CN118284608A

CN118284608A - 作为bcl-2抑制剂的化合物

Info

Publication number: CN118284608A
Application number: CN202280077020.1A
Authority: CN
Inventors: 刘洪彬; 徐华; 张卫鹏; 谭锐; 余进华; 王云岭; 齐阳历; 容悦; 黄卓; 陈岭; 周程琳; 姜立花; 林舒; 赵兴东; 王为波
Original assignee: Fochon Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Fochon Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2021-11-20
Filing date: 2022-11-10
Publication date: 2024-07-02

Abstract

提供了某些BCL‑2抑制剂、其药物组合物及其使用方法。

Description

作为BCL-2抑制剂的化合物

本申请要求美国临时申请第63/281,671号、第63/291,571号、第63/298,647号、第63/311,456号和国际专利申请号PCT/CN2022/093590、PCT/CN2022/105531和PCT/CN2022/110609的优先权，这些申请中的每个申请通过引用整体并入本文。

技术领域

提供了可抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)家族蛋白及其耐药突变并且可用于治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症，或免疫和自身免疫性疾病的某些化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。为此，人们一直在努力标识和靶向驱动疾病发生和进展的特定机制。

蛋白-蛋白相互作用(PPI)控制多种生物过程，例如细胞增殖、生长、分化、信号转导和凋亡。PPI的异常调节会导致不同的疾病。因此，PPI代表了新型人类疗法的一类重要分子靶标。

BCL-2家族蛋白质对凋亡的调节很重要，对正常组织发育和细胞稳态维持十分关键。凋亡可经由两条不同通路的激活而发生。外部通路由内部通路的激活而触发，涉及BCL-2家族蛋白的成员。BCL-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白，如BCL-2、BCL-X_L和Mcl-1，和促凋亡蛋白，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。

抗凋亡BCL-2家族成员被经常发现在癌症中上调，并与疾病分期和预后相关。因此，BCL-2蛋白被作为潜在治疗药物靶标进行研究，这些靶标例如包括BCL-2和BCL-X_L。BCL-2蛋白表达可作为肿瘤不良预后的独立指标，这些肿瘤包括慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小细胞肺癌(SCLC)。在如结肠直肠癌等其它肿瘤中，BCL-X_L的表达与疾病程度和分期相关，而在肝细胞癌中，BCL-X_L的表达可作为不良总生存期和无病生存期的独立标志物。作为强效的第一代BCL-2抑制剂，Venetolax通过选择性地结合BCL-2蛋白的关键疏水凹槽来抑制BCL-2，该疏水凹槽与捕获BCL-2的生理配体(含BH3结构域的促凋亡蛋白)的位点相同，从而抑制肿瘤进展。然而，在接受第一代BCL-2抑制剂的治疗后，癌症患者最终会出现获得性耐药，从而出现未满足的新治疗需求。据报道，BCL-2的药物结合位点的突变，例如G101V、D103Y、F104L、F104C等，是驱动耐药的关键机制之一。

因此，针对BCL-2家族蛋白及其耐药突变具有抑制活性的化合物将可用于癌症的预防或治疗。尽管在例如WO 2011149492等现有技术中公开了BCL-2抑制剂，但许多抑制剂都存在半衰期短或者具有毒性的问题。因此，需要新型BCL-2抑制剂，这种抑制剂具有选自溶解度、药物-药物相互作用、效力、稳定性、选择性、毒性、耐药性、药代动力学和药效动力学性质的至少一种有利性质，可作为治疗过度增殖性疾病的替代药物。为此，本文提出了一类新型BCL-2抑制剂。

发明内容

本文公开了某些新型化合物、其药学上可接受的盐、其药学组合物以及它们作为药物的用途。

在一个方面中，本文公开了式(I)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X、Y和Z独立地选自N和CH；

W选自-CR⁴R^4’-、-NR⁴-、-O-、-S(O)_r-、-S(O)(＝NR⁴)-和-P(O)R⁴-；

L选自键、-(CR^C0R^D0)_u-、-(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-、-(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-和-(CR^C0R^D0)_uS(O)_r(CR^C0R^D0)_t-；

R¹选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A1R^B1、-OR^A1、-C(O)R^A1、-C(＝NR^E1)R^A1、-C(＝N-OR^B1)R^A1、-C(O)OR^A1、-OC(O)R^A1、-C(O)NR^A1R^B1、-NR^A1C(O)R^B1、-C(＝NR^E1)NR^A1R^B1、-NR^A1C(＝NR^E1)R^B1、-OC(O)NR^A1R^B1、-NR^A1C(O)OR^B1、-NR^A1C(O)NR^A1R^B1、-NR^A1C(S)NR^A1R^B1、-NR^A1C(＝NR^E1)NR^A1R^B1、-S(O)_rR^A1、-S(O)(＝NR^E1)R^B1、-N＝S(O)R^A1R^B1、-S(O)₂OR^A1、-OS(O)₂R^A1、-NR^A1S(O)_rR^B1、-NR^A1S(O)(＝NR^E1)R^B1、-S(O)_rNR^A1R^B1、-S(O)(＝NR^E1)NR^A1R^B1、-NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1、-NR^A1S(O)(＝NR^E1)NR^A1R^B1、-P(O)R^A1R^B1和-P(O)(OR^A1)(OR^B1)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代；

R²选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A2R^B2、-OR^A2、-C(O)R^A2、-C(＝NR^E2)R^A2、-C(＝N-OR^B2)R^A2、-C(O)OR^A2、-OC(O)R^A2、-C(O)NR^A2R^B2、-NR^A2C(O)R^B2、-C(＝NR^E2)NR^A2R^B2、-NR^A2C(＝NR^E2)R^B2、-OC(O)NR^A2R^B2、-NR^A2C(O)OR^B2、-NR^A2C(O)NR^A2R^B2、-NR^A2C(S)NR^A2R^B2、-NR^A2C(＝NR^E2)NR^A2R^B2、-S(O)_rR^A2、-S(O)(＝NR^E2)R^B2、-N＝S(O)R^A2R^B2、-S(O)₂OR^A2、-OS(O)₂R^A2、-NR^A2S(O)_rR^B2、-NR^A2S(O)(＝NR^E2)R^B2、-S(O)_rNR^A2R^B2、-S(O)(＝NR^E2)NR^A2R^B2、-NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2、-NR^A2S(O)(＝NR^E2)NR^A2R^B2、-P(O)R^A2R^B2和-P(O)(OR^A2)(OR^B2)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X2的取代基取代；

R³选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A3R^B3、-OR^A3、-C(O)R^A3、-C(＝NR^E3)R^A3、-C(＝N-OR^B3)R^A3、-C(O)OR^A3、-OC(O)R^A3、-C(O)NR^A3R^B3、-NR^A3C(O)R^B3、-C(＝NR^E3)NR^A3R^B3、-NR^A3C(＝NR^E3)R^B3、-OC(O)NR^A3R^B3、-NR^A3C(O)OR^B3、-NR^A3C(O)NR^A3R^B3、-NR^A3C(S)NR^A3R^B3、-NR^A3C(＝NR^E3)NR^A3R^B3、-S(O)_rR^A3、-S(O)(＝NR^E3)R^B3、-N＝S(O)R^A3R^B3、-S(O)₂OR^A3、-OS(O)₂R^A3、-NR^A3S(O)_rR^B3、-NR^A3S(O)(＝NR^E3)R^B3、-S(O)_rNR^A3R^B3、-S(O)(＝NR^E3)NR^A3R^B3、-NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3、-NR^A3S(O)(＝NR^E3)NR^A3R^B3、-P(O)R^A3R^B3和-P(O)(OR^A3)(OR^B3)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X3的取代基取代；

每个R⁴和R^4’独立地选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A4R^B4、-OR^A4、-C(O)R^A4、-C(＝NR^E4)R^A4、-C(＝N-OR^B4)R^A4、-C(O)OR^A4、-OC(O)R^A4、-C(O)NR^A4R^B4、-NR^A4C(O)R^B4、-C(＝NR^E4)NR^A4R^B4、-NR^A4C(＝NR^E4)R^B4、-OC(O)NR^A4R^B4、-NR^A4C(O)OR^B4、-NR^A4C(O)NR^A4R^B4、-NR^A4C(S)NR^A4R^B4、-NR^A4C(＝NR^E4)NR^A4R^B4、-S(O)_rR^A4、-S(O)(＝NR^E4)R^B4、-N＝S(O)R^A4R^B4、-S(O)₂OR^A4、-OS(O)₂R^A4、-NR^A4S(O)_rR^B4、-NR^A4S(O)(＝NR^E4)R^B4、-S(O)_rNR^A4R^B4、-S(O)(＝NR^E4)NR^A4R^B4、-NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4、-NR^A4S(O)(＝NR^E4)NR^A4R^B4、-P(O)R^A4R^B4和-P(O)(OR^A4)(OR^B4)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代；

每个R⁵独立地选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A5R^B5、-OR^A5、-C(O)R^A5、-C(＝NR^E5)R^A5、-C(＝N-OR^B5)R^A5、-C(O)OR^A5、-OC(O)R^A5、-C(O)NR^A5R^B5、-NR^A5C(O)R^B5、-C(＝NR^E5)NR^A5R^B5、-NR^A5C(＝NR^E5)R^B5、-OC(O)NR^A5R^B5、-NR^A5C(O)OR^B5、-NR^A5C(O)NR^A5R^B5、-NR^A5C(S)NR^A5R^B5、-NR^A5C(＝NR^E5)NR^A5R^B5、-S(O)_rR^A5、-S(O)(＝NR^E5)R^B5、-N＝S(O)R^A5R^B5、-S(O)₂OR^A5、-OS(O)₂R^A5、-NR^A5S(O)_rR^B5、-NR^A5S(O)(＝NR^E5)R^B5、-S(O)_rNR^A5R^B5、-S(O)(＝NR^E5)NR^A5R^B5、-NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5、-NR^A5S(O)(＝NR^E5)NR^A5R^B5、-P(O)R^A5R^B5和-P(O)(OR^A5)(OR^B5)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X5的取代基取代；

或任意两个R⁵或“R⁴和R⁵”连同它们所连接的原子一起形成C_3-10环烷基或4至12元杂环，所述杂环含有1、2或3个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X5基团取代；

R⁶选自芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X6的取代基取代；

每个R^A0选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、C_1-10烷氧基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X0的取代基取代；

每个R^A1和R^B1独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代；

或“R^A1和R^B1”连同它们所连接的原子一起形成4至12元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X1基团取代；

每个R^A2和R^B2独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X2的取代基取代；

或“R^A2和R^B2”连同它们所连接的原子一起形成4至12元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子，并且任选地被1、2或3个R^X2基团取代；

每个R^A3和R^B3独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X3的取代基取代；

或“R^A3和R^B3”连同它们所连接的原子一起形成4至12元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X3基团取代；

每个R^A4和R^B4独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代；

或“R^A4和R^B4”连同它们所连接的原子一起形成4至12元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X4基团取代；

每个R^A5和R^B5独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X5的取代基取代；

或“R^A5和R^B5”连同它们所连接的原子一起形成4至12元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X5基团取代；

每个R^C0和R^D0独立地选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X0的取代基取代；

或每个“R^C0和R^D0”连同它们所连接的碳原子一起形成3至12元环，所述环含有0、1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X0基团取代；

每个R^E1、R^E2、R^E3、R^E4和R^E5独立地选自氢、C_1-10烷基、CN、NO₂、-OR^a1、-SR^a1、-S(O)_rR^a1、-C(O)R^a1、-C(O)OR^a1、-C(O)NR^a1R^b1和-S(O)_rNR^a1R^b1，其中烷基是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代；

