CN118176308A - 基于白介素33(il-33)的多基因风险评分的分层的肺病的治疗 - Google Patents
基于白介素33(il-33)的多基因风险评分的分层的肺病的治疗 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供了基于受试者的IL‑33哮喘多基因风险评分治疗可能对IL‑33拮抗剂、白介素‑4受体α拮抗剂或IL‑13受体拮抗剂有响应的肺病受试者的方法。
Description
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技术领域
本公开涉及肺病的治疗性治疗领域。更具体地，本公开涉及通过鉴定可能对IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂有响应的受试者来增加白介素-33(IL-33)拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂疗法在肺病受试者中的功效的方法。
背景技术
哮喘是一种肺部气道的炎性疾病。这种病症的特点是症状多变且反复出现、气流阻塞可逆以及容易触发支气管痉挛。哮喘的诊断可能涉及呼吸量测定法肺功能测试，包括测定一秒钟用力呼气量(FEV1)、峰值呼气流速和评估年度化恶化率。哮喘的治疗包括施用快速起效或长期有效的药物。柳丁氨醇和沙丁胺醇是速效药物的主要成分，而吸入性皮质类固醇(ICS)多年来一直是长期疗法的基石。最近，抗体诸如美泊利单抗(mepolizumab)、度普利尤单抗(dupilumab)和奥马珠单抗(omalizumab)已与特定类型的哮喘相关使用。然而，难以预测特定受试者是否将对特定抗体疗法有响应。也难以前瞻性地预测年度化恶化率和哮喘控制的丧失(LOAC)。
慢性阻塞性肺病(COPD)的部分特征是气流受限、肺气肿和慢性支气管炎。COPD经常随着日常活动而恶化，使得常规任务变得困难。虽然吸烟是主要的风险因素，但其他因素包括污染、遗传以及暴露于工作场所的灰尘和化学品。COPD的诊断通常包括呼吸量测定法，包括测定患者的FEV1值。目前的治疗包括戒烟、短效支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、皮质类固醇，严重时还使用抗生素。然而，难以预测患者是否将对特定治疗有响应。
发明内容
本公开提供了治疗患有肺病(诸如哮喘和COPD)或处于患肺病(诸如哮喘和COPD)的风险中的受试者的方法，这些方法包括：当受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，向受试者施用IL-33拮抗剂，或者当受试者的IL-33哮喘PRS小于阈值IL-33哮喘PRS时，向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合。
本公开还提供了治疗患有肺病(诸如哮喘和COPD)或处于患肺病(诸如哮喘和COPD)的风险中的受试者的方法，这些方法包括：当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂，并且施用标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合。
本公开还提供了确定是否应向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂、白介素-13受体拮抗剂和/或IL-33拮抗剂以治疗肺病(诸如哮喘和COPD)的方法，这些方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；以及确定或已经确定受试者的IL-33哮喘PRS是否大于或等于阈值IL-33哮喘PRS；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用IL-33拮抗剂；或者当受试者的IL-33哮喘PRS小于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂。
本公开还提供了确定是否应向患有哮喘的受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物的方法，这些方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物。
附图说明
并入本说明书且构成其一部分的附图示出了本公开的若干特征。
本专利或申请文件含有至少一张彩绘附图。带有一张或多张彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将在请求和支付必要费用后由专利局提供。
图1(图A和B)显示与年度化哮喘恶化率的显著遗传相关性。具体地，IL33 PRS四分位数与主题患者对度普利尤单抗治疗功效的响应相关。
图2(图A和B)显示测量FEV1变化的共同主要终点。对于相同治疗组的那些，遗传效应不显著。
图3显示当比较度普利尤单抗治疗和安慰剂组时，较高IL33 PRS四分位数受试者(75和100组)与对度普利尤单抗的较低响应功效显著相关。
图4(图A和B)显示使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS与度普利尤单抗治疗的美国混血患者第12周的FEV1变化无关。
图5显示使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS显示出在伊特培单抗(itepekimab)单一治疗的欧洲受试者中降低的哮喘控制丧失(LOAC)风险的趋势。
图6显示IL-33哮喘PRS显示伊特培单抗单一治疗的欧洲和美国混血受试者中降低的LOAC风险的趋势。
图7(图A和B)显示使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS与GHS_GSA欧洲受试者的哮喘显著相关。
图8(图A和B)显示使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS与GHS_GSA欧洲受试者中的嗜酸性粒细胞计数显著相关。
图9显示用LDpred训练测定的IL-33哮喘PRS中543种变体中有11种是HGMD中与疾病或性状相关的变体。
图10(图A和B)显示使用LDpred方法测定的美国混血受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33AMR哮喘PRS)与墨西哥城美国混血受试者的哮喘风险显著相关。
图11显示用LDpred训练测定的IL-33AMR哮喘PRS中205种变体中有6种与HGMD中的疾病或性状相关。
图12(图A和B)描述了在伊特培单抗治疗的欧洲和美国混血组合受试者的试验中通过LDpred训练测定的IL-33哮喘PRS。
图13显示伊特培单抗单一治疗的欧洲和美国混血受试者中降低的LOAC风险的IL-33哮喘PRS趋势。
图14显示IL-33哮喘PRS与命名为DRI12544和EFC13579的试验中的欧洲受试者中增加的基线嗜碱性粒细胞计数相关。
图15显示IL-33哮喘PRS与命名为DRI12544和EFC13579的试验中的度普利尤单抗治疗的欧洲受试者中增加的哮喘恶化显著相关。
图16(图A和B)显示了在命名为DRI12544和EFC13579的试验中，用LDpred训练测定欧洲和美国混血受试者的组合IL-33哮喘PRS。
图17(图A和B)显示，与具有较低IL-33哮喘PRS评分并用度普利尤单抗治疗的患者相比，具有前25％的IL-33哮喘PRS评分的患者对度普利尤单抗的反应具有较低的功效；患者来自命名为DRI12544和EFC13579的试验中的欧洲和美国混血组合受试者。
图18(图A和B)显示在度普利尤单抗组中有IL-33哮喘PRS评分在后25％的患者与安慰剂组相比具有FEV1最增加的值；(0.3-0.14)与其他四分位数组相比差异最大。
图19(图A和B)显示欧洲和美国混血受试者中IL-33哮喘PRS与第12周时FVC变化之间的关系。
图20显示IL-33哮喘PRS与患有哮喘恶化的GHS_GSA欧洲受试者的比例之间不存在关系(图A)，以及IL-33哮喘PRS与服用哮喘药物的受试者的比例之间不存在关系(图B)。
