CN118338876A - 调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法及装置 - Google Patents

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Abstract

一种调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法，包括向动物的脑组织施加外部压力，施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。一种调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，包括探测机构(10)、加压机构(30)以及控制机构(50)。探测机构(10)能够检测动物的自动节律性。加压机构(30)能够向该动物的脑组织施加外部压力。控制机构(50)能够根据探测机构(10)的检测结果控制加压机构(30)，以使得加压机构(30)施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。该方法和装置可有效调节脑细胞外间隙内分子转运。

Description

调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法及装置 技术领域
本发明专利涉及一种调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法及装置。
背景技术
脑细胞外间隙(Extracellular space，ECS)是存在于脑细胞之间及细胞与血管之间的迂曲空间，该空间内的物质转运存在对流和扩散两种模式。经ECS途径的新型给药方法成功绕过了阻碍大多数药物入脑的血脑屏障，为以往经口服和静脉给药途径研发失败的多数药物带来新的希望。
ECS内的物质转运的影响因素复杂，神经兴奋、兴奋后递质释放都会引起ECS内物质转运速度的变化(Y.Li et al.,2020；Shi et al.,2015)。睡眠(Xie et al.,2013)、麻醉(Zhao et al.,2020)、神经兴奋(Shi et al.,2015)、发育(R.Wang et al.,2021)等多种因素都可对脑ECS内脑组织间液(Interstitial fluid，ISF)引流进行正向或负向的调控。这些都为经ECS途径治疗脑中风的探索提供了重要的理论基础和技术方法。如，痛觉刺激(Shi et al.,2015)、嗅觉刺激能够减慢ISF引流速度；光照可通过加快ISF引流促进ab排出脑外，从而治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)(Yue et al.,2019)；模拟失重状态不同天数(Gao et al.,2021)及不同麻醉类型(Zhao et al.,2020)能够正向或反向调控ISF引流。
目前，还需要更多的有效的调节脑细胞外间隙内分子转运的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的可有效调节脑细胞外间隙内分子转运的方法。
本发明的另一个目的是提供一种可有效调节脑细胞外间隙内分子转运的装置。
本发明提供了一种调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法，包括向动物的脑组织施加外部压力，施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。
该调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法可有效调节脑细胞外间隙内分子转运。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法的另一种示意性实施方式中,自动节律性为呼吸节律、心律、脑搏动节律或血管搏动节律。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法的再一种示意性实施方式中,在该动物的硬脑膜外侧向该动物的脑组织施加外部压力。
本发明还提供了一种调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，包括：探测机构、加压机构以及控制机构。探测机构能够检测动物的自动节律性。加压机构能够向该动物的脑组织施加外部压力。控制机构能够根据探测机构的检测结果控制加压机构，使加压机构施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。该调节脑细胞外间隙内分子转运的装置可通过物理方法有效调节脑细胞外间隙内分子转运。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的另一种示意性实施方式中，自动节律性为呼吸节律、心律、脑搏动节律或血管搏动节律。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的再一种示意性实施方式中，加压机构包括：柔性囊、流体容器以及流体充放单元。