CN118908994B - 一种二芳基n-氧化物阻旋异构体及其用途 - Google Patents

一种二芳基n-氧化物阻旋异构体及其用途

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Abstract

本发明提供了一种二芳基N‑氧化物阻旋异构体及其用途，属于化学医药技术领域。本发明二芳基N‑氧化物阻旋异构体为式I所示化合物、其盐或其立体异构体。本发明通过全新的杂芳香族N‑氧化物环的构建，开发了一种新的阻转异构合成双芳基杂芳香N‑氧化物的策略。铜催化的全新杂芳香N‑氧化物环合成可高效构建多种新颖的N‑氧化物骨架，实现了高产率和优异的对映选择性。本发明合成得到的化合物可以作为一种高效且可回收的Lewis碱有机催化剂，用于醛的不对称烯丙基化反应；同时，本发明合成得到的化合物还具有优异的抗肿瘤效果。本发明推动了新结构杂芳香N‑氧化物的合成，为开发效果优异的杂芳香N‑氧化物奠定了基础。

Description

一种二芳基N-氧化物阻旋异构体及其用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种二芳基N-氧化物阻旋异构体及其用途。
背景技术
米诺地尔自从在1960年代初期被发现以来，杂芳香族N-氧化物在制药研究领域中的重要性显著增加。米诺地尔最初以其降压特性而被认可，后来在治疗脱发中有突破性进展，该疾病以雄激素微小化导致的脱发为特征。这一偶然的发现不仅扩大了米诺地尔的治疗范围，还揭示了杂环N-氧化物在药物创新中的巨大潜力。
杂环N-氧化物的化学结构在提高药物分子的有效性方面起着至关重要的作用。它可以作为一氧化氮(NO)的模拟物、NO的供体、羰基的生物稳定剂以及缺氧选择性细胞毒素。上述每种功能都提供了与生物系统接触的独特途径，具有抗癌、抗菌和神经保护等多种活性。此外，将N-氧化物特性引入药物分子中可能增强其水溶性、减少膜渗透性并减轻免疫原性反应。这些特性对于有效的药物设计和输送至关重要，凸显了杂芳香族N-氧化物在塑造未来药物治疗中的关键作用。
另一方面，轴手性杂芳香N-氧化物，特别是那些具有轴手性双芳基框架的化合物，在有机合成中变得不可或缺。它们稳定的分子结构和独特的路易斯碱性使它们能够有效地充当手性有机催化剂和配体。QUINOX、双吡啶-N,N′-二氧化物、Me2PINDOX和双喹啉-N,N′-二氧化物是值得注意的例子，它们被用于各种合成过程，如不对称烯丙基化、醛酮反应、meso-环氧化物开环反应和醛亚胺的氰基硅烷化反应。这些发展强调了手性杂芳香N-氧化物在当代化学中日益重要的意义和作用。
轴手性杂芳香族N-氧化物的合成是一个重要的研究领域，引起了科学界的极大关注。尽管其重要性不言而喻，但这一领域仍面临挑战，主要原因是现有合成方法依赖手性起始原料或复杂的拆分方法。这突显了需要创新策略来简化这些化合物的合成，并可能为其实际应用开辟新途径。目前，报道的杂芳香N-氧化物催化轴选择性合成方法有限。You(DOI:10.1021/cs500813z)、Lin(DOI:10.1002/chem.202203051)、Tan(DOI:10.1038/s41467-021-22621-2)和Miller(DOI:10.1021/jacs.9b10414)等人在早期研究中，分别通过Pd(II)催化的C-H键碘化、NHC催化的酰化或肽催化的N-氧化等动力学拆分(KR)方法进行探讨。值得注意的是，Matsubara(DOI:10.1021/jacs.5b04151)在2015年开发了一种高度有机催化的亲电溴化反应，用于轴手性异喹啉N-氧化物的对映选择性合成。
随后，Clayden(DOI:10.1002/anie.201605486)报道了一种利用N-氧化物与相邻芳环上的醛基之间的键合作用进行联芳基异喹啉-N-氧化物处理的生物催化动态动力学拆分(DKR)方法。在此基础上，Wang(DOI:10.1007/s11426-022-1402-9)团队开发了一种通过手性磷酸催化级联反应的有效DKR工艺。
不同于这些基于现有联芳基N-氧化物骨架的KR和DKR策略，Li(DOI:10.1002/anie.202312923)和Niu(DOI:10.1021/acscatal.3c04853)团队最近通过不对称C-H活化和杂芳香N-氧化物的环化反应，成功高效地合成了轴手性N-氧化物，并构建了附属结构。
尽管取得了这些进展，但通过从头构建杂芳香N-氧化物环进行阻旋异构体的合成仍面临挑战。虽然这种前景广阔的方法可以大大扩展N-氧化物骨架，但目前仍未得到充分探索。
发明内容
本发明的目的是提供一种二芳基N-氧化物阻旋异构体及其用途。
本发明提供了式I所示化合物、其盐或其立体异构体：
其中，
A环为取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-NR4R5、-O(CH2)nOR6、-OC(O)R6；或者，R1和R2连接形成取代或未取代的4～10元环烷基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
n为1～6的整数；
R4、R5、R6分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R3选自
R7、R8、R9分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取
代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的4～10元环烷基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的6～10元芳基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素。
进一步地，
A环为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的
所述的取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素。
进一步地，
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-O(CH2)nOR6、-OC(O)R6；或者，R1和R2连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代或未取代的苯基；
n为1、2、3、4、5；
R6选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述环烷基、苯基的取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、苯基、卤素；
所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素；
和/或，
R3选自
R7、R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、苯基；
所述烷基的取代基分别独立选自卤素。
进一步地，所述化合物为式II所示：
其中，
R1’、R2’、R3’、R4’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-O(CH2)nOR6、-OC(O)R6；或者，R1和R2连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代或未取代的苯基；
n为1、2、3、4、5；
R6选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R3选自
R7、R8、R9分-别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、苯基；
所述环烷基、苯基的取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、苯基、卤素；
所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素；
或者，所述化合物为式III所示：
其中，
A环为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的
所述的取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R5’、R6’、R7’、R8’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、苯基、卤素；
R3选自
R7、R8、R9分-别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、苯基；
所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素。
进一步地，所述化合物为式IV所示：
其中，
R1’、R2’、R3’、R4’分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R3选自
R7、R8、R9分-别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、苯基；
所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素。
进一步地，所述化合物为式V所示：
其中，
R3’选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了前述-的化合物、其盐或-其立体异构体在制备路易斯碱催化剂中的用途；
优选地，所述路易斯碱催化剂用于醛的不对称烯丙基化反应。
本发明还提供了前述的化合物、其盐或其立体异构体在制备抗肿瘤药物中的用途；
优选地，所述肿瘤为结肠癌、肝癌、乳腺癌。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，它是以前述的化合物、其盐或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～C6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，具体为C1、C2、C3、C4、C5、C6烷基；“C1～C6烷氧基”是指包含1～6个碳原子的烷氧基，具体为C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个碳原子，即有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“环烷基”指不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：
等。
“杂环烷基”指环烷基的环上的至少一个碳原子被杂原子替代，杂原子为O、N或S，为不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：
等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如O、N或S，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上，比如包括但不限于：
等。
“杂芳基”指共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为O、N或S，比如包括但不限于噻吩基、呋喃基、异噻唑基等。