图21显示IL-33哮喘PRS与患有COPD的GHS_GSA欧洲患者比例之间的关系。
具体实施方式
遗传因素可能在患疾病的风险中起重要作用，并且可能影响个体对药物治疗的反应。多基因风险评分(PRS)结合了来自疾病关联研究的大量遗传变体的信息，以为每个个体创建反映其遗传衍生疾病风险的单一复合定量度量。具有针对特定疾病的较大数量风险等位基因的个体将比具有针对相同特定疾病的较少等位基因的个体具有更高的PRS。风险可以在几个阈值进行评估，诸如百分位数、群体分布的标准偏差单位或绝对值。本公开一般涉及意外的发现，即通过IL-33哮喘PRS对受试者进行分层可用于鉴定在肺病(诸如哮喘和COPD)的治疗中可能对IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂有响应的受试者。
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的方面相关的各种术语。除非另外指明，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语应以与本文提供的定义一致的方式解释。
除非另外明确说明，否则决不旨在将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非旨在推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、来源于从语法组织或标点的普通含义、或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代物。
如本文所用，术语“约”意指所列举的数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指明，否则术语“约”意指数值可变化±10％且仍在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如例如，马、牛、猪)、伴侣动物(诸如例如，狗、猫)、实验室动物(诸如例如，小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物(诸如例如，猿和猴)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的患者。
本公开总体上涉及用于治疗患有肺病(诸如哮喘和COPD)或处于患肺病(诸如哮喘和COPD)的风险中的受试者的方法和组合物。在一些实施方案中，肺病包括哮喘。在一些实施方案中，肺病包括COPD。
不受任何特定理论的限制，据信根据本文提供的方法计算的IL-33哮喘PRS允许鉴定可能对IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂有响应的受试者。此外，令人惊讶和出乎意料的是，IL-33哮喘PRS也预测受试者对IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂的响应。
在一些实施方案中，可通过本公开的方法治疗的受试者在过去1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月或18个月内患有哮喘。可通过本公开的方法治疗的受试者包括已经住院的具有哮喘相关症状的受试者和目前住院的受试者。
在一些实施方案中，可通过本公开的方法治疗的受试者在过去1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月或18个月内患有COPD。可通过本公开的方法治疗的受试者包括已经住院的具有COPD相关症状的受试者和目前住院的受试者。
在一些实施方案中，受试者可以基于IL-33哮喘PRS来选择，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘或COPD相关的多种遗传变体的集合或加权集合，并且使用至少约2种、至少约3种、至少约4种、至少约5种、至少约10种、至少约20种、至少约30种、至少约40种、至少约50种、至少约60种、至少约70种、至少约80种、至少约100种、至少约120种、至少约150种、至少约200种、至少约250种、至少约300种、至少约400种、至少约500种、至少约1,000种、至少约2,000种、至少约3,000种、至少约4,000种、至少约5,000种、至少约6,000种、至少约7,000种、至少约8,000种、至少约9,000种或至少约10,000种遗传变体来计算。如果受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS，则应向受试者施用IL-33拮抗剂。替代地，如果受试者的IL-33哮喘PRS小于阈值IL-33哮喘PRS，则应向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂。在一些实施方案中，与哮喘相关的多种遗传变体的集合是与哮喘相关的多种遗传变体的加权集合。在一些实施方案中，遗传变体选自表1中列出的任何一种或多种变体(变体id根据GRCh38/hg38人基因组装配坐标)。
表1
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在一些实施方案中，遗传变体选自表2中列出的任何一种或多种变体，其是来自表1的变体的子集(变体id根据GRCh38/hg38人基因组装配坐标)。
表2
| 变体id | 有效等位基因 |
| 2:102350089:A:G | A |
| 9:6187132:C:A | A |
| 2:102309902:G:A | A |
| 9:6209697:A:G | A |
使用大量遗传变体的风险评估提供了增加预测能力的优点。在一些实施方案中，一种或多种遗传变体是单核苷酸多态性(SNP)。在一些实施方案中，一种或多种遗传变体是插入。在一些实施方案中，一种或多种遗传变体是缺失。在一些实施方案中，一种或多种遗传变体是结构变体。在一些实施方案中，一种或多种遗传变体是拷贝数变异。在本文所述的任何实施方案中，本文所述的任何遗传变体的存在或不存在或其量可以用任何特定mRNA分子的存在或不存在或其表达水平来替代。
在一些实施方案中，本公开提供确定受试者的IL-33哮喘PRS的方法，这些方法包括鉴定来自受试者的生物样品中是否存在与患哮喘的风险相关的至少约2种遗传变体、至少约5种遗传变体、至少约10种遗传变体、至少约15种遗传变体、至少约20种遗传变体、至少约30种遗传变体、至少约40种遗传变体、至少约50种遗传变体、至少约60种遗传变体、至少约70种遗传变体、至少约100种遗传变体、至少约200种遗传变体、至少约500种遗传变体、至少约1,000种遗传变体、至少约2,000种遗传变体、至少约3,000种遗传变体、至少约4,000种遗传变体、至少约5,000种遗传变体、至少约6,000种遗传变体、至少约7,000种遗传变体、至少约8,000种遗传变体、至少约9,000种遗传变体或至少约10,000种遗传变体。风险等位基因的存在增加了受试者的IL-33哮喘PRS。
在一些实施方案中，本公开提供了确定受试者的IL-33哮喘PRS的方法，其包括鉴定来自受试者的生物样品中是否存在与患哮喘的风险相关的一种或多种遗传变体，并且基于所鉴定的遗传变体计算受试者的IL-33哮喘PRS，其中所述IL-33哮喘PRS通过聚集(诸如通过求和)与每种所鉴定的遗传变体相关的风险评分(或加权风险评分)来计算。所鉴定的遗传变体的数目可以是与患哮喘的风险相关的至少约2种遗传变体、至少约5种遗传变体、至少约10种遗传变体、至少约15种遗传变体、至少约20种遗传变体、至少约30种遗传变体、至少约40种遗传变体、至少约50种遗传变体、至少约95种遗传变体、至少约100种遗传变体、至少约200种遗传变体、至少约500种遗传变体、至少约1,000种遗传变体、至少约2,000种遗传变体、至少约3,000种遗传变体、至少约4,000种遗传变体、至少约5,000种遗传变体、至少约6,000种遗传变体、至少约7,000种遗传变体、至少约8,000种遗传变体、至少约9,000种遗传变体或至少约10,000种遗传变体。在一些实施方案中，本公开提供确定受试者的IL-33哮喘PRS的方法，其包括鉴定来自受试者的生物样品中是否存在与患哮喘的风险相关的遗传变体，其中鉴定方法包括测量至少约2种遗传变体、至少约5种遗传变体、至少约10种遗传变体、至少约15种遗传变体、至少约20种遗传变体、至少约30种遗传变体、至少约40种遗传变体、至少约50种遗传变体、至少约95种遗传变体、至少约100种遗传变体、至少约200种遗传变体、至少约500种遗传变体、至少约1,000种遗传变体、至少约2,000种遗传变体、至少约3,000种遗传变体、至少约4,000种遗传变体、至少约5,000种遗传变体、至少约6,000种遗传变体、至少约7,000种遗传变体、至少约8,000种遗传变体、至少约9,000种遗传变体或至少约10,000种遗传变体的存在。