柔性囊能够通过充入流体向动物的脑组织施加外部压力。流体容器用于存放流体。流体充放单元连接柔性囊和流体容器，能够将流体容器内储存的流体充入柔性囊，还能够排出柔性囊内的流体。控制机构能够控制该流体充放单元。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的还一种示意性实施方式中，探测机构为心电监测仪，控制机构能够从探测机构的检测结果中提取QRS波和T波；控制机构能够控制流体充放单元在QRS波起点为柔性囊充入流体，并能够控制流体充放单元在T波终点为柔性囊排出流体。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的还一种示意性的实施方式中，流体充放单元包括：进气管、气体压缩机、排气管和排气阀。进气管的一端连接柔性囊，另一端连接气体压缩机的出口。气体压缩机的入口连接流体容器。排气管的一端连接柔性囊，另一端连接排气阀。控制机构能够控制气体压缩机和排气阀。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的还一种示意性实施方式中，流体充放单元还包括一个设置于气体压缩机和流体容器之间的进气阀。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的还一种示意性实施方式中，流体充放单元还包括连接控制机构的流量计。流量计设置于进气管和排气管，以检测流经进气管和排气管的流体的体积。控制机构能够根据流量计的检测结果累计总进气量和/或总 排气量。装置还包括显示单元，显示单元连接控制机构，控制机构能够控制显示单元显示探测机构的检测结果、总进气量和/或总排气量。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的还一种示意性实施方式中，加压机构包括：电动机和压板。控制机构能够控制电动机动作。压板连接电动机的输出端，电动机能够驱动压板运动以向动物的脑组织施加外部压力。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的还一种示意性实施方式中，装置还包括压力传感器。压力传感器设置于加压机构且用于检测加压机构向脑组织施加的压力。压力传感器连接控制机构，控制机构能够根据压力传感器的检测结果控制加压机构，使加压机构向动物的脑组织施加的外部压力的最大值符合一个设定值。
在调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的还一种示意性实施方式中，装置还包括输入机构。输入机构连接控制机构，通过输入机构能够向控制机构输入运行参数及开关机信号。运行参数包括加压机构向动物的脑组织施加的外部压力的最大值的设定值。
附图说明
以下附图仅对本发明做示意性说明和解释，并不限定本发明的范围。
图1和图2为用于说明调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的一种示意性实施方式的结构示意图。
图3为图1所示的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的加压机构的结构示意图。
图4A至图4D为效果实验中的核磁共振扫描图像。
图5至图8为效果实验中脑ECS结构特征值的柱状图。
图9A至图9D为反映脑ECS内分子扩散系数的二维图。
图10A至图10D为反映脑ECS内分子扩散系数的三维图。
标号说明
10 探测机构
30 加压机构
31 柔性囊
32 流体容器
33 流体充放单元
331 进气管
332 气体压缩机
333 排气管
334 排气阀
335 流量计
336 进气阀
50 控制机构
51 前置放大器
52 高通滤波器
53 脉冲幅度和频率提取电路
54 微控制器
60 显示单元
70 压力传感器
80 输入机构
91 颅骨
92 硬脑膜
93 软脑膜
具体实施方式
为了对发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图说明本发明的具体实施方式，在各图中相同的标号表示结构相同或结构相似但功能相同的部件。
在本文中，“示意性”表示“充当实例、例子或说明”，不应将在本文中被描述为“示意性”的任何图示、实施方式解释为一种更优选的或更具优点的技术方案。
为使图面简洁，各图中只示意性地表示出了与本发明相关的部分，它们并不代表其作为产品的实际结构。
图1为用于说明调节脑细胞外间隙内分子转运的装置的一种示意性实施方式的结构示意图。如图1所示，调节脑细胞外间隙内分子转运的装置包括一个探测机构10、一个加压机构30、和一个控制机构50。
探测机构10能够检测动物的自动节律性。自动节律性(简称自律性，automaticity)，一般来说，某系统在没有外来的刺激作用下而活动时，这个系统就具有自动节律性，在生理学方面，自动节律性一般是指机体的一部分或器官在没有另外的刺激下而能继续兴奋活动。动物的自动节律性例如为呼吸节律、心律、脑搏动节律或血管搏动节律等。当自动节律性为心律时，探测机构10例如为心电监测仪。