本发明通过全新的杂芳香族N-氧化物环的构建，开发了一种新的阻转异构合成双芳基杂芳香N-氧化物的策略。铜催化的全新杂芳香N-氧化物环合成可高效构建多种新颖的N-氧化物骨架，实现了高产率和优异的对映选择性。本发明合成得到的化合物可以作为一种高效且可回收的Lewis碱有机催化剂，用于醛的不对称烯丙基化反应，其中以化合物3f最优；同时，本发明合成得到的化合物还具有优异的抗肿瘤效果，其中以化合物3e最优。本发明推动了新结构杂芳香N-氧化物的合成，为开发效果优异的杂芳香N-氧化物奠定了基础。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为采用化合物3f作为在醛的不对称烯丙基化反应中的路易斯碱催化剂的应用。
图2为本发明二芳基N-氧化物的抗肿瘤活性评估结果：a为利用MTT法测定二芳基N-氧化物对肿瘤细胞抗肿瘤效果的IC50值；b为在MDA-MB-231细胞中进行WB实验，评估本发明化合物对细胞凋亡相关蛋白和肿瘤转移相关蛋白的影响，GAPDH被用作负载控制，显示了相关蛋白表达水平的定量和代表性图像；c为利用克隆形成实验评估3e对MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞增殖的影响；d为利用细胞划痕实验评估3e对MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞迁移的影响，比例尺为400μm；e为图c的定量结果；f为图d的定量结果；g为3e诱导MDA-MB-231细胞凋亡结果，比例尺为20μm；数据以均值±SEM表示；这些结果与至少三次不同实验的结果一致；与对照组(Con)相比，ns，不显著，*,P<0.05,**,P<0.01,***,P<0.001,****,P<0.0001，统计学显着性是相对于适当的对照组确定的。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
合成路线1：
反应条件：将1(0.1mmol)，Cu(CH3CN)4PF6(5mol％)，手性配体L12(6mol％)溶于1毫升干燥的二氯甲烷中于氩气环境下下室温反应24小时；经硅胶柱纯化后得到产物3，计算产物的分离产率(收率)；对映异构体比(er)通过手性高效液相色谱(HPLC)分析测定。Cu(CH3CN)4PF6和手性配体L12摩尔用量分别是1摩尔用量的5mol％和6mol％。
采用合成路线1的方法合成本发明化合物3a～3s：
实施例1、化合物3a的制备
在氩气条件下，将Cu(CH3CN)4PF6(1.9毫克，5mol％)、L12(3.2毫克，6mol％)和干燥的二氯甲烷(0.4毫升)加入到一个10毫升的Schlenk管中。在室温下搅拌30分钟。随后，将原料1a(52.6毫克，0.1毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(0.6毫升)加入到反应中。反应混合物在监测TLC的情况下室温搅拌24小时，然后通过硅胶柱(200-300目)层析直接纯化，得到化合物3a。
得到化合物3a 52.2毫克，99％收率，淡黄色固体，熔点为116.4–117.5℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.35min(major),tR＝13.34min(minor)；对映异构体比er＝95.5:4.5,比旋度[α]D 20＝+306.667(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),7.74–7.71(m,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.68–7.65(m,3H),7.60–7.55(m,3H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.35–7.27(m,4H),7.26–7.22(m,5H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),0.66(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.8,144.5,136.8,135.7,135.4,133.6,132.8,132.3,130.7,130.11,130.08,129.6,129.1,129.0,128.8,128.6,128.3,128.01,127.97,127.3,127.2,126.7,124.5,124.2,124.0,120.4,118.2,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C35H32NO2Si+526.2197；Found 526.2193。
实施例2、化合物3b的制备
按照化合物3a方法合成3b，仅将原料1a替换为1b
得到化合物3b 54毫克,99％收率,淡黄色固体,熔点为107.8–109.7℃；HPLC(大赛璐手性柱IA,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.34min(major),tR＝11.30min(minor)；对映异构体比er＝96.5:3.5,比旋度[α]D 20＝-87.333(c＝0.15,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.91–7.86(m,2H),7.70–7.65(m,3H),7.62(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,2H),7.54–7.50(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.30–7.26(m,2H),7.27-7.22(m,6H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),3.82(s,3H),0.68(s,9H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.62(d,JCF＝246.0Hz)，151.0,142.69,142.67,135.23(d,JCF＝6.0Hz)，135.1,134.8,133.1,131.8,131.5,130.69(d,JCF＝10.5Hz),130.30,130.27,130.1,129.98(d,JCF＝9.0Hz),128.3,128.1,128.0,127.9,127.00(d,JCF＝24.0Hz),125.2,124.0,119.4,118.3,118.3,118.2,107.79(d,JCF＝22.5Hz),25.5,18.5.19F NMR(659MHz,DMSO-d6)δ-110.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C35H30FNNaO2Si+556.1923；Found556.1930。
实施例3、化合物3c的制备
按照化合物3a方法合成3c，仅将原料1a替换为1c
得到化合物3c 55.8毫克,99％收率,淡黄色固体,熔点为118.5–119.9℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.25min(major),tR＝12.83min(minor)；对映异构体比er＝95:5,比旋度[α]D 20＝+90.625(c＝0.16,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),7.68–7.65(m,5H),7.63(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.53–7.49(m,2H),7.35–7.30(m,2H),7.30–7.28(m,2H),7.27–7.23(m,5H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),0.68(s,9H).13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.8,145.8,136.6,135.7,135.4,134.5,133.4,132.7,132.1,131.0,130.3,130.2,128.4,128.04,128.01,127.9,127.3,126.3,126.0,125.6,124.1,123.9,120.4,117.7,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C35H30ClNNaO2Si+582.1627；Found582.1632。
实施例4、化合物3d的制备
按照化合物3a方法合成3d，仅将原料1a替换为1d
得到化合物3d 53.8毫克,99％收率,淡黄色固体,熔点为120.6–122.1℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝4.96min(major),tR＝9.92min(minor)；对映异构体比er＝96:4,比旋度[α]D 20＝+460.286(c＝0.14,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),7.69–7.61(m,5H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.51–7.46(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.30(m,3H),7.28(t,J＝6.6Hz,1H),7.26–7.21(m,5H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),2.48(s,3H),0.67(s,9H).13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.8,144.3,139.1,136.7,135.7,135.4,133.6,132.9,132.3,131.5,130.7,130.09,130.06,129.0,128.3,128.00,127.96,127.2,126.7,125.7,124.5,124.2,124.0,120.4,118.3,26.1,22.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC36H33NNaO2Si+562.2173；Found562.2165。
实施例5、化合物3e的制备
按照化合物3a方法合成3e，仅将原料1a替换为1e
得到化合物3e 53.1毫克,95％收率,淡黄色固体,熔点为193.6–194.5℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.00min(major),tR＝12.10min(minor)；对映异构体比er＝96.5:3.5,比旋度[α]D 20＝+76.714(c＝0.14,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),7.69–7.64(m,3H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.61–7.57(m,3H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.30(m,3H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.21(m 6H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),3.87(s,3H),0.68(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ160.0,151.7,144.5,136.7,135.7,135.4,133.6,132.9,132.3,130.7,130.1,130.0,129.0,128.3,128.01,127.95,127.2,126.4,126.2,125.0,124.3,124.0,122.2,120.4,118.4,104.8,55.7,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C36H33NNaO3Si+578.2122；Found 578.2122。