每个R^X0、R^X1、R^X2、R^X3、R^X4、R^X5和R^X6独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、卤素、CN、NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1、-(CR^c1R^d1)_tC(＝NR^e1)R^a1、-(CR^c1R^d1)_tC(＝N-OR^b1)R^a1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1、-(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(＝NR^e1)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(＝NR^e1)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1、-(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)(＝NR^e1)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(＝NR^e1)NR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1和-(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代；

每个R^a1和每个R^b1独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代；

或R^a1和R^b1连同它们所连接的原子一起形成4至12元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^Y基团取代；

每个R^c1和每个R^d1独立地选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代；

或R^c1和R^d1连同它们所连接的碳原子一起形成3至12元环，所述环含有0、1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被1、2或3个R^Y基团取代；

每个R^e1独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-OR^a2、-SR^a2、-S(O)_rR^a2、-C(O)R^a2、-C(O)OR^a2、-S(O)_rNR^a2R^b2和-C(O)NR^a2R^b2；

每个R^Y独立地选自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、卤素、CN、NO₂、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tOR^b2、-(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2、-(CR^c2R^d2)_tC(＝NR^e2)R^a2、-(CR^c2R^d2)_tC(＝N-OR^b2)R^a2、-(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2、-(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2、-(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2、-(CR^c2R^d2)_tC(＝NR^e2)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(＝NR^e2)R^b2、-(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(＝NR^e2)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2、-(CR^c2R^d2)_tS(O)(＝NR^e2)R^b2、-(CR^c2R^d2)_tN＝S(O)R^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2、-(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(＝NR^e2)R^b2、-(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tS(O)(＝NR^e2)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(＝NR^e2)NR^a2R^b2、-(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2和-(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_1-10烷硫基、C_3-10环烷硫基、C_1-10烷氨基、C_3-10环烷氨基和二(C_1-10烷基)氨基；

每个R^a2和每个R^b2独立地选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_1-10烷硫基、C_3-10环烷硫基、C_1-10烷氨基、C_3-10环烷氨基、二(C_1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、OH、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_1-10烷硫基、C_3-10环烷硫基、氨基、C_1-10烷氨基、C_3-10环烷氨基和二(C_1-10烷基)氨基；

或R^a2和R^b2连同它们所连接的原子一起形成4至12元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、OH、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_1-10烷硫基、C_3-10环烷硫基、氨基、C_1-10烷氨基、C_3-10环烷氨基和二(C_1-10烷基)氨基；

每个R^c2和每个R^d2独立地选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_1-10烷硫基、C_3-10环烷硫基、C_1-10烷氨基、C_3-10环烷氨基、二(C_1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、OH、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_1-10烷硫基、C_3-10环烷硫基、氨基、C_1-10烷氨基、C_3-10环烷氨基和二(C_1-10烷基)氨基；

或R^c2和R^d2连同它们所连接的碳原子一起形成3至12元环，所述环含有0、1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、OH、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_1-10烷硫基、C_3-10环烷硫基、氨基、C_1-10烷氨基、C_3-10环烷氨基和二(C_1-10烷基)氨基；

每个R^e2独立地选自氢、CN、NO₂、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷氧基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)C_3-10环烷基、-C(O)OC_1-4烷基、-C(O)OC_3-10环烷基、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-C(O)N(C_3-10环烷基)₂、-S(O)₂C_1-4烷基、-S(O)₂C_3-10环烷基、-S(O)₂N(C_1-4烷基)₂和-S(O)₂N(C_3-10环烷基)₂；

m、m1、m2、n1、n2、p1和p2独立地选自0、1、2和3；

每个r独立地选自0、1和2；

每个t独立地选自0、1、2、3和4；

每个u独立地选自0、1、2、3和4。

在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-CR⁴R^4’-、-NR⁴-、-O-、-S(O)_r-和-S(O)(＝NR⁴)-。

在另一个方面中，本文公开了式(II)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、m、m1、m2、n1、n2、p1和p2如式(I)中所定义。

在又一个方面中，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其至少一种药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

在又一个方面中，本公开提供了调节BCL-2的方法，该方法包括向有此需要的系统或受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，从而调节所述BCL-2。

在又一个方面中，公开了治疗、改善或预防对BCL-2的抑制有反应的病状的方法，该方法包括向需要这种治疗的系统或受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂组合，从而治疗所述病状。

可替代地，本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由BCL-2介导的病状的药物中的用途。在特定实施方案中，本公开的化合物可以单独使用或与第二治疗剂组合使用来治疗由BCL-2介导的病状。

可替代地，公开了用于治疗由BCL-2介导的病状的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

具体地，本文的病状包括但不限于自身免疫性疾病、移植性疾病、传染性疾病或细胞增殖性病症。本文提供了一类新型BCL-2抑制剂，这种抑制剂具有选自溶解度、药物-药物相互作用、效力、稳定性、选择性、毒性、耐药性、药代动力学和药效动力学性质的至少一种有利性质，可作为治疗过度增殖性疾病的替代药物。

此外，本公开提供了用于治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的系统或受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂组合，从而治疗所述病状。

可替代地，本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。在特定示例中，本公开的化合物可以单独使用或与化疗剂组合使用来治疗细胞增殖性病症。

具体地，本文公开的细胞增殖性病症包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、或乳腺肿瘤、肾肿瘤、前列腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、神经元肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤或胃肠肿瘤。

在上述使用本公开的化合物的方法中，可将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用到包含细胞或组织的系统，或施用到包括哺乳动物受试者如人类或动物受试者的受试者。

具体实施方式

某些术语

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员所通常理解相同的含义。除非另有说明，否则在本文的全部公开内容中参考的所有专利、专利申请、公开资料通过引用整体并入。如本文中的术语有多个定义，则以本节中的定义为准。

应理解，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是解释性的，并且对要求保护的任何主题没有限制性。在本申请中，除非另有说明，否则单数的使用包括复数。必须注意，如说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”、“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。还应注意，“或”的使用意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(如include/includes/included)的使用不是限制性的。同样，术语“包含(comprising)”以及其它形式(如comprise/comprises/comprised)的使用不是限制性的。

除非另有指示，否则所采用的是本技术领域内的质谱、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱和药理学常规方法。除非提供具体定义，否则本文所述的分析化学、合成有机化学、药物化学和制药化学的采用术语、实验室程序和技术均为本领域所已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、调配和递送以及患者治疗。反应和纯化技术可例如使用制造商说明书套装，也可按照本领域的常用方法或本文所述的方法来进行。上述的技术和程序通常可通过本领域熟知的常规方法并按照本说明书中引用和讨论的各个一般参考文献和更具体的参考文献所述来进行。在说明书中，基团和取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定部分和化合物。

当取代基由从左至右书写的常规化学式指定时，它们涵盖包括从右至左书写结构所产生的化学上相同的取代基。作为一个非限制性示例，CH₂O等同于OCH₂。

术语“经取代的”是指指定原子上的一个或多个(例如，1、2、3或4个)氢独立地被取代基置换。应理解，指定原子在当前情况下不超过其正常化合价，并且取代形成稳定化合物。所选替代基团的数量只有在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。应理解，给定原子上的取代受到化合价的限制。

本文使用的术语“C_i-j”或“i-j元”意指该部分具有i-j个碳原子或i-j个原子。例如，“C_1-6烷基”意指所述烷基具有1-6个碳原子。同样，C_3-10环烷基意指所述环烷基具有3-10个碳原子。

术语“氢”是指¹H、²H和³H。

应理解，当存在两个或更多个Rⁿ或R^Xn(n为1、2、3、4、5、6、7等)时，每个Rⁿ或每个R^Xn是独立地选择的。

当任何变量(例如，R)在化合物的结构上出现超过一次时，其在每种情况下独立地定义。因此，例如，如果基团被0-2个R取代，则该基团可以任选地被至多两个R取代，并且R在每种情况下具有独立的选择。另外，取代基和/或其变体的组合只有在这种组合将产生稳定化合物时才被允许。

表达“一个或多个”或“至少一个”是指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个。

除非另有说明，否则术语“杂”意指杂原子或杂原子自由基(即含有杂原子的自由基)，即碳和氢原子以外的原子或含有这些原子的自由基。优选地，杂原子独立地选自O、N、S、P等。在涉及两个或更多个杂原子的一个实施方案中，两个或更多个杂原子可以是相同的，或者两个或更多个杂原子可以部分不同或全部不同。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的支链或直链饱和脂肪族烃基。除非另外指定，否则“烷基”是指C_1-10烷基。例如，“C_1-6烷基”中的“C_1-6”被定义为包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。例如，“C_1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“环烷基”是指饱和的单环或多环(例如，双环或三环)烃环系统，通常具有3至16个环原子。环烷基的环原子都是碳，并且环烷基含有零个杂原子和零个双键。在多环环烷基中，两个或更多个环可以稠合或桥联或螺合在一起。单环环系统的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。桥联环烷基是含有3-10个碳原子的多环环系统，其含有一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥由一个、两个或三个碳原子组成，每个碳原子连接环系统的两个非相邻碳原子。环烷基可以与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，环烷基是苯并稠合的。桥联环烷基环系统的代表性示例包括但不仅限于双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。环烷基可通过环系统内含有的任何可取代的原子连接到母体分子部分。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“烯基”是指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状非芳香族烃自由基。在一些实施方案中，环状是指单环或多环。在多环烯基中，两个或更多个环可以稠合、桥联或螺合在一起。在一些实施方案中，存在一个碳-碳双键，并且可能存在至多四个非芳香族碳-碳双键。因此，“C_2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基自由基。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基、环戊烯基和环己烯基。烯基中的直链、支链或环状部分可能含有双键，并且如果指示烯基取代，则其可能被取代。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“炔基”是指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃自由基。在一些实施方案中，可存在至多三个碳-碳三键。因此，“C_2-6炔基”意指具有2-6个碳原子的炔基自由基。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可能含有三键，并且如果指示炔基取代，则其可能被取代。

术语“卤素(或“卤代”)”是指氟、氯、溴和碘。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“烷氧基”是指与氧原子以单键相连的如上定义的烷基。烷氧基自由基与分子的连接点是通过氧原子。烷氧基自由基可被描绘为-O-烷基。术语“C_1-10烷氧基”是指具有直链或支链部分的含有1-10个碳原子的烷氧基自由基。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“环烷氧基”是指与氧原子以单键相连的如上定义的环烷基。环烷氧基自由基与分子的连接点是通过氧原子。环烷氧基自由基可被描绘为-O-环烷基。“C_3-10环烷氧基”是指含有3-10个碳原子的环烷氧基自由基。环烷氧基可以与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，环烷氧基是苯并稠合的。环烷氧基包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“烷硫基”是指与硫原子以单键相连的如上定义的烷基。烷硫基自由基与分子的连接点是通过硫原子。烷硫基自由基可被描绘为-S-烷基。术语“C_1-10烷硫基”是指具有直链或支链部分的含有1-10个碳原子的烷硫基自由基。烷硫基包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基和己硫基等。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“环烷硫基”是指与硫原子以单键相连的如上定义的环烷基。环烷硫基自由基与分子的连接点是通过硫原子。环烷硫基自由基可被描绘为-S-环烷基。“C_3-10环烷硫基”是指含有3-10个碳原子的环烷硫基自由基。环烷硫基可以与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，环烷硫基是苯并稠合的。环烷硫基包括但不限于环丙硫基、环丁硫基和环己硫基等。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“烷氨基”是指与氮原子以单键相连的如上定义的烷基。烷氨基自由基与分子的连接点是通过氮原子。烷氨基自由基可被描绘为-NH(烷基)。术语“C_1-10烷氨基”是指具有直链或支链部分的含有1-10个碳原子的烷氨基自由基。烷氨基包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基和己氨基等。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“环烷氨基”是指与氮原子以单键相连的如上定义的环烷基。环烷氨基自由基与分子的连接点是通过氮原子。环烷氨基自由基可被描绘为-NH(环烷基)。“C_3-10环烷氨基”是指含有3-10个碳原子的环烷氨基自由基。环烷基氨基可以与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，环烷基氨基是苯并稠合的。环烷氨基包括但不限于环丙氨基、环丁氨基和环己氨基等。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“二(烷基)氨基”是指与氮原子以单键相连的两个如上定义的烷基。二(烷基)氨基自由基与分子的连接点是通过氮原子。二(烷基)氨基自由基可被描绘为-N(烷基)₂。术语“二(C_1-10烷基)氨基”是指二(C_1-10烷基)氨基自由基，其中烷基自由基各自独立地含有1-10个碳原子，具有直链或支链结构。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“芳基”是指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单价、单环、双环或三环的芳香族烃环系统(“C_6-14芳基”基团)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆芳基”基团)，例如苯基；或具有10个碳原子的环(“C₁₀芳基”基团)，例如萘基；或具有14个碳原子的环(“C₁₄芳基”基团)，例如蒽基。芳基可以与环烷基或杂环基稠合。