作为示例性方法，IL-33哮喘PRS可以从例如从疾病风险的GWAS获得的数据确定。例如，在代表性的假设GWAS中，GWAS可能已经鉴定了与疾病相关的四种遗传变体。每种遗传变体可以与一个或多个基因相关。可以计算每种个体遗传变体的值，诸如比值比。特定受试者的IL-33哮喘PRS可以通过将每种变体的个体比值比的对数值乘以效应等位基因数(其为基因组中遗传变体的拷贝数；即，0、1或2)来确定，然后将所得值求和。这种类型的测定可以由表3描述。
表3
因此，考虑到与特定疾病相关的任何数量的遗传变体，受试者的IL-33哮喘PRS是表最后一栏中个体值的总和。这种用于确定受试者的IL-33哮喘PRS的简化方法仅用于示例性目的，不应解释为以任何方式进行限制。上表中的IL-33哮喘PRS是加权评分，因为每种遗传变体可以携带不同的权重，这取决于特定的比值比和效应等位基因数值。
在一些实施方案中，本公开提供向受试者分配哮喘风险组的方法，其包括鉴定遗传变体是否存在于来自受试者的生物样品中，基于所鉴定的遗传变体计算受试者的IL-33哮喘PRS，以及基于IL-33哮喘PRS将受试者分配到风险组。阈值PRS可以由分级结构确定。在一些实施方案中，分级结构可以按百分位数表示。作为非限制性实例，IL-33哮喘PRS可分为五分位数，例如前五分位数、前-中间五分位数、中间五分位数、中间-后五分位数和后五分位数，其中IL-33哮喘PRS的前五分位数对应于最高遗传风险组，并且IL-33哮喘PRS的后五分位数对应于最低遗传风险组。所鉴定的遗传变体的数目可以是与哮喘相关的至少约2种遗传变体、至少约5种遗传变体、至少约10种遗传变体、至少约15种遗传变体、至少约20种遗传变体、至少约30种遗传变体、至少约40种遗传变体、至少约50种遗传变体、至少约95种遗传变体、至少约100种遗传变体、至少约200种遗传变体、至少约500种遗传变体、至少约1,000种遗传变体、至少约2,000种遗传变体、至少约3,000种遗传变体、至少约4,000种遗传变体、至少约5,000种遗传变体、至少约6,000种遗传变体、至少约7,000种遗传变体、至少约8,000种遗传变体、至少约9,000种遗传变体或至少约10,000种遗传变体。
在一些实施方案中，本公开提供了用于选择施用IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂的受试者或候选者的方法，其包括鉴定来自受试者或候选者的生物样品中是否存在至少约2种遗传变体、至少约5种遗传变体、至少约10种遗传变体、至少约15种遗传变体、至少约20种遗传变体、至少约30种遗传变体、至少约40种遗传变体、至少约50种遗传变体、至少约95种遗传变体、至少约100种遗传变体、至少约200种遗传变体、至少约500种遗传变体、至少约1,000种遗传变体、至少约2,000种遗传变体、至少约3,000种遗传变体、至少约4,000种遗传变体、至少约5,000种遗传变体、至少约6,000种遗传变体、至少约7,000种遗传变体、至少约8,000种遗传变体、至少约9,000种遗传变体或至少约10,000种遗传变体；基于所鉴定的遗传变体计算受试者或候选者的IL-33哮喘PRS；以及选择施用IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂的受试者或候选者。
在一些实施方案中，本公开提供了用于选择施用IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂的受试者或候选者群体的方法，其包括鉴定来自受试者或候选者群体的每个受试者或候选者的生物样品中是否存在与哮喘相关的至少约2种遗传变体、至少约5种遗传变体、至少约10种遗传变体、至少约15种遗传变体、至少约20种遗传变体、至少约30种遗传变体、至少约40种遗传变体、至少约50种遗传变体、至少约95种遗传变体、至少约100种遗传变体、至少约200种遗传变体、至少约500种遗传变体、至少约1,000种遗传变体、至少约2,000种遗传变体、至少约3,000种遗传变体、至少约4,000种遗传变体、至少约5,000种遗传变体、至少约6,000种遗传变体、至少约7,000种遗传变体、至少约8,000种遗传变体、至少约9,000种遗传变体或至少约10,000种遗传变体；基于所鉴定的遗传变体计算每个受试者或候选者的IL-33哮喘PRS；以及选择施用IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂的受试者或候选者。
在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少4种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少5种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少10种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少20种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少30种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少40种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少50种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少70种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少100种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少500种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少1,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少2,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少3,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少4,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少5,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少6,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少7,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少8,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少9,000种遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体的数量是与哮喘相关的至少10,000种遗传变体。
