由电穿孔施用。
6.1.10.制剂
基于脂质结合蛋白的复合物可以被配制用于预期的施用途径，例如根据本领域已知的技术(例如，如Allen et al.,eds.,2012,Remington:The Science and Practice ofPharmacy,22nd Edition,Pharmaceutical Press,London,UK中所述；或如Davis et al.,2004,Curr Opin Mol Ther.6(2):195-205中所述)。在一些实施方案中，制剂包含基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER-001，和一种或多种眼科药物，例如第6.1.9节中描述的一种或多种眼科药物。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER-001以及任选地一种或多种眼科药物的制剂被配制为经由眼内注射的方式进行递送，例如玻璃体内注射、结膜下注射、球旁注射、球周注射、球后注射、脉络膜上注射或巩膜上注射。
在一些实施方案中，制剂被配制用于脉络膜上注射。可以使用脉络膜上注射以实现比通过传统玻璃体内注射所实现的更高的脉络膜视网膜药物浓度。在其他实施方案中，制剂被配制用于巩膜上注射。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER-001以及任选地一种或多种眼科药物的制剂被配制为作为植入物递送。本公开的植入物可以具有各种形状，例如圆盘、薄片、塞子、棒或小球。植入物可以是可生物降解的。可生物降解的植入物可以用如聚乳酸和/或聚乳酸-乙醇酸等物质配制，其随时间降解。或者，植入物也可以是不可生物降解的。不可生物降解的植入物可以用如硅或聚合物(如乙烯醋酸乙烯脂或聚乙烯醇)等物质配制。
例如，植入物可以植入到巩膜外或巩膜内空间、巩膜上、玻璃体腔内或者前房。例如，可以使用结膜下、巩膜内和前房植入物治疗眼前节疾病，并且例如，可以使用玻璃体内、脉络膜上和巩膜内植入物治疗眼后节疾病。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER-001以及任选地一种或多种眼科药物的制剂被配制为经由离子导入法递送，例如经角膜或经巩膜的离子导入法。
在其他实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER-001以及任选地一种或多种眼科药物的制剂被配制为经由电穿孔递送。
旨在通过输注施用的CER-001可以在含有蔗糖和甘露醇赋形剂的磷酸盐缓冲液中配制，例如如WO 2012/109162中所述。用于表面施用的基于脂质结合蛋白的复合物的制剂可包括例如载体、稳定剂、赋形剂及其组合。表面制剂(例如，滴眼液)可以包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐或其他无机酸缓冲剂，抗氧化剂例如抗坏血酸和/或甲硫氨酸、防腐剂、低分子量多肽、蛋白质例如明胶、血清白蛋白或免疫球蛋白、亲水性聚合物例如PVP、氨基酸、单糖或双糖或其他碳水化合物、螯合剂、糖类、非离子表面活性剂等。
在一些实施方案中，表面制剂包含渗透压调节剂。在一些实施方案中，渗透压调节剂是氯化钠。
在一些实施方案中，表面制剂包含防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵、西曲铵(cetrimonium)、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、SofZia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合。
在一些实施方案中，表面制剂包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、琥珀酸盐、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂及其组合。
在一些实施方案中，表面制剂包含张力调节剂。在一些实施方案中，张力调节剂选自氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油、海藻糖及其组合。
旨在用于眼内施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)的制剂可包括例如载体、稳定剂、增粘剂、渗透压调节剂、缓冲剂及其组合。在一些实施方案中，眼内制剂包含渗透压调节剂。渗透压调节剂的实例是氯化钠。在一些实施方案中，眼内制剂包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、琥珀酸盐、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂及其组合。
在一些实施方案中，包含CER-001的制剂(任选地，其中CER-001用作一种或多种眼科药物的载体)可以基于蛋白质重量包含浓度为0.5mg/ml至8mg/ml(例如，0.5mg/ml、0.8mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml，由上述任何两个值界定的任何范围)的CER-001。在一些实施方案中，包含CER-001的制剂可以以至少1mg/ml、至少2mg/ml、至少3mg/ml、至少4mg/ml、至少5mg/ml、至少6mg/ml、至少7mg/ml或至少8mg/ml(基于蛋白质重量)的浓度包含CER-001。
基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)和一种或多种眼科药物的制剂可以例如通过热循环包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物的混合物来生产。例如，混合物可以(a)从第一温度范围内的温度加热到第二温度范围内的温度，然后(b)从第二温度范围内的温度冷却到第一温度范围内的温度，然后(c)任选地进行一个或多个另外的加热和冷却循环，例如总共两个、三个、四个、五个或六个加热和冷却循环。或者，可以将混合物(a)从第二温度范围内的温度冷却至第一温度范围内的温度，然后(b)从第一温度范围内的温度加热至第二温度范围内的温度，然后(c)任选地进行一个或多个另外的冷却和加热循环，例如总共两个、三个、四个、五个或六个冷却和加热循环。在一些实施方案中，第一温度范围可以包括从30℃到45℃(例如，35℃到45℃、30℃到35℃、35℃到40℃或40℃到45℃)。在一些实施方案中，第二温度范围可以包括从50℃到65℃的温度(例如，50℃到60℃、50℃到55℃或55℃到60℃)。在一些实施方案中，热循环包括在37℃和55℃之间的热循环，例如如实施例1中所描述的。因此，在一些方面，本公开提供了通过包括热循环包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物的混合物的方法来生产包含基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)和一种或多种眼科药物的组合物。
6.2.受试者群体
可根据本文所述方法治疗的受试者优选为哺乳动物，最优选为人。
在一些方面，受试者可以是需要治疗眼病，例如与脂质积累相关的眼病，例如眼部脂质沉积的受试者。在某些情况下，脂质可能会积累在眼睛中或眼睛附近。可以通过本公开的方法治疗的与脂质积累相关的示例性眼病包括白内障、干眼病，例如与睑板腺功能障碍或泪腺功能障碍相关的干眼病、睑缘炎、葡萄膜炎、角膜疾病如脂质角膜病变(例如，继发性脂质角膜病变，例如继发于先前眼病或损伤的脂质角膜病变)和角膜营养不良(例如，遗传性角膜营养不良、前部或浅表角膜营养不良、基质角膜营养不良或后部角膜营养不良)、与LCAT缺陷相关的眼病，例如鱼眼病、干性黄斑变性(干性AMD)、Stargardt病和Leber特发性星状神经视网膜炎。例如，在患有LCAT缺陷的受试者中，角膜中的脂质沉积会导致损害，例如视力模糊。
在一些方面，受试者患有白内障。为清楚起见，对患有白内障的受试者的治疗包括对患有单眼白内障的受试者和患有双眼白内障的受试者的治疗。
在一些方面，受试者患有炎性眼病，例如葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎)或巩膜炎。在一些方面，受试者患有急性前葡萄膜炎。
在一些实施方案中，根据本公开的方法和/或给药方案治疗的受试者患有LCAT缺陷，任选地其中用于治疗受试者的基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。受试者可以是LCAT突变的纯合子或杂合子。在一些实施方案中，根据本发明方法和/或给药方案治疗的受试者患有鱼眼病。患有鱼眼病的受试者通常会出现双侧角膜混浊，并且可能有视力损害，例如，与正常相比对比敏感度降低和/或视力模糊。可以定性评估角膜混浊及其进展或消退(例如，响应于本文所述的治疗)，例如通过比较受试者眼睛在不同时间拍摄的裂隙灯图像。还可以定量评估角膜混浊，例如通过眼前节光学相干断层扫描(OCT)(参见Kanai et al.,2018,American Journal of Ophthalmology Case Reports,10:137-141，通过引用以其整体并入本文)。例如，可以通过使用标准测试图表(例如CSV-1000E图表；Vector VisionCo.,Greenville,OH)测量受试者的对比敏感度来评估视觉功能。杂散光测量可用于量化在视网膜图像上产生杂散光遮盖物的光散射，这会导致视力模糊或眩光障碍增加。可以使用杂散光计(例如，来自Oculus GmbH，Wetzlar，Germany的C-Quant)测量杂散光。在某些实施方案中，本公开的方法可以降低受试者鱼眼病的严重程度，例如通过角膜混浊、对比敏感度、杂散光值或其组合测量。
在一些实施方案中，所述受试者没有LCAT缺陷。
在一些实施方案中，所述受试者患有鱼眼病以外的眼病，例如本文所述的鱼眼病以外的眼病，并且任选地，其中用于治疗所述受试者的基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
在一些实施方案中，所述受试者患有遗传病例如Stargardt病，任选地其中用于治疗所述受试者的基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
在一些实施方案中，所述受试者患有黄斑变性，例如干性AMD或湿性AMD，任选地，其中用于治疗所述受试者的基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。在其他实施方案中，所述受试者患有黄斑变性以外的眼病，例如本文所述的黄斑变性以外的眼病。
在一些实施方案中，所述受试者患有糖尿病性视网膜病，任选地其中用于治疗所述受试者的基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。在一些实施方案中，患有糖尿病性视网膜病的受试者患有糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方案中，受试者患有视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，受试者患有干眼病(例如，严重的干眼病)。在一些实施方案中，受试者患有睑板腺功能障碍(MBD)，例如阻塞性MGD。在其他实施方案中，受试者患有泪腺功能障碍。在一些实施方案中，所述受试者患有睑缘炎。在一些实施方案中，受试者患有葡萄膜炎(例如，由细菌感染引起)。在一些实施方案中，受试者患有脂质角膜病变。在一些实施方案中，用于治疗患有本段所述眼病之一的受试者的基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
在一些实施方案中，受试者具有眼部脂质沉积，其包括存在于眼睛中和/或眼睛附近的脂质沉积。在一个实施方案中，脂质沉积是角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。在一些实施方案中，用于治疗患有本段所述眼病之一的受试者的基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
在一些实施方案中，受试者在角膜和/或视网膜中具有脂质沉积。角膜中的脂质沉积会导致视力损害，例如视力模糊。视网膜中的脂质沉积，例如干性AMD中的玻璃疣或Stargardt病中的脂褐素，可导致视网膜退化。在一些实施方案中，用于治疗患有本段所述眼病之一的受试者的基于脂质结合蛋白质的复合物是CER-001。
在一些实施方案中，受试者具有眼睑脂质沉积，其是眼睑上的脂质沉积。
在一些实施方案中，脂质沉积在玻璃疣沉积内。玻璃疣是位于视网膜色素上皮(RPE)基底层和布鲁赫膜内胶原层之间的细胞外碎片的局灶性(focal)沉积。大多数玻璃疣为硬型，呈圆顶状，内部实心，内容物均质，中位直径为47μm。硬玻璃疣包含直径约60-90nm的脂质颗粒，其含有丰富的酯化胆固醇、未酯化胆固醇、磷脂酰胆碱和载脂蛋白B。随着年龄的增长，出现一些硬玻璃疣是正常的。黄斑中存在更大、更多的玻璃疣是年龄相关性黄斑变性(AMD)的常见早期征兆。
在一个实施方案中，脂质沉积是脂褐素颗粒。脂褐素颗粒在有丝分裂后RPE溶酶体隔室中积累。脂褐素颗粒主要包含N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。脂褐素颗粒的存在是Stargardt病的征兆。
在一个实施方案中，脂质沉积是胆固醇沉积，尤其是角膜中的胆固醇沉积。在具有LCAT遗传缺陷的个体中，胆固醇在角膜基质的细胞外结缔组织基质内积累。通常，此类胆固醇沉积的直径为0.2至2.5μm。
在一个实施方案中，眼部脂质沉积未钙化。
眼部脂质沉积的存在可通过视网膜裂隙灯照相、海德堡视网膜断层(HRT)扫描、光学相干断层扫描(OCT)、眼底自发荧光成像、裂隙灯眼底中的一种或多种来确定。特别地，玻璃疣可通过视网膜裂隙灯照相、HRT扫描和/或OCT观察；脂褐素颗粒可以通过眼底自发荧光成像观察；并且角膜内的胆固醇沉积可以通过裂隙灯观察。
使用本文所述的脂质结合蛋白复合物可以降低受试者眼病的严重程度。不受理论的束缚，认为脂质结合蛋白复合物可以溶解积累在眼部沉积中的脂质，导致它们被消除。
在一些实施方案中，使用本文所述的脂质结合蛋白复合物可以减少眼部脂质沉积的数量。在一些实施方案中，使用本文所述的脂质结合蛋白复合物可以减小眼部脂质沉积的大小。
脂质沉积数量和/或大小的减少可以定性评估，例如通过比较脂质结合蛋白复合物施用前和施用期间或施用后进行的检查结果，例如视网膜的裂隙灯照相、海德堡视网膜断层(HRT)扫描、光学相干断层扫描(OCT)、眼底自发荧光成像、裂隙灯眼底。也可以通过上述方法定量评估脂质沉积数量和/或大小的减少。
或者，脂质沉积数量和/或大小的减少可以通过比较在脂蛋白复合物施用之前和期间或施用后获得的角膜混浊、对比敏感度、杂散光值或其组合的测量结果来间接确定。
在某些实施方案中，眼病严重程度的降低可以例如通过评估角膜混浊、对比敏感度、杂散光值或其组合来测量。
在一个实施方案中，由于眼部脂质沉积，受试者视力受损，包括视力模糊，并且脂蛋白复合物的量是改善受试者视力的量。
在一个实施方案中，受试者由于角膜中的脂质沉积而患有角膜混浊。用本文所述的脂质结合蛋白复合物治疗可以降低受试者角膜的混浊。可以定性评估角膜混浊及其进展或消退(例如，响应于本文所述的治疗)，例如通过比较受试者眼睛在不同时间拍摄的裂隙灯图像。还可以定量评估角膜混浊，例如通过眼前节光学相干断层扫描(OCT)(参见Kanaiet al.,2018,American Journal of Ophthalmology Case Reports,10:137-141，通过引用以其整体并入本文)。例如，可以通过使用标准测试图表(例如CSV-1000E图表；VectorVision Co.,Greenville,OH)测量患者的对比敏感度来评估视觉功能。杂散光测量可用于量化在视网膜图像上产生杂散光遮盖物的光散射，这会导致视力模糊或眩光障碍增加。可以使用杂散光计(例如，来自Oculus GmbH，Wetzlar，Germany的C-Quant)测量杂散光。
在一个实施方案中，所施用的脂质结合蛋白复合物的量是有效降低患者角膜混浊的量。
在一个实施方案中，所施用的脂质结合蛋白复合物的量有效改善患者的对比敏感度。
在一个实施方案中，所施用的脂质结合蛋白复合物的量有效降低患者的杂散光值。
在其他方面，受试者患有眼病(可以但不一定是与脂质积累相关的疾病)并且基于脂质结合蛋白的复合物用作药物载体以将一种或多种眼科药物递送至受试者的眼睛。例如，受试者可具有前眼病症或后眼病症，例如葡萄膜炎(例如，由细菌感染引起)、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染，例如细菌性结膜炎或沙眼、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎或青光眼。
6.2.1.CER-001用于治疗葡萄膜炎
炎性眼病，例如葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎)，其可由或不由细菌感染引起，可通过施用CER-001治疗。CER-001治疗葡萄膜炎的用途可以通过向有此需要的受试者施用治疗有效量的CER-001，例如降低葡萄膜炎严重程度的量(例如，通过减轻葡萄膜炎的一种或多种症状)来完成。CER-001可以根据预期的施用途径进行适当配制。示例性制剂在第6.1.10节中描述。对于葡萄膜炎的治疗，CER-001的局部施用例如表面施用或眼内施用至有需要的受试者是优选的。眼内施用可以是例如眼内注射，例如玻璃体内注射、结膜下注射、球旁注射、球周注射、球后注射、脉络膜上注射或巩膜上注射。植入物也可以用于递送CER-001。对于表面施用，CER-001可以作为例如滴眼剂施用。如实施例3和4所示，即使重复施用也观察到CER-001的良好眼部耐受性。
在一些实施方案中，CER-001可用于根据第6.3、6.4和6.5节中的一项或多项描述的给药方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。例如，CER-001可用于根据第6.3节中描述的诱导方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。或者，或此外，CER-001可用于根据第6.4节中描述的巩固方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。或者，或此外，CER-001可用于根据第6.5节中描述的维持方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。在一些实施方案中，CER-001可用于根据第6.3节中描述的诱导方案；和/或第6.4节中描述的巩固方案；和/或第6.5节中描述的维持方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。
6.2.2.CER-001与眼科药物一起用于治疗眼病
在一些实施方案中，炎性眼病如葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎(例如急性前葡萄膜炎)、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎)，其可以由或不由细菌感染引起，可以通过施用包含CER-001和地塞米松的组合物、包含CER-001和地塞米松棕榈酸酯的组合物或包含CER-001和他克莫司的组合物来治疗。此类组合物用于治疗葡萄膜炎的用途可通过将治疗有效量的组合物施用于有此需要的受试者，例如，以降低葡萄膜炎严重程度的量(例如，通过减轻葡萄膜炎的一种或多种症状)来完成。该组合物可以根据预期的施用途径进行适当配制。示例性制剂在第6.1.10节中描述。对于葡萄膜炎的治疗，组合物的局部施用，例如表面施用或眼内施用至有需要的受试者是优选的。眼内施用可以是例如眼内注射，例如玻璃体内注射、结膜下注射、球旁注射、球周注射、球后注射、脉络膜上注射或巩膜上注射。也可以使用植入物。对于表面施用，组合物可以作为例如滴眼剂施用。如实施例3和4所示，即使重复施用也观察到此类组合物的良好眼部耐受性。
在一些实施方案中，包含CER-001和地塞米松的组合物、包含CER-001和地塞米松棕榈酸酯的组合物、或包含CER-001和他克莫司的组合物可以根据第6.3、6.4和6.5节中的一项或多项描述的给药方案用于治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。例如，该组合物可用于根据第6.3节中描述的诱导方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。或者，或此外，该组合物可用于根据第6.4节中描述的巩固方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。或者，或此外，该组合物可用于根据第6.5节中描述的维持方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。在一些实施方案中，该组合物可用于根据第6.3节中描述的诱导方案；和/或第6.4节中描述的巩固方案；和/或第6.5节中描述的维持方案治疗有此需要的受试者的葡萄膜炎。
包含CER-001和地塞米松的组合物以及包含CER-001和地塞米松棕榈酸酯的组合物也可用于治疗其他眼病，例如黄斑变性和干性黄斑水肿(例如，通过减轻该疾病的一种或多种症状)。包含CER-001和他克莫司的组合物还可用于治疗其他眼病，例如干眼病，例如严重的干眼病(例如，通过减轻该疾病的一种或多种症状)。
包含CER-001和地塞米松的组合物、包含CER-001和地塞米松棕榈酸酯的组合物以及包含CER-001和他克莫司的组合物在一些实施方案中可以通过热循环包含CER-001和相应药物的混合物来制备，例如如在第6.1.10节中所述。
6.3.诱导方案
适用于本公开的方法的诱导方案需要施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，每次施用之间间隔1天或更多天。