实施例6、化合物3f的制备
按照化合物3a方法合成3f，仅将原料1a替换为1f
得到化合物3f 32毫克,56％收率,淡黄色固体,熔点为134.3–136.4℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.03min(major),tR＝10.80min(minor)；对映异构体比er＝97:3,比旋度[α]D 20＝+136.000(c＝0.13,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.58(m,3H),7.50–7.45(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.27(m,3H),7.28–7.19(m,6H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),3.05(s,6H),0.70(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.6,150.2,143.8,136.7,135.8,135.5,133.7,133.1,132.4,131.4,130.4,130.03,139.99,129.0,128.2,128.0,127.9,127.0,126.0,125.3,124.5,123.9,122.1,120.5,118.9,118.4,103.8,40.5,26.1,19.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C37H36N2NaO2Si+591.2439；Found 491.2449。
实施例7、化合物3g的制备
按照化合物3a方法合成3g，仅将原料1a替换为1g
得到化合物3g 54.1毫克,99％收率,淡黄色固体,熔点为207.8–209.7℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.26min(major),tR＝24.98min(minor)；对映异构体比er＝95.5:4.5,比旋度[α]D 20＝+137.067(c＝0.14,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.26(s,1H),8.09(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.80(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.74–7.69(m,3H),7.65(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.57(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.42–7.32(m,7H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),0.66(s,9H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.62(d,JCF＝246.0Hz),150.9,142.69,142.67,135.23(d,JCF＝6.0Hz),134.8,133.1,131.8,131.5,130.69(d,JCF＝10.5Hz),130.29,130.26,130.1,129.97(d,JCF＝10.5Hz),128.3,128.1,128.0,127.9,127.00(d,JCF＝24.0Hz),125.2,124.0,119.4,118.3,118.3,118.1,107.79(d,JCF＝22.5Hz),25.5,18.5.19F NMR(659MHz,DMSO-d6)δ-109.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C35H30FNNaO2Si+556.1923；Found 556.1931。
实施例8、化合物3h的制备
按照化合物3a方法合成3h，仅将原料1a替换为1h
得到化合物3h 56毫克,99％收率,淡黄色固体,熔点为198.9–201.9℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.69min(major),tR＝25.96min(minor)；对映异构体比er＝95:5,比旋度[α]D 20＝+117.077(c＝0.13,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),7.71–7.68(m,2H),7.68–7.65(m,3H),7.63(d,J＝9Hz,1H),7.60–7.57(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝9,1.8Hz,1H),7.40–7.29(m,4H),7.28-7.23(m,5H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),0.67(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.8,145.0,135.8,135.7,135.4,135.2,133.4,132.7,132.1,130.9,130.3,130.15,130.12,129.4,129.0,128.4,128.3,128.27,128.03,127.3,127.1,126.8,124.1,124.0,123.0,120.4,117.7,26.0,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC35H30ClNNaO2Si+582.1627；Found 582.1633。
实施例9、化合物3i的制备
按照化合物3a方法合成3i，仅将原料1a替换为1i
得到化合物3i 52毫克,96％收率,淡黄色固体,熔点为122.8–124.9℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.61min(major),tR＝15.73min(minor)；对映异构体比er＝95:5,比旋度[α]D 20＝-97.455(c＝0.11,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),7.74(td,J＝8.4,1.8Hz,4H),7.68–7.64(m,3H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.44–7.37(m,4H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.29(m,5H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),2.58(s,3H),0.73(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.8,143.5,139.4,136.4,135.7,135.4,133.6,132.9,132.3,131.0,130.7,130.09,130.07,129.9,129.0,128.3,128.01,127.97,127.15,127.07,126.5,124.3,124.0,123.4,120.4,118.3,26.1,22.0,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C36H33NNaO2Si+562.2173；Found 562.2176。
实施例10、化合物3j的制备
按照化合物3a方法合成3j，仅将原料1a替换为1j
得到化合物3j 55.3毫克,99％收率,淡黄色固体,熔点为133.5–135.9℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.19min(major),tR＝35.40min(minor)；对映异构体比er＝95:5,比旋度为[α]D 20＝–37.500(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),7.67(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.60–7.56(m,3H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.30(m,3H),7.30–7.27(m,1H),7.27–7.22(m,5H),7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,3H),0.67(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ160.0,151.8,142.0,135.9,135.7,135.4,133.7,132.9,132.3,131.2,130.6,130.09,130.06,129.0,128.30,128.26,128.00,127.96,127.1,127.0,124.5,124.3,124.0,121.7,120.4,118.3,102.1,55.8,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C36H33NNaO3Si+578.2122；Found578.2121。
实施例11、化合物3k的制备
按照化合物3a方法合成3k，仅将原料1a替换为1k
得到化合物3k 43毫克,76％收率,淡黄色固体,熔点为122.1–123.2℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.42min(major),tR＝11.87min(minor)；对映异构体比er＝97.5:2.5,比旋度[α]D 20＝+61.267(c＝0.3,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.55–7.51(m,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.28–7.21(m,6H),7.13(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),3.07(s,6H),0.69(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.8,150.2,139.7,135.8,135.5,135.4,133.9,133.0,132.4,131.5,130.3,130.03,130.00,129.0,128.2,128.0,127.9,127.5,127.0,126.8,124.5,123.9,122.0,120.5,118.8,118.2,101.4,40.6,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C37H36N2NaO2Si+591.2439；Found 591.2438。