加压机构30能够向动物的脑组织施加外部压力。该外部压力是指脑组织以外的结构对脑组织施加的力。图3为加压机构的具体结构的示意图。具体地，如图3所示，在本示意性实施方式中，加压机构30包括一个柔性囊31、一个用于存放流体的流体容器32、和一个流体充放单元33。柔性囊31能够通过充入流体向动物的脑组织施加外部压力。如图1和图2所示，使用时，柔性囊31例如置于动物的颅骨91与脑硬膜92之间，但不限于此，在其他使用情况下，柔性囊31例如也可以置于动物的脑硬膜92的背离颅骨91的一侧。柔性囊31例如采用高分子聚氨酯材料制成，具备良好的柔软度，尺寸设置为可以置于颅骨91与脑硬膜92之间，并尽可能薄。图1显示了柔性囊31排出流体后的状态，图2显示了柔性囊31充入流体并向脑组织施加压力的状态。其中，流体例如为气体，气体例如为氦气。在其他示意性实施方式中，流体也可以为液体。流体充放单元33连接柔性囊31和流体容器32。流体充放单元33能够将流体容器32内储存的流体充入柔性囊31。流体充放单元33还能够排出柔性囊31内的流体。在示意性实施方式中，流体容器32例如为高压储气罐。
具体地，如图3所示，在本示意性实施方式中，流体充放单元33例如包括一个进气管331、一个气体压缩机332、一个排气管333、和一个排气阀334。进气管331一端连接柔性囊31。气体压缩机332出口连接进气管331的另一端，入口连接流体容器32。排气管333一端连接柔性囊31。排气阀334连接排气管333的另一端，排气阀334例如为电磁阀。
控制机构50能够根据探测机构10的检测结果控制加压机构30，以使得加压机构30施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。具体地，在本示意性实施方式中，控制机构50能够控制流体充放单元33，进一步地，控制机构50能够控制气体压缩机332和排气阀334。
该调节脑细胞外间隙内分子转运的装置能够向动物的脑组织施加外部压力，且施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。
在示意性实施方式中，流体充放单元33还包括一个设置于气体压缩机332和流体容器32之间的进气阀336。
在本示意性实施方式中，探测机构10例如为心电监测仪，控制机构50例如能够从探测机构10的检测结果中提取QRS波和T波。控制机构50能够控制流体充放单元33在QRS波起点为柔性囊31充入流体，并能够控制流体充放单元33在T波终点为柔性囊31排出流体。借此利于精准控制。具体地，在本示意性实施方式中，控制机构50例如包括前置放大器51、高通滤波器52、脉冲幅度和频率提取电路53、及微控制器54。心电监测仪测得的心电信号经过前置放大器51和高通滤波器52去除基线后进入脉冲幅度和频率提取电路53，并在脉冲幅度和频率提取电路53中整形为数字脉冲，再送入微控制器54，微控制器54能够控制排气阀334和进气阀336。
如图3所示，在示意性实施方式中，流体充放单元33还包括一个流量计335。流量计335设置于进气管331和排气管333，以检测流经进气管331和排气管333的流体的体积。流量计335连接控制机构50。控制机构50能够根据流量计335的检测结果累计总进气量和/或总排气量。以便于使用者监控装置的运行情况。
如图1所示，在示意性实施方式中，调节脑细胞外间隙内分子转运的装置还包括一个显示单元60，其连接控制机构50。控制机构50能够控制显示单元60显示探测机构10的检测结果、总进气量和/或总排气量等，以便于使用者监控装置的运行情况。
如图1所示，在示意性实施方式中，调节脑细胞外间隙内分子转运的装置还包括一个压力传感器70，其设置于加压机构30且用于检测加压机构30向脑组织施加的压力。压力传感器70连接控制机构50。控制机构50能够根据压力传感器70的检测结果控制加压机构30，以使得加压机构30向动物的脑组织施加的外部压力的最大值符合一个设定值。借此便于控制施加的压力的大小。
如图1所示，在示意性实施方式中，调节脑细胞外间隙内分子转运的装置还包括一个输入机构80，其连接控制机构50。通过输入机构80能够向控制机构50输入运行参数及开关机信号，运行参数包括加压机构30向动物的脑组织施加的外部压力的最大值的设定值。输入机构80例如为按键。但不限于此，在其他示意性实施方式中，输入机构80例如也可以是旋钮或触控机构(例如为触摸键盘)。借此便于使用者控制该装置。
在示意性实施方式中，调节脑细胞外间隙内分子转运的装置还包括电池，以提供 运行所需的电能。
在其他示意性实施方式中，加压机构例如还可以包括电动机和压板。控制机构能够控制电动机动作。压板连接电动机的输出端，电动机能够驱动压板运动以向动物的脑组织施加外部压力。但不限于此，加压机构也可以是其他的能够向动物的脑组织施加外部压力的结构。
下面通过实验验证向动物的脑组织施加外部压力且施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关对脑细胞外间隙内分子转运的影响。
效果实验
本实验通过采用大鼠自身的动脉的搏动向大鼠的脑组织施加外部压力，以使得施加外部压力的节律与动脉的血管搏动节律相同。
将大鼠按照实验要求随机分为四组：
对照组(A组)：未实施动脉贴敷；
动脉贴敷手术组(B组)：实施动脉贴敷和同侧造影剂；
动脉贴敷手术对侧组(C组)：实施动脉贴敷和对侧造影剂；