在一些实施方案中，风险评估包括最高加权IL-33哮喘PRS评分，包括但不限于来自受试者群体的IL-33哮喘PRS评分的前50％、55％、60％、70％、80％、90％或95％。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前50％、55％、60％、70％、80％、90％或95％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前50％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前55％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前60％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前65％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前70％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前75％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前80％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前85％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前90％百分位内的值。在本公开的一些实施方案中，阈值PRS是在PRS值的前95％百分位内的值。
在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括最高风险遗传变体或加权风险评分在前10％、前20％、前30％、前40％或前50％内的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括最高风险遗传变体或加权风险评分在前10％内的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括最高风险遗传变体或加权风险评分在前20％内的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括最高风险遗传变体或加权风险评分在前30％内的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括最高风险遗传变体或加权风险评分在前40％内的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括最高风险遗传变体或加权风险评分在前50％内的遗传变体。
在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包含p值范围的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％内的与哮喘相关的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包含p值范围的前10％内的与哮喘相关的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包含p值范围的前20％内的与哮喘相关的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包含p值范围的前30％内的与哮喘相关的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包含p值范围的前40％内的与哮喘相关的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包含p值范围的前50％内的与哮喘相关的遗传变体。
在一些实施方案中，每个鉴定的遗传变体包含与IL-33基因相关的p值不大于约10-1、约10-2、约10-3、约10-4、约10-5、约10-6、约10-7、10-8、约10-9、约10-10、约10-11、约10-12、约10-13、约10-14或约10-15的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括与IL-33基因相关的p值小于5×10-8的遗传变体。
在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括与参考群体的其余部分相比在高风险受试者中与IL-33基因相关的遗传变体，比值比(OR)对于分布的上半部分(至多50％)为约1.0或更大、约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大或约2.75或更大；对于分布的前四分之一(至多55％)为约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大、约2.5或更大或约2.75或更大；对于分布的至多60％为约1.0或更大、约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大或约2.75或更大；对于分布的至多70％为约1.0或更大、约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大或约2.75或更大；对于分布的至多80％为约1.0或更大、约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大或约2.75或更大；对于分布的至多90％为约1.0或更大、约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大或约2.75或更大；或对于分布至多95％为约1.0或更大、约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大或约2.75或更大。在一些实施方案中，比值比(OR)的范围可为约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、约2.0至约2.5、约2.5至约3.0、约3.0至约3.5、约3.5至约4.0、约4.0至约4.5、约4.5至约5.0、约5.0至约5.5、约5.5至约6.0、约6.0至约6.5或约6.5至约7.0。在一些实施方案中，高风险受试者包括在参考群体的前十分位数、五分位数或三分位数中具有IL-33哮喘PRS评分的受试者。
在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括在参考群体中具有最高遗传变体表现的遗传变体。在一些实施方案中，基于统计显著性、关联强度和/或概率分布计算关于哮喘风险的遗传变体表现。
在一些实施方案中，使用任何PRS计算方法来计算遗传变体评分。在一些实施方案中，使用诸如LDpred方法(或其变体和/或版本)的PRS计算方法来计算遗传变体评分。LDpred是用于基于先前(先前全基因组关联研究中的效应量(effect size))和基于连锁不平衡的后续收缩来计算所有变体的后验均值效应的贝叶斯方法(Bayesian approach)。LDpred使用全基因组变化和从一组全基因组关联研究(GWAS)汇总统计导出的权重创建PRS。参见Vilhjálmsson等人,Am.J.Hum.Genet.,2015,97,576-92。在一些实施方案中，可以使用用于计算遗传变体评分的替代方法，包括SBayesR(Lloyd-Jones，LR，万维网，“biorxiv.org/content/biorxiv/early/2019/01/17/522961.full.pdf”)、修剪和阈值(Purcell,Nature,2009,460,748-752)，以及条件和联合分析(COJO)(Yang等人,Nat.Genet.,2012,44,369-375)。SBayesR是类似于LDpred的贝叶斯方法，但允许后验均值效应的更大灵活性。修剪和阈值(P&T)要求规定变体之间的最小p值阈值(与来自源数据文件的变体相关联的p值)和r2阈值(连锁不平衡(LD)的度量)。P&T鉴定在每个区域中具有最小p值的变体，然后在所述变体下“丛集”在所述区域中具有大于指定r2的r2值的所有其他变体。在PRS中，索引变体表示丛中的所有变体(PRS中仅包括索引变体，而排除所有其他变体)。COJO在概念上类似于P&T，但是如果在索引变体上调节之后它们证明对疾病风险的独立贡献，则在给定的LD区块中将另外的变体并入评分中。