诱导方案通常包括至少三个剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，但可以包括四个或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，例如，五、六、七、八、九、十、十一或十二剂。
诱导方案可以持续一周或多周、两周或更多周、三周或更多周、四个或更多周、五周或更多周、六周或更多周、七周或更多周、八周或更多周、九周或更多周，或十周或更多周。
例如，诱导方案可以包括施用：
一周内三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
两周内三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
两周内四剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内四剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
两周内五剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内五剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内五剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
两周内六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内七剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内七剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内七剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内八剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内八剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内八剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
六周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
六周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；或
七周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。
在实施方案中，诱导方案包括每周两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)至每周五剂量。
在实施方案中，诱导方案包括在三周内，例如在第1、2、4、7、9、11、14、16和18天，施用9次剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如CER-001)。
在实践中，可以提供施用窗口，例如，以适应每周多次给药的给药方案的轻微变化。例如，可以使用给药日期前后±2天或±1天的窗口。
在诱导方案中通过输注施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的治疗剂量范围可以是基于蛋白质重量的4至30mg/kg(例如，4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30mg/kg，或任何两个上述值所限定的范围，例如5至15mg/kg、10至20mg/kg或15至25mg/kg)。如本文所用，表述“基于蛋白质重量”是指要施用于受试者的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量，其基于在要施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)中的脂质结合蛋白(例如，ApoA-I)的量和受试者的体重来计算。例如，体重70kg并接受10mg/kg剂量CER-001的受试者将接受提供700mg ApoA-I(70kg x 10mg/kg)的量的CER-001。在一些实施方案中，在诱导方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是8mg/kg。在一些实施方案中，诱导方案包括九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)在三周内以8mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，诱导方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是10mg/kg。在一些实施方案中，诱导方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是15mg/kg。在一些实施方案中，诱导方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是20mg/kg。在一些实施方案中，诱导方案包括九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)在三周内以10mg/kg的剂量施用。用于递送眼科药物的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量可以是递送治疗有效量的药物的剂量。
在其他方面，可以以单位剂量为基础施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。诱导阶段使用的单位剂量可以从每次通过输注施用300mg到3000mg不等。
在特定的实施方案中，在诱导阶段使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是每次通过输注施用300mg至1500mg、400mg至1500mg、500mg至1200mg或500mg至1000mg。
在特定的实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)作为IV输注施用。例如，CER-001的储备溶液可以在普通盐水(例如生理盐水(0.9％ NaCl))中稀释至总体积在125和250ml之间。在优选的实施方案中，体重小于80kg的受试者将具有125ml的总体积，而体重至少80kg的受试者将具有250ml的总体积。基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以使用输液泵以250ml/hr的固定速率在一小时内施用。根据受试者的需要，可以通过持续时间超过一小时(例如最多两小时)的缓慢输注、通过一小时或更短时间的快速输注或通过单次推注来施用。
在可选的实施方案中，将基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)局部施用至眼睛，例如，通过眼内注射或局部施用。基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的储存溶液可以在施用前在合适的稀释剂中稀释。合适的稀释剂包括普通盐水，例如生理盐水(0.9％ NaCl)。在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物被配制为滴眼剂。
6.4.巩固方案
适用于本公开的方法的巩固方案需要施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，每剂量之间间隔1天或更长时间，例如，每次施用之间2天或更长时间。
巩固方案通常包括至少两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，但可以包括三剂量的或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，例如，四、五、六、七、八、九或十。
巩固方案可以持续一周或多周、两周或更多周、三周或更多周、四周或更多周、五周或更多周、六周或更多周、七周或更多周、八周或更多周、九周或更多周，或十周或更多周。
例如，巩固方案可包括施用：
一周内两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
两周内两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
两周内三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
两周内四剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内四剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内五剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内五剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内五剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
三周内六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内七剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内七剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
六周内七剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内八剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内八剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
六周内八剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
六周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
六周内九剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
四周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
五周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；
六周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)；或
七周内十剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。
在实施方案中，巩固方案包括每周两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)至每周五剂量。
在实施方案中，巩固方案包括在三周内，例如在从第1天开始的诱导方案的第21、24、28、31、35和38天施用六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。
在实践中，可以提供施用窗口，例如，以适应每周多次给药的给药方案的轻微变化。例如，可以使用给药日期前后±2天或±1天的窗口。
在巩固方案中通过输注施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的治疗剂量范围可以是基于蛋白质重量的4至30mg/kg(例如，4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30mg/kg，或任何两个上述值所限定的范围，例如5至15mg/kg、10至20mg/kg，或15至25mg/kg)。在一些实施方案中，巩固方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是8mg/kg。在一些实施方案中，巩固方案包括在三周内以8mg/kg的剂量施用六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。在一些实施方案中，巩固方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是10mg/kg。在一些实施方案中，巩固方案中基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量为15mg/kg。在一些实施方案中，巩固方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是20mg/kg。在一些实施方案中，巩固方案包括在三周内以10mg/kg的剂量施用六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。用于递送眼科药物的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量可以是递送治疗有效量的药物的剂量。
在其他方面，可以以单位剂量为基础施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。用于巩固阶段的单位剂量可以从每次通过输注施用300mg至3000mg不等。
在特定的实施方案中，在巩固阶段使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是每次通过输注施用300mg至1500mg、400mg至1500mg、500mg至1200mg或500mg至1000mg。
在一些实施方案中，在巩固阶段期间施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量大于在诱导阶段期间施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量。例如，在巩固阶段施用的剂量可以是在诱导阶段施用的剂量的1.5至3倍。在具体的实施方案中，在巩固阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是在诱导阶段期间施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量的2倍。在巩固阶段增加剂量可以抵消给药频率的降低。在其他实施方案中，在巩固阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量与在诱导阶段期间施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量相同。
基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以在巩固阶段以与第6.3节中所述相同的方式施用，例如，在一小时内作为IV输注或局部施用，例如眼内或表面施用。当在巩固阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量大于在诱导阶段施用的剂量时，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以任选地以更大体积施用和/或输注和/或施用更长的时间段。例如，当在巩固阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是在诱导阶段施用的剂量的两倍时，施用体积可以增加(例如，加倍)和/或可以增加(例如，加倍)输注时间。
6.5.维持方案
本公开的方法可以包括维持方案，其可以但不一定在诱导方案和任选的巩固方案之后。在一些实施方案中，维持方案包括以低于诱导阶段和/或巩固阶段期间的频率向受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。通常，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)在维持方案期间每3天或更多天施用一次，例如每周一次或每周两次。
维持方案可能需要施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)一个月或更长时间、两个月或更长时间、三个月或更长时间、六个月或更长时间、九个月或更长时间、一年或更长时间、18个月或更长时间、两年或更长时间或无限期。
在一些实施方案中，维持方案包括每5天至一周施用一次基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续至少16周。在其他实施方案中，维持方案包括每周施用一次基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)，持续至少20周、至少30周或至少40周。
类似于上面第6.3节中描述的施用窗口，施用窗口也可以用于维持方案以适应每周给药方案的轻微变化。例如，可以使用每周日期前后±2天或±1天的窗口。
在维持方案中通过输注施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的治疗剂量范围为基于蛋白质重量的4至30mg/kg(例如，4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30mg/kg，或由上述任何两个值界定的任何范围，例如5至15mg/kg、10至20mg/kg或15至25mg/kg)。例如，体重70kg并接受10mg/kg剂量CER-001的受试者将接受提供700mg ApoA-I(70kg x10mg/kg)的量的CER-001。在一些实施方案中，维持方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是8mg/kg。在一些实施方案中，维持方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是10mg/kg。在一些实施方案中，维持方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是15mg/kg。在一些实施方案中，维持方案中使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是20mg/kg。用于递送眼科药物的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量可以是递送治疗有效量的药物的剂量。
在其他方面，可以以单位剂量为基础施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)。用于维持阶段的单位剂量可以从每次通过输注施用300mg到3000mg不等。
在具体实施方案中，在维持阶段期间使用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是每次通过输注施用300mg至1500mg、400mg至1500mg、500mg至1200mg或500mg至1000mg。
在一些实施方案中，在维持阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量大于在诱导阶段和/或巩固阶段期间施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量。例如，在维持阶段施用的剂量可以是在巩固阶段施用的剂量的1.5至3倍。在具体实施方案中，在维持阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是在巩固阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量的2倍。在维持阶段增加剂量可以抵消给药频率的降低。在其他实施方案中，在维持阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量与在诱导阶段和/或巩固阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量相同。在一些实施方案中，可以调整在维持阶段施用的剂量，例如增加或减少，例如以达到稳定临床参数(例如，角膜混浊)的剂量。可选地或另外地，可以调整维持阶段中的施用频率，例如增加或减少频率，例如以实现临床参数(例如，角膜混浊)的稳定。
基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以在维持阶段以与第6.3节中描述的相同方式给药，例如，作为IV输注或局部施用，例如眼内或表面施用。当在维持阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量大于在巩固阶段施用的剂量时，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)可以任选地以较大体积施用和/或输注和/或在较长时间内施用。例如，当在维持阶段施用的基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的剂量是在巩固阶段施用的剂量的两倍时，可以增加(例如，加倍)施用体积和/或可以增加(例如加倍)输注时间。
6.6.组合疗法