由经取代的苯衍生物形成的并且在环原子上具有自由价的二价基团被命名为经取代的亚苯基自由基。衍生自因从具有自由价的碳原子去除一个氢原子而以“基(-yl)”为结尾命名的一价多环烃自由基的二价自由基是通过去除“基”并在相对应的一价自由基的名称上加上“亚…基(-idene)”来命名的，例如，具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“杂芳基”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价、单环、双环或三环的芳香族环系统(“5至14元杂芳基”基团)，其特别地具有5或6或9或10个原子，并且含有至少一个可能相同或不同的杂原子，所述杂原子选自N、O和S。杂芳基可以与环烷基或杂环基稠合。在一些实施方案中，“杂芳基”是指

5至8元单环芳香族环，其含有选自N、O和S的一个或多个杂原子，例如1至4个杂原子或一些实施方案中的1至3个杂原子，其余环原子为碳；或

8至12元双环芳香族环系统，其含有选自N、O和S的一个或多个杂原子，例如1至6个杂原子或一些实施方案中的1至4个杂原子或一些实施方案中的1至3个杂原子，其余环原子为碳；或

11至14元三环芳香族环系统，其含有选自N、O和S的一个或多个杂原子，例如1至8个杂原子或一些实施方案中的1至6个杂原子或一些实施方案中的1至4个杂原子或一些实施方案中的1至3个杂原子，其余环原子为碳。

当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于1。

杂芳基的示例包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基。

另外的杂芳基包括但不限于吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹喔啉基、喹啉基和异喹啉基。“杂芳基”也被理解为包括任何含氮杂芳基的N氧化物衍生物。

衍生自因从具有自由价的原子去除一个氢原子而以“基(-yl)”为结尾命名的一价杂芳基自由基的二价自由基是通过在相对应的一价自由基的名称上加上“亚(-idene)”来命名的，例如：具有两个连接点的吡啶基被称为亚吡啶基。

不论单独使用或与其它术语组合使用，术语“杂环”(和如“杂环的”或“杂环基”等变型)泛指饱和或不饱和的单环或多环(例如，双环或三环)脂肪族环系统，其通常具有3至16个环原子，其中至少一个(例如，2、3或4个)环原子是独立地选自O、S、N和P的杂原子(优选O、S、N)。在多环杂环中，两个或更多个环可以稠合或桥联或螺合在一起。杂环可以与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环是苯并稠合的。杂环还包括被一个或多个氧代或亚氨基部分取代的环系统。在一些实施方案中，杂环中的C、N、S和P原子任选地被氧代取代。在一些实施方案中，杂环中的C、S和P原子任选地被亚氨基取代，并且亚氨基可以是未经取代的或经取代的。连接点可以是杂环中的碳原子或杂原子，前提是连接会产生稳定结构。当杂环具有取代基时，应理解，这些取代基可以连接到杂环中的任何原子，无论改原子是杂原子或碳原子，前提是会产生稳定的化学结构。

合适的杂环包括例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基、咪唑烷-4-基、咪唑烷-5-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基和四氢吡啶基。吗啉基也被考虑在内，例如吗啉-1-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基。具有一个或多个氧代部分的杂环的示例包括但不限于哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。双环杂环包括例如：

如本文所用，“芳基-烷基”是指被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基部分。示例性芳基-烷基包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。在一些实施方案中，芳基-烷基具有7-20或7-11个碳原子。当在短语“芳基-C_1-4烷基”中使用时，术语“C_1-4”是指该部分的烷基部分并且未描述该部分的芳基部分中的原子数。

如本文所用，“杂环基-烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。当在短语“杂环基-C_1-4烷基”中使用时，术语“C_1-4”是指该部分的烷基部分并且未描述该部分的杂环基部分中的原子数。

如本文所用，“环烷基-烷基”是指被如上定义的环烷基取代的如上定义的烷基。当在短语“C_3-10环烷基-C_1-4烷基”中使用时，术语“C_3-10”是指该部分的环烷基部分并且未描述该部分的烷基部分中的原子数，并且术语“C_1-4”是指该部分的烷基部分并且未描述该部分的环烷基部分中的原子数。

如本文所用，“杂芳基-烷基”是指被如上定义的杂芳基取代的如上定义的烷基。当在短语“杂芳基-C_1-4烷基”中使用时，术语“C_1-4”是指该部分的烷基部分并且未描述该部分的杂芳基部分中的原子数。

为避免疑义，例如对烷基、环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基的取代的提及是指这些基团中的每个基团的独立取代以及这些基团的组合的取代。也就是说，如果R是芳基-C_1-4烷基并且可以是未经取代的或被至少一个取代基取代，如被独立地选自R^X的一个、两个、三个或四个取代基取代，则应理解，芳基部分可以是未经取代的或被至少一个取代基取代，如被独立地选自R^X的一个、两个、三个或四个取代基取代，并且烷基部分也可以是未经取代的或被至少一个取代基取代，如被独立地选自R^X的一个、两个、三个或四个取代基取代。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸制备的盐。衍生自无机碱的盐可例如选自铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。此外，衍生自无机碱的药学上可接受的盐可例如选自铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固态盐可以一种或多种结晶形式或多晶体形式存在，也可以溶剂合物，如水合物形式存在。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐可例如选自以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺，包括自然存在的经取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。

当本文公开的化合物为碱性时，盐可以使用选自无机酸和有机酸的至少一种药学上可接受的无毒酸来制备。此酸可例如选自乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一些实施方案中，此酸可例如选自柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。

化合物或其药学上可接受的盐的术语“施用(administration of/administering)”应被理解为向意识到需要治疗的个体提供化合物或其药学上可接受的盐。

术语“有效量”意指将引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、医生或其它临床医师观察到的生物学或医学反应的化合物或其药学上可接受的盐的量。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。就药物组合物而言，此术语旨在涵盖包含有效成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由成分中的任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或由成分中的一种或多种成分的解离或由成分中的一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。

术语“药学上可接受的”是指与调配物中的其它成分相容，并且不会对其受体造成不可接受的有害影响。

如本文所用，术语“受试者”是指患有病症、病状等的个体，涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不仅限于哺乳类的任何成员：人类、非人类灵长类动物如黑猩猩以及其它猿类和猴子；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不仅限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人类。

如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”和其它语法等同词包括缓解、减轻或改善疾病或病状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，促进疾病或病状的消退，缓解由疾病或病状引起的病状，或使疾病或病状的症状停止；并且旨在包括预防。该术语还包括实现治疗性益处和/或预防性益处。治疗性益处是指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，治疗性益处通过根除或改善与潜在病症相关的一个或多个生理症状来实现，使得尽管患者可能仍患有潜在病症，但可观察到患者的改善。对于预防性益处而言，可将组合物施用于有患特定疾病风险的患者或报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，尽管该疾病尚未得到诊断。

术语“保护基”或“Pg”是指通常用于在使化合物上的其它官能团反应的同时阻断或保护某一官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指连接到氨基的可阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括但不限于乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常用羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph、氰乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基等。对于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。

如本文所用，术语“NH保护基”包括但不限于三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄羰基、邻溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-1-萘亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧羰基亚环己基、2-乙氧羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-l,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和三苯基硅烷基。

如本文所用，术语“C(O)OH保护基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯甲酰基甲基、对甲磺酰基苯甲酰基甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺基甲基、琥珀酰亚胺基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。

如本文所用，术语“OH或SH保护基”包括但不限于苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2,2,2-三溴乙氧羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基、2-糠基氧羰基、1-金刚烷基氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、4-乙氧基-1-萘基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。

本化合物中可能存在几何异构体。本发明的化合物可能存在E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”代表较优的取代基位于碳-碳双键或碳-氮双键的异侧上，而术语“Z”代表较优的取代基位于碳-碳双键或碳-氮双键的同侧上，如按Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定。本发明的化合物也可以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环基周围的取代基可被标示为顺式或反式构型。此外，本发明考虑了因金刚烷环系统周围的取代基排列不同而形成的不同异构体及其混合物。金刚烷环系统内的单环周围的两个取代基被标示为Z或E相对构型。例如，参见C.D.Jones、M.Kaselj、R.N.Salvatore、W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-2760。

本发明的化合物可能含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,PureAppl.Chem.(1976)45,13-10所定义。具有不对称取代的碳原子且R和S构型量相等的化合物即为外消旋体。若其中一种构型比另一构型的量更多，则原子的构型以量多的构型表示，优选过量约85-90％，更优选过量约95-99％，再更优选过量约99％以上。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。

同位素富集或标记化合物

本发明的化合物可以同位素标记或富集的形式存在，该形式含有原子质量或质量数与自然界最普遍的原子质量或质量数不同的一种或多种原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不仅限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²⁵I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物也在本发明的范围内。

在另一个实施方案中，同位素标记化合物含有氘(²H)、氚(³H)或¹⁴C同位素。本发明的同位素标记化合物可通过本领域普通技术人员熟知的一般方法制备。这些同位素标记化合物可通过执行本文公开的实施例和方案中公开的程序，将非标记试剂替换为容易获得的同位素标记试剂来很方便地制备。在一些情况下，可用同位素标记试剂处理化合物，以将正常原子替换为其同位素，例如，可通过氘代酸如D₂SO₄/D₂O的作用来将氢替换为氘。

本发明的同位素标记化合物可用作确定BCL-2抑制剂在结合测定中的有效性的标准品。含同位素的化合物已用于药学研究，通过评价非同位素标记母体化合物的作用机制和代谢通路来研究化合物的体内代谢归转(Blake等人J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物十分重要，可证明是施用于患者的体内活性化合物或是从母体化合物产生的代谢物具有毒性或致癌性(Foster等人,Advancesin Drug Research第14卷,第2-36页,Academic press,London,1985；Kato等人,J.Labelled Compounds.Radiopharmaceuticals.,36(10),927-932(1995)；Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacology,77,79-88(1999))。

此外，含非放射性同位素的药物，例如称为“重药”的氘代药物，可用于治疗与BCL-2活性相关的疾病和病状。化合物中存在的同位素的量超过其自然丰度被称为富集。富集量的示例包括但不限于约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol％。

药物的稳定同位素标记可以改变其物理化学性质，例如pKa和脂质溶解性。如果同位素取代影响了配体-受体相互作用相关的区域，则这些作用和改变可能影响药物分子的药效学反应。虽然稳定的同位素标记分子的一些物理性质与未标记分子不同，但化学和生物学性质相同，只有一个重要的例外：由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一个原子的任何键将比轻同位素和该原子之间的相同键更强。因此，在代谢或酶转化位点掺入同位素会减缓所述反应，从而与非同位素化合物相比，可能改变药代动力学特征或药效。