在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.0001至约0.5。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.5。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.1。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.05。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.01。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.005。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.001。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.0005。在一些实施方案中，使用LDpred方法计算遗传变体表现，其中ρ值为约0.0001。
在一些实施方案中，该方法还包括从受试者获得生物样品的初始步骤。
如本文所用，“生物样品”可以含有完整细胞、活细胞和/或细胞碎片。生物样品可以含有(或源自)“体液”。本公开涵盖其中体液选自羊水、房水、玻璃体液、胆汁、血清、母乳、脑脊液、耵聍(耳垢)、乳糜、食糜、内淋巴、外淋巴、渗出物、粪便、女性潮射、胃酸、胃液、淋巴液、粘液(包括鼻分泌物和痰)、心包液、腹膜液、胸膜液、脓、发炎性分泌物、唾液、皮脂(皮肤油)、精液、痰液、滑液、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物、呕吐物以及它们中的一种或多种的混合物的实施方案。生物样品包括细胞培养物、体液和来自体液的细胞培养物。体液可通过例如静脉穿刺或其他收集或取样程序获自哺乳动物生物体。
在本文所述的任何实施方案中，IL-33哮喘PRS的终点可以是增加的年度恶化率。在本文所述的任何实施方案中，IL-33哮喘PRS的终点可以是哮喘控制的丧失。在本文所述的任何实施方案中，IL-33哮喘PRS的终点可以是哮喘控制问卷-5(ACQ-5)。
本公开提供了治疗患有哮喘或处于患哮喘的风险中的受试者的方法，这些方法包括：当受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，向受试者施用IL-33拮抗剂，或者当受试者的IL-33哮喘PRS小于阈值IL-33哮喘PRS时，向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合。
本公开还提供了治疗患有哮喘或处于患哮喘的风险中的受试者的方法，这些方法包括：当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂，并且施用标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合。
本公开还提供了确定是否应向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂、白介素-13受体拮抗剂和/或白介素-33(IL-33)拮抗剂以治疗哮喘的方法(或将患有哮喘的受试者进行分类的方法；或选择患有哮喘的受试者用于用白介素-4受体α拮抗剂/白介素-13受体拮抗剂进行治疗或用抗IL-33受体拮抗剂进行治疗的方法；或提高哮喘治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；以及确定或已经确定受试者的IL-33哮喘PRS是否大于或等于阈值IL-33哮喘PRS；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用IL-33拮抗剂；或者当受试者的IL-33哮喘PRS小于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂。在一些实施方案中，这些方法还包括开具白介素-4受体α拮抗剂、白介素-13受体拮抗剂和/或白介素-33(IL-33)拮抗剂的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有哮喘的受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物的方法(或将患有哮喘的受试者进行分类的方法；或选择患有哮喘的受试者用于用白介素-4受体α拮抗剂/白介素-13受体拮抗剂进行治疗的方法；或提高哮喘治疗功效的方法)，这些方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂以及标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有哮喘的受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘控制丧失的组合物的方法(或将患有哮喘控制丧失的受试者进行分类的方法；或选择患有哮喘控制丧失的受试者以用治疗哮喘控制丧失的组合物进行治疗的方法；或提高哮喘治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘控制丧失的组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具用于治疗哮喘控制丧失的组合物的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有哮喘的受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘的组合物的方法(或将患有哮喘的受试者进行分类的方法；或选择患有哮喘的受试者以用治疗哮喘控制丧失的组合物进行治疗的方法；或提高哮喘治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘控制丧失的组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具用于治疗哮喘控制丧失的组合物的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有肺病的受试者施用标准量或更大量的用于降低嗜酸性粒细胞计数的组合物的方法(或将患有肺病的受试者进行分类的方法；或选择患有肺病的受试者以用降低嗜酸性粒细胞计数的组合物进行治疗的方法；或提高肺病治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用用于减少嗜酸性粒细胞计数的组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具用于减少嗜酸性粒细胞计数的组合物的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有肺病的受试者施用标准量或更大量的用于治疗肺病的组合物的方法(或将患有肺病的受试者进行分类的方法；或选择患有肺病的受试者以用降低哮喘风险的组合物进行治疗的方法；或提高肺病治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用标准量或更大量的用于降低哮喘风险的组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具用于降低哮喘风险的组合物的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有肺病的受试者施用标准量或更大量的用于增加FEV1值的组合物的方法(或将患有肺病的受试者进行分类的方法；或选择患有肺病的受试者以用增加FEV1值的组合物进行治疗的方法；或提高肺病治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用标准量或更大量的用于增加FEV1值的组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具用于增加FEV1值的组合物的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有肺病的受试者施用标准量或更大量的用于减少基线嗜碱性粒细胞计数的组合物的方法(或将患有肺病的受试者进行分类的方法；或选择患有肺病的受试者以用降低基线嗜碱性粒细胞计数的组合物进行治疗的方法；或提高肺病治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用标准量或更大量的用于减少基线嗜碱性粒细胞计数组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具用于减少基线嗜碱性粒细胞计数的组合物的处方。