动脉贴敷后明胶海绵垫片组(D组)：实施动脉贴敷、同侧造影剂和明胶海绵贴敷。
1、实验动物处理
动脉贴敷：将大鼠自身的动脉贴敷于右侧脑硬膜外。
同侧造影剂：造影剂存在于大鼠右侧尾状核。
对侧造影剂：造影剂存在于大鼠左侧尾状核。
明胶海绵贴敷：将明胶海绵垫于用于动脉贴敷的动脉下，用以抵挡动脉搏动的效果。
2、核磁共振扫描与数据后处理
将大鼠按照俯卧位进行核磁共振扫描，采集图像直至造影剂扩散完毕，其采集的图像见图4A、图4B、图4C、和图4D，其依次对应于A组、B组、C组和D组。图中，Cor：鼠脑冠状位成像图；Axi：鼠脑轴位成像图；Sag：矢状位成像图；Pre：无造影剂成像图；15-240min：采集图像的时间点。
使用NanoDetect分析软件对核磁共振扫描的结果进行后处理，得到如下参数：造影剂清除半衰期(T1/2)，脑ECS内分子扩散系数(D*)，脑ECS曲折度(λ)， 脑ECS所占脑体积分数(α)，其结果依次参见图5、图6、图7和图8。
3、结果分析
如图4A至图4D所示，造影剂于尾状核区向同侧浅表皮层扩散。图4A至图4D中亮白的造影剂光斑消除速度基本一致，考虑是由于核磁影像的分辨率不够所致。
由图5至图8可见，动脉贴敷手术组(B组)相比于其他组，在1天、3天、7天和15天时均具有更短的造影剂清除半衰期(T1/2)，更高的脑ECS内分子扩散系数(D*)，更小的脑ECS曲折度(λ)和更高的脑ECS所占脑体积分数(α)。由此可知，动脉贴敷可使大鼠脑组织内ISF引流加快，微观分子扩散增强，迂曲度下降，脑ECS空间占比扩大。而动脉贴敷手术对侧组(C组)及动脉贴敷后明胶海绵垫片组(D组)相较于对照组(A组)的上述参数未见统计学差异。
关于动脉贴敷可增强脑ECS内分子扩散系数这一结论,还可以清楚地从脑ECS内分子扩散系数的D-mapping可视化图表中看出。图9A、图9B、图9C、图9D为反映脑ECS内分子扩散系数的二维图，其依次对应于A组、B组、C组和D组。图10A、图10B、图10C、图10D为反映脑ECS内分子扩散系数的三维图，其依次对应于A组、B组、C组和D组。图9A至图9D中的颜色分布和图10A至图10D的三维柱高度均体现了脑ECS内分子扩散系数的大小。根据图中所示，动脉贴敷手术组(B组)相对于其他三组具有最高的脑ECS内分子扩散系数，即具有最快的脑ECS内分子扩散能力。
4、实验结论
根据上述实验结果，相对于对照组(A组)，动脉贴敷手术组(B组)大鼠的脑ISF引流加快，这种变化从手术后第1天即可检测到并持续至15天。而动脉贴敷手术对侧组(C组)未见明显差异，表明动脉贴敷术能够有效的长时效改善同侧脑深部-脑表浅层ISF引流，而对侧脑ISF引流未见明显改善。说明其具有分区域调控的效果。
根据上述实验结果，动脉贴敷后明胶海绵垫片组(D组)的脑ISF引流与对照组(A组)未见明显差异，即阻挡动脉搏动效应后的脑ISF引流恢复正常状态。图5至图10的结果表明，动脉贴敷手术可以加快脑ISF引流速率，同时伴随着脑ECS空间占比增加，迂曲度下降以及分子扩散能力的增强。
这表明，脑硬膜外贴敷动脉能够促进脑ECS内分子扩散，同时伴随着脑ECS 结构变化。
上述效果实验采用大鼠自身的动脉向大鼠的脑组织施加外部压力，可以理解，也可以以图1所示的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置来代替动脉向大鼠的脑组织施加外部压力，并使施加外部压力的节律与该动物的动脉的血管搏动节律相同，以实现与上述效果实验的动脉贴敷手术组(B组)相同的效果，即加快脑ISF引流速率，使脑ECS空间占比增加、迂曲度下降以及分子扩散能力的增强。该调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，可以有效调节脑细胞外间隙内分子转运。
本发明还提供了一种调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法，其包括向动物的脑组织施加外部压力，施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。其中，自动节律性例如为呼吸节律、心律、脑搏动节律或血管搏动节律等。施加外部压力的部位例如为在该动物的硬脑膜外侧向该动物的脑组织施加外部压力。施加外部压力的方式例如为根据上述效果实验所采用的动脉贴敷方法，也可以使用图1所示的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置施加外部压力。
根据上述效果实验可见，该调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法能够有效调节脑细胞外间隙内分子转运。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方案或变更，如特征的组合、分割或重复，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

  1. 调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法，其特征在于，包括向动物的脑组织施加外部压力，施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。