在一个实施方案(1)中，本发明提供了式(I)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X、Y和Z独立地选自N和CH；

m、m1、m2、n1、n2、p1和p2独立地选自0、1、2和3；

每个r独立地选自0、1和2；

每个t独立地选自0、1、2、3和4；

每个u独立地选自0、1、2、3和4。

在另一个实施方案(2)中，本发明提供了根据实施方案(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-P(O)R⁴-。

在另一个实施方案(3)中，本发明提供了根据实施方案(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-CR⁴R^4’-、-NR⁴-、-O-、-S(O)_r-和-S(O)(＝NR⁴)-。

在另一个实施方案(4)中，本发明提供了根据实施方案(1)或(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-O-和-S(O)_r-和-S(O)(＝NR⁴)-。在另一个实施方案中，其中W选自-O-和-S(O)_r-。在另一个实施方案中，W选自-O-和-S(O)₂-。在另一个实施方案中，其中W是-O-。

在另一个实施方案(5)中，本发明提供了根据实施方案(1)或(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-CR⁴R^4’-和-NR⁴-。在另一个实施方案中，R^4’选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A4R^B4和-OR^A4，其中烷基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

在另一个实施方案(6)中，本发明提供了根据实施方案(5)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-CHR⁴-和-NR⁴-。

在另一个实施方案(7)中，本发明提供了根据实施方案(1)、(3)和(5)-(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

当W是-NR⁴-时，并且如式(II)所示，

其中X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、m、m1、m2、n1、n2、p1和p2如式(I)中所定义。

在另一个实施方案(8)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。

在另一个实施方案(9)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(8)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A2R^B2、-OR^A2、-C(O)R^A2、-C(O)OR^A2、-OC(O)R^A2、-C(O)NR^A2R^B2、-NR^A2C(O)R^B2、-OC(O)NR^A2R^B2、-NR^A2C(O)OR^B2、-NR^A2C(O)NR^A2R^B2和-S(O)_rR^A2，其中烷基、烯基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X2的取代基取代。

在另一个实施方案(10)中，本发明提供了根据实施方案(9)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、CN、NO₂、-NR^A2R^B2和-OR^A2，其中烷基、烯基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X2的取代基取代。

在另一个实施方案(11)中，本发明提供了根据实施方案(10)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自氢、F、Cl、Br、CN、OH、NH₂、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和二氟甲氧基。在另一个实施方案中，其中R²选自氢、F、Cl、Br、CN、NH₂、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和二氟甲氧基。在另一个实施方案中，其中R²选自氢、甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基。

在另一个实施方案(12)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(10)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-OR^A2。

在另一个实施方案(13)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(12)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、CN、NO₂、-NR^A3R^B3和-OR^A3，其中烷基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X3的取代基取代。

在另一个实施方案(14)中，本发明提供了根据实施方案(13)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自氢、卤素和C_1-10烷基，其中烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X3的取代基取代。在另一个实施方案中，其中R³选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基和三氟甲基。在另一个实施方案中，R³选自氢和F。

在另一个实施方案(15)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(14)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

在另一个实施方案(16)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(15)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自氢、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷基、-C(O)R^A4、-C(O)NR^A4R^B4、-C(O)OR^A4、-S(O)_rR^A4和-S(O)_rNR^A4R^B4，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

在另一个实施方案(17)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(16)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

在另一个实施方案中，每个R^A4和R^B4独立地选自氢、C_1-10烷基、C_3-10环烷基和芳基，其中烷基、环烷基和芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代；

或“R^A4和R^B4”连同它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，所述杂环含有0、1或2个额外的独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X4基团取代。

在另一个实施方案(18)中，本发明提供了根据实施方案(16)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、-C(O)CH₃、-C(O)NH₂、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、

其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。在另一个实施方案中，R⁴选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、-C(O)CH₃、-C(O)NH₂、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、

其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。在另一个实施方案中，其中R⁴选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、-C(O)CH₃、-C(O)NH₂、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

在另一个实施方案(19)中，本发明提供了根据实施方案(1)、(3)、(5)-(10)、(12)-(17)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

Z是N；

W是-NR⁴-；

R²是-OR^A2；

R³是卤素；

R⁴选自芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

在另一个实施方案(20)中，本发明提供了根据实施方案(12)和(19)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自甲氧基和乙氧基，优选地，R²是甲氧基。

在另一个实施方案(21)中，本发明提供了根据实施方案(15)和(19)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是F。

在另一个实施方案中，其中R²是甲氧基或乙氧基，并且R³是F。

在另一个实施方案中，其中R²是甲氧基，并且R³是F。

在另一个实施方案(22)中，本发明提供了根据实施方案(17)和(19)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。在另一个实施方案中，R⁴选自

其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。在另一个实施方案中，R⁴选自其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。在另一个实施方案中，R⁴选自

其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

在另一个实施方案(23)中，本发明提供了根据实施方案(16)-(19)和(22)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X4独立地选自C_1-10烷基、C_3-10环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1、-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1和-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。在另一个实施方案中，其中每个R^X4独立地选自C_1-10烷基、C_3-10环烷基、卤素、-CN、-NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1、-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1和-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1，其中烷基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。

在另一个实施方案(24)中，本发明提供了根据实施方案(23)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X4独立地选自F、Cl、-CN、-NH₂、-OH、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-OCD₃、甲基、乙基、三氟甲基、二氟乙基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基、羟基乙氧基、环丙氧基、甲氧基苯基和在另一个实施方案中，每个R^X4独立地选自F、Cl、-CN、-NH₂、-OH、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-OCD₃、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基、羟基乙氧基、环丙氧基、甲氧基苯基和在另一个实施方案中，其中每个R^X4独立地选自F、Cl、-CN、-NH₂、-OH、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-OCD₃、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基、环丙氧基、在另一个实施方案中，其中每个R^X4独立地选自F、Cl、-CN、-NH₂、-OH、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-OCD₃、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基和环丙氧基。

在另一个实施方案(25)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(24)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X6的取代基取代。

在另一个实施方案(26)中，本发明提供了根据实施方案(25)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X6的取代基取代。在一个实施方案中，吡啶基是吡啶-3-基或吡啶-4-基。在另一个实施方案中，其中R⁶是苯基，其中苯基是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X6的取代基取代。

在另一个实施方案(27)中，本发明提供了根据实施方案(25)-(26)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X6独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基，其中烷基、烯基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。在另一个实施方案中，其中每个R^X6独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基，其中烷基、烯基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。

在另一个实施方案(28)中，本发明提供了根据实施方案(27)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X6独立地选自卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基和环丙基，其中甲基、乙基、异丙基、丙烯基、乙炔基和环丙基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自卤素、C_1-10烷基、CN、NO₂、-NH₂和-OH的取代基取代。在另一个实施方案中，其中每个R^X6独立地选自卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙烯基和环丙基，其中甲基、乙基、异丙基、丙烯基和环丙基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自卤素、C_1-10烷基、CN、NO₂、-NH₂和-OH的取代基取代。在一个实施方案中，丙烯基是1-丙烯-2-基。在另一个实施方案中，每个R^X6独立地选自卤素、甲基、乙基、异丙基、丙烯基和环丙基，其中甲基、乙基、异丙基、丙烯基和环丙基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自卤素的取代基取代。

在另一个实施方案(29)中，本发明提供了根据实施方案(28)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X6独立地选自二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、异丙基、丙烯基、乙炔基和环丙基。在另一个实施方案(29)中，本发明提供了根据实施方案(28)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X6独立地选自二氟甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、丙烯基、乙炔基和环丙基。在一个实施方案中，其中每个R^X6独立地选自乙基、异丙基、丙烯基和环丙基。在另一个实施方案中，R^X6是异丙基。在另一个实施方案中，R⁶是

在另一个实施方案(30)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(29)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A5R^B5、-OR^A5、-C(O)R^A5、-C(O)OR^A5、-OC(O)R^A5、-C(O)NR^A5R^B5和-S(O)_rR^A5，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X5的取代基取代；

或任意两个R⁵连同它们所连接的原子一起形成C_3-8环烷基或4至8元杂环，所述杂环含有1、2或3个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X5基团取代。

在另一个实施方案(31)中，本发明提供了根据实施方案(30)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自F、Cl、Br、CN、NH₂、OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，其中甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X5的取代基取代；

或任意两个R⁵连同它们所连接的原子一起形成C_3-8环烷基或4至8元杂环，所述杂环含有1、2或3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X5基团取代。在另一个实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl、Br、CN、NH₂、OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，其中甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X5的取代基取代；

或任意两个R⁵连同它们所连接的原子一起形成C_3-8环烷基，并且任选地被1、2或3个R^X5基团取代。

在另一个实施方案(32)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(6)、(8)-(18)和(23)-(31)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

当W选自-CR⁴R^4’-、-O-、-S(O)_r-、-S(O)(＝NR⁴)-和-P(O)R⁴-时，式(I)中的部分选自

优选地，当W选自-CR⁴R^4’-、-O-、-S(O)_r-、-S(O)(＝NR⁴)-和-P(O)R⁴-时，式(I)中的部分选自在另一个实施方案中，当W选自-CR⁴R^4’-、-O-、-S(O)_r-、-S(O)(＝NR⁴)-和-P(O)R⁴-时，式(I)中的部分选自

优选地，当W选自-CR⁴R^4’-、-O-、-S(O)_r-、-S(O)(＝NR⁴)-和-P(O)R⁴-，式(I)中的部分选自在另一个实施方案中，其中式(I)中的部分选自

在另一个实施方案(33)中，本发明提供了根据实施方案(1)、(3)、(5)-(18)和(23)-(31)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

当W是-NR⁴-时，式(I)中的部分选自

其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点。在另一个实施方案中，本发明提供了根据实施方案(1)、(3)、(5)-(19)和(23)-(31)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当W是-NR⁴-时，式(I)中的部分选自

其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点，更优选地，当W是-NR⁴-时，式(I)中的部分选自

其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点。在另一个实施方案中，其中式(II)中的部分选自

其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点。

在另一个实施方案(34)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(33)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)或式(II)中的部分选自其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点。

在另一个实施方案(35)中，本发明提供了根据实施方案(34)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)或式(II)中的部分选自其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点。在另一个实施方案中，式(I)或式(II)中的部分是

在另一个实施方案(36)中，本发明提供了根据实施方案(35)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自键、-(CR^C0R^D0)_u-、-(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-和-(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-。

在另一个实施方案(37)中，本发明提供了根据实施方案(36)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自-(CR^C0R^D0)_u-、-O-、-OCH₂-、-NH-和-NH(CH₂)-。在另一个实施方案中，L选自-(CR^C0R^D0)_u-、-O-、-NH-和-NH(CH₂)-。在另一个实施方案中，L选自-CH₂-、-O-、-NH-和-NH(CH₂)-。

在另一个实施方案(38)中，本发明提供了根据实施方案(37)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自-NH-、-NH(CH₂)-、-O-和-OCH₂-。在另一个实施方案中，L选自-NH-和-NH(CH₂)-。

在另一个实施方案(39)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(38)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A1R^B1、-OR^A1、-C(O)R^A1、-C(O)OR^A1、-OC(O)R^A1、-C(O)NR^A1R^B1、-NR^A1C(O)R^B1、-OC(O)NR^A1R^B1、-NR^A1C(O)OR^B1、-NR^A1C(O)NR^A1R^B1和-S(O)_rR^A1，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。

在另一个实施方案(40)中，本发明提供了根据实施方案(39)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基和杂环基-C_1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。在一个实施方案中，R¹选自C_3-10环烷基和C_3-10环烷基-C_1-4烷基，其中烷基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。