可以用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)作为单一疗法或组合疗法方案的一部分来治疗受试者，例如，与一种或多种脂质控制药物如他汀类药物(例如，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)、烟酸、阿司匹林、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂(例如，抗体如阿利库单抗(alirocumab)、bococizumab、依伏库单抗(evolocumab)、1D05-IgG2(NNi et al.,2011,J Lipid Res.52(1):78-86)和LY3015014(Kastelein et al.,2016,Eur Heart J37(17):1360-9)或RNAi治疗剂，如ALN-PCSSC(Medicines Company))或抗高血压药物(例如，氨氯地平、乌拉地尔、呋塞米及其组合)。例如，可以用一种或多种脂质控制药物与基于脂质结合蛋白的复合物的组合来治疗患有鱼眼病的受试者。在一些实施方案中，组合疗法包括基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与受试者眼病的标准护理治疗的组合。
组合疗法方案可能需要施用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)和一种或多种前述药物和/或一种或多种前述药物类别。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与阿托伐他汀组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与依泽替米贝组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与烟酸组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与瑞舒伐他汀组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与辛伐他汀组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与阿司匹林组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与氟伐他汀组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与洛伐他汀组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与普伐他汀组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与阿利库单抗组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与依伏库单抗组合治疗受试者。在一些实施方案中，用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与ALN-PCSsc组合治疗受试者。在前述每个实施方案中，脂质控制药物可以是受试者接受的与基于脂质结合蛋白的复合物疗法组合的唯一脂质控制药物，或者可以是与基于脂质结合蛋白的复合物一起施用的脂质控制药物的组合的一部分。
在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与抗高血压药物组合施用，例如，氨氯地平、乌拉地尔和呋塞米中的一种、两种或所有三种。在一些实施方案中，基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)与氨氯地平、乌拉地尔和呋塞米组合施用。在一些实施方案中，该组合还包含他汀类药物，例如阿托伐他汀。
在使用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)进行治疗之前，可以将基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的疗法添加到背景降脂疗法中。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本公开的给药方案用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的疗法之前，用稳定剂量的脂质控制药物治疗至少6周(例如，6周、8周、2个月、6个月、1年或超过一年)。或者，可以在使用一种或多种脂质控制药物治疗之前或同时开始基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER-001)的疗法。
7.实施例
7.1.实施例1:CER-001作为眼科药物的载体
7.1.1.阿奇霉素和螺内酯
阿奇霉素是一种抗生素，用于治疗眼睛的细菌感染，例如细菌性结膜炎和沙眼(www.mayoclinic.org/drugs-supplements/azithromycin-ophthalmic-route/description/drg-20070979)。螺内酯是一种类固醇，已被研究用于治疗睑板腺功能障碍和相关的干眼症(Yee et al.,2016,Investigative Ophthalmology&Visual Science 57(12):5664)。进行了一项研究以评估CER-001作为药物载体以递送阿奇霉素和螺内酯的适用性。
将CER-001溶液与阿奇霉素混合以提供10mg/ml的阿奇霉素终浓度，并在37℃至55℃之间进行五个加热和冷却循环，以促进阿奇霉素与CER-001的复合。对于对照，未添加阿奇霉素的CER-001样品和磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浓度为10mg/ml的阿奇霉素样品同样经历37℃至55℃的五个加热和冷却循环。如图1A所示，不含阿奇霉素的CER-001样品(左管)在加热和冷却循环后保持澄清，而PBS中的阿奇霉素样品(右管)在液体和玻璃管上含有大量晶体。含有阿奇霉素的CER-001样品(中管)比纯CER-001样品更浑浊，但含有的阿奇霉素晶体明显少于PBS中的阿奇霉素样品。
将CER-001溶液与螺内酯混合以提供1.5mg/ml的螺内酯终浓度，并在37℃至55℃之间进行五个加热和冷却循环，以促进螺内酯与CER-001的复合。对于对照，未添加螺内酯的CER-001样品和磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浓度为1.5mg/ml的螺内酯样品同样经历37℃至55℃的五个加热和冷却循环。如图1B所示，不含螺内酯的CER-001样品(左管)在加热和冷却循环后保持澄清，而PBS中的螺内酯样品(右管)在液体、玻璃管和弯月面上方含有大量晶体。含有螺内酯的CER-001样品(中管)比单独的CER-001更浑浊，但含有的螺内酯晶体明显少于PBS中的螺内酯样品。
7.1.2.地塞米松棕榈酸酯
地塞米松棕榈酸酯是地塞米松的亲脂性前药，可用于治疗黄斑水肿(Daull etal.,2013,J.Ocul Pharmacol Ther.29(2):258-69)。进行了一项研究以评估CER-001作为药物载体以递送地塞米松棕榈酸酯的适用性。
将CER-001溶液与地塞米松棕榈酸酯混合以提供1mg/ml的地塞米松棕榈酸酯最终浓度，并在37℃至55℃之间进行五个加热和冷却循环，以促进地塞米松棕榈酸酯与CER-001的复合。对于对照，未添加地塞米松棕榈酸酯的CER-001样品和磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浓度为1mg/ml的地塞米松棕榈酸酯样品同样经历37℃到55℃的五个加热和冷却循环。如图1C所示，不含地塞米松棕榈酸酯的CER-001样品(左管)在加热和冷却循环后保持澄清，而PBS中的地塞米松棕榈酸酯样品(右管)在弯月面上方的玻璃上含有一层脂质膜，非常浑浊或“像牛奶”。含有地塞米松棕榈酸酯的CER-001样品(中管)比单独的CER-001更浑浊，但不含沉淀或晶体。
7.1.3.环孢菌素
环孢菌素是一种免疫调节剂，用于增加患有干眼症的受试者的泪液产生(Amesand Galor,2015,Clin Investig(Longd.)5(3):267-285)。进行了一项研究以评估CER-001作为药物载体以递送环孢菌素的适用性。
将CER-001溶液与环孢菌素混合以提供1mg/ml的最终环孢菌素浓度，并在37℃至55℃之间进行五个加热和冷却循环，以促进环孢菌素与CER-001的复合。对于对照，未添加环孢菌素的CER-001样品和磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浓度为1mg/ml的环孢菌素样品同样经历37℃至55℃的五个加热和冷却循环。如图1D所示，不含环孢菌素的CER-001样品(左管)在加热和冷却循环后保持澄清，而PBS中的环孢菌素样品(右管)在玻璃和液体中含有晶体。含有环孢菌素的CER-001样品(中管)比单独的CER-001更浑浊，但不含沉淀或晶体，即使在4℃过夜储存后也是如此。
该实施例表明CER-001可以与阿奇霉素、螺内酯、地塞米松棕榈酸酯和环孢菌素复合，表明CER-001是适合眼科药物的载体。
7.2.实施例2:兔静脉内施用后CER-001的眼部分布
进行了研究以评估白化兔多次静脉内(IV)施用后，CER-001在双眼的房水、玻璃体、视网膜和脉络膜以及在血浆中的分布。简单地说，在第1、3和5天，每只兔以8.1mg/mL施用单次IV注射2mL/kg的CER-001(16.2mg/kg)。第7天，兔以8.1mg/mL施用两次IV注射1.25mL/kg的CER-001(每次注射10.13mg/kg)。最后一次IV施用后1小时进行取样用于生物分析。
血浆中检测到最大量的CER-001(454μg/mL)。在脉络膜(16.4μg/g)、视网膜和房水(分别为2.1μg/g和2.7μg/mL)中发现较少量的CER-001。在取样时的玻璃体中未检测到CER-001。
本实施例的结果表明，IV施用CER-001与CER-001在眼部结构的定位相关。
7.3.实施例3:兔玻璃体内施用后CER-001的眼部分布
进行了研究以评估白化兔玻璃体内(IVT)施用后，CER-001在双眼房水、玻璃体、视网膜和脉络膜以及在血浆中的分布。简单地说，在第1天以8.1mg/mL施用单次IVT注射50μL的CER-001到6只白化兔的右眼，然后在第2天(2只动物)或第3天(其余4只动物)，以8.1mg/mL施用单次IVT注射50μL的CER-001到左眼。在最后一次注射后24、48或120小时进行取样用于生物分析。
在分析的所有眼部组织中均检测到CER-001。在玻璃体中发现最高量的CER-001(约140μg/mL)，其在注射后144小时内保持稳定。CER-001在房水(约20μg/mL)、视网膜(约40μg/mL)和脉络膜(约30μg/g)中的量相对较低，但在所有采样时间点均稳定。由于在任何血浆样品中均未检测到CER-001，因此未观察到全身暴露。完整结果如表2所示：
本实施例的结果表明，这种施用方式对于CER-001制剂在所分析的眼部结构中的定位是有效的，特别是在玻璃体中。对于IVT施用途径，预期会在玻璃体中发现最高水平。所有眼组织中的分布在所有时间点都保持稳定。没有观察到全身暴露。
7.4.实施例4:CER-001疗法用于LCAT缺陷相关的视力损害
根据包括诱导方案、巩固方案和维持方案的治疗方案，对患有LCAT缺陷并有与该受试者的LCAT缺陷有关的视力损害(所述视力损害是由于眼部脂质沉积)的受试者施用CER-001。
在用CER-001治疗之前，受试者有眼部脂质沉积，表现为白色角膜环混浊。受试者视力正常但视觉模糊，尤其是在晚上。裂隙灯检查和光学计算机断层扫描显示高反射角膜混浊(数据未显示)。下一代测序证实受试者为两个LCAT基因变异的复合杂合子，但在ABCA1或APOA1基因中没有。第一个等位基因，母系遗传，是外显子5(c.605T>C)错义突变p.(Ile202Thr)，以前在欧洲被确定为家族性LCAT缺陷(FLD)。父系等位基因(c.154+5G>C)是新的，一般转诊人群数据库中没有。它改变了intron-1供体剪接位点的高度进化保守残基，从而可能改变外显子-1mRNA剪接并在位置c.154+15处创建隐蔽的受体剪接位点。因此，如果不消除LCAT表达，内含子序列的mRNA掺入可能会产生异常/截短的蛋白质。
诱导方案包括在三周内施用九剂量的CER-001。诱导方案中施用的CER-001剂量为10mg/kg，其根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在诱导方案之后，受试者根据巩固方案施用CER-001，该巩固方案包括在4周内施用7剂量的CER-001。诱导方案中施用的CER-001剂量为10mg/kg，其根据施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。
在巩固方案之后，受试者根据维持方案施用CER-001，该维持方案包括每周一次施用CER-001，持续三周。维持方案中施用的CER-001剂量为10mg/kg，其根据待施用的CER-001中ApoA-I的量和受试者的体重计算。此后，剂量增加至20mg/kg，每周一次，持续六周。治疗期为5个月，随后是3个月的停药随访期。
在诱导、巩固和维持治疗方案中，在使用羟嗪进行前驱给药(premedication)后CER-001进行IV输注。CER-001储存溶液在施用前用生理盐水(0.9％ NaCl)稀释，所有剂量的CER-001均使用输液泵以250ml/hr的固定速率在一小时内施用。
在CER-001治疗过程中，受试者的视力得到改善。特别是，CER-001的施用伴随着视力正常化。随访期结束时，视物模糊未再发生。
通过输注施用的CER-001似乎已经到达受试者眼睛的眼前节，包括角膜，在那里其发挥了治疗作用。不受理论的束缚，据信观察到的对受试者视力的作用是由于CER-001的能力，即使是在外周施用时，也能调动眼睛内和/或眼睛周围积累的脂质(例如，直接或间接)。此外，同样不受理论的束缚，据信CER-001的抗炎特性可能有助于观察到的对受试者视力的作用。
进一步相信，同样不受理论的束缚，患有其他眼病，特别是那些与脂质积累相关的受试者，可以类似地受益于用CER-001或另一种基于脂质结合蛋白的复合物的治疗。此外，同样不受理论的束缚，据信，当外周施用时，CER-001到达眼前节的能力可用于将眼科药物递送至眼睛(例如，眼睛的眼前节)。
7.5.实施例5:在兔中CER-001的眼部耐受性
在白化兔中评估CER-001的眼部耐受性。在第一次评估中，将含或不含复合的地塞米松棕榈酸酯的CER-001以8mg/mL(基于蛋白质重量)，表面或通过单次IVT注射施用于白化兔的眼睛。在多达8滴的重复表面施用或单次玻璃体内施用中未观察到耐受性问题。
在第二次评估中，在向右眼每天重复滴注50μL或单次IVT注射50μL后，对有或没有软皮质激素(S-Cort)的CER-001的眼部耐受性进行评估。与第一次评估的情况一样，在任何测试组中都没有观察到令人担忧的耐受性问题，这表明CER-001以及CER-001与S-Cort的宏观耐受性良好。
7.6.实施例6:CER-001治疗在兔中内毒素诱导的葡萄膜炎(严重炎症)
进行了一项研究以评估CER-001在含或不含复合的地塞米松棕榈酸酯(DXP)的情况下表面施用或通过单次玻璃体内注射(IVT)施用时在白化兔中治疗内毒素诱导的葡萄膜炎(严重炎症)的能力。包括CER-001媒介物和Solu-一种含有抗炎糖皮质激素甲基泼尼松龙琥珀酸钠的可注射制剂，作为对照。在施用后6小时和24小时，通过McDonald-Shadduck评分系统(参见Eaton et al.,Journal of Ocular Pharmacology andTherapeutics 33(10):718-734)评估耐受性。施用后24小时测量房水中的细胞浸润和蛋白质含量。
简单地说，第一项研究中使用了5组动物，每组10只：
·组1：在右眼表面施用媒介物。
·组2：在右眼表面施用8mg/ml的CER-001(3次50μl)。
·组3：在右眼IVT施用媒介物。
·组4：在右眼以50μl IVT施用0.8mg/ml的CER-001。
·组5：在右眼以250μl结膜下施用20mg/ml的Solu-Medrol(作为阳性对照)。
从之前的生命阶段，间隔一个月时添加一组。
·组6：在右眼以50μl IVT施用8mg/ml的CER-001。
从之前的生命阶段，间隔一个月时添加另一组。
·组7：在右眼以50μl IVT施用8mg/ml的CER-S Cort。CER-S Cort(软皮质激素)是使用8mg/ml CER-001制备的。
7.6.1.方法
使用裂隙灯检查每只兔的右眼。
使用改良的McDonald-Shadduck对结膜(发红和肿胀)、房水闪光和虹膜的观察结果进行评分，如下所示：
改良的McDonald和Shadduck量表
结膜
房水闪光
通过将裂隙灯光束穿过晶状体时观察到的正常丁达尔效应与前房中观察到的丁达尔效应进行比较，可以对丁达尔现象的强度进行评分。房水闪光的存在是血液-房水屏障破裂的推定证据。
a,房水闪光中前房积脓的存在导致最高评分为3。
IRIS
在以下定义中，一级、二级和三级血管用于帮助确定虹膜受累的主观眼部评分。假设血管充血越多，二级和三级血管受累越多，虹膜受累的强度就越大。评分范围从0至+4。
b虹膜粘连的存在导致最高评分为4。
不同治疗组的耐受性如图2A-2C所示。数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析测试结果：*：p<0.05；**：p<0.01；****：p<0.0001。
在显微镜下进行吉姆萨染色后，进行组织学观察以确定房水(AH)中浸润细胞的数量。AH细胞浸润如图3A所示。数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析结果：*：p<0.05；**：p<0.01；****：p<0.0001。
通过蛋白质-染料结合测定(Bradford检验)测量AH中的蛋白质浓度。AH蛋白质含量如图3B所示。数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析测试结果：*：p<0.05；**：p<0.01；****：p<0.0001。
对于眼部检查，总级别由三个类别(结膜(充血、肿胀)、房水闪光和虹膜)中每个类别的得分总和组成。计算AH白细胞密度、AH蛋白浓度、累计眼部临床得分和体重的组平均值和标准差值或中位数。
组7(CER-S Cort)中观察到短暂的混浊。混浊评分范围从1至3，定义如下：
1.测试物品是透明的，但在观察底层眼底结构时可能会产生屈光偏移。
2.测试物品是半透明的，只允许模糊地看到底层眼底结构。
3.测试物品是不透明的，遮挡了底层眼底结构的观察。
图4显示了诱导后0、6和24小时组7的混浊结果。数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析测试*：p<0.05；**：p<0.01；****：p<0.0001。
不同治疗组的耐受性如图2A-2C所示，而房水细胞浸润和蛋白质含量分别如图3A-3B所示。在含或不含地塞米松棕榈酸酯的单次玻璃体内施用(包括8mg/ml的高剂量)中的CER-001诱导显著的耐受性(图2A-2C)。类似地观察到对房水中的细胞浸润和蛋白质的积极作用(图3A-3B)。该实施例进一步支持使用CER-001和类似的基于脂质结合蛋白的复合物治疗眼病如葡萄膜炎，以及使用CER-001和类似的基于脂质结合蛋白的复合物将眼科药物递送至眼睛以治疗眼病如葡萄膜炎。
7.7.实施例7：单次IVT施用CER-001对DL-α-氨基己二酸诱导的视网膜新生血管形成的兔模型的疗效
在对有色兔进行单次IVT施用后，评估了CER-001对视网膜DL-α-氨基己二酸(DL-AAA)诱导的新生血管形成和渗透性的疗效。DL-α-氨基己二酸(AAA)是视网膜神经胶质细胞毒素，已知其会导致神经胶质功能障碍和死亡，导致血液-视网膜屏障破裂和10-12周持续的视网膜新生血管形成。
简单地说，将有色兔随机分为3组：8mg/mL CER-001组(n＝6)、15mg/mL CER-001组(n＝4)和媒介物(n＝5)。在CER-001治疗开始前12周，在所有兔的右眼通过IVT施用50μLDL-AAA诱导新生血管形成。
在经由IVT向每只兔子的右眼施用CER-001或媒介物之前，进行基线海德堡视网膜血管造影(HRA)评估。在第0天施用CER-001或媒介物后，每周进行HRA评估。在第25天对CER-001治疗组进行激光耀斑仪(LFM)和眼内压(IOP)评估，并在第18天对媒介物处理组进行激光耀斑仪(LFM)和眼内压(IOP)评估。IOP用于评估治疗相关的眼内流体压力变化，LFM用于评估眼内炎症。对CER-001治疗组，在第40天对兔子实施安乐死并对组织进行取样，对媒介物处理组，在第33天对兔子实施安乐死并对组织进行取样。
荧光素血管造影HRA结果用于评价血管渗漏。两个CER-001治疗组均与血管渗漏减少相关，对应于新生血管和渗透性的减少(表3)。在所有HRA评估中，在两组CER-001治疗的兔的玻璃体中观察到漂浮体，而在媒介物处理的兔中则没有。
CER-001(8mg/mL)组和媒介物组中兔的左眼(对照)和右眼(治疗)之间的眼内压(IOP)值相当。在CER-001(15mg/mL)组中50％的兔的右眼中观察到IOP轻微(<20％)下降(数据未显示)。同样，CER-001(15mg/mL)治疗的兔的激光耀斑仪(LFM)值相对于低剂量CER-001组和媒介物组中观察到的值有所升高，如表4所示。
本实施例的结果表明CER-001可以降低视网膜新生血管形成和渗透性。
7.8.实施例8：视网膜血管渗透性过高的兔模型中CER-001的疗效和眼部耐受性
在单次IVT施用后评估了不同剂量的CER-001对视网膜血管渗透性过高的疗效和眼部耐受性。简而言之，在经由IVT施用VEGF之前2天，通过IVT将50μL CER-001(1、2、4或6mg/mL)、阿柏西普(40mg/mL)或媒介物施用到有色兔的眼睛中。组1，n＝5，右眼接受6mg/mLCER-001，左眼接受4mg/mL CER-001。组2，n＝5，右眼接受2mg/mL CER-001，左眼接受1mg/mLCER-001。组3，n＝5，右眼接受媒介物，左眼接受阿柏西普。在VEGF施用后第2天经由荧光光度法评估血管渗漏，并与第-2天之前确定的基线值进行比较。在第-2天(施用CER-001、阿柏西普或媒介物)、第0天(施用VEGF)和第2天(血管渗漏评估)通过McDonald-Shadduck评分系统评估耐受性。血管渗漏评估结果以第2天玻璃体视网膜节段曲线下面积(AUC)与基线的比率的形式呈现在表5中。