实施例12、化合物3l的制备
按照化合物3a方法合成3l，仅将原料1a替换为1l
得到化合物3l 50.3毫克,92％收率,淡黄色固体,熔点为114.3–115.8℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.80min(major),tR＝7.72min(minor)；对映异构体比er＝95.5:4.5,比旋度[α]D 20＝+61.267(c＝0.3,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.12(s,1H),7.72(s,1H),7.68–7.64(m,3H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.34–7.28(m,4H),7.27–7.19(m,6H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),0.68(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ155.96(d,JCF＝253.5Hz),151.8,145.8,135.7,135.4,133.4,132.7,132.1,131.2,131.2,130.9,130.2,130.1,129.7,129.7,129.0,128.59(d,JCF＝7.5Hz),128.4,128.0,128.0,127.3,127.10(d,JCF＝3.0Hz),124.1,124.0,122.48(d,JCF＝3.0Hz),120.51(d,JCF＝16.5Hz),120.4,117.8,112.87(d,JCF＝18.0Hz),26.0,19.2.19F NMR(565MHz,Chloroform-d)δ-121.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C35H30FNNaO2Si+566.1923；Found566.1923。
实施例13、化合物3m的制备
按照化合物3a方法合成3m，仅将原料1a替换为1m
得到化合物3m 46毫克,78％收率,淡黄色固体,熔点为171.1–173.5℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.34min(major),tR＝17.80min(minor)；对映异构体比er＝96:4,比旋度[α]D 20＝+170.615(c＝0.13,乙酸乙酯).1H NMR(700MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.30(m,3H),7.30–7.27(m,1H),7.27–7.22(m,5H),6.95(d,J＝20.3Hz,2H),6.77(d,J＝9.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),0.69(s,9H).13C NMR(175MHz,Chloroform-d)δ152.1,151.9,151.7,142.3,135.7,135.6,135.4,133.6,133.0,132.3,130.6,130.1,130.0,129.0,128.3,128.0,127.9,127.1,125.83,125.78,125.5,124.4,124.0,120.4,118.5,105.1,102.8,56.4,56.3,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C37H35NNaO4Si+608.2228；Found608.2225。
实施例14、化合物3n的制备
按照化合物3a方法合成3n，仅将原料1a替换为1n
得到化合物3n 52毫克,91％收率,淡黄色固体,熔点为180.2–182.9℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.68min(major),tR＝16.72min(minor)；对映异构体比er＝95.5:4.5,比旋度[α]D 20＝+188.286(c＝0.14,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),7.70–7.64(m,3H),7.60(d,J＝6.6Hz,2H),7.52–7.47(m,2H),7.35–7.28(m,4H),7.28–7.23(m,5H),6.97(d,J＝22.2Hz,2H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.07(d,J＝6.6Hz,2H),0.69(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.7,150.2,150.1,142.6,136.2,135.7,135.4,133.6,132.9,130.6,130.11,130.08,129.1,128.3,128.02,127.98,127.14,127.12,126.9,126.3,124.3,124.0,120.4,118.3,103.0,102.1,100.6,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C36H31NNaO4Si+592.1915；Found592.1912。
实施例15、化合物3o的制备
按照化合物3a方法合成3o，仅将原料1a替换为1o
得到化合物3o 26毫克,40％收率,淡黄色固体,熔点为235.7–237.2℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.37min(major),tR＝8.99min(minor)；对映异构体比er＝96.5:3.5,比旋度[α]D 20＝+215.333(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),8.49(s,1H),8.29(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.62–7.58(m,4H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.29(m,3H),7.28(dd,J＝6,1.8Hz,1H),7.26–7.20(m,5H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),0.64(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.9,144.7,137.5,135.7,135.4,133.4,132.9,132.7,132.3,130.9,130.8,130.11,130.08,129.2,129.1,128.8,128.5,128.4,128.3,128.1,128.02,128.00,127.3,124.2,124.1,123.2,123.0,122.3,120.5,118.4,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C39H33NNaO2Si+598.2173；Found598.2173。
实施例16、化合物3p的制备
按照化合物3a方法合成3p，仅将原料1a替换为1p
得到化合物3p 22.6毫克,42％收率,淡黄色固体,熔点为130.1–132.5℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.67min(major),tR＝27.6min(minor)；对映异构体比er＝93:7,比旋度[α]D 20＝+125.667(c＝0.18,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,1H),7.68–7.64(m,4H),7.60–7.56(m,3H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.28(m,4H),7.27–7.22(m,6H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),0.70(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.7,143.6,137.2,136.6,135.7,135.4,133.7,133.4,132.9,132.2,130.8,130.7,130.13,130.09,129.1,128.4,128.01,127.97,127.2,124.2,124.1,123.0,122.7,120.4,118.4,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcdfor C33H30NO2SSi+532.1762；Found532.1766。
实施例17、化合物3q的制备
按照化合物3a方法合成3q，仅将原料1a替换为1q
得到化合物3q 24.8毫克,48％收率,淡黄色固体,熔点为160.3–162.8℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.57min(major),tR＝13.06min(minor)；对映异构体比er＝87:13,比旋度[α]D 20＝+149.667(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.50–7.47(m,2H),7.35–7.30(m,2H),7.30–7.23(m,7H),6.76–6.73(m,2H),0.71(s,9H).13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ152.3,151.6,149.0,143.0,135.7,135.4,133.4,132.9,132.1,130.6,130.13,130.10,129.1,128.3,128.03,127.98,127.2,125.9,125.7,124.1,124.0,120.4,120.2,118.5,106.5,26.0,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C33H29NNaO3Si+538.1809；Found 538.1818。
实施例18、化合物3r的制备
按照化合物3a方法合成3r，仅将原料1a替换为1r