在另一个实施方案(41)中，本发明提供了根据实施方案(40)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。在另一个实施方案中，R¹选自其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。在另一个实施方案中，R¹选自其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。

在另一个实施方案(42)中，本发明提供了根据实施方案(39)-(41)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X1独立地选自C_1-10烷基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、杂环基、卤素、CN、NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1和-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1，其中烷基、炔基、环烷基和杂环基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。在另一个实施方案中，每个R^X1独立地选自C_1-10烷基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、卤素、CN、NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1和-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1，其中烷基、炔基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。在另一个实施方案中，其中每个R^X1独立地选自C_1-10烷基、C_3-10环烷基、卤素、CN、NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1和-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1，其中烷基、环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。

在另一个实施方案(43)中，本发明提供了根据实施方案(42)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X1独立地选自甲基、乙基、异丙基、乙炔基、OH、CN、卤素、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、-C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、在另一个实施方案中，每个R^X1独立地选自甲基、乙基、异丙基、乙炔基、OH、CN、卤素、三氟甲基、羟甲基、-C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、在另一个实施方案中，其中每个R^X1独立地选自甲基、乙基、乙炔基、OH、CN、卤素、在另一个实施方案中，其中每个R^X1独立地选自甲基、乙基、OH、CN、卤素、

在另一个实施方案(44)中，本发明提供了根据实施方案(43)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X1独立地选自甲基、乙基、异丙基、乙炔基、F、Cl、Br、OH、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、-C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃和在另一个实施方案(44)中，本发明提供了根据实施方案(43)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X1独立地选自甲基、乙基、异丙基、乙炔基、F、Cl、Br、OH、三氟甲基、羟甲基、-C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃和在另一个实施方案中，每个R^X1独立地选自甲基、乙基、乙炔基、F、Cl、Br和OH。在另一个实施方案中，其中每个R^X1独立地选自甲基、乙基、F、Cl、Br和OH。在另一个实施方案中，其中每个R^X1独立地选自F、甲基和OH。

在另一个实施方案(45)中，本发明提供了根据实施方案(44)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自

在另一个实施方案中，R¹选自

在另一个实施方案中，其中R¹选自

在另一个实施方案(46)中，本发明提供了选自以下的化合物

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了还选自以下的化合物

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案(47)中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案(1)-(46)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

在另一个实施方案(48)中，本发明提供了治疗、改善或预防对BCL-2的抑制有反应的病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的根据实施方案(1)-(46)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂组合。

在另一个实施方案(49)中，本发明提供了根据实施方案(1)-(46)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖性病症或自身免疫性疾病的药物中的用途。

在另一个实施方案(50)中，本发明提供了根据实施方案(49)所述的用途，其中所述细胞增殖性病症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌(例如，NSCLC、SCLC、鳞状细胞癌或腺癌)、食道癌、头颈癌、结肠直肠癌、肾癌(例如，RCC)、肝癌(例如，HCC)、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞来源的淋巴样恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病和骨髓瘤。

在另一个实施方案(51)中，本发明提供了根据实施方案(49)所述的用途，其中所述自身免疫性疾病包括但不限于过敏、阿尔茨海默氏病、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血和血小板减少性状态、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、查加斯病、慢性阻塞性肺疾病、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、楚格-斯特劳斯综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、古德帕斯彻氏综合征(及相关的肾小球肾炎和肺出血)、格雷夫斯氏病、格林巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、肠易激综合征、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、嗜睡症、神经性肌强直、帕金森氏病、寻常型天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、精神分裂症、败血性休克、硬皮病、舍格伦氏病、系统性红斑狼疮(及相关的肾小球性肾炎)、颞动脉炎、组织移植物排斥和移植器官的超急性排斥、血管炎(ANCA相关性和其它血管炎)、白癜风和韦格纳肉芽肿病。

在其又一个方面中，提供了试剂盒，所述试剂盒包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐；和说明书，所述说明书包括选自以下的一种或多种形式的信息：指示应施用所述组合物的疾病状态、所述组合物的储存信息、给药信息以及关于如何施用所述组合物的说明。在一个特定变型中，所述试剂盒包括多剂量形式的所述化合物。

在其再又一个方面中，提供了制品，所述制品包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐；和包装材料。在一个变型中，所述包装材料包括用于容纳所述化合物的容器。在一个特定变型中，所述容器包括标签，所述标签指示以下中的一项或多项：应施用所述化合物的疾病状态、储存信息、给药信息和/或关于如何施用所述化合物的说明。在另一个变型中，所述制品包括多剂量形式的所述化合物。

在其另一个方面中，提供了治疗方法，所述治疗方法包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在其另一个方面中，提供了抑制BCL-2的方法，所述方法包括使所述BCL-2与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在其又一个方面中，提供了抑制BCL-2的方法，所述方法包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐存在于受试者体内，以便在体内抑制所述BCL-2。

在其另一个方面中，提供了抑制BCL-2的方法，所述方法包括向受试者施用第一化合物，所述第一化合物在体内转化为第二化合物，其中所述第二化合物在体内抑制所述BCL-2，所述第二化合物是根据上述实施方案和变型中任一项所述的化合物。

在其另一个方面中，提供了治疗疾病状态的方法，其中BCL-2活性造成了所述疾病状态的病理和/或症状，所述方法包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以针对所述疾病状态的治疗有效量存在于受试者体内。

在其另一个方面中，提供了治疗疾病状态的方法，其中BCL-2活性造成了所述疾病状态的病理和/或症状，所述方法包括向受试者施用第一化合物，所述第一化合物在体内转化为第二化合物，其中所述第二化合物在体内抑制所述BCL-2。应注意，本发明的化合物可以是第一化合物或第二化合物。

在上述方法中的每种方法的一个变型中，所述疾病状态选自癌性增殖性病症(例如，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、表皮样癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌或甲状腺癌)；非癌性增殖性病症(例如，良性皮肤增生(例如，银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；肾病；疼痛；防止胚泡着床；治疗与血管发生或血管生成相关的疾病(例如，肿瘤血管生成、急性和慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎性关节炎)；败血性休克；T细胞介导的疾病(其中免疫抑制很有价值)(例如，预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿性关节炎)；动脉粥样硬化；抑制角质细胞对生长因子混合物的反应；慢性阻塞性肺疾病(COPD)和其它疾病。

在其另一个方面中，提供了治疗疾病状态的方法，其中BCL-2基因的突变造成了所述疾病状态的病理和/或症状，包括例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和其它肿瘤类型。

在其再又一个方面中，本发明涉及根据上述实施方案和变型中任一项所述的化合物作为药物的用途。在其又一个方面中，本发明涉及根据上述实施方案和变型中任一项所述的化合物在制造用于抑制BCL-2的药物中的用途。

在其另一个方面中，本发明涉及根据上述实施方案和变型中任一项所述的化合物在制造用于治疗疾病状态的药物中的用途，其中BCL-2活性造成了所述疾病状态的病理和/或症状。

施用和药物组合物

一般而言，本公开的化合物将以治疗有效量经由本领域已知的任何普通及可接受的方式单独地或与一种或多种治疗剂组合施用。取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及本领域普通技术人员已知的其它因素，治疗有效量可能会大有不同。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统病症的治疗，所需剂量将取决于施用模式、待治疗的特定病状和期望效果而有所不同。

一般而言，按约0.001至约100mg/kg体重的每日剂量，特别是约0.03至2.5mg/kg体重的每日剂量，可获得令人满意的结果。如人类等较大型哺乳动物的每日剂量可在约0.5mg至约2000mg的范围内，或更具体来说在约0.5mg至约1000mg的范围内，可方便地分次施用，例如一天最多四次，或可以缓释形式施用。合适的用于口服施用的单位剂型包含大约1至50mg活性成分。

本公开的化合物可通过任何常规途径以药物组合物形式施用；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式；胃肠外，例如以可注射溶液或悬浮液的形式；或外用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式，或以鼻剂或栓剂形式。

包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐的形式的本公开的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程以常规方式制造。例如，包含本公开的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合以常规方式制造。用于口服施用的单位剂型含有例如约0.1mg至约500mg活性物质。

在一个实施方案中，药物组合物是活性成分的溶液，包括悬浮液或分散液，如等渗水溶液。在仅包含活性成分或包含活性成分以及如甘露醇等载体的冻干组合物的情况下，可在使用前制成分散液或悬浮液。药物组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。

油中的悬浮液可能包含常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油组分。示例包括但不限于含有作为酸组分的具有8-22个碳原子(或在一些实施方案中，12-22个碳原子)的长链脂肪酸的液态脂肪酸酯。合适的液态脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相对应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，并且如果期望，可以含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单价醇、二价醇或三价醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体；乙二醇和甘油。

其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、M 2375、(聚氧乙烯甘油)、M 1944CS(通过醇解杏仁油制备的不饱和聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOL^TM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse获得)、和/或812(德国Hüls AG的链长为C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯)、以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。

用于口服施用的药物组合物可以例如通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，并且如果期望，将所得混合物制粒，并通过纳入另外的赋形剂来加工混合物或颗粒以形成片剂或片芯。

合适的载体包括但不限于填充剂如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂如淀粉，例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或崩解剂(如果期望)如上述淀粉、羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇或其衍生物。

可以为片芯提供合适的、任选地肠溶的包衣，特别是通过使用浓缩糖溶液来提供，该浓缩糖溶液可包括阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或通过溶于合适的有机溶剂或溶剂混合物的包衣溶液来提供，或者对于肠溶包衣的制备，可使用合适的纤维素制剂的溶液，如邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。染料或颜料可以加入到片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。

用于口服施用的药物组合物还可以包括硬胶囊，该硬胶囊包括明胶或包含明胶和增塑剂如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊可含有呈颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可向其中加入稳定剂和洗涤剂(例如，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯型)。

适用于直肠施用的药物组合物是例如包含活性成分和栓剂基质的组合的栓剂。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。

适用于胃肠外施用的药物组合物可包括水溶性形式的活性成分(例如，水溶性盐)的水溶液或含有增加粘度的物质(例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖、和稳定剂(如果期望))的含水注射悬浮液。活性成分以及任选的赋形剂也可呈冻干物的形式，并且可在胃肠外施用前通过加入合适的溶剂制成溶液。例如用于胃肠外施用的这些溶液也可以用作输注溶液。可注射制剂的制造通常在无菌条件下进行，向例如安瓿或小瓶中的填充以及容器的密封也是如此。

本公开还提供了药物组合，例如试剂盒，该试剂盒包括a)第一试剂，即本文公开的本公开的化合物，其可呈游离形式或药学上可接受的盐形式，和b)至少一种助剂。该试剂盒可以包括其施用说明书。

本文所述的化合物还可以通过掺入到催化BCL-2破坏的试剂中来抑制BCL-2功能。例如，可以将化合物掺入到蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)中。PROTAC是一种双功能分子，其中一部分能够接合E3泛素连接酶，而另一部分具有结合到通过细胞蛋白质量控制机制降解的靶蛋白的能力。靶蛋白对特异性E3连接酶的募集导致其被标记，从而引起破坏(即泛素化)并随后被蛋白酶体降解。可以使用任何E3连接酶。BCL-2的接合E3连接酶的部分通过由可变原子链组成的连接子连接到PROTAC的接合靶蛋白的部分。BCL-2对E3连接酶的募集将导致BCL-2蛋白的破坏。可变原子链可以包括例如环、杂原子和/或重复聚合单元。它可以是刚性的或柔性的。可以使用有机合成领域的标准技术将其连接到上述两个部分。