荧光光度测定结果显示，施用阳性对照阿柏西普导致玻璃体视网膜荧光比率最低。此外，相对于媒介物组，所有CER-001治疗组的玻璃体视网膜荧光比率均较低。CER-001的施用与玻璃体中的漂浮体有关。McDonald-Shadduck评估未发现在施用任何CER-001剂量后有任何主要临床症状。总之，这些结果表明CER-001可以降低VEGF诱导的视网膜血管渗透性。
在第二次评估中，在多次IVT施用后评估了视网膜血管渗透性过高的兔模型中的CER-001的疗效。这次，在经由IVT施用VEGF的3天前和1天后，通过IVT将50μL CER-001(8.1mg/mL)或媒介物施用到有色兔的右眼中。在施用VEGF后的第2天，经由荧光光度法评估血管渗漏。
相对于媒介物组，CER-001治疗组在第2天的治疗/未治疗眼的玻璃体视网膜荧光比率较低。具体而言，CER-001治疗组的平均比率为14±9，媒介物组的平均比率为31±18。这些结果表明，经由IVT施用的CER-001可以降低VEGF诱导的视网膜血管渗透性。
7.9.实施例9：在兔中针对结核分枝杆菌引起的慢性全葡萄膜炎的CER-001治疗的疗效
在白化兔中评估了多次IV施用CER-001针对结核分枝杆菌引起的葡萄膜炎的疗效。简而言之，每只兔子在第1天皮下(SC)注射H37Ra以使兔子对结核分枝杆菌抗原敏感。葡萄膜炎诱导涉及在第15天和第30天IVT注射H37Ra。将兔子随机分配到CER-001(8.1mg/mL)(n＝4)或媒介物(n＝4)的处理组。在第1、5、9、13、17、21、25和29天进行CER-001(2mL/kg，16.2mg/kg)或媒介物的IV处理。使用裂隙灯进行眼部检查以评估前眼部和后眼部的眼部炎症。
IVT注射H37Ra抗原导致媒介物处理的兔子眼睛的前部和后部均发生全葡萄膜炎。例如，前部和后部眼部炎症在每次IVT注射后72小时达到峰值。CER-001治疗组的兔子在第一次IVT注射后，前部和后部眼部炎症水平均较为不明显。第二次IVT注射后，两个处理组之间后部眼部炎症评分没有差异。裂隙灯评估结果总结于下表6中。
8.具体的实施方案
在组1的以下编号的段落中阐述的实施方案中描述了本公开的各个方面。
组1：
1.治疗患有眼病的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效降低眼病严重程度的量的基于脂质结合蛋白的复合物，其任选地与一种或多种眼科药物复合，任选地，其中：
(a)受试者患有白内障或急性前葡萄膜炎；和/或
(b)基于脂质结合蛋白的复合物通过脉络膜上注射、巩膜上注射、植入、离子导入法或电穿孔施用。
2.实施方案1的方法，其中所述眼病是与脂质积累相关的疾病。
3.实施方案2的方法，其中所述眼病是鱼眼病。
4.实施方案2的方法，其中所述眼病是脂质角膜病变。
5.实施方案4的方法，其中所述脂质角膜病变是继发性脂质角膜病变。
6.实施方案2的方法，其中所述眼病是角膜营养不良，例如遗传性角膜营养不良、前部或浅表角膜营养不良、基质角膜营养不良或后部角膜营养不良。
7.实施方案1至6中任一项的方法，其中所述受试者患有角膜混浊并且其中基于脂质结合蛋白的复合物的量是有效降低受试者角膜混浊的量。
8.实施方案7的方法，其中通过眼前节光学相干断层扫描(OCT)测量混浊。
9.实施方案1至8中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物的量是有效改善受试者的对比敏感度的量。
10.实施方案1至9中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物的量是有效降低受试者的杂散光值的量。
11.实施方案1至10中任一项的方法，其中所述受试者对于LCAT突变是纯合的。
12.实施方案1至10中任一项的方法，其中所述受试者对于LCAT突变是杂合的。
13.实施方案1至2和4至10中任一项的方法，除非从属于实施方案3，其中所述受试者没有LCAT缺陷。
14.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述受试者患有白内障。
15.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病为干眼症。
16.实施方案15的方法，其中所述干眼症与睑板腺功能障碍(MGD)有关。
17.实施方案16的方法，其中所述MGD是阻塞性MGD。
18.实施方案15的方法，其中所述干眼症与泪腺功能障碍有关。
19.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病是睑缘炎。
20.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病是炎性眼病。
21.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病是葡萄膜炎。
22.实施方案21的方法，其中所述葡萄膜炎是前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
23.实施方案22的方法，其中所述葡萄膜炎是前葡萄膜炎。
24.权利要求23的方法，其中所述葡萄膜炎是急性前葡萄膜炎。
25.实施方案22的方法，其中所述葡萄膜炎是中间葡萄膜炎。
26.实施方案22的方法，其中所述葡萄膜炎是后葡萄膜炎。
27.实施方案22的方法，其中所述葡萄膜炎是全葡萄膜炎。
28.实施方案21至27中任一项的方法，其中所述葡萄膜炎是由细菌感染引起的。
29.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病为黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎或青光眼。
30.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病是干性黄斑变性。
31.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病是湿性黄斑变性。
32.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病是糖尿病性视网膜病变，任选地其中所述受试者患有糖尿病性黄斑水肿。
33.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述眼病是Stargardt病。
34.实施方案1至33中任一项的方法，其中所述受试者由于眼病而视力受损，并且基于脂质结合蛋白的复合物的量是改善受试者视力的量。
35.实施方案1至34中任一项的方法，其中所述受试者患有眼部脂质沉积。
36.实施方案35的方法，其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。
37.实施方案36的方法，其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积。
38.实施方案36或实施方案37的方法，其中所述眼部脂质沉积包括视网膜脂质沉积。
39.实施方案36至38中任一项的方法，其中所述眼部脂质沉积包括眼睑脂质沉积。
40.实施方案35至39中任一项的方法，其中所述眼部脂质沉积未钙化。
41.实施方案35至40中任一项的方法，其中所述脂质沉积包括玻璃疣沉积内的脂质沉积。
42.实施方案35至40中任一项的方法，其中所述脂质沉积包含脂褐素颗粒。
43.实施方案35至40中任一项的方法，其中所述脂质沉积包括胆固醇沉积。
44.实施方案35至43中任一项的方法，其包括向所述受试者施用有效减少眼部脂质沉积的大小和/或数量的量的基于脂质结合蛋白的复合物。
45.实施方案1至44中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含载脂蛋白A-I(ApoA-I)，任选地其中所述ApoA-I不是ApoA-IMilano。
46.实施方案1至45中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含载脂蛋白模拟物。
47.实施方案1至46中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是重构的HDL或HDL模拟物。
48.实施方案47的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含CER-001。
49.实施方案48的方法，其中所述CER-001是脂蛋白复合物，其包含ApoA-I和磷脂，ApoA-I重量:总磷脂重量比为1:2.7+/-20％，以及磷脂鞘磷脂和DPPG，鞘磷脂:DPPG的重量:重量比为97:3+/-20％。
50.实施方案48的方法，其中所述CER-001是脂蛋白复合物，其包含ApoA-I和磷脂，ApoA-I重量:总磷脂重量比为1:2.7+/-10％，以及磷脂鞘磷脂和DPPG，鞘磷脂:DPPG的重量:重量比为97:3+/-10％。
51.实施方案48的方法，其中所述CER-001是脂蛋白复合物，其包含ApoA-I和磷脂，ApoA-I重量:总磷脂重量比为1:2.7，以及磷脂鞘磷脂和DPPG，鞘磷脂:DPPG的重量:重量比为97:3。
52.实施方案49至51中任一项的方法，其中所述ApoA-I具有WO 2012/109162的SEQID NO:1的氨基酸25-267的氨基酸序列。
53.实施方案49至52中任一项的方法，其中所述ApoA-I是重组表达的。
54.实施方案49至53中任一项的方法，其中所述CER-001包含天然鞘磷脂。
55.实施方案54的方法，其中所述天然鞘磷脂是鸡蛋鞘磷脂。
56.实施方案49至53中任一项的方法，其中所述CER-001包含合成鞘磷脂。
57.实施方案56的方法，其中所述合成鞘磷脂是棕榈酰鞘磷脂。
58.实施方案48至57中任一项的方法，其中CER-001以制剂形式施用，其中所述CER-001至少95％均质。
59.实施方案58的方法，其中CER-001以制剂形式施用，其中所述CER-001至少97％均质。
60.实施方案58的方法，其中CER-001以制剂形式施用，其中所述CER-001至少98％均质。
61.实施方案58的方法，其中CER-001以制剂形式施用，其中所述CER-001至少99％均质。
62.实施方案47的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含CSL-111。
63.实施方案47的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含CSL-112。
64.实施方案47的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含ETC-216。
65.实施方案47的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含CER-522。
66.实施方案47的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含脱脂HDL。
67.实施方案1至45中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是Cargomer。
68.实施方案1至67中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是一种或多种眼科药物的载体，任选地其中一种或多种所述一种或多种眼科药物是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
69.实施方案1至68中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含具有一种或多种眼科药物与其复合的基于脂质结合蛋白的复合物，任选地其中所述一种或多种眼科药物的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
70.实施方案68或实施方案69的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。
71.实施方案68至70中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素或其组合。
72.实施方案68至70中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、地塞米松棕榈酸酯或其组合。
73.实施方案68至72中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素。
74.实施方案68至73中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括螺内酯。
75.实施方案68至74中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯。
76.实施方案68至75中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括环孢菌素。
77.实施方案68至76中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、他氟前列素或其组合。
78.实施方案77的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括拉坦前列素。
79.实施方案68至78中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松。
80.实施方案68至79中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括依碳酸氯替泼诺。
81.实施方案68至80中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括曲安奈德。
82.实施方案68至81中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括阿昔洛韦。
83.实施方案68至82中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括曲伐前列素。
84.实施方案68至83中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括比马前列素。
85.实施方案68至84中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括他氟前列素。
86.实施方案68至85中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括帕唑帕尼。
87.实施方案68至86中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括西罗莫司。
88.实施方案68至86中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括他克莫司。
89.实施方案68至86中任一项的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括奈帕芬胺。
90.实施方案1至46中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是Apomer。
91.实施方案1至90中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物外周施用，任选地通过输注。
92.实施方案91的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物根据给药方案施用，所述给药方案包括：
(a)诱导方案；和/或
(b)巩固方案；和/或
(c)维持方案，
任选地，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含CER-001。
93.实施方案92的方法，其包括根据诱导方案施用一剂量或多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
94.实施方案93的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
95.实施方案94的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用至少三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
96.实施方案94或实施方案95的方法，其中所述诱导方案中的多剂量间隔1天或更多天。
97.实施方案93至96中任一项的方法，其中在所述诱导方案的初始剂量之后的剂量间隔不超过3天。
98.实施方案97的方法，其中在所述诱导方案的初始剂量之后的剂量间隔一到三天。
99.实施方案97的方法，其中在所述诱导方案的初始剂量之后的剂量间隔两到三天。
100.实施方案97的方法，其中在所述诱导方案的初始剂量之后的剂量间隔一到两天。
101.实施方案93至100中任一项的方法，其中所述诱导方案持续至少一周。
102.实施方案101的方法，其中所述诱导方案持续两周。
103.实施方案101的方法，其中所述诱导方案持续三周。
104.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括每周向所述受试者施用三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
105.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用四剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
106.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用五剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
107.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用六剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
108.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用七剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
109.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用八剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
110.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用九剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
111.实施方案110的方法，其中所述诱导方案包括在第1天向所述受试者施用第一剂量的基于脂质结合蛋白的复合物并且在第2、4、7、9、11、14、16和18天向所述受试者施用诱导方案的后续剂量。
112.实施方案93至103中任一项的方法，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用十剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
113.实施方案92的方法，其不包括诱导方案。
114.实施方案92至113中任一项的方法，其包括根据巩固方案向所述受试者施用一剂量或多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
115.实施方案114的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
116.实施方案115的方法，其中所述巩固方案中的多剂量间隔2天或更多天。
117.实施方案114至116中任一项的方法，其中所述巩固方案包括在一周内向所述受试者施用至少两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
118.实施方案114至117中任一项的方法，其中所述巩固方案的剂量间隔不超过四天。
119.实施方案114至118中任一项的方法，其中所述巩固方案的剂量彼此间隔三或四天。
120.实施方案114至119中任一项的方法，其中所述巩固方案持续至少3周。
121.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用三剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
122.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用四剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
123.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用五剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