本公开还提供了确定是否应向患有肺病的受试者施用标准量或更大量的用于增加用力肺活量(FVC)值的组合物的方法(或将患有肺病的受试者进行分类的方法；或选择患有肺病的受试者以用增加FVC值的组合物进行治疗的方法；或提高肺病治疗功效的方法)，该方法包括：确定或已经确定受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；并且当受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向受试者施用标准量或更大量的用于增加FVC值的组合物。在一些实施方案中，这些方法还包括开具用于增加FVC值的组合物的处方。
在一些实施方案中，本文所述的任何方法可用于选择用于临床试验的受试者或候选者群体，例如确定特定治疗或治疗计划是否对肺病(诸如哮喘或COPD)有效的临床试验。在一些实施方案中，基于每个受试者或候选者的所鉴定的遗传变体将所选择的候选者或受试者分成亚组，并且该方法用于确定特定治疗或治疗计划是否对具有特定遗传变体或特定遗传变体组的受试者有效。例如，本文所述的方法可用于确定受试者群体对特定治疗或治疗计划的易感性，其中所述受试者群体是基于受试者中鉴定的遗传变体选择的。
在一些实施方案中，该方法用于选择用于临床试验的受试者或候选者群体，例如确定特定治疗或治疗计划是否对肺病(诸如哮喘或COPD)有效的临床试验。在一些实施方案中，期望的风险组是包括高风险受试者或候选者的群体。在一些实施方案中，所选择的受试者或候选者群体是响应者，即受试者或候选者对治疗或治疗计划有响应。
在一些实施方案中，基于单独的IL-33哮喘PRS选择受试者。例如，如果受试者或候选者的IL-33哮喘PRS高于预定阈值，则选择所述受试者以开始治疗或候选者包括在临床试验中。在一些实施方案中，以相对项确定治疗开始或临床试验纳入的阈值。例如，在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前50％。在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前40％。在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前30％。在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前25％。在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前20％。在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前15％。在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前10％(十分位数)。在一些实施方案中，阈值IL-33哮喘PRS评分是参考群体内的前5％。
在本文所述的任何实施方案中，可以对参考群体中IL-33哮喘PRS评分在前5％、前10％、前15％、前20％、前25％或前30％的受试者施用本文所述的任何IL-33拮抗剂，诸如伊特培单抗。在本文所述的任何实施方案中，可以对参考群体中IL-33哮喘PRS评分在后5％、后10％、后15％、后20％、后25％或后30％的受试者施用本文所述的任何白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂，诸如度普利尤单抗。在本文所述的任何实施方案中，可以对参考群体中IL-33哮喘PRS评分在前30％和后30％之间的受试者施用本文所述的任何IL-33拮抗剂和本文所述的任何白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂的组合。
在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约100名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约200名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约500名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约1,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约3,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约5,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约7,500名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约10,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约12,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约15,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约20,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约30,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约50,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约70,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约100,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约200,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约300,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约400,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约500,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约600,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约700,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约800,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约900,000名受试者。在一些实施方案中，用于测定相对IL-33哮喘PRS评分的参考群体为至少约1,000,000名受试者。