得到化合物3r 36毫克,68％收率,淡黄色固体,熔点为107.9–109.8℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝6.52min(major),tR＝23.37min(minor)；对映异构体比er＝95:5,比旋度[α]D 20＝+203.167(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.86(s,1H),8.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.65(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝6Hz,1H),7.40–7.27(m,4H),7.27–7.22(m,5H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),0.67(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ152.0,150.9,147.0,146.2,135.6,135.43,135.36,135.3,133.3,132.5,132.2,132.0,131.2,130.2,129.0,128.5,128.0,127.4,124.2,123.7,122.9,120.4,117.2,116.2,26.0,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C34H30N2NaO2Si+527.2150；Found 527.2151。
实施例19、化合物3s的制备
按照化合物3a方法合成3s，仅将原料1a替换为1s
得到化合物3s 35.1毫克,60％收率,黄色油状物,熔点为209.1–212.0℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.10min(major),tR＝6.34min(minor)；对映异构体比er＝90.5:9.5,比旋度[α]D 20＝+169.222(c＝0.18,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.71(s,1H),7.91–7.86(m,2H),7.70–7.65(m,3H),7.62(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,2H),7.54–7.50(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.30–7.26(m,2H),7.27-7.22(m,6H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),3.82(s,3H),0.68(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.8,143.1,138.4,138.3,135.8,135.5,133.7,133.0,132.5,130.5,130.04,130.01,129.2,128.3,128.0,127.98,127.94,127.0,124.5,124.0,122.9,121.3,120.7,120.6,119.8,109.4,29.8,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C38H34N2NaO2Si+601.2282；Found 601.2287。
合成路线2：
反应条件：将1(0.1mmol)，Cu(CH3CN)4PF6(5mol％)，手性配体L12(6mol％)溶于1毫升干燥的二氯甲烷中于氩气环境下下室温反应24小时；经硅胶柱纯化后得到产物3t-3ae，计算产物的分离产率；对映异构体比(er)通过手性高效液相色谱(HPLC)分析测定。Cu(CH3CN)4PF6和手性配体L12摩尔用量分别是1摩尔用量的5mol％和6mol％。
采用合成路线2的方法合成本发明化合物3t～3z、3aa～3ae：
实施例20、化合物3t的制备
按照化合物3a方法合成3t，仅将原料1a替换为1t
得到化合物3t 39毫克,97％收率,淡黄色固体,熔点为150.3–153.1℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝8.15min(major),tR＝9.31min(minor)；对映异构体比er＝93:7,比旋度[α]D 20＝+74.500(c＝0.2,乙酸乙酯).1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.92(s,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.25(m,3H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),0.62(s,9H),0.09(s,3H),-0.03(s,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.9,144.2,136.7,133.5,131.3,129.5,129.24,129.16,128.8,128.7,128.3,127.7,127.2,126.6,124.6,124.5,124.1,120.9,119.0,25.5,17.9,1.2,-4.1,-4.5.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C25H27NNaO2Si+424.1704；Found 424.1700。
实施例21、化合物3u的制备
按照化合物3a方法合成3u，仅将原料1a替换为1u
得到化合物3u 40.2毫克,90％收率,淡黄色固体,熔点为140.2–143.3℃；HPLC(大赛璐手性柱OD-H,正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,at 254nm):tR＝7.53min(major),tR＝10.31min(minor)；对映异构体比er＝92:8,比旋度[α]D 20＝+105.700(c＝0.2,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.92(s,1H),7.79(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,2H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.23(m,3H),7.14(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),1.14–1.07(m,3H),0.88–0.82(m,18H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ152.2,144.5,136.7,133.7,131.1,129.5,129.1,128.91,128.86,128.6,128.3,127.4,127.2,126.5,124.5,124.3,123.9,120.2,118.0,17.95,17.91,13.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C28H34NO2Si+444.2354；Found444.2351。
实施例22、化合物3v的制备
按照化合物3a方法合成3v，仅将原料1a替换为1v
得到化合物3v 31.4毫克,52％收率,淡黄色固体,熔点为183.4–185.1℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝7.62min(major),tR＝14.09min(minor)；对映异构体比er＝90:10,比旋度[α]D 20＝+302.00(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.68–7.66(m,2H),7.61–7.59(m,2H),7.58–7.54(m,5H),7.54–7.50(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.38–7.32(m,3H),7.32–7.30(m,1H),7.27–7.22(m,5H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),0.67(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.9,144.3,141.2,136.9,136.8,135.7,135.4,132.82,132.76,132.2,131.0,130.13,130.11,129.6,129.3,129.2,128.9,128.8,128.6,128.1,128.05,128.03,127.4,127.3,126.9,126.7,126.3,124.8,124.6,120.9,118.1,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C41H35NNaO2Si+624.2330；Found 624.2336。
实施例23、化合物3w的制备
按照化合物3a方法合成3w，仅将原料1a替换为1w
得到化合物3w 46毫克,76％收率,淡黄色固体,熔点为169.3–171.8℃；HPLC(大赛璐手性柱IA,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝7.21min(major),tR＝21.49min(minor)；对映异构体比er＝95:5,比旋度[α]D 20＝+200.133(c＝0.15,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝4.2Hz,2H),7.64(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.60–7.56(m,3H),7.54(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.36–7.30(m,3H),7.24(t,J＝7.8Hz,4H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),0.66(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ152.1,143.8,136.8,135.7,135.4,132.6,132.1,132.0,130.4,130.21,130.19,130.1,129.8,129.7,129.3,128.8,128.1,128.0,127.4,126.7,126.1,124.6,121.5,118.5,117.8,26.0,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C35H30BrNNaO2Si+626.1122；Found 628.1113。
实施例24、化合物3x的制备
按照化合物3a方法合成3x，仅将原料1a替换为1x