124.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用六剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
125.实施方案124的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
126.实施方案125的方法，其中所述巩固方案包括在第1天开始的诱导方案后第21、24、28、31、35和38天向所述受试者施用六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
127.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用七剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
128.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用八剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
129.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用九剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
130.实施方案114至120中任一项的方法，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用十剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
131.实施方案92至113中任一项的方法，其不包括巩固方案。
132.实施方案92至131中任一项的方法，其包括根据维持方案向所述受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
133.实施方案132的方法，其中所述维持方案包括每3天或更多天向所述受试者施用一定剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
134.实施方案132的方法，其中所述维持方案包括每5天或更多天向所述受试者施用一定剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
135.实施方案132的方法，其中所述维持方案包括每周向所述受试者施用一定剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
136.实施方案135的方法，其中所述维持方案的剂量在严格的每周日期前后+/-2天施用。
137.实施方案132的方法，其中所述维持方案包括每周两次向所述受试者施用一定剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
138.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少一个月。
139.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少两个月。
140.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少三个月。
141.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少六个月。
142.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少九个月。
143.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少一年。
144.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少18个月。
145.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少2年。
146.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括无限期地向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物。
147.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续16周或更多周。
148.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续20周或更多周。
149.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续30周或更多周。
150.实施方案132至137中任一项的方法，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续40周或更多周。
151.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
152.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
153.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
154.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
155.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是8mg/kg(基于蛋白质重量)。
156.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是10mg/kg(基于蛋白质重量)。
157.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是300mg至3000mg。
158.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是300mg至1500mg。
159.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是400mg至1500mg。
160.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是500mg至1200mg。
161.实施方案92至150中任一项的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是500mg至1000mg。
162.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
163.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
164.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
165.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
166.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是8mg/kg(基于蛋白质重量)。
167.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是10mg/kg(基于蛋白质重量)。
168.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是300mg至3000mg。
169.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是300mg至1500mg。
170.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是400mg至1500mg。
171.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是500mg至1200mg。
172.实施方案92至161中任一项的方法，其中在巩固方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是500mg至1000mg。
173.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是4至30mg/kg(基于蛋白质重量)。
174.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是5至15mg/kg(基于蛋白质重量)。
175.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是10至20mg/kg(基于蛋白质重量)。
176.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
177.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是8mg/kg(基于蛋白质重量)。
178.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是10mg/kg(基于蛋白质重量)。
179.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是20mg/kg(基于蛋白质重量)。
180.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是300mg至3000mg。
181.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是300mg至1500mg。
182.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是400mg至1500mg。
183.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是500mg至1200mg。
184.实施方案92至172中任一项的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是500mg至1000mg。
185.实施方案92至184中任一项的方法，其包括诱导方案和维持方案。
186.实施方案185的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量和在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量相同。
187.实施方案185的方法，其中在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量和在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量不同。
188.实施方案187的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量大于在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量。
189.实施方案188的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是在诱导方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量的1.5至3倍。
190.实施方案188的方法，其中在维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是在诱导方案中施用的剂量的2倍。
191.实施方案1至90中任一项的方法，其中局部施用基于脂质结合蛋白的复合物。
192.实施方案191的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物通过眼内施用。
193.实施方案192的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物通过眼内注射施用。
194.实施方案193的方法，其中所述眼内注射是脉络膜上注射。
195.实施方案193的方法，其中所述眼内注射是巩膜上注射。
196.实施方案193的方法，其中所述眼内注射是玻璃体内注射。
197.实施方案193的方法，其中所述眼内注射是结膜下注射。
198.实施方案193的方法，其中所述眼内注射是球旁注射。
199.实施方案193的方法，其中所述眼内注射是球周注射。
200.实施方案193的方法，其中所述眼内注射是球后注射。
201.实施方案191或实施方案192的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物作为植入物施用。
202.实施方案201的方法，其中所述植入物是圆盘。
203.实施方案201的方法，其中所述植入物是薄片。
204.实施方案201的方法，其中所述植入物是塞子。
205.实施方案201的方法，其中所述植入物是棒。
206.实施方案201的方法，其中所述植入物是小球。
207.实施方案201至206中任一项的方法，其中所述植入物是可生物降解的。
208.实施方案201至206中任一项的方法，其中所述植入物是不可生物降解的。
209.实施方案191的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物通过离子导入法施用。
210.实施方案209的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物通过经角膜的离子导入法施用。
211.实施方案209的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物通过经巩膜的离子导入法施用。
212.实施方案191的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物通过电穿孔施用。
213.实施方案191的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物表面施用。
214.实施方案213的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物配制为滴眼剂。
215.实施方案191至214中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物根据给药方案施用，所述给药方案包括：
(a)诱导方案；和/或
(b)巩固方案；和/或
(c)维持方案，
任选地，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
216.实施方案215的方法，其包括诱导方案。
217.实施方案215或实施方案216的方法，其包括巩固方案。
218.实施方案215至217中任一项的方法，其包括维持方案。
219.实施方案1至218中任一项的方法，其中在施用一种或多种所述基于脂质结合蛋白的复合物剂量之前施用抗组胺剂。
220.实施方案1至219中任一项的方法，其中还用脂质控制药物治疗所述受试者。
221.实施方案220的方法，其中所述脂质控制药物包括他汀类药物。
222.实施方案221的方法，其中所述他汀类药物是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀。
223.实施方案220至222中任一项的方法，其中所述脂质控制药物包括胆固醇吸收抑制剂。
224.实施方案223的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
225.实施方案220至224中任一项的方法，其中所述脂质控制药物包括烟酸。
226.实施方案220至225中任一项的方法，其中所述脂质控制药物包括阿司匹林。
227.实施方案220至226中任一项的方法，其中所述脂质控制药物包括前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂。
228.实施方案227的方法，其中所述PCSK9抑制剂是抗体。
229.实施方案228的方法，其中所述抗体是阿利库单抗、bococizumab、依伏库单抗、1D05-IgG2或LY3015014。
230.实施方案227的方法，其中所述PCSK9抑制剂是RNAi治疗剂。
231.实施方案230的方法，其中所述RNAi治疗剂是ALN-PCSSC。
232.实施方案220至231中任一项的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的脂质控制药物。
233.实施方案1至232中任一项的方法，其中还用针对眼病的标准护理疗法来治疗受试者。
234.实施方案233的方法，还包括向所述受试者施用标准护理疗法。
235.实施方案1至234中任一项的方法，其中还用抗高血压药物治疗受试者，任选地其中所述抗高血压药物包括氨氯地平、乌拉地尔和呋塞米中的一种、两种或所有三种。
236.实施方案1至235中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含细胞穿透肽并且不与细胞穿透肽一起施用。
237.实施方案1至236中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含化学渗透增强剂并且不与化学渗透增强剂一起施用。
238.实施方案1至237中任一项的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含亲细胞肽并且不与亲细胞肽一起施用。
239.组合物，其包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物，其中所述组合物通过包括热循环包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物的混合物的方法生产，任选地其中所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
240.实施方案239的组合物，其中所述热循环包括
(a)将所述混合物从第一温度范围内的温度加热至第二温度范围内的温度，
(b)将(a)的混合物从第二温度范围内的温度冷却至第一温度范围内的温度；和
(c)任选地重复步骤(a)和(b)至少一次。
241.实施方案240的组合物，其中所述热循环包括重复步骤(a)和(b)一次。
242.实施方案240的组合物，其中所述热循环包括重复步骤(a)和(b)两次。
243.实施方案240的组合物，其中所述热循环包括重复步骤(a)和(b)三次。
244.实施方案240的组合物，其中所述热循环包括重复步骤(a)和(b)四次。
245.实施方案240的组合物，其中所述热循环包括重复步骤(a)和(b)五次。
246.实施方案240至245中任一项的组合物，其中所述第一温度范围是30℃至45℃。
247.实施方案246的组合物，其中所述第一温度范围内的温度为37℃。
248.实施方案240至247中任一项的组合物，其中所述第二温度范围是50℃至65℃。
249.实施方案248的组合物，其中所述第二温度范围内的温度为55℃。
250.实施方案239至249中任一项的组合物，其中所述热循环包括使所述混合物在37℃至55℃之间热循环。
251.组合物，其包含基于脂质结合蛋白的复合物和与其复合的一种或多种眼科药物，任选地其中所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
252.实施方案239至251中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含第6.1.4节中描述的脂质结合蛋白分子。
253.实施方案239至251中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含载脂蛋白A-I(ApoA-I)，任选地其中所述ApoA-I不是ApoA-IMilano。
254.实施方案239至253中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含载脂蛋白模拟物。
255.实施方案239至254中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含第6.1.5节中描述的一种或多种两亲分子。
256.实施方案239至255中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含一种或多种中性脂质。
257.实施方案256的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包含鞘磷脂。
258.实施方案239至257中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含一种或多种带负电荷的脂质。
259.实施方案258的组合物，其中所述一种或多种带负电荷的脂质包含1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)(DPPG)或其盐。
260.实施方案239至259中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是重构的HDL或HDL模拟物。
261.实施方案260的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
262.实施方案260的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CSL-111。