组合疗法

本公开的化合物或药学上可接受的盐可作为单一疗法施用，或与其它治疗剂一起施用。

例如，可通过施用佐剂来增强本文所述化合物中的一种化合物的治疗效果(即佐剂本身的治疗性益处可能微乎其微，但与另一种治疗剂组合时，对个体的整体治疗性益处会得到增强)。或者，仅作为示例，通过将本文所述化合物中的一种化合物与同样具有治疗性益处的另一种治疗剂一起施用，可以增加个体所获得的益处。仅作为示例，在施用本文所述化合物中的一种化合物来治疗痛风时，通过同时向个体提供另一种治疗痛风的试剂，可能会得到增强的治疗性益处。或者，仅作为示例，如果个体在接受本文所述化合物中的一种化合物时出现的副作用之一是恶心，则将抗恶心剂与该化合物组合施用可能是合适的。或者，另外的疗法包括但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、对患病区域敷布、休息、改变饮食等。无论所治疗的是何种疾病、病症或病状，个体获得的总体益处可以是两种疗法的叠加，或者个体可获得协同益处。

在本文所述化合物与其它治疗剂组合施用的情况下，本文所述化合物可以在与其它治疗剂相同的药物组合物中施用，或由于物理和化学特性不同，通过不同的途径施用。例如，本文所述化合物可口服施用以产生并维持良好血药水平，而另一种治疗剂可静脉施用。因此，本文所述化合物可与其它治疗剂同时、先后或分别施用。

实施例

可开发多种方法来合成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中提供了用于合成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的代表性方法。然而，应注意，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐也可能通过其它人可能设计的其它合成路线合成。

将容易地认识到，在某些式(I)的化合物中，原子与其它原子的连接可能导致化合物具有特定的立体化学结构(例如，手性中心)。可认识到，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的合成可能产生不同立体异构体(对映异构体、非对映异构体)的混合物。除非指定特定的立体化学结构，否则对化合物的叙述旨在涵盖所有可能的不同立体异构体。

式(I)的化合物也可以被制备成药学上可接受的酸加成盐，例如通过将该至少一种化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应。可替代地，可通过例如将该至少一种式(I)的化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应来制备该至少一种化合物的药学上可接受的碱加成盐。适用于制备式(I)的化合物的药学上可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式(I)的化合物的盐形式可以通过使用起始原料或中间体的盐来制备。

式(I)的化合物的游离酸或游离碱形式可以由相对应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，酸加成盐形式的式(I)的化合物可通过用合适的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化为其相对应的游离碱。碱加成盐形式的式(I)的化合物可通过例如用合适的酸(例如，盐酸等)处理而转化为其相对应的游离酸。

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的N-氧化物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，N-氧化物可以通过在大约0至80℃下在合适的惰性有机溶剂(例如，如二氯甲烷等卤化烃)中用氧化剂(例如，三氟过氧乙酸、过氧马来酸(permaleic acid)、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)处理式(I)的化合物的非氧化形式来制备。可替代地，式(I)的化合物的N-氧化物也可由适当的起始原料的N-氧化物制备。

非氧化形式的式(I)的化合物可由式(I)的化合物的N-氧化物制备，例如通过在0至80℃下在合适的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇和二氧六环水溶液等)中用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化物等)处理。

式(I)的化合物的保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制得。关于保护基创建及其去除所适用的技术的详细说明，请参阅T.W.Greene,Protecting Groupsin Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.1999。

如本文所用，这些过程、方案和实施例中使用的符号和惯例均与现行的科学文献(例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of BiologicalChemistry)相一致。通常使用标准的单字母或三字母缩写来标示氨基酸残基，这些氨基酸残基均被假定为L构型，除非另有说明。除非另有说明，否则所有起始原料均购自商业供应商，并且在使用时无需进一步纯化。例如，在实施例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)；mg(毫克)；L(升)；mL(毫升)；μL(微升)；psi(磅每平方英寸)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；i.v.(静脉)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)；RT(室温)；min(分钟)；h(小时)；mp(熔点)；TLC(薄层色谱法)；Rt(保留时间)；RP(反相)；MeOH(甲醇)；i-PrOH(异丙醇)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲基亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMPU(N,N'-二甲基丙烯基脲)；CDI(1,1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸异丁酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；HOBT(1-羟基苯并三氮唑)；Et₂O(乙醚)；EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；BOC(叔丁氧羰基)；FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二环己基碳二亚胺)；CBZ(苄氧羰基)；Ac(乙酰基)；atm(大气压)；TMSE(2-(三甲基硅烷基)乙基)；TMS(三甲基硅烷基)；TIPS(三异丙基硅烷基)；TBS(叔丁基二甲基硅烷基)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；Me(甲基)；OMe(甲氧基)；Et(乙基)；tBu(叔丁基)；HPLC(高压液相色谱法)；BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)；TBAF(四正丁基氟化铵)；m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)。

例如，表1中的以下缩写可用于实施例和整个说明书中。

醚或Et₂O均是指乙醚；盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有指示，否则所有的温度均以℃(摄氏度)为单位进行表达。除非另有说明，否则所有的反应都在RT下的惰性气氛中进行。

¹H NMR谱在Varian Mercury Plus 400上记录。化学位移以百万分之(ppm)为单位进行表达。耦合常数均以赫兹(Hz)为单位。分割图案描述了明显的多重性，并且被标示为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。

低分辨率质谱(MS)和化合物纯度数据获取自Shimadzu LC/MS单四极杆系统，该系统配备有电喷雾电离(ESI)源、UV检测器(220和254nm)以及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层色谱法在0.25mm Superchemgroup硅胶板(60F-254)上进行，用UV光，5％磷钼酸乙醇、茚三酮或对甲氧基苯甲醛溶液显色。快速柱色谱法在硅胶(200-300目，Branch of QingdaoHaiyang Chemical Co.,Ltd)上进行。

合成方案

式I的化合物或其药学上可接受的盐可以根据多种反应方案合成。一些说明性方案在下文和实施例中提供。鉴于本公开内容，本领域技术人员可以容易地设计出其它反应方案。

在下文所述的反应中，可能需要保护反应性官能团(如果期望在最终产品中保留这些官能团)，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以避免它们不希望地参与反应。可以根据标准实践来使用常规保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"Protective Groupsin Organic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。

用于制备本发明的化合物的合成方法在以下方案和实施例中说明。起始原料是市售的，或者可以根据本领域已知的或本文所示的程序制得。

以下方案中示出的中间体或者是文献中已知的，或者可以通过本领域技术人员熟悉的各种方法制备。

作为说明，本公开的式I的化合物的一种合成方法在方案1中示出。如方案所示，式I的化合物可以分解成中间体II至V，这些中间体或者是市售的或者是文献中已知的。式III的中间体可以通过使用文献中已知的亲核取代反应或过渡金属催化的交叉偶联反应将IV与中间体V偶联来制备。式III的中间体与式II的中间体的偶联通过缩合反应提供了式I的化合物。

作为式II的中间体的制备的说明，中间体IIa和IIb的一种合成方法在方案2中示出。从市售的IIa-A开始，IIa和IIb均可以通过S_NAr反应获得。

作为式IV的中间体的合成的说明，式IVa的化合物的一种合成方法在方案3中概述。从市售的或文献中已知的化合物IVa-A开始，IVa-C可以通过一系列硼化和氧化将IVa-A的卤素基团转化为羟基来制备。IVa-C与IVa-D通过S_NAr反应的交叉偶联产生式IVa的中间体。

作为式V的化合物的合成的说明，式Va的化合物的一种合成方法在方案4中概述。中间体Va可以由市售的或文献中已知的Va-A经由一系列还原-胺化和去保护反应来制备。

作为式V的化合物的合成的进一步说明，中间体Vb的一种合成方法在方案5中概述。从市售的或文献中已知的Vb-A开始，式Vb的中间体可以通过还原-胺化、S_N2亲核置换和去保护反应的三步序列来制备。

在一些情况下，可以改变进行前述反应方案的顺序以促进反应或避免不希望的反应产物。提供了以下实施例是为了更全面地理解本发明。这些实施例仅是说明性的，并且不被解释为以任何方式限制本发明。

中间体A

6-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-磺胺(中间体 A)根据WO 2021/223736中描述的方法制备标题化合物6-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-磺胺(中间体A)。

中间体B

2-((6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(中间体B)

2-(2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B-1)

在水浴中，向5-溴-6-氯吡啶-2-胺(5.97 g,28.8 mmol)、二茂铁(0.535 g,0.29mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(17.5 g,86.3 mmol)于DMSO(120 ml)中的溶液中加入30％H₂O₂(8.15 g,71.9 mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物冷却并用冰水(100ml)淬灭，过滤混合物，用DMSO/H₂O(1:2,50 ml)和水(3×20 mL)洗涤滤饼，干燥得到标题化合物2-(2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B-1)。MS-ESI(m/z):329,331[M+1]⁺。

5-溴-6-氯-3,3-二氟-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(B-2)

在-60℃下，向2-(2-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B-1)(8.0g,24.4mmol)于THF(120 mL)中的溶液中缓慢滴加LiHMDS(36 mL)。在-60℃下搅拌反应物0.5小时。将反应物温热至0℃，用冰水(200 ml)淬灭，用4 N HCl酸化，用MTBE萃取。萃取液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物5-溴-6-氯-3,3-二氟-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(B-2)。MS-ESI(m/z):281,283[M-1]^-。

5-溴-6-氯-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-3)

在0-5℃和N₂气氛下，向BH₃.THF(1L)溶液中滴加5-溴-6-氯-3,3-二氟-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(B-2)(28.3g,100mmol)于THF(112mL)中的溶液。将混合物在0-5℃下搅拌过夜。用冰水缓慢淬灭反应物，并用PE(1.5L)和PE/EtOAc(1:1,750mL)萃取。浓缩萃取液并用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到标题化合物5-溴-6-氯-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-3)。MS-ESI(m/z):269,271[M+1]⁺。

5-溴-6-氯-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-4)

在20℃下，向5-溴-6-氯-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-3)(31g,115mmol)于DMSO(310mL)中的溶液中分5批加入t-BuOK(45.2g,402.5mmol)。将混合物在15℃下搅拌2.5小时。然后将混合物倒入冰水(620mL)中，搅拌20分钟后过滤。用MeOH(150mL)洗涤湿滤饼。干燥得到标题化合物5-溴-6-氯-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-4)。MS-ESI(m/z):249,251[M+1]⁺。

5-溴-6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (B-5)

在0℃和N₂气氛下，向5-溴-6-氯-3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-4)(25.4g,101.8mmol)于DMF(250ml)中的悬浮液中加入NaH(4.9g,122mmol)。将混合物在RT下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃，并加入SEM-Cl(18.2mL,103.8mmol)，然后将反应物缓慢升至室温并搅拌1小时。用冰水(500ml)淬灭反应物，并用EtOAc(2×500mL)萃取混合物，用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/PE(1:20)洗脱，得到标题化合物5-溴-6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-5)。MS-ESI(m/z):379,381[M+1]⁺。

6-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-6)

在N₂气氛下，向5-溴-6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-5)(36.5g,96mmol)、KOAc(18.8g,192mmol)和双(频哪醇合)二硼(36.6g,140mmol)于二噁烷(365mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(7.0g,9.6mmol)。混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/PE(1:40)洗脱，得到标题化合物6-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-6)。MS-ESI(m/z):427[M+1]⁺。

6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇 (B-7)

将6-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-6)(30g,70mmol)和NaBO₃.4H₂O(32.3g,210mmol)于THF/H₂O(300/150mL)中的悬浮液在RT下搅拌过夜。浓缩混合物以去除大部分THF，用EtOAc(3×300mL)萃取，用H₂O(50mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/PE(1:40～1:20)洗脱，得到标题化合物6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(B-7)。MS-ESI(m/z):317[M+1]⁺。