在一些实施方案中，参考群体不以任何方式限于任何特定的祖先组。在一些实施方案中，参考群体富集祖先组的成员。在一些实施方案中，祖先组是自我报告的。在一些实施方案中，基于祖先的遗传测试来分配祖先组。在一些实施方案中，祖先组源自祖先的主成分分析。在一些实施方案中，祖先组是欧洲的。在一些实施方案中，祖先组是东欧的。在一些实施方案中，祖先组是西欧的。在一些实施方案中，祖先组是非洲的。在一些实施方案中，祖先组是美国混血的。在一些实施方案中，祖先组是东亚的。在一些实施方案中，祖先组是南亚的。在一些实施方案中，祖先组是欧洲、非洲、美国混血、东亚和南亚群体中任何两者或更多者的任何混合物。
在一些实施方案中，该方法还包括开始对受试者的治疗。所述治疗可包括ICS、白三烯调节剂、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、长效β激动剂(LABA)、茶碱、含有皮质类固醇和LABA两者的组合吸入剂、短效β激动剂(诸如沙丁胺醇)、异丙托铵、口服皮质类固醇(OCS)、静脉内皮质类固醇、过敏注射剂、过敏药物、奥马珠单抗、美泊利单抗、贝伐珠单抗(benralizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、度普利尤单抗和伊特培单抗或它们的任何组合。
可用于治疗哮喘的治疗剂的实例包括但不限于ICS、白三烯调节剂、长效β激动剂(LABA)、茶碱、含有皮质类固醇和LABA两者的组合吸入剂、短效β激动剂(诸如沙丁胺醇)、异丙托铵、口服皮质类固醇、静脉内皮质类固醇、过敏注射剂、过敏药物、奥马珠单抗、美泊利单抗、贝伐珠单抗、瑞利珠单抗、度普利尤单抗和伊特培单抗或它们的任何组合。任何这些药剂的标准量由医师根据标签指南确定。
开始治疗可以包括基于风险组设计治疗计划，其对应于针对受试者计算的IL-33哮喘PRS。在一些实施方案中，IL-33哮喘PRS预测治疗功效或受试者对治疗方案的响应。因此，可根据IL-33哮喘PRS确定或调节治疗。
在一些实施方案中，治疗开始包括基于针对受试者计算的IL-33哮喘PRS来修改患有哮喘或COPD的受试者已经接受的治疗的剂量或方案。在一些实施方案中，治疗开始包括用基于IL-33哮喘PRS的另一种治疗剂替代一种治疗剂。在一些实施方案中，治疗开始包括除了受试者已经接受的治疗剂之外还开始治疗剂的方案。在一些实施方案中，治疗开始包括开始向先前未治疗的哮喘或COPD受试者施用治疗方案。
在一些实施方案中，治疗剂是IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂。在一些实施方案中，IL-33哮喘PRS预测治疗功效或受试者对用IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂治疗的响应。因此，IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂治疗可以根据针对受试者计算的IL-33哮喘PRS来确定或调节。
如本文所用，术语“拮抗剂”意指给定化合物能够抑制细胞中相应蛋白质或其他物质的活性至少达到某一量。这可通过化合物与给定蛋白质或物质的直接相互作用(“直接抑制”)或通过化合物与细胞内或细胞外的其他蛋白质或其他物质的相互作用(其导致至少部分抑制蛋白质或物质的活性)(“间接抑制”)来实现。蛋白质活性的抑制也可以通过抑制靶蛋白的表达来实现。抑制蛋白质表达的技术包括但不限于反义抑制、siRNA介导的抑制、miRNA介导的抑制、核酶介导的抑制、DNA指导的RNA干扰(DdRNAi)、RNA指导的DNA甲基化、转录活化物样效应物核酸酶(TALEN)介导的抑制、锌指核酸酶介导的抑制、适体介导的抑制和CRISPR介导的抑制。
如本文所用，“反义抑制”意指与不存在寡核苷酸时的靶核酸水平相比，在存在与靶核酸互补的寡核苷酸时的靶核酸水平的降低。
在一些实施方案中，IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂是小分子。
在一些实施方案中，IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂是siRNA。
在一些实施方案中，IL-33拮抗剂是抗IL-33抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，IL-33拮抗剂是抗IL-33受体拮抗剂。在一些实施方案中，白介素-4受体α拮抗剂是抗白介素-4受体α抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗白介素-4受体α拮抗剂是抗白介素-4抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，白介素-13受体拮抗剂是抗IL-13受体抗体。在一些实施方案中，白介素-13受体拮抗剂是抗白介素-13抗体或其抗原结合片段。
如本文所用，术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链、两条重(H)链和两条轻(L)链的免疫球蛋白分子及其多聚体(例如，IgM)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分为被称为互补决定区(CDR)的高变区，穿插有被称为框架区(FR)的较保守区。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的实施方案中，抗IL-33抗体(或其抗原结合片段)或抗白介素-4受体α(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或可以是天然或人工修饰的。氨基酸共有序列可基于两个或更多个CDR的并行分析来定义。
如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、酶促可获得、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。可使用诸如蛋白水解消化或重组基因工程化技术等任何适合的标准技术例如从完全抗体分子衍生出抗体的抗原结合片段，重组基因工程化技术涉及编码抗体可变结构域和(任选)恒定结构域的DNA的操纵和表达。此类DNA可从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得或可为合成的。DNA可用化学方法或通过使用分子生物学技术进行测序和操纵，例如以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或缺失氨基酸等。
白介素-4受体α拮抗剂包括但不限于度普利尤单抗和pitrakinra。白介素-13受体拮抗剂包括但不限于度普利尤单抗、曲罗芦单抗(tralokinumab)、pitrakinra和来金珠单抗(lebrikizumab)。用于成人和青少年(12岁及以上)的度普利尤单抗的标准剂量为：i)400mg的初始剂量(两次200mg注射)，随后每隔一周施用200mg；或ii)600mg的初始剂量(两次300mg注射)，随后每隔一周施用300mg；或iii)对于需要伴随口服皮质类固醇或患有指示度普利尤单抗的共病中度至重度特应性皮炎的患者，起始剂量为600mg，随后每隔一周施用300mg。在一些实施方案中，白介素-4受体α拮抗剂不是白介素-13受体拮抗剂。在一些实施方案中，白介素-13受体拮抗剂不是IL4Rα拮抗剂。在一些实施方案中，白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂是单独的拮抗剂。当白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂是单独的拮抗剂时，第一种单独的拮抗剂是白介素-4受体α拮抗剂，但不是白介素-13受体拮抗剂，第二种单独的拮抗剂是白介素-13受体拮抗剂，但不是白介素-4受体α拮抗剂，即施用两种单独的拮抗剂。