263.实施方案260的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CSL-112。
264.实施方案260的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是ETC-216。
265.实施方案260的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-522。
266.实施方案260的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是脱脂HDL。
267.实施方案239至259中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是Apomer。
268.实施方案239至259中任一项的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是Cargomer。
269.实施方案239至268中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂或其组合。
270.实施方案239至269中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺或其组合。
271.实施方案239至269中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、地塞米松棕榈酸酯或其组合。
272.实施方案270或实施方案271的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素，任选地其中所述组合物中阿奇霉素的浓度为10mg/ml。
273.实施方案270至272中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼用药物包括螺内酯，任选地其中所述组合物中螺内酯的浓度为1.5mg/ml。
274.实施方案270至273中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯，任选地其中所述组合物中地塞米松棕榈酸酯的浓度为1mg/ml。
275.实施方案270至274中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括环孢菌素，任选地其中所述组合物中环孢菌素的浓度为1mg/ml。
276.实施方案239至275中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、他氟前列素或其组合。
277.实施方案276的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括拉坦前列素。
278.实施方案239至277中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松。
279.实施方案239至278中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括依碳酸氯替泼诺。
280.实施方案239至279中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼用药物包括曲安奈德。
281.实施方案239至280中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括阿昔洛韦。
282.实施方案239至281中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括曲伐前列素。
283.实施方案239至282中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括比马前列素。
284.实施方案239至283中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括他氟前列素。
285.实施方案239至284中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括帕唑帕尼。
286.实施方案239至285中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括西罗莫司。
287.实施方案239至286中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括他克莫司。
288.实施方案239至287中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括奈帕芬胺。
289.实施方案239至288中任一项的组合物，其不包含细胞穿透肽。
290.实施方案239至289中任一项的组合物，其不包含化学渗透促进剂。
291.实施方案239至290中任一项的组合物，其不包含亲细胞肽。
292.实施方案239至291中任一项的组合物，其是还包含一种或多种缓冲剂、防腐剂、赋形剂、稀释剂或其组合的药物组合物。
293.实施方案239至292中任一项的组合物，其用于实施方案1至222中任一项的方法中。
294.用于生产组合物的方法，所述组合物包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物，任选地其中所述组合物是实施方案251至293中任一项所述的组合物，所述方法包括热循环包含所述基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物的混合物。
295.实施方案294的方法，其中所述热循环包括
(a)将混合物从第一温度范围内的温度加热至第二温度范围内的温度，
(b)将(a)的混合物从第二温度范围内的温度冷却至第一温度范围内的温度；和
(c)任选地重复步骤(a)和(b)至少一次。
296.实施方案295的方法，其中重复步骤(a)和(b)一次。
297.实施方案295的方法，其中重复步骤(a)和(b)两次。
298.实施方案295的方法，其中重复步骤(a)和(b)三次。
299.实施方案295的方法，其中重复步骤(a)和(b)四次。
300.实施方案295的方法，其中重复步骤(a)和(b)五次。
301.实施方案295至300中任一项的方法，其中所述第一温度范围是30℃至45℃。
302.实施方案301的方法，其中所述第一温度范围内的温度是37℃。
303.实施方案295至302中任一项的方法，其中所述第二温度范围是50℃至65℃。
304.实施方案303的方法，其中所述第二温度范围内的温度是55℃。
305.实施方案294至303中任一项的方法，其包括使所述混合物在37℃至55℃之间热循环。
306.通过包括实施方案294至305中任一项的方法的方法生产的组合物，任选地其中所述方式还包括将所述方法的产物与一种或多种缓冲剂、防腐剂、赋形剂、稀释剂或其组合进行组合的步骤。
307.基于脂质结合蛋白的复合物，其用于治疗受试者的眼病，其任选地与一种或多种眼科药物复合，其中基于脂质结合蛋白的复合物的施用量有效降低眼病的严重程度。
308.实施方案307使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是与脂质积累相关的疾病；优选地，所述眼病选自与LCAT缺陷相关的眼病，如鱼眼病；干眼病，如与睑板腺功能障碍(MGD)或泪腺功能障碍相关的干眼病；睑缘炎；炎性眼病，如葡萄膜炎；角膜疾病，如脂质角膜病变；黄斑水肿；黄斑变性；视网膜脱离；眼肿瘤；真菌感染；病毒感染；细菌感染；多灶性脉络膜炎；糖尿病性视网膜病变；增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)；交感性眼炎；Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征；组织胞浆菌病；葡萄膜扩散；血管阻塞；和眼内炎。
309.实施方案307或308中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是鱼眼病并且所述受试者是LCAT突变的纯合子或杂合子。
310.实施方案307至309中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是重构的HDL、HDL模拟物、Cargomer或Apomer；优选所述基于脂质结合蛋白的复合物选自CER-001、CSL-111、CSL-112、CER-522或ETC-216；更优选地，所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
311.实施方案307至310中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物包含与所述基于脂质结合蛋白的复合物复合的一种或多种眼科药物，并且其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂或其组合。
312.实施方案307至311中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、螺内酯、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、他氟前列素、地塞米松棕榈酸酯、环孢菌素或其组合。
313.实施方案307至312中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物根据给药方案施用，所述给药方案包括：
(a)诱导方案；和/或
(b)巩固方案；和/或
(c)维持方案。
314.实施方案313使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述给药方案包括诱导方案，其包括向所述受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物，其中多剂量间隔1天或更多天。
315.实施方案314使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述诱导方案初始剂量后的剂量间隔不超过3天，优选所述诱导方案初始剂量后的剂量间隔1至3天。
316.实施方案313至315中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述诱导方案持续至少一周，优选所述诱导方案持续两周，更优选持续三周。
317.实施方案313至316中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述诱导方案包括每周向所述受试者施用三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
318.实施方案313至317中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述诱导方案包括向所述受试者施用至少三剂量的基于脂质结合蛋白的复合物；优选四剂量或更多剂量、五剂量或更多剂量、六剂量或更多剂量、七剂或更多剂量、八剂量或更多剂量或九剂量或更多剂量；更优选地，所述诱导方案包括向所述受试者施用九剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
319.实施方案313至318中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述诱导方案包括在第1天向所述受试者施用第一剂量的基于脂质结合蛋白的复合物并且在第2、4、7、9、11、14、16和18天向所述受试者施用诱导方案的后续剂量。
320.实施方案313至319中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述给药方案包括巩固方案，其包括向所述受试者施用多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物，其中多剂量间隔2天或更多天。
321.实施方案313至320中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述巩固方案的剂量间隔不超过四天，优选地所述巩固方案的剂量彼此间隔三或四天。
322.实施方案313至321中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述巩固方案持续至少三周。
323.实施方案313至322中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述巩固方案包括每周向所述受试者施用至少两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
324.实施方案313至323中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用至少两剂量的基于脂质结合蛋白的复合物；优选三剂量或更多剂量、四剂量或更多剂量、五剂量或更多剂量、或六剂量或更多剂量；更优选地，所述巩固方案包括向所述受试者施用六剂量或更多剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
325.实施方案313至324中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述巩固方案包括在从第1天开始的诱导方案后第21、24、28、31、35和38天向所述受试者施用六剂量的基于脂质结合蛋白的复合物。
326.实施方案313至325中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述给药方案包括维持方案，其包括每3天或更多天向所述受试者施用一定剂量的基于脂质结合蛋白的复合物，优选地每5天或更多天一次，更优选每周一剂量。
327.实施方案313至326中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述维持方案包括向所述受试者施用基于脂质结合蛋白的复合物持续至少一个月。
328.实施方案313至327中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中在诱导方案、巩固方案和/或维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是4至30mg/kg(基于蛋白质重量)；优选5至15mg/kg(基于蛋白质重量)、10至20mg/kg(基于蛋白质重量)或15至25mg/kg(基于蛋白质重量)。
329.实施方案313至328中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中在诱导方案、巩固方案和/或维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是8mg/kg(基于蛋白质重量)或10mg/kg(基于蛋白质重量)。
330.实施方案313至329中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中在诱导方案、巩固方案和/或维持方案中施用的基于脂质结合蛋白的复合物的剂量是300mg至3000mg；优选300mg至1500mg、400mg至1500mg、500mg至1200mg或500mg至1000mg。
331.实施方案307至330中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物通过外周施用，任选地通过输注。
332.实施方案307至330中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物局部施用，例如眼内施用，例如通过眼内注射(例如，脉络膜上注射或巩膜上注射)，或表面施用，例如通过滴眼剂或经由植入物(例如，可生物降解的或不可生物降解的圆盘、薄片、塞子、棒或小球)施用。
333.实施方案207至332中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中在施用一种或多种基于脂质结合蛋白的复合物剂量之前施用抗组胺剂。
334.实施方案307至333中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者还用脂质控制药物治疗；优选地，所述脂质控制药物包括他汀类药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀；胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝；烟酸；阿司匹林；前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂，如选自阿利库单抗、bococizumab、依伏库单抗、1D05-IgG2或LY3015014的抗体，或RNAi治疗剂，如ALN-PCSSC。
335.实施方案307至334中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中还用针对眼病的标准护理疗法来治疗所述受试者。
336.实施方案307至335中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含细胞穿透肽并且不与细胞穿透肽一起施用。
337.实施方案307至336中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含化学渗透增强剂并且不与化学渗透增强剂一起施用。
338.实施方案307至337中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物不包含亲细胞肽并且不与亲细胞肽一起施用。
339.脂蛋白复合物，其用于治疗有此需要的受试者的眼病，
其中所述脂蛋白复合物包含ApoA-I载脂蛋白部分和包含一种或多种磷脂的脂质部分，并且
其中所述受试者具有眼部脂质沉积。
340.根据实施方案339使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物包含ApoA-I载脂蛋白部分和脂质部分，所述脂质部分包含至少一种中性磷脂和任选地，一种或多种带负电荷的磷脂。
341.根据实施方案339或实施方案340使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物选自CER-001、CSL-111和ETC-216。
342.根据实施方案339至341中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物包含ApoA-I载脂蛋白部分和包含鞘磷脂和一种或多种带负电荷的磷脂的脂蛋白部分。
343.根据实施方案339至342中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物包含ApoA-I载脂蛋白部分和脂质部分，其中所述脂质部分基本上由鞘磷脂和约0.2至6wt％的带负电荷的磷脂组成，并且其中所述脂质部分与ApoA-I载脂蛋白部分的摩尔比范围为约2:1至200:1。
344.根据实施方案340至343中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述带负电荷的磷脂包括1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](DPPG)或其盐。
345.根据实施方案339至344中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物是CER-001。
346.根据实施方案339至345中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述眼部脂质沉积是角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。
347.实施方案339至346中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述眼病选自与脂质积累相关的干眼症，包括与睑板腺功能障碍(MGD)相关的干眼症和与泪腺功能障碍相关的干眼症、睑缘炎、炎性眼病、葡萄膜炎包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎、角膜疾病包括脂质角膜病变、与LCAT缺陷相关的眼病包括鱼眼病、干性黄斑变性(干性AMD)、Stargardt病和Leber特发性星状神经视网膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染包括细菌性结膜炎和沙眼、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎和青光眼。
348.根据实施方案339至347中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物的施用量有效减少受试者的眼部脂质沉积。
349.根据实施方案339至348中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物还包含一种或多种眼科药物。
350.根据实施方案349使用的脂蛋白复合物，其中所述眼科药物是类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合；优选地，所述眼科药物选自阿奇霉素、地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素或其组合。
351.根据实施方案339至350中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物通过外周施用，任选地通过输注。