得到化合物3x 48毫克,84％收率,淡黄色固体,熔点为238.0–241.9℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.96min(major),tR＝21.26min(minor)；对映异构体比er＝68:32,比旋度[α]D 20＝+77.920(c＝0.25,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.96(s,1H),7.74–7.69(m,3H),7.66(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.59–7.55(m,4H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.26–7.21(m,4H),6.91(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.63–6.59(m,2H),3.62(s,3H),0.65(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ158.8,152.5,144.8,136.8,135.7,135.4,135.0,132.9,132.3,130.4,130.1,130.06,130.05,129.6,129.1,128.9,128.6,128.0,127.9,127.2,126.7,124.6,124.6,117.9,117.4,116.3,103.1,55.4,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C36H33NNaO3Si+578.2122；Found 578.2116。
实施例25、化合物3y的制备
按照化合物3a方法合成3y，仅将原料1a替换为1y
得到化合物3y 24.1毫克,45％收率,淡黄色固体,熔点为115.3–117.5℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝4.23min(major),tR＝7.54min(minor)；对映异构体比er＝97.5:2.5,比旋度[α]D 20＝+199.167(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.90(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.62–7.58(m,3H),7.55(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.52(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.49(td,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.23(td,J＝7.8,3.6Hz,4H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),2.68–2.52(m,3H),2.42–2.34(m,1H),1.76–1.60(m,4H),0.59(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.2,145.6,137.8,136.6,135.7,135.4,133.1,132.4,130.8,129.91,129.90,129.8,129.4,129.0,128.9,128.5,127.9,127.8,126.5,126.2,124.5,123.8,116.4,29.2,27.2,26.1,23.0,22.9,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd forC35H35NNaO2Si+552.2330；Found 552.2332。
实施例26、化合物3z的制备
按照化合物3a方法合成3z，仅将原料1a替换为1z
得到化合物3z 50毫克,98％收率,淡黄色固体,熔点为122.1–124.8℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝4.55min(major),tR＝5.35min(minor)；对映异构体比er＝98.5:1.5,比旋度[α]D 20＝+207.167(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(700MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.4Hz,2H),7.56–7.53(m,3H),7.52–7.49(m,1H),7.36–7.30(m,2H),7.25(td,J＝7.7,2.8Hz,4H),6.99(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.90(t,J＝8.4Hz,1H),6.39(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),0.61(s,9H).13CNMR(175MHz,Chloroform-d)δ155.0,143.5,136.4,135.7,135.4,135.1,132.3,131.5,130.6,130.2,129.6,129.3,128.6,128.0,126.8,126.6,124.6,124.4,122.1,117.6,25.9,19.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C31H28ClNNaO2Si+532.1471；Found 532.1472。
实施例27、化合物3aa的制备
按照化合物3a方法合成3aa，仅将原料1a替换为1aa
得到化合物3aa 51毫克,92％收率,淡黄色固体,熔点为136.1–139.0℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝4.59min(major),tR＝5.56min(minor)；对映异构体比er＝99:1,比旋度[α]D 20＝+209.538(c＝0.13,乙酸乙酯).1H NMR(700MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(dd,J＝6.3,1.4Hz,2H),7.57–7.53(m,3H),7.51(td,J＝7.0,1.4Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.25(td,J＝7.7,2.1Hz,4H),7.16(dt,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.84(td,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.42(dt,J＝7.2,0.7Hz,1H),0.60(s,9H).13C NMR(175MHz,Chloroform-d)δ154.9,145.0,136.4,135.7,135.4,132.2,131.5,131.0,130.20,130.18,129.6,129.3,128.7,128.6,128.03,128.01,126.8,126.4,126.4,125.2,124.8,124.6,118.2,25.9,19.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C31H29BrNO2Si+554.1146；Found554.1138。
实施例28、化合物3ab的制备
按照化合物3a方法合成3ab，仅将原料1a替换为1ab
得到化合物3ab 48毫克,98％收率,淡黄色固体,熔点为212.9–215.3℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝4.01min(major),tR＝5.10min(minor)；对映异构体比er＝98:2,比旋度[α]D 20＝+91.625(c＝0.16,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.89(s,1H),7.79–7.67(m,2H),7.63(s,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.57–7.52(m,3H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.24(td,J＝7.8,2.4,4H),6.88(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.33(d,J＝8.4Hz,1H),2.13(s,3H),0.60(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ153.6,145.4,139.3,136.5,135.7,135.4,132.9,132.1,130.0,129.8,129.4,129.0,128.9,128.6,127.91,127.89,126.6,126.2,124.5,122.7,116.6,26.0,19.9,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcdfor C32H31NNaO2Si+512.2017；Found 512.2016
实施例29、化合物3ac的制备
按照化合物3a方法合成3ac，仅将原料1a替换为1ac
得到化合物3ac 48毫克,95％收率,淡黄色固体,熔点为170.3–173.1℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.39min(major),tR＝6.56min(minor)；对映异构体比er＝97:3,比旋度[α]D 20＝+238.500(c＝0.12,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.88(s,1H),7.69–7.65(m,2H),7.65–7.61(m,3H),7.56(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,4H),6.94(t,J＝7.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.13(d,J＝8.4Hz,1H),3.69(s,3H),0.62(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ158.9,154.7,143.1,136.5,135.7,135.44,135.39,132.9,132.1,130.5,130.0,129.4,128.9,128.8,128.4,127.90,127.88,126.9,126.6,124.6,113.7,112.2,104.0,56.1,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C33H31NNaO3Si+528.1966；Found 528.1969。
实施例30、化合物3ad的制备
按照化合物3a方法合成3ad，仅将1a替换为1ad