  2. 如权利要求1所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法，其中，所述自动节律性为呼吸节律、心律、脑搏动节律或血管搏动节律。
  3. 如权利要求1所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的物理方法，其中，在该动物的硬脑膜外侧向该动物的脑组织施加外部压力。
  4. 调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其特征在于，包括：
    一个探测机构(10)，其能够检测动物的自动节律性；
    一个加压机构(30)，其能够向该动物的脑组织施加外部压力；以及
    一个控制机构(50)，其能够根据所述探测机构(10)的检测结果控制所述加压机构(30)，以使得所述加压机构(30)施加外部压力的节律与该动物的自动节律性相关。
  5. 如权利要求4所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，所述自动节律性为呼吸节律、心律、脑搏动节律或血管搏动节律。
  6. 如权利要求4所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，所述加压机构(30)包括：
    一个柔性囊(31)，其能够通过充入流体向动物的脑组织施加外部压力，
    一个流体容器(32)，其用于存放流体，及
    一个流体充放单元(33)，其连接所述柔性囊(31)和所述流体容器(32)，所述流体充放单元(33)能够将所述流体容器(32)内储存的流体充入所述柔性囊(31)，所述流体充放单元(33)还能够排出所述柔性囊(31)内的流体，所述控制机构(50)能够控制所述流体充放单元(33)。
  7. 如权利要求6所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，所述探测机构(10)为心电监测仪，所述控制机构(50)能够从所述探测机构(10)的检测结果中提取QRS波和T波；所述控制机构(50)能够控制所述流体充放单元(33)在QRS波起点为所述柔性囊(31)充入流体，并能够控制所述流体充放单元(33)在T波终点为所述柔性囊(31)排出流体。
  8. 如权利要求6所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，所述流体充放 单元(33)包括：
    一个进气管(331)，其一端连接所述柔性囊(31)，
    一个气体压缩机(332)，其出口连接所述进气管(331)的另一端，入口连接所述流体容器(32)，
    一个排气管(333)，其一端连接所述柔性囊(31)，及
    一个排气阀(334)，其连接所述排气管(333)的另一端，所述控制机构(50)能够控制所述气体压缩机(332)和所述排气阀(334)。
  9. 如权利要求8所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，
    所述流体充放单元(33)还包括一个流量计(335)，所述流量计(335)设置于所述进气管(331)和所述排气管(333)，以检测流经所述进气管(331)和所述排气管(333)的流体的体积，所述流量计(335)连接所述控制机构(50)，所述控制机构(50)能够根据所述流量计(335)的检测结果累计总进气量和/或总排气量；
    所述装置还包括一个显示单元(60)，所述显示单元(60)连接所述控制机构(50)，所述控制机构(50)能够控制所述显示单元(60)显示所述探测机构(10)的检测结果、所述总进气量和/或所述总排气量。
  10. 如权利要求4所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，所述加压机构(30)包括：
    一个电动机，所述控制机构(50)能够控制所述电动机动作，及
    一个压板，其连接所述电动机的输出端，所述电动机能够驱动所述压板运动以向动物的脑组织施加外部压力。
  11. 如权利要求4所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，所述装置还包括一个压力传感器(70)，所述压力传感器(70)设置于所述加压机构(30)且用于检测所述加压机构(30)向所述脑组织施加的压力，所述压力传感器(70)连接所述控制机构(50)，所述控制机构(50)能够根据所述压力传感器(70)的检测结果控制所述加压机构(30)，以使得所述加压机构(30)向动物的脑组织施加的外部压力的最大值符合一个设定值。
  12. 如权利要求11所述的调节脑细胞外间隙内分子转运的装置，其中，所述装置还包括一个输入机构(80)，其连接所述控制机构(50)，通过所述输入机构(80)能够向所述控制机构(50)输入运行参数及开关机信号，所述运行参数包括加压机构 (30)向动物的脑组织施加的外部压力的最大值的设定值。
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