352.根据实施方案339至350中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物通过眼内施用，优选通过眼内注射，更优选通过玻璃体内注射、脉络膜上注射或巩膜上注射。
353.根据实施方案339至350中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物通过表面途径施用，优选使用滴眼剂。
354.根据实施方案339至353中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物不包含细胞穿透肽并且不与细胞穿透肽一起施用。
355.根据实施方案339至354中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物不包含化学渗透增强剂并且不与化学渗透增强剂一起施用。
356.根据实施方案339至355中任一项使用的脂蛋白复合物，其中所述脂蛋白复合物不包含亲细胞肽并且不与亲细胞肽一起施用。
357.治疗受试者的眼病的方法，所述方法包括：
(a)向所述受试者施用载脂蛋白A-I(“ApoA-I”)制剂，所述ApoA-I制剂包含ApoA-I和一种或多种脂质，其中所述ApoA-I和所述脂质以脂蛋白复合物的形式存在，其中：
(i)所述受试者患有白内障、葡萄膜炎、与脂质积累相关的眼病、脂质角膜病变、角膜营养不良、角膜混浊、干眼病、睑缘炎、炎性眼病、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如,细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎、青光眼、Stargardt病、眼部脂质沉积；和/或
(ii)通过脉络膜上注射、巩膜上注射、植入物、离子导入法或电穿孔施用所述制剂。
358.实施方案357的方法，其中所述ApoA-I具有SEQ ID NO:2的氨基酸25-267的氨基酸序列。
359.实施方案357或实施方案358的方法，其中所述ApoA-I是重组表达的。
360.实施方案357至359中任一项的方法，其中所述一种或多种脂质包含中性脂质。
361.实施方案360的方法，其中所述中性脂质包含鞘磷脂。
362.实施方案361的方法，其中所述中性脂质由鞘磷脂组成。
363.实施方案361或实施方案362的方法，其中所述鞘磷脂包含天然鞘磷脂。
364.实施方案363的方法，其中所述天然鞘磷脂是鸡蛋鞘磷脂。
365.实施方案361或实施方案362的方法，其中所述鞘磷脂包含合成鞘磷脂。
366.实施方案365的方法，其中所述合成鞘磷脂是棕榈酰鞘磷脂。
367.实施方案357至362中任一项的方法，其中所述一种或多种脂质进一步包含带负电荷的脂质。
368.实施方案367的方法，其中所述带负电荷的脂质包含1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](“DPPG”)或其盐。
369.实施方案368的方法，其中所述带负电荷的脂质由1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](“DPPG”)或其盐组成。
370.实施方案363至369中任一项的方法，其中所述制剂中所述带负电荷的脂质与所述中性脂质与所述ApoA-I的组分的摩尔比为2-6:90-120:1。
371.实施方案360至370中任一项的方法，其中所述脂质由95至99重量％的中性磷脂和1至5重量％的带负电荷的磷脂组成。
372.实施方案371的方法，其中所述脂质由96至98重量％的中性磷脂和2至4重量％的带负电荷的磷脂组成。
373.实施方案372的方法，其中所述脂质由97重量％的中性磷脂和3重量％的带负电荷的磷脂组成。
374.实施方案357至373中任一项的方法，其具有范围为1:2至1:3的ApoA-I与脂质的重量比。
375.实施方案374的方法，其具有约1:2.7的ApoA-I与脂质的重量比。
376.实施方案357至375中任一项的方法，其中所述脂蛋白复合物是至少95％均质的，如凝胶渗透色谱法中的单峰所反映的。
377.实施方案357至376中任一项的方法，其中所述制剂是一种或多种眼科药物的载体或已经与一种或多种眼科药物复合，任选地其中所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
378.实施方案377的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。
379.实施方案377或实施方案378的方法，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、地塞米松棕榈酸酯或其组合。
380.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述眼病是鱼眼病。
381.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述眼病是继发性脂质角膜病变、遗传性角膜营养不良、前部或浅表性角膜营养不良、基质角膜营养不良或后部角膜营养不良。
382.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述受试者患有角膜混浊，并且所述方法包括施用有效降低所述受试者角膜混浊的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
383.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述眼病是干眼病，所述干眼病(a)与睑板腺功能障碍(MGD)相关，任选地其中所述MGD是阻塞性MGD或(b)与泪腺功能障碍相关。
384.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述眼病是睑缘炎、炎性眼病、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
385.实施方案384的方法，其中所述眼病是急性前葡萄膜炎。
386.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述眼病是干性黄斑变性。
387.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述眼病是湿性黄斑变性。
388.实施方案357至379中任一项的方法，其中所述眼病是糖尿病性黄斑水肿。
389.实施方案357至388中任一项的方法，其中所述受试者由于眼病而视力受损，并且所述方法包括向所述受试者施用改善所述受试者视力的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
390.实施方案357至389中任一项的方法，其中所述受试者具有眼部脂质沉积，任选地其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。
391.载脂蛋白A-I(“ApoA-I”)制剂，其包含ApoA-I和一种或多种脂质，其中所述ApoA-I和所述脂质以脂蛋白复合物的形式存在，用于治疗受试者的眼病，其中：
(i)所述受试者患有白内障、葡萄膜炎、与脂质积累相关的眼病、脂质角膜病变、角膜营养不良、角膜混浊、干眼病、睑缘炎、炎性眼病、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如,细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、VogtKoyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎、青光眼、Stargardt病、眼部脂质沉积；和/或
(ii)通过脉络膜上注射、巩膜上注射、植入物、离子导入法或电穿孔施用所述制剂。
392.根据实施方案391使用的制剂，其中所述ApoA-I具有SEQ ID NO:2的氨基酸25-267的氨基酸序列。
393.根据实施方案391或实施方案392使用的制剂，其中所述ApoA-I是重组表达的。
394.实施方案391至393中任一项的制剂，其中所述一种或多种脂质包含中性脂质。
395.实施方案394的制剂，其中所述中性脂质包含鞘磷脂。
396.实施方案395的制剂，其中所述中性脂质由鞘磷脂组成。
397.根据实施方案395或实施方案396使用的制剂，其中所述鞘磷脂包含天然鞘磷脂。
398.根据实施方案397使用的制剂，其中所述天然鞘磷脂是鸡蛋鞘磷脂。
399.根据实施方案395或实施方案396使用的制剂，其中所述鞘磷脂包含合成鞘磷脂。
400.根据实施方案399使用的制剂，其中所述合成鞘磷脂是棕榈酰鞘磷脂。
401.根据实施方案391至396中任一项使用的制剂，其中所述一种或多种脂质还包含带负电荷的脂质。
402.根据实施方案401使用的制剂，其中所述带负电荷的脂质包含1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](“DPPG”)或其盐。
403.根据实施方案402使用的制剂，其中所述带负电荷的脂质由1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](“DPPG”)或其盐组成。
404.根据实施方案397至403中任一项使用的制剂，其中所述制剂中带负电荷的脂质与中性脂质与ApoA-I的组分的摩尔比为2-6:90-120:1。
405.根据实施方案394至404中任一项使用的制剂，其中所述脂质由95至99重量％的中性磷脂和1至5重量％的带负电荷的磷脂组成。
406.实施方案405的方法，其中所述脂质由96至98重量％的中性磷脂和2至4重量％的带负电荷的磷脂组成。
407.根据实施方案406使用的制剂，其中所述脂质由97重量％的中性磷脂和3重量％的带负电荷的磷脂组成。
408.根据实施方案391至407中任一项使用的制剂，其具有范围为1:2至1:3的ApoA-I与脂质的重量比。
409.根据实施方案408使用的制剂，其具有约1:2.7的ApoA-I与脂质的重量比。
410.根据实施方案391至409中任一项使用的制剂，其中所述脂蛋白复合物是至少95％均质的，如凝胶渗透色谱法中的单峰所反映的。
411.根据实施方案391至410中任一项使用的制剂，其中所述制剂是一种或多种眼科药物的载体或已经与一种或多种眼科药物复合，任选地其中所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
412.实施方案411使用的制剂，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。
413.根据实施方案411或实施方案412使用的制剂，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、地塞米松棕榈酸酯或其组合。
414.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述眼病是鱼眼病。
415.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述眼病是继发性脂质角膜病变、遗传性角膜营养不良、前部或浅表性角膜营养不良、基质角膜营养不良或后部角膜营养不良。
416.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述受试者患有角膜混浊，并且所述方法包括施用有效降低所述受试者角膜混浊的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
417.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述眼病是干眼病，所述干眼病(a)与睑板腺功能障碍(MGD)相关，任选地其中所述MGD是阻塞性MGD或(b)与泪腺功能障碍相关。
418.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述眼病是睑缘炎、炎性眼病、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
419.根据实施方案418使用的制剂，其中所述眼病是急性前葡萄膜炎。
420.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述眼病是干性黄斑变性。
421.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述眼病是湿性黄斑变性。
422.根据实施方案391至413中任一项使用的制剂，其中所述眼病是糖尿病性黄斑水肿。
423.根据实施方案391至422中任一项使用的制剂，其中所述受试者由于眼病而视力受损，并且所述方法包括向所述受试者施用改善所述受试者视力的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
424.根据实施方案391至423中任一项使用的制剂，其中所述受试者具有眼部脂质沉积，任选地其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。
425.载脂蛋白A-I(“ApoA-I”)制剂，其包含ApoA-I和一种或多种脂质，其中所述ApoA-I和所述脂质以脂蛋白复合物的形式存在，用于制备用于治疗受试者的眼病的药物，其中：
(i)所述受试者患有白内障、葡萄膜炎、与脂质积累相关的眼病、脂质角膜病变、角膜营养不良、角膜混浊、干眼病、睑缘炎、炎性眼病、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如,细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、VogtKoyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎、青光眼、Stargardt病、眼部脂质沉积；和/或
(ii)通过脉络膜上注射、巩膜上注射、植入物、离子导入法或电穿孔施用所述制剂。
426.根据实施方案425使用的制剂，其中所述ApoA-I具有SEQ ID NO:2的氨基酸25-267的氨基酸序列。
427.根据实施方案425或实施方案426使用的制剂，其中所述ApoA-I是重组表达的。
428.实施方案425至427中任一项的制剂，其中所述一种或多种脂质包含中性脂质。
429.实施方案428的制剂，其中所述中性脂质包含鞘磷脂。
430.实施方案429的制剂，其中所述中性脂质由鞘磷脂组成。
431.根据实施方案429或实施方案430使用的制剂，其中所述鞘磷脂包含天然鞘磷脂。
432.根据实施方案431使用的制剂，其中所述天然鞘磷脂是鸡蛋鞘磷脂。
433.根据实施方案429或实施方案430使用的制剂，其中所述鞘磷脂包含合成鞘磷脂。
434.根据实施方案433使用的制剂，其中所述合成鞘磷脂是棕榈酰鞘磷脂。
435.根据实施方案425至430中任一项使用的制剂，其中所述一种或多种脂质还包含带负电荷的脂质。
436.根据实施方案435使用的制剂，其中所述带负电荷的脂质包含1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](“DPPG”)或其盐。
437.根据实施方案436使用的制剂，其中所述带负电荷的脂质由1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](“DPPG”)或其盐组成。
438.根据实施方案431至437中任一项使用的制剂，其中所述制剂中带负电荷的脂质与中性脂质与ApoA-I的组分的摩尔比为2-6:90-120:1。
439.根据实施方案428至438中任一项使用的制剂，其中所述脂质由95至99重量％的中性磷脂和1至5重量％的带负电荷的磷脂组成。
440.实施方案439的方法，其中所述脂质由96至98重量％的中性磷脂和2至4重量％的带负电荷的磷脂组成。
441.根据实施方案440使用的制剂，其中所述脂质由97重量％的中性磷脂和3重量％的带负电荷的磷脂组成。
442.根据实施方案425至441中任一项使用的制剂，其具有范围为1:2至1:3的ApoA-I与脂质的重量比。
443.根据实施方案442使用的制剂，其具有约1:2.7的ApoA-I与脂质的重量比。
444.根据实施方案425至443中任一项使用的制剂，其中所述脂蛋白复合物是至少95％均质的，如凝胶渗透色谱法中的单峰所反映的。
445.根据实施方案425至444中任一项使用的制剂，其中所述制剂是一种或多种眼科药物的载体或已经与一种或多种眼科药物复合，任选地其中所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
446.实施方案445使用的制剂，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。
447.根据实施方案445或实施方案446使用的制剂，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素、地塞米松棕榈酸酯或其组合。
448.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述眼病是鱼眼病。
449.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述眼病是继发性脂质角膜病变、遗传性角膜营养不良、前部或浅表性角膜营养不良、基质角膜营养不良或后部角膜营养不良。
450.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述受试者患有角膜混浊，并且所述方法包括施用有效降低所述受试者角膜混浊的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
451.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述眼病是干眼病，所述干眼病(a)与睑板腺功能障碍(MGD)相关，任选地其中所述MGD是阻塞性MGD或(b)与泪腺功能障碍相关。
452.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述眼病是睑缘炎、炎性眼病、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
453.根据实施方案452使用的制剂，其中所述眼病是急性前葡萄膜炎。
454.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述眼病是干性黄斑变性。
455.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述眼病是湿性黄斑变性。
456.根据实施方案425至447中任一项使用的制剂，其中所述眼病是糖尿病性黄斑水肿。
457.根据实施方案425至456中任一项使用的制剂，其中所述受试者由于眼病而视力受损，并且所述方法包括向所述受试者施用改善所述受试者视力的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
458.根据实施方案425至457中任一项使用的制剂，其中所述受试者患有眼部脂质沉积，任选地其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。
在组2的以下编号段落中阐述的实施方案中描述了本公开的各个方面。
组2：
1.基于脂质结合蛋白的复合物，其用于治疗受试者眼病的方法中，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物(a)是CER-001和/或(b)是一种或多种眼科药物的载体，任选地其中：
(a)所述受试者患有白内障或急性前葡萄膜炎；和/或
(b)所述基于脂质结合蛋白的复合物通过脉络膜上注射、巩膜上注射、植入物、离子导入法或电穿孔施用。
2.根据实施方案1使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是与脂质积累相关的疾病。
3.根据实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是鱼眼病。
4.根据实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是脂质角膜病变，任选地其中所述脂质角膜病变是继发性脂质角膜病变。
5.根据实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是角膜营养不良，例如遗传性角膜营养不良、前部或浅表性角膜营养不良、基质角膜营养不良或后部角膜营养不良。
6.根据实施方案1至5中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有角膜混浊，并且所述方法包括施用有效降低所述受试者角膜混浊的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
7.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有白内障。
8.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是干眼病，任选地其中所述干眼病(a)与睑板腺功能障碍(MGD)相关，任选地其中所述MGD是阻塞性MGD或(b)与泪腺功能障碍相关。
9.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是睑缘炎。
10.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是炎性眼病。
11.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是葡萄膜炎，任选地其中所述葡萄膜炎是前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