得到化合物3ad 53.2毫克,99％收率,淡黄色固体,熔点为232.3–233.8℃；HPLC(大赛璐手性柱IA,正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,at254nm):tR＝16.06min(major),tR＝17.54min(minor)；对映异构体比er＝97:3,比旋度[α]D 20＝+91.857(c＝0.14,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),7.68–7.63(m,3H),7.63–7.60(m,2H),7.57–7.54(m,2H),7.53–7.49(m,1H),7.48–7.45(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,4H),6.91(t,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.18(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),5.14(d,J＝6.6Hz,1H),4.94(d,J＝6.6Hz,1H),3.29(s,3H),0.63(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ156.7,154.6,143.1,136.2,135.7,135.4,132.8,132.1,130.5,130.0,129.5,128.8,128.7,128.3,127.89,127.88,126.7,126.6,124.4,113.2,107.7,95.0,56.3,26.1,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C33H33NNaO4Si+558.2072；Found558.2080。
实施例31、化合物3ae的制备
按照化合物3a方法合成3ae，仅将1a替换为1ae
得到化合物3ae 32.3毫克,60％收率,淡黄色固体,熔点为115.3–118.6℃；HPLC(大赛璐手性柱AD-H,正己烷/异丙醇＝70:30,1.0mL/min,at 254nm):tR＝5.45min(major),tR＝11.33min(minor)；对映异构体比er＝90.5:9.5,比旋度[α]D 20＝-388.769(c＝0.13,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.88(s,1H),7.69(dd,J＝7.8,3.0Hz,2H),7.65–7.60(m,3H),7.58–7.54(m,3H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝16.8,7.2Hz,2H),7.25(q,J＝7.8Hz,4H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.38(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),1.94(s,3H),0.62(s,9H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ169.7,154.8,150.1,141.8,136.5,135.7,135.4,132.3,131.7,130.4,130.2,130.1,129.5,129.3,128.8,128.6,128.01,127.98,126.8,126.5,124.6,118.4,116.9,115.3,26.0,20.9,19.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C33H31NNaO4Si+556.1915；Found556.1923
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物用作路易斯碱催化剂的研究
采用化合物3f作为在醛的不对称烯丙基化反应中的路易斯碱催化剂的应用如图1所示，合成路线3如下：
采用合成路线3的方法合成化合物7a～7c：：
(1)化合物7a的制备
在氩气环境下，将6a(0.2mmol)，3f(22.8mg,20mol％)，N-乙基二异丙胺(73.9mg,0.2mmol)，四丁基碘化铵(31.1mg,0.24mmol)，烯丙基三氯硅烷(42.3mg,0.24mmol)和乙腈(2.0mL)依次加入到一个25毫升的Schlenk管中。反应混合物在-40℃搅拌48小时，随后升温至室温。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.0毫升)淬灭反应，水层用二氯甲烷(3×3.0毫升)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。混合物直接通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝40:1至20:1)纯化以获得产物7a。
得到的产物7a 29.4毫克，74％收率，淡黄色油状物；HPLC(大赛璐手性柱OD-H，正己烷/异丙醇＝95:5，0.5mL/min，at 254nm)：tR＝30.50min(major)，tR＝33.94min(minor)；对映异构体比er＝91:9，比旋度[α]D 20＝+92.375(c＝0.16,乙酸乙酯)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.71(m,4H),7.43–7.36(m,3H),5.79–5.70(m,1H),5.10(dd,J＝17.4,1.8Hz,1H),5.07(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),4.82(t,J＝6.6Hz,1H),2.57–2.46(m,2H),2.12(d,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ141.4,134.5,133.4,133.1,128.3,128.1,127.8,126.3,126.0,124.6,124.1,118.7,73.5,43.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H14NaO+221.0937.；Found 221.0946。
(2)化合物7b的制备
按照化合物7a方法合成7b，仅将原料6a替换为6b
得到的产物7b 17.8毫克，60％收率，淡黄色油状物；HPLC(大赛璐手性柱OD-H,正己烷/异丙醇＝99:1，0.8mL/min，at 254nm)：tR＝15.86min(major)，tR＝17.85min(minor)；对映异构体比er＝85.5:14.5,比旋度[α]D 20＝+101.200(c＝0.18,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28–7.16(m,5H),5.78–5.68(m,1H),5.12–5.04(m,2H),4.70–4.60(m,1H),2.49–2.38(m,2H),2.02(s,1H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ144.0,134.6,128.5,127.7,125.9,118.6,73.4,44.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC10H13O+149.0961.；Found 149.0963。
(3)化合物7c的制备
按照化合物7a方法合成7c，仅将原料6a替换为6c
得到的产物7c 20.8毫克，58％收率，淡黄色油状物；HPLC(大赛璐手性柱OD-H,正己烷/异丙醇＝95:5,0.8mL/min,at 254nm):tR＝12.66min(major),tR＝14.49min(minor)；对映异构体比er＝88.5:11.5,比旋度[α]D 20＝+53.108(c＝0.14,乙酸乙酯).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.23–7.19(m,2H),6.83–6.79(m,2H),5.77–5.68(m,1H),5.11–5.03(m,2H),4.61(t,J＝6.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.45–2.40(m,2H),1.93(s,1H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ159.2,136.2,134.8,127.2,118.4,113.9,73.1,55.4,43.9.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd for C11H14NaO2 201.0886.；Found201.0888。
化合物3f作为催化剂回收和重复使用的方法：
在氩气环境下，将6a(0.2mmol)，3f(22.8mg,20mol％)，N-乙基二异丙胺(73.9mg,0.2mmol)，四丁基碘化铵(31.1mg,0.24mmol)，烯丙基三氯硅烷(42.3mg,0.24mmol)和乙腈(2.0mL)依次加入到一个25毫升的Schlenk管中。反应混合物在-40℃搅拌48小时，随后升温至室温。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.0毫升)淬灭反应，水层用二氯甲烷(3×3.0毫升)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。混合物直接通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝40:1至20:1)纯化以获得产物7a，通过硅胶柱纯化得到催化剂3f并回收，用于第二次循环反应中，以此循环三次。
由上述实验可知：具有6-二甲基氨基基团的异喹啉N-氧化物3f被证明是对醛的不对称烯丙基化反应的高效路易斯碱有机催化剂(图1)。在乙腈中，使用3f作为催化剂，不同醛(6a-6c)与丙烯基三氯硅烷的反应立即获得了良好的产率和对映异构体比达到91:9。
由于催化剂具有出色的结构和构型稳定性，本发明尝试在烯丙基化反应中对其进行回收利用。发现经过两次回收和重复使用的催化剂3f能够继续高效地催化反应，生成化合物7a，产率为63％，er值为90.5:9.5。回收的催化剂一直保持着较高的对映异构体比(er值)。这一结果凸显了新框架作为可回收和高立体选择性路易斯碱催化剂的潜力。
试验例2、本发明化合物生物学评价
细胞培养：本发明中使用的HCT116、HepG2、RKO、MDA-MB-231、MCF-7和MDA-MB-468细胞来源于美国类型培养集(ATCC，美国弗吉尼亚州曼纳萨斯)，并在GibcoTM杜氏修正培养培养液(DMEM)中加入10％胎牛血清(FBS)培养，在维持在37℃和95％空气与5％ CO2的培养箱中培养。
抗体：MTT药品购自Solarbio(M8180)。线粒体膜电位和凋亡检测试剂盒(C1071S，Beyotime)和结晶紫染液(C0121，Beyotime)购自Beyotime(中国上海)。以下抗体用于本试验例：GAPDH(ab8245，Abcam)、Bcl-2(ER0602，HuaBio)、LC3(ab192890，Abcam)、MMP2(ab92536，Abcam)、N-钙粘蛋白(22018-1-AP，Proreintech)、P62(ab109012，Abcam)、Caspase-3(TA6311，Abmart)。
细胞毒性试验
将细胞以5×103细胞/孔的密度种植在96孔板中，并在药物处理前在细胞培养箱中培养24小时。所使用的化合物浓度为100、50、25、12.5、6.25、3.12和1.56μM。化合物处理24小时后，每孔加入0.5mg/mL的MTT，然后细胞在37℃孵育4小时。然后去除培养基，加入二甲基亚砜(DMSO)溶解各孔内的甲苯胺盐晶体，37℃孵育10分钟。最后，使用微板读数器(BioTek，美国)在490nm处测量形成染料的吸光度。抑制率＝1-(给药组平均吸光度值/对照组平均吸光度值)×100％，计算化合物对各肿瘤细胞的IC50值。