将6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(B-7)(16.5g,51.9mmol)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(26.8g,155.7mmol)和K₃PO₄(44g,207.6mmol)于DME(500mL)中的悬浮液在90℃下搅拌过夜。浓缩混合物以去除大部分DME。混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(2×200mL)萃取，有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/PE(1:20)洗脱，得到标题化合物2-((6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(中间体B)。MS-ESI(m/z):469[M+1]⁺。

中间体C

6-(1-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺 [3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体C)

3-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基吡啶(C-1)

在氮气气氛下，在RT下向先前脱气的3-溴-4-甲氧基吡啶(6.0g,31.9mmol)于1,4-二噁烷/水(1:1)(120mL)中的溶液中加入(2-异丙基苯基)硼酸(6.3g,38.4mmol)，然后加入K₂CO₃(13.2g,95.7mmol)和Pd(Ph₃P)₄(0.5g,0.43mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌5小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤滤饼。浓缩滤液并将所得混合物溶解在乙酸乙酯和水中。用水和盐水(2×20mL)洗涤合并的乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝10:1至2:1洗脱，得到3-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基吡啶(C-1)。MS-ESI(m/z):228[M+H]⁺

1-苄基-5-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-1,2,3,6-四氢吡啶(C-2)

将苄基溴(5.1g,29.9mmol)加入到3-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基吡啶(C-1)(6.8g,29.9mmol)于丙酮(68mL)中的溶液中，并将混合物加热回流10小时。将混合物冷却并真空浓缩。将残留物溶解在EtOH(100mL)中，冷却至-10℃。分批加入硼氢化钠(1.7g,44.9mmol)。混合物在RT下搅拌1小时。混合物在减压下蒸发。加入二氯甲烷(300mL)和水(200mL)，分层。有机层用MgSO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，用PE/EtOAc＝10:1至4:1洗脱，得到标题化合物1-苄基-5-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-1,2,3,6-四氢吡啶(C-2)。MS-ESI(m/z):322[M+H]⁺。

1-苄基-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-酮(C-3)

向1-苄基-5-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-1,2,3,6-四氢吡啶(C-2)(3.0g,9.3mmol)于THF中的溶液中加入HCl水溶液(6mol/L,30mL)，并将混合物在30℃下搅拌过夜。用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，用PE/EtOAc＝40:1至20:1洗脱，得到标题化合物1-苄基-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-酮(C-3)。MS-ESI(m/z):308[M+1]⁺。

6-(1-苄基-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C-4)

向1-苄基-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-酮(C-3)(1.12g,3.64mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.37g,4.77mmol)、DIPEA(2.35g,18.1mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.32g,10.9mmol)，并继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和NaHCO₃溶液，用DCM(100mL×2)萃取，用盐水(150mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝5:1至2:1洗脱，得到标题化合物6-(1-苄基-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C-4)。MS-ESI(m/z):490[M+1]⁺。

6-(3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C-5)

向6-(1-苄基-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C-4)(0.94g,1.91mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入10％钯/活性炭(2.5g)，混合物在氢气气氛下于60℃下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物6-(3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C-5)。MS-ESI(m/z):400[M+1]⁺。

4-环丙基-3-甲氧基苯甲醛(C-6)

根据WO 2015/113990A1中描述的方法制备标题化合物4-环丙基-3-甲氧基苯甲醛(C-6)。MS-ESI(m/z):177[M+1]⁺。

向6-(3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C-5)(0.28g,0.70mmol)于DCE(5mL)中的溶液中加入4-环丙基-3-甲氧基苯甲醛(C-6)(0.25g,1.42mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g,2.83mmol)，并继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和NaHCO₃溶液，用DCM(50mL×2)萃取，用盐水(50mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc＝10:1至1:1洗脱，得到标题化合物6-(1-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C)。MS-ESI(m/z):560[M+1]⁺。

中间体D

(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷- 7-甲酸叔丁酯(中间体D)

根据WO2021208963中描述的方法制备(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间体D)。

中间体E

2-(3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷- 7-甲酸叔丁酯(中间体E)

根据中间体C的合成方法，通过用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯置换2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯来制备2-(3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间体E)。MS-ESI(m/z):548[M+1]⁺。

中间体F

(R)-2-(3-(2-异丙基苯基)吗啉基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间体 F)

2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙醛(F-1)

向2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-醇(25.0g,142mmol)于DCM/DMSO(60/60mL)中的溶液中加入三乙胺(43.0g,426mmol)。在水浴下，分批加入吡啶三氧化硫(67.8g,426mmol)。将反应物在RT下搅拌0.5小时。用冰水淬灭反应物，用MTBE萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，在DCM和MTBE的混合溶剂中得到标题化合物2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙醛(F-1)。

(S)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F-2)

向2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙醛(F-1)(24.7g,142mmol)于MTBE(120mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(17.2g,142mmol)，然后加入无水CuSO₄(79.5g,497mmol)。反应物在RT下搅拌24小时。过滤反应混合物，用MTBE洗涤滤饼，用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，用PE/EtOAc＝10:1至5:1洗脱，得到标题化合物(S)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F-2)。MS-ESI(m/z):278[M+1]⁺。

(S)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F-3)

在40℃和N₂气氛下，向Mg粉末(6.8g,280.8mmol)和I₂(0.1g,0.39mmol)于THF(216ml)中的悬浮液中滴加1-溴-2-异丙基苯(40.8g,216mmol)。混合物在RT下搅拌1小时。在-70℃和N₂气氛下，将新制备的(2-异丙基苯基)溴化镁溶液加入到(S)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F-2)(30.0g,108mmol)于甲苯(216mL)中的溶液中。然后将反应物缓慢升至-30℃并搅拌15分钟。用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应物，并用水稀释。水相用MTBE萃取，有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(S)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F-3)。MS-ESI(m/z):398[M+1]⁺。

(R)-2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙-1-醇盐酸盐(F-4)

在5℃下，向(S)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F-3)(135g,339mmol)于MeOH(56mL)中的溶液中缓慢加入HCl(4M，二噁烷溶液)。反应物在RT下搅拌1小时。浓缩混合物，通过加入MTBE沉淀固体。过滤混合物，用MTBE洗涤滤饼，干燥得到标题化合物(R)-2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙-1-醇盐酸盐(F-4)。MS-ESI(m/z):180[M+1]⁺。

(R)-2-氯-N-(2-羟基-1-(2-异丙基苯基)乙基)乙酰胺(F-5)

在5℃下，向(R)-2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙-1-醇盐酸盐(F-4)(10.0g,46.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中缓慢加入三乙胺(19.3g,139mmol)。然后在5℃下滴加氯乙酰氯(4.1mL,50.9mmol)。混合物在RT下搅拌30分钟。用H₂O淬灭混合物，用DCM萃取，有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(5:1～1:1)洗脱，得到标题化合物(R)-2-氯-N-(2-羟基-1-(2-异丙基苯基)乙基)乙酰胺(F-5)。MS-ESI(m/z):256[M+1]⁺。

(R)-5-(2-异丙基苯基)吗啉-3-酮(F-6)

在0-5℃下，向(R)-2-氯-N-(2-羟基-1-(2-异丙基苯基)乙基)乙酰胺(F-5)(8.3g,32.4mmol)于异丙醇(160mL)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(14.5g,130mmol)。将混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0-5℃并用1N HCl淬灭，用MTBE萃取。有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(R)-5-(2-异丙基苯基)吗啉-3-酮(F-6)粗产物。MS-ESI(m/z):220[M+1]⁺。

(R)-3-(2-异丙基苯基)吗啉(F-7)

在0-5℃下，向(R)-5-(2-异丙基苯基)吗啉-3-酮(F-6)(8.3g,32.4mmol)于THF(70mL)中的溶液中滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液(1M,105mL,105mmol)。将混合物温热至60℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0-5℃，用MeOH(8mL)淬灭。然后滴加浓HCl(10mL)，混合物搅拌1小时，用3N NaOH将混合物调节至pH＝9，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)吗啉(F-7)粗产物。MS-ESI(m/z):206[M+1]⁺。

根据中间体C的合成方法，通过用2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和(R)-3-(2-异丙基苯基)吗啉(F-7)置换6-(3-(2-异丙基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(C-5)和4-环丙基-3-甲氧基苯甲醛(C-6)来制备(R)-2-(3-(2-异丙基苯基)吗啉基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间体F)。MS-ESI(m/z):429[M+1]⁺。

实施例1

2-((3-氟-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((6-((((1r,4r)-4- 羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(1)

(R)-2-((6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5] 壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(1a)

将(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间体D)(61.4mg,0.112mmol)于HCl(4M，二噁烷溶液)(50mL)中的溶液在RT下搅拌1小时。浓缩混合物并溶解在DMSO(2mL)中。然后加入Na₂CO₃(97mg,0.912mmol)和2-((6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(中间体B)(64mg,0.137mmol)。在N₂气氛下，将混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并用H₂O淬灭。混合物用EtOAc萃取，萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOAc＝3:1至1:1洗脱，得到标题化合物(R)-2-((6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(1a)。MS-ESI(m/z):896[M+1]⁺。

(R)-2-((3-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺 [3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1b)

在25℃下，向(R)-2-((6-氯-3-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(1a)(20mg,0.022mmol)于MeOH(0.5mL)和二噁烷(1mL)中的溶液中加入NaH(2.7mg,1.1mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。浓缩混合物，将残留物倒入冰中，并用6N HCl酸化至PH＝4。混合物用EtOAc萃取，萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH＝20:1洗脱，得到标题化合物(R)-2-((3-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1b)。MS-ESI(m/z):878[M+1]⁺。

(R)-2-((3-氟-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1c)

在N₂气氛下，将(R)-2-((3-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1b)(40mg,0.046mmol)和EDA(0.2mL,3mmol)于TBAF(1M，THF溶液)(2mL)中的溶液在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除大部分THF，并用6N HCl酸化至PH＝4。混合物用EtOAc稀释，萃取液用KH₂PO₄溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过PTLC纯化，用DCM/MeOH＝15:1洗脱，得到标题化合物(R)-2-((3-氟-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1c)。MS-ESI(m/z):748[M+1]⁺。

将6-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-磺胺(中间体A)(4.6mg,0.013mmol)、EDCI(7.7mg,0.041mmol)和DMAP(4.9mg,0.041mmol)于DCM(1mL)中的混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入(R)-2-((3-氟-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1c)(10mg,0.013mmol)和TEA(4mg,0.04mmol)于DCM(1mL)中的混合物。所得混合物在RT下搅拌过夜并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物2-((3-氟-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((6-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(1)。MS-ESI(m/z):1074[M+1]⁺。

参考化合物1

(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((6-(((4-羟基-4-甲基环己基) 甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7- 氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(参考化合物1)

参考化合物1在WO 2021223736(实施例62)中公开，并且按照WO 2021223736第142页概述的类似程序制备。

遵循实施例1所述的基本相同的程序或使用类似的合成策略或方法。表1中列出的实施例2～513是/可以是使用适当的中间体制备的，这些中间体可以通过本领域已知的方法容易地合成，并根据需要进行顺序修饰。实施例2～513的结构和名称在表1中给出。

表1

*：使用上文指示的方法来获得所制备的化合物的LC/MS数据。

//指示这些实施例可以使用适当的中间体制备，这些中间体可以通过本领域已知的方法容易地合成并且根据需要进行顺序修饰。

细胞增殖测定

MTS测试试剂盒购自Promega(美国威斯康星州麦迪逊市)。RPMI-1640、胎牛血清和青霉素-链霉素购自BI(以色列拜特海梅克的Biological Industries)。二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)。Toledo(ATCC目录号：CRL-2631)细胞在补充有青霉素-链霉素和10％ FBS的RPMI-1640中培养。