12.根据实施方案11使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是急性前葡萄膜炎。
13.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如,细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管阻塞、眼内炎或青光眼。
14.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是干性黄斑变性。
15.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是湿性黄斑变性。
16.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是Stargardt病。
17.根据实施方案1或实施方案2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是糖尿病性视网膜病变，任选地其中所述受试者患有糖尿病性黄斑水肿。
18.根据实施方案1至17中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者由于眼病而视力受损，并且所述方法包括向所述受试者施用改善所述受试者视力的量的所述基于脂质结合蛋白的复合物。
19.根据实施方案1至18中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有眼部脂质沉积，任选地其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。
20.根据实施方案1至19中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
21.根据实施方案1至20中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是一种或多种眼科药物的载体，任选地其中(I)所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001、CSL-111、CSL-112、ETC-216、CER-522、去脂HDL、Apomer或Cargomer和/或(II)所述一种或多种眼科药物是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
22.根据实施方案21使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。
23.根据实施方案21或实施方案22使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素或其组合。
24.根据实施方案21至23中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯。
25.根据实施方案21至23中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松。
26.根据实施方案21至23中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括他克莫司。
27.根据实施方案1至26中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中方法包括外周施用基于脂质结合蛋白的复合物，任选地通过输注。
28.根据实施方案27使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括根据给药方案施用所述基于脂质结合蛋白的复合物，所述给药方案包括：
(a)诱导方案；和/或
(b)巩固方案；和/或
(c)维持方案，
任选地，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
29.根据实施方案1至26中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括局部施用基于脂质结合蛋白的复合物。
30.根据实施方案29使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中方法包括眼内施用所述基于脂质结合蛋白的复合物。
31.根据实施方案30使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括通过眼内注射施用所述基于脂质结合蛋白的复合物，任选地其中所述眼内注射是脉络膜上注射、巩膜上注射、玻璃体内注射、结膜下注射、球旁注射、球周注射或球后注射。
32.根据实施方案29使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括经由植入物施用所述基于脂质结合蛋白的复合物，任选地其中所述植入物是可生物降解的或不可生物降解的圆盘、薄片、塞子、棒或小球。
33.根据实施方案29使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括表面施用所述基于脂质结合蛋白的复合物。
34.根据实施方案33使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物被配制为滴眼剂。
35.制备包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物的组合物的方法，所述方法包括热循环包含所述基于脂质结合蛋白的复合物和所述一种或多种眼科药物的混合物，任选地其中(I)所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001、CSL-111、CSL-112、ETC-216、CER-522、去脂HDL、Apomer或Cargomer，和/或(II)所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
36.实施方案35的方法，其中所述热循环包括
(a)将所述混合物从第一温度范围内的温度加热至第二温度范围内的温度，
(b)将(a)的混合物从第二温度范围内的温度冷却至第一温度范围内的温度；和
(c)任选地重复步骤(a)和(b)至少一次。
37.实施方案36的方法，其中步骤(a)和(b)重复一次、两次、三次、四次或五次。
38.实施方案36或实施方案37的方法，其中所述第一温度范围为30℃至45℃。
39.实施方案38的方法，其中所述第一温度范围内的温度为37℃。
40.实施方案36至39中任一项的方法，其中所述第二温度范围为50℃至65℃。
41.实施方案40的方法，其中所述第二温度范围内的温度为55℃。
42.实施方案35至41中任一项的方法，其包括在37℃至55℃之间热循环所述混合物。
43.组合物，其通过包括实施方案35至42中任一项的方法的方法制备，任选地其中所述组合物被配制为滴眼剂。
44.组合物，其是植入物，任选地其中所述植入物是可生物降解的或不可生物降解的圆盘、薄片、塞子、棒或小球，所述组合物包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物，任选地其中(I)所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001、CSL-111、CSL-112、ETC-216、CER-522、去脂HDL、Apomer或Cargomer，和/或(II)所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
45.实施方案43或实施方案44的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
46.实施方案43至45中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂或其组合。
47.实施方案43至46中任一项的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯、阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺或其组合。
48.实施方案47的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包含地塞米松棕榈酸酯，任选地其中所述组合物中地塞米松棕榈酸酯的浓度为1mg/ml。
49.实施方案47的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松。
50.实施方案47的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括包含他克莫司的眼科药物。
51.实施方案43至50中任一项的组合物，其是还包含一种或多种缓冲剂、防腐剂、赋形剂、稀释剂或其组合的药物组合物，任选地其中所述药物组合物被配制成滴眼剂。
52.组合物，其是包含基于脂质结合蛋白的复合物的植入物，任选地其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001，任选地其中所述植入物是可生物降解或不可生物降解的圆盘、薄片、塞子、棒或小球。
53.实施方案43至52中任一项的组合物，其用于治疗受试者的眼病的方法中。
虽然已经说明和描述了各种具体实施方案，但是应当理解，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下可以进行各种改变。
9.通过引用并入
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文件均以引用方式全文并入本文以用于所有目的，就好像每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文件被单独指出以引用方式并入一样用于所有目的。
已包括在本说明书中的文件、行为、材料、装置、物品等的任何讨论仅仅是为了为本公开提供背景。不应被视为承认任何或所有这些事项形成在本申请的优先权日期之前存在于任何地方的现有技术基础的一部分，或者是与本公开相关的领域中的公知常识。

Claims (45)

1.基于脂质结合蛋白的复合物，其用于治疗受试者的眼病的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物(a)是CER-001和/或(b)是一种或多种眼科药物的载体，其中：
(a)所述受试者患有白内障或急性前葡萄膜炎；和/或
(b)所述基于脂质结合蛋白的复合物通过脉络膜上注射、巩膜上注射、植入物、离子导入法或电穿孔施用。
2.根据权利要求1使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是与脂质积累相关的疾病。
3.根据权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是鱼眼病。
4.根据权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是脂质角膜病变，任选地其中所述脂质角膜病变是继发性脂质角膜病变。
5.根据权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是角膜营养不良，例如遗传性角膜营养不良、前部或浅表性角膜营养不良、基质角膜营养不良或后部角膜营养不良。
6.根据权利要求1至5中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有角膜混浊且所述方法包括施用有效降低所述受试者角膜混浊的量的基于脂质结合蛋白的复合物。
7.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有白内障。
8.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是干眼病，任选地其中所述干眼病(a)与睑板腺功能障碍(MGD)有关，任选地其中所述MGD是阻塞性MGD或(b)与泪腺功能障碍有关。
9.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是睑缘炎。
10.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是炎性眼病。
11.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是葡萄膜炎，任选地其中所述葡萄膜炎是前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
12.根据权利要求11使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是急性前葡萄膜炎。
13.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如，细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎或青光眼。
14.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是干性黄斑变性。
15.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是湿性黄斑变性。
16.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是Stargardt病。
17.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是糖尿病性视网膜病变，任选地其中所述受试者患有糖尿病性黄斑水肿。
18.根据权利要求1至17中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者由于眼病而视力受损，并且所述方法包括向所述受试者施用改善所述受试者视力的量的基于脂质结合蛋白的复合物。
19.根据权利要求1至18中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有眼部脂质沉积，任选地其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。
20.根据权利要求1至19中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
21.根据权利要求1至20中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是一种或多种眼科药物的载体，任选地其中(I)所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001、CSL-111、CSL-112、ETC-216、CER-522、脱脂HDL、Apomer或Cargomer和/或(II)所述一种或多种眼科药物是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
22.根据权利要求21使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。
23.根据权利要求21或22使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯、阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素或其组合。
24.根据权利要求21至23中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯。
25.根据权利要求21至23中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松。
26.根据权利要求21至23中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括他克莫司。
27.根据权利要求1至26中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括外周施用所述基于脂质结合蛋白的复合物，任选地通过输注施用。
28.根据权利要求27使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括根据给药方案施用所述基于脂质结合蛋白的复合物，所述给药方案包括：
(a)诱导方案；和/或
(b)巩固方案；和/或
(c)维持方案，
任选地，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
29.根据权利要求1至26中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括局部施用所述基于脂质结合蛋白的复合物。
30.根据权利要求29使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括眼内施用所述基于脂质结合蛋白的复合物。
31.根据权利要求30使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括通过眼内注射施用所述基于脂质结合蛋白的复合物，任选地其中所述眼内注射是脉络膜上注射、巩膜上注射、玻璃体内注射、结膜下注射、球旁注射、球周注射或球后注射。
32.根据权利要求29使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括经由植入物施用所述基于脂质结合蛋白的复合物，任选地其中所述植入物是可生物降解的或不可生物降解的圆盘、薄片、塞子、棒或小球。
33.根据权利要求29使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述方法包括表面施用所述基于脂质结合蛋白的复合物。
34.根据权利要求33使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物被配制成滴眼剂。
35.组合物，其是植入物，任选地其中所述植入物是可生物降解的或不可生物降解的圆盘、薄片、塞子、棒或小球，所述组合物包含基于脂质结合蛋白的复合物和一种或多种眼科药物，任选地其中(I)所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001、CSL-111、CSL-112、ETC-216、CER-522、脱脂HDL、Apomer或Cargomer和/或(II)所述一种或多种眼科药物中的一种或多种是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001。
37.权利要求35或权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂或其组合。
38.权利要求35至37中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯、阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS-794833(N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N-[2-[[4-(二乙氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5-((7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2-甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺或其组合。
39.权利要求38所述的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯，任选地其中所述组合物中地塞米松棕榈酸酯的浓度为1mg/ml。
40.权利要求38所述的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松。
41.权利要求38所述的组合物，其中所述一种或多种眼科药物包括包含他克莫司的眼科药物。
42.权利要求35至41中任一项所述的组合物，其是还包含一种或多种缓冲剂、防腐剂、赋形剂、稀释剂或其组合的药物组合物，任选地其中所述药物组合物被配制为滴眼剂。
43.组合物，其是包含基于脂质结合蛋白的复合物的植入物，任选地其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER-001，任选地其中所述植入物是可生物降解的或不可生物降解的圆盘、薄片、塞子、棒或小球。
44.权利要求1至43中任一项所述的组合物，其用于治疗受试者的眼病的方法中。
45.治疗受试者的眼病的方法，所述方法包括：
(a)向所述受试者施用载脂蛋白A-I(“ApoA-I”)制剂，所述ApoA-I制剂包含ApoA-I和一种或多种脂质，其中所述ApoA-I和所述脂质以脂蛋白复合物的形式存在，其中：
(i)所述受试者患有白内障、葡萄膜炎、与脂质积累相关的眼病、脂质角膜病变、角膜营养不良、角膜混浊、干眼病、睑缘炎、炎性眼病、黄斑水肿(例如糖尿病性黄斑水肿)、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如，细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、VogtKoyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎、青光眼、Stargardt病、眼脂质沉积；和/或
(ii)通过脉络膜上注射、巩膜上注射、植入物、离子导入法或电穿孔施用所述制剂。
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