WB试验
(1)样品制备：将MDA-MB-231细胞接种于6孔中，过夜培养后其细胞密度在70％左右时进行处理，组别设置为：对照组(未进行给药处理，Con)、实验组(化合物处理)，待化合物处理24小时，弃掉培养基，用PBS轻轻润洗3遍。接下来的实验操作均在冰上进行，首先，每孔加入100-200μL的含蛋白酶抑制剂混合物的RIPA裂解液，冰上裂解5分钟后，用细胞刮将细胞刮下并收集在1.5mL的离心管中，继续在冰上裂解15分钟后，在4℃离心机，以12000rpm的转速离心15分钟，收集上清，通过BCA蛋白浓度测定试剂盒检测其浓度；以总蛋白30-50μg进行配置蛋白样品，通过上样缓冲液和金属浴(95℃，5分钟)对其变性处理，即得可以进行WB实验的蛋白样品。
(2)聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)：提前备好足量的电泳缓冲液，电泳槽内组装好预制胶，140V条件下电泳60分钟。小心切取凝胶，量取切好的胶块的尺寸，剪裁合适尺寸的PVDF膜并用甲醇活化2分钟左右。用海绵垫和滤纸将PVDF膜和凝胶平整压好，按照电极顺序放于转膜槽内。加入转膜缓冲液，电压设置106V，根据目标蛋白的分子量设定相应的转膜时间。提前配好封闭液，将PVDF膜完全浸泡在封闭液中，室温封闭2-4小时。在室温条件下，用1×TBST洗2～3次PVDF膜，每次10-15分钟。4℃孵育一抗过夜。PVDF在膜孵育一抗后，室温条件下，用1×TBST洗3次，每次10-15分钟。室温下孵育二抗1-2小时，再用1×TBST洗膜2～3次，每次10-15分钟。将发光试剂A液和发光试剂B液按照1:1体积比配制成显影工作液备用；PVDF膜洗涤完毕后，将其放于干净的细胞培养皿中，滴加显影工作液，将皿置于ECL凝胶呈像仪内，使用化学发光软件对PVDF膜进行曝光显色。
克隆形成和细胞迁移实验
(1)对于克隆形成实验，将1000个细胞(MDA-MB-231细胞或MDA-MB-468细胞)种植在6孔板中，并在培养箱中培养24小时，然后连续使用不同浓度的化合物(化合物3e)处理2周。处理后，抽去培养基，用PBS洗涤孔三次。然后每孔加入1毫升甲醇固定15分钟，随后丢弃甲醇，再用PBS洗涤三次。最后，使用结晶紫溶液染色细胞。
(2)细胞划痕实验：待96孔板中的细胞(MDA-MB-231细胞或MDA-MB-468细胞)密度在90-100％时，使用WoundmakerTool(Sartorius,4563)进行划痕，随后用PBS轻轻洗涤每孔1-2次，以去除脱落的细胞，接着进行药物处理，组别设置为：对照组(未进行给药处理，Con)、实验组(化合物处理)；最后将96孔板放入Live-Cell Analysis仪器中，进行拍照记录每孔细胞迁移的情况，拍照时间设置为：0、12小时。
进行划痕愈合实验以确定细胞的迁移能力；使用活细胞分析进行实验。简单来说，一旦96孔板中的细胞充盈率达到90-100％，使用96孔WoundmakerTool(Sartorius，4563)生成划痕，然后对细胞进行处理，并每4小时进行成像。图2d，第一排代表0小时的细胞迁移情况，即还未开始迁移；第2排为12小时的细胞迁移情况。
线粒体膜电位与细胞凋亡检测：本实验使用上海碧云天生物技术有限公司生产的线粒体膜电位与细胞凋亡检测试剂盒(货号：C1071)进行检测，将MDA-MB-231细胞接种于激光共聚焦小皿中，过夜培养后使其密度在60-70％时进行药物处理，组别设置为：对照组(未进行给药处理，Con)、实验组(化合物处理)，12小时后收集细胞。首先，吸除细胞培养液，加入PBS洗涤一次；随后分别加入188μL Annexin V-FITC结合液、5μL Annexin V-FITC，轻轻混匀；加入2μL Mito-Tracker Red CMXRos染色液和5μLHoechst33342染色液，轻轻混匀。室温(20-25℃)避光孵育20-30分钟，随后置于冰浴中。可以使用铝箔进行避光。随即在荧光显微镜下观察，Mito-Tracker Red CMXRos为红色荧光，Annexin V-FITC为绿色荧光，Hoechst33342为蓝色荧光。
结果
首先，本发明通过MTT(甲基噻唑啉二苯基四唑溴化物)实验评估了本发明化合物的抗肿瘤功效(图2a)，本发明化合物对各种肿瘤类型均表现出显著的抗肿瘤活性，其中以甲氧基取代的异喹啉N-氧化物3e效果最优，在三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和MDA-MB-468中的IC50值分别为4.8μM和5.2μM。
肿瘤细胞中的程序性细胞死亡是抗肿瘤药物采用的常见机制。为了深入了解这些杂芳香N-氧化物抗肿瘤效应的潜在机制，本发明进行了Western blot(WB)实验，检测参与细胞凋亡途径(Caspase-3，BCL-2)、自噬途径(LC3，P62)和肿瘤转移(N-钙粘蛋白，MMP2)的关键蛋白在MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞中的表达。结果显示(图2b)，这些化合物中特别是3e，显著增强了细胞凋亡和自噬，同时抑制了肿瘤转移。因此，选择3e进一步验证其抗肿瘤活性。
随后，本发明通过克隆实验评估了化合物3e对肿瘤的抗增殖能力(图2c和2e)，它以剂量依赖的方式显著抑制了两种细胞系的肿瘤增殖。此外，细胞划痕实验表明，N-氧化物3e具有显著的抗转移性能(图2d和2f)。
线粒体膜电位和磷脂酰丝氨酸外翻是细胞凋亡的关键指标。因此，本发明利用线粒体膜电位试剂盒评估了3e诱导肿瘤细胞凋亡的能力。活细胞用Mito-Tracker RedCMXRos标记，这是一种依赖于线粒体膜电位的红色荧光探针，结果为红色荧光阳性细胞。凋亡细胞用Annexin V-FITC绿色荧光探针染色，显示绿色荧光阳性，红色荧光信号显著减少或消失。本发明发现，3e有效促进了细胞凋亡，与Western blot分析结果一致(图2g)。这些发现表明，这一系列杂芳香N-氧化物具有显著的抗肿瘤活性，其中3e表现出特别适合作为乳腺癌治疗药物的开发前景。
综上，本发明通过全新的杂芳香族N-氧化物环的构建，开发了一种新的阻转异构合成双芳基杂芳香N-氧化物的策略。铜催化的全新杂芳香N-氧化物环合成可高效构建多种新颖的N-氧化物骨架，实现了高产率和优异的对映选择性。本发明合成得到的化合物可以作为一种高效且可回收的Lewis碱有机催化剂，用于醛的不对称烯丙基化反应，其中以化合物3f最优；同时，本发明合成得到的化合物还具有优异的抗肿瘤效果，其中以化合物3e最优。本发明推动了新结构杂芳香N-氧化物的合成，为开发效果优异的杂芳香N-氧化物奠定了基础。

Claims (9)

1.式I所示化合物或其盐：
式I
其中，
A环为取代或未取代的、取代或未取代的；
所述、的取代基分别独立选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、C1~C6烷基；
R1、R2分别独立选自氢、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素、-O(CH2)nOR6、-OC(O)R6；或者，R1和R2连接形成取代或未取代的苯基；
n为1、2、3、4、5；
R6选自氢、C1~C6烷基；
所述苯基的取代基选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、苯基、卤素；
R3选自；
R7、R9选自苯基；
R8选自C1~C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：所述化合物为式II所示：
式II
其中，
R1’、R2’、R3’、R4’分别独立选自氢、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、C1~C6烷基；
R1、R2分别独立选自氢、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素、-O(CH2)nOR6、-OC(O)R6；或者，R1和R2连接形成取代或未取代的苯基；
n为1、2、3、4、5；
R6选自氢、C1~C6烷基；
所述苯基的取代基选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、苯基、卤素；
R3选自；
R7、R9选自苯基；
R8选自C1~C4烷基；
或者，所述化合物为式III所示：
式III
其中，
A环为取代或未取代的、取代或未取代的；
所述、的取代基分别独立选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、C1~C6烷基；
R5’、R6’、R7’、R8’分别独立选自氢、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、苯基、卤素；
R3选自；
R7、R9选自苯基；
R8选自C1~C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：所述化合物为式IV所示：
式IV
其中，
R1’、R2’、R3’、R4’分别独立选自氢、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、C1~C6烷基；
R3选自；
R7、R9分别独立选自苯基；
R8选自C1~C4烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于：所述化合物为式V所示：
式V
其中，
R3’选自氢、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素、-NR10R11；
R10、R11分别独立选自氢、C1~C6烷基。
5.一种化合物或其盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
。
6.一种化合物或其盐在制备路易斯碱催化剂中的用途；其特征在于：所述化合物为。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述路易斯碱催化剂用于醛的不对称烯丙基化反应。
8.权利要求1~5任一项所述的化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途；
所述肿瘤为结肠癌、肝癌、乳腺癌。
9.一种抗肿瘤药物，其特征在于：它是以权利要求1~5任一项所述的化合物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101124234A (zh) * 2005-02-17 2008-02-13 独立行政法人科学技术振兴机构 不对称合成用催化剂、其中使用的配体以及通过使用该催化剂和配体的不对称合成反应来制造光学活性化合物的方法
CN116789628A (zh) * 2023-08-24 2023-09-22 成都中医药大学 氟化异黄酮类化合物、其药物及其选择性抑制pi3k的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101124234A (zh) * 2005-02-17 2008-02-13 独立行政法人科学技术振兴机构 不对称合成用催化剂、其中使用的配体以及通过使用该催化剂和配体的不对称合成反应来制造光学活性化合物的方法
CN116789628A (zh) * 2023-08-24 2023-09-22 成都中医药大学 氟化异黄酮类化合物、其药物及其选择性抑制pi3k的用途

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