为了研究化合物是否能够抑制细胞中的BCL-2的活性，开发了使用Toledo细胞系的基于机制的测定法。在该测定中，通过Toledo细胞的细胞增殖的抑制来反映BCL-2的抑制。将细胞以30000个细胞/孔的优化细胞密度接种到96孔板中。将板在37℃下用5％CO₂温育4小时。将化合物连续稀释并加入到板中，其中最终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM。将板在37℃下用5％ CO₂温育72小时。将20μl MTS加入到每个孔中，并将板在37℃下用5％ CO₂温育2小时整。通过微孔板读取器在490nm处测量吸光度。使用GraphPad Prism 5.0软件计算IC₅₀。

根据本文所述的生物学程序测定如上所述制备的选择化合物。结果在表2中给出。

表2

MTS测试试剂盒购自Promega(美国威斯康星州麦迪逊市)。RPMI-1640、胎牛血清和青霉素-链霉素购自BI(以色列拜特海梅克的Biological Industries)。嘌呤霉素购自Beyotime(中国上海)。二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)。RS4；11-BCL-2G101V(Cobioer批号：CBD2021063013P4)、RS4；11-BCL-2D103E(Cobioer批号：CBD2021063013P4)、RS4；11-BCL-2D103Y(Cobioer批号：CBD2022012101P4)和RS4；11-BCL-2F104L(Cobioer批号：CBD2021063014P4)细胞在补充有1ug/mL嘌呤霉素、100U/mL青霉素-链霉素和10％ FBS的RPMI1640中培养。

为了研究化合物是否能够抑制细胞中的BCL-2突变的活性，开发了使用稳定过表达BCL-2突变的经工程改造的细胞系(RS4；11-BCL-2G101V、RS4；11-BCL-2D103E、RS4；11-BCL-2D103Y和RS4；11-BCL-2F104L)的基于机制的测定法。在该测定中，通过经工程改造的RS4；11细胞的细胞增殖的抑制来反映BCL-2突变的抑制。将细胞以优化细胞密度(RS4；11-BCL-2G101V：5000个细胞/孔；RS4；11-BCL-2D103E：7500个细胞/孔；RS4；11-BCL-2D103Y：7500个细胞/孔；RS4；11-BCL-2F104L：5000个细胞/孔)接种到96孔板中。将板在37℃下用5％ CO₂分别温育4小时(RS4；11-BCL-2G101V、RS4；11-BCL-2F104L)和24小时(RS4；11-BCL-2D103E、RS4；11-BCL-2D103Y)。将化合物连续稀释并加入到板中，其中最终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM。将板在37℃下用5％CO₂分别温育120小时(RS4；11-BCL-2G101V、RS4；11-BCL-2F104L)和72小时(RS4；11-BCL-2D103E、RS4；11-BCL-2D103Y)。将20μl MTS加入到每个孔中，并将板在37℃下用5％ CO₂温育2小时整。通过微孔板读取器在490nm处测量吸光度。使用GraphPad Prism 8.0软件计算IC₅₀值。

根据本文所述的生物学程序测定如上所述制备的选择化合物。结果在下表中给出。

表3

表4

表5

表6

体内异种移植物研究

从Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.获得五周龄雌性BALB/c裸小鼠。将动物圈养并维持在无特定病原体的条件下。所有动物研究均根据Fochon Biosciences实验室动物护理和使用指南进行，并且经Fochon Biosciences动物伦理委员会批准。RS4；11BCL2-G101V(Cobioer Biosciendes Co.,LTD)细胞系用含有10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素和1μg/mL二盐酸嘌呤霉素的RPMI 1640培养基于37℃下在5％CO₂培养箱中培养。收集对数生长期细胞。在植入前，将RS4；11BCL2-G101V细胞悬浮在50％基质胶(BD Bioscience，目录号354248)和50％ RPMI 1640无血清培养基中。将细胞(1×10⁷个细胞，200μL)皮下植入到BALB/c裸小鼠的右侧区域中，并监测肿瘤生长。

当平均肿瘤体积达到100至200mm³时，将小鼠按肿瘤大小随机分组。测试化合物在30％ PEG 400+25％ Phosal 50PG+20％1,2-丙二醇+15％ Cremphor EL+10％乙醇中制备，并每天PO给药一次。在指定时间对动物进行记录。使用以下公式，通过肿瘤的长度(l)和宽度(w)估计肿瘤体积(V)：V＝1/2×l×w²。每周测量两次肿瘤大小和体重。

化合物药效被评估为肿瘤生长抑制(TGI)和个体相对肿瘤体积(RTV)。TGI定义为(1-T/C)×100％，其中T/C表示治疗组和对照组的平均肿瘤体积变化的比率。RTV计算如下：RTV＝V_t/V₀，其中V_t是每天测量的体积，并且V₀是首次治疗当天的体积。

药代动力学测定

本研究的目的是确定实施例在以1mg/kg单次静脉推注和以5mg/kg口服灌胃(PO)施用的雄性Sprague-Dawley大鼠(由Beijing Vital River Laboratory AnimalTechnology Co.,Ltd.提供)中的药代动力学。

通过1mg/kg单次静脉推注向第1组动物施用实施例，实施例用10％ DMSO(Sigma，批号LPC0S181):60％ PEG400(Sigma，批号MKCH6281):30％水配制为pH为5-6、浓度为1mg/mL的溶液。通过5mg/kg单次口服灌胃(PO)施用向第2组动物施用实施例，实施例用10％DMSO(Sigma，批号BCCD6641):60％ PEG400(Sigma，批号MKCL4921):30％水配制为浓度为1mg/mL的溶液。在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时收集血样。通过LC/MS/MS(LC：Waters UPLC；MS：Triple Quad 6500plus)确定实施例的血药浓度。

根据本文所述的生物学程序测定如上所述制备的选择化合物。结果在表7中给出。

表7

Claims

1.式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X、Y和Z独立地选自N和CH；

m、m1、m2、n1、n2、p1和p2独立地选自0、1、2和3；

每个r独立地选自0、1和2；

每个t独立地选自0、1、2、3和4；

每个u独立地选自0、1、2、3和4。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-P(O)R⁴-。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-CR⁴R^4’-、-NR⁴-、-O-、-S(O)_r-和-S(O)(＝NR⁴)-。

4.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-O-和-S(O)_r-和-S(O)(＝NR⁴)-。

5.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自-CHR⁴-和-NR⁴-。

6.根据权利要求1、3和5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

当W是-NR⁴-时，并且如式(II)所示，

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A2R^B2、-OR^A2、-C(O)R^A2、-C(O)OR^A2、-OC(O)R^A2、-C(O)NR^A2R^B2、-NR^A2C(O)R^B2、-OC(O)NR^A2R^B2、-NR^A2C(O)OR^B2、-NR^A2C(O)NR^A2R^B2和-S(O)_rR^A2，其中烷基、烯基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X2的取代基取代，优选地，R²选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10环烷基、CN、NO₂、-NR^A2R^B2和-OR^A2，其中烷基、烯基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X2的取代基取代。

9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自氢、F、Cl、Br、CN、NH₂、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和二氟甲氧基。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-OR^A2。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、CN、NO₂、-NR^A3R^B3和-OR^A3，其中烷基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X3的取代基取代。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是氢、F、Cl、Br、甲基、乙基和三氟甲基，优选地，R³选自氢和F。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自氢、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷基、-C(O)R^A4、-C(O)NR^A4R^B4、-C(O)OR^A4、-S(O)_rR^A4和-S(O)_rNR^A4R^B4，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷基，其中烷基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

16.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、-C(O)CH₃、-C(O)NH₂、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

17.根据权利要求1、3、5至8、10至11和13至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

Z是N；

W是-NR⁴-；

R²是-OR^A2；

R³是卤素；

18.根据权利要求10和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自甲氧基和乙氧基。

19.根据权利要求13和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是F。

20.根据权利要求15和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X4的取代基取代。

21.根据权利要求14至17和20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X4独立地选自C_1-10烷基、C_3-10环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1、-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(＝NR^e1)R^b1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1和-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。

22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X4独立地选自F、Cl、-CN、-NH₂、-OH、-C(O)OCH₃、-S(O)₂CH₃、-OCD₃、甲基、乙基、三氟甲基、二氟乙基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基、羟基乙氧基、环丙氧基、甲氧基苯基和

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X6的取代基取代。

24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X6的取代基取代。

25.根据权利要求23至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X6独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基，其中烷基、烯基和环烷基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代，优选地，每个R^X6独立地选自卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基和环丙基，其中甲基、乙基、异丙基、丙烯基、乙炔基和环丙基各自是未经取代的或被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-10烷基、CN、NO₂、-NH₂和-OH，更优选地，每个R^X6独立地选自二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基、异丙基、丙烯基、乙炔基和环丙基。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、CN、NO₂、-NR^A5R^B5、-OR^A5、-C(O)R^A5、-C(O)OR^A5、-OC(O)R^A5、-C(O)NR^A5R^B5和-S(O)_rR^A5，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X5的取代基取代；

27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，每个R⁵独立地选自F、Cl、Br、CN、NH₂、OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，其中甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X5的取代基取代；

或任意两个R⁵连同它们所连接的原子一起形成C_3-8环烷基或4至8元杂环，所述杂环含有1、2或3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被1、2或3个R^X5基团取代。

28.根据权利要求1至5和7至16以及21至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

当W选自-CR⁴R^4’-、-O-、-S(O)_r-、-S(O)(＝NR⁴)-和-P(O)R⁴-时，式(I)中的部分选自优选地，当W选自-CR⁴R^4’-、-O-、-S(O)_r-、-S(O)(＝NR⁴)-和-P(O)R⁴-时，式(I)中的部分选自

29.根据权利要求1、3、5至16和21至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

当W是-NR⁴-时，式(I)中的部分选自

其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)或式(II)中的部分选自其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点，优选地，式(I)或式(II)中的部分选自其中所述符号指示与所述分子的其余部分的连接点。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自键、-(CR^C0R^D0)_u-、-(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-和-(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-。

32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自-(CR^C0R^D0)_u-、-O-、-OCH₂-、-NH-和-NH(CH₂)-。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基和杂环基-C_1-4烷基，其中烷基、环烷基和杂环基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。

34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自

其是未经取代的或被至少一个独立地选自R^X1的取代基取代。

35.根据权利要求33至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X1独立地选自C_1-10烷基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、杂环基、卤素、CN、NO₂、-(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1、-(CR^c1R^d1)_tOR^b1、-(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1、-(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1和-(CR^c1R^d1)_tN＝S(O)R^a1R^b1，其中烷基、炔基、环烷基和杂环基各自是未经取代的或被至少一个独立地选自R^Y的取代基取代。

36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^X1独立地选自甲基、乙基、异丙基、乙炔基、OH、CN、卤素、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、-C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、优选地，每个R^X1独立地选自甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、F、Cl、Br和OH。

37.选自以下的化合物

及其药学上可接受的盐。

38.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

39.治疗、改善或预防对BCL-2的抑制有反应的病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂组合。

40.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖性病症或自身免疫性疾病的药物中的用途。

41.根据权利要求40所述的用途，其中所述细胞增殖性病症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、食道癌、头颈癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞来源的淋巴样恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病和骨髓瘤。

42.根据权利要求40所述的用途，其中所述自身免疫性疾病包括但不限于过敏、阿尔茨海默氏病、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血和血小板减少性状态、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、查加斯病、慢性阻塞性肺疾病、慢性特发性血小板减少性紫癜、楚格-斯特劳斯综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、格林巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、肠易激综合征、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、嗜睡症、神经性肌强直、帕金森氏病、寻常型天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、精神分裂症、败血性休克、硬皮病、舍格伦氏病、系统性红斑狼疮、颞动脉炎、组织移植物排斥和移植器官的超急性排斥、血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病。