在一些实施方案中，白介素-4受体α拮抗剂与人IL-4Rα特异性结合，并且包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)、包含SEQ IDNO:3的重链互补决定区1(HCDR1)、包含SEQ ID NO:4的HCDR2、包含SEQ ID NO:5的HCDR3、包含SEQ ID NO:6的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含SEQ ID NO:7的LCDR2和包含SEQ ID NO:8的LCDR3。度普利尤单抗的全长重链显示为SEQ ID NO:9，并且全长轻链显示为SEQ ID NO:10。可以如美国专利号7,608,693中所述产生人抗IL-4R抗体。
在一些实施方案中，IL-33拮抗剂包括伊特培单抗。在一些实施方案中，白介素-4受体α拮抗剂是度普利尤单抗。在一些实施方案中，白介素-13受体拮抗剂是度普利尤单抗。在一些实施方案中，白介素-4受体α拮抗剂和白介素-13受体拮抗剂是度普利尤单抗。
在本文公开的方法的上下文中，可以在施用IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂之前、同时或之后不久施用另外的治疗活性组分，例如上文列出的任何药剂或其衍生物；(出于本公开的目的，此类施用方案被认为是施用IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂与另外的治疗活性组分“组合”)。在一些实施方案中，认为另外的治疗活性组分与IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂“组合”施用，尽管所述另外的治疗活性组分和IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂通过不同途径施用。本发明的方法包括药物组合物及其使用方法，其中IL-33拮抗剂、白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂与一种或多种本文所述的另外的治疗活性组分共同配制。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指出于预防和/或治疗目的施用治疗剂。
可用于治疗肺病的治疗剂的实例包括但不限于ICS、白三烯调节剂、长效β激动剂(LABA)、茶碱、含有皮质类固醇和LABA两者的组合吸入剂、短效β激动剂(诸如沙丁胺醇)、异丙托铵、口服皮质类固醇、静脉内皮质类固醇、过敏注射剂、过敏药物、奥马珠单抗、美泊利单抗、贝伐珠单抗、瑞利珠单抗、度普利尤单抗和伊特培单抗或它们的任何组合。
如本文所用，术语“治疗性治疗”是指将治疗剂施用给患有肺病的受试者。
如本文所用，术语“预防性治疗”或“预防”是指施用当前未曾患有至少一种肺病的受试者。
如本文所用，术语“肺病”是指但不限于哮喘、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、急性支气管炎、囊性纤维化、细菌性肺感染、分枝杆菌感染、肺炎、由但不限于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(包括但不限于与COVID、尘肺病相关的ARDS)、由化学、生物或放射性核(CBRN)剂引起的肺损伤、与暴露于煤粉相关的黑肺病和与暴露于石棉相关的石棉沉着病。
在一些实施方案中，哮喘可以是但不限于轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、具有或不具有免疫球蛋白E水平变化的嗜酸性粒细胞性哮喘或口服皮质类固醇依赖性哮喘。
在一些实施方案中，哮喘恶化可以是年度化哮喘恶化。
用于治疗急性哮喘恶化的化合物的实例包括但不限于口服皮质类固醇或增加吸入的皮质类固醇的剂量。用于预防急性哮喘恶化的化合物的实例包括但不限于吸入性皮质类固醇(包括与长效β激动剂的组合)、口服皮质类固醇、度普利尤单抗、美泊利单抗、贝伐珠单抗、瑞利珠单抗、奥马珠单抗、特泽鲁单抗(tezepelumab)和阿奇霉素(azithromycin)。
用于治疗哮喘控制丧失的化合物的实例包括但不限于任何可用的哮喘疗法，诸如例如ICS、白三烯调节剂、LABA、LAMA、茶碱、含有皮质类固醇和LABA两者的组合吸入剂、短效β激动剂(诸如沙丁胺醇)、异丙托铵、OCS、静脉内皮质类固醇、过敏注射剂、过敏药物、奥马珠单抗、美泊利单抗、贝伐珠单抗、瑞利珠单抗、度普利尤单抗、伊特培单抗或它们的任何组合。
用于减少嗜酸性粒细胞计数的化合物的实例包括但不限于OCS、美泊利单抗、贝伐珠单抗、瑞利珠单抗、奥马珠单抗和特泽鲁单抗或它们的任何组合。
用于增加FEV1值的化合物的实例包括但不限于OCS、ICS、LABA、LAMA、短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)、短效β激动剂(SABA)、抗白三烯(诸如孟鲁司特(montelukast))、茶碱、度普利尤单抗、特泽鲁单抗、奥马珠单抗、美泊利单抗、贝伐珠单抗和瑞利珠单抗或它们的任何组合。
以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其他出版物、登录号等均出于所有目的通过引用整体并入，其程度犹如每个单独项目均具体地且单独地被指示为通过引用如此并入一样。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关，则意指与本申请的有效提交日期的登录号相关的版本。有效提交日期意指实际提交日期或参考登录号的优先权申请的提交日期(如果适用)中较早的日期。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同时间公布，则除非另有说明，否则意指在本申请的有效提交日期最近公布的版本。除非另有特别说明，否则本公开的任何特征、步骤、要素、实施方案或方面可与任何其他特征、步骤、要素、实施方案或方面组合使用。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。
提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们旨在说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的公开和描述，并且仅仅旨在是示例性的且不旨在限制任何权利要求的范围。已经努力确保关于数字(诸如例如量、温度等)的准确性，但可考虑一些误差和偏差。除非另外说明，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：多基因风险评分的生成
数据集：
生成了欧洲群体的途径特异性哮喘PRS。PRS由IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的543种变体组成。使用LDpred方法根据哮喘GWAS估计个体SNP贡献。此外，生成了美国混血群体的途径特异性哮喘PRS。这包括IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的205种变体。使用LDpred方法根据哮喘GWAS估计个体SNP贡献。
PRS算法选择：
使用LDpred方法生成多基因风险评分。LDpred是PRS开发的贝叶斯方法，其基于来自参考组的先验和LD信息计算所有变体的后验均值效应(调整的效应量)。启发式地，根据LDpred生成的效应量与P&T的不同之处在于，LDpred联合地对效应量和每个标记物的变化进行建模，当缩减效应量时合并LD结构。变体权重的调整或缩减不仅基于变体与疾病的关联的大小，而且基于变体之间的连锁不平衡(LD)。对于LDpred方法，1000个基因组第3阶段第5版数据用于LD参考组。
PRS计算：
根据LDpred方法，生成了一组变体及其各自的权重。在LDpred的情况下，变体权重是调整的对数比值比(后验均值)。在生成权重后，计算和标准化评分的过程相同。对于j＝1、…、N名患者中的一组i＝1、..、M变体，患者j的PRS通过以下计算：其中Bi是变体i的对数比值比，并且xij是患者j在变体i携带的危险等位基因的数目(对于输入的变体，变体i的等位基因剂量)。通过减去平均PRS并除以每个祖先组内的PRS标准偏差，将评分标准化为～N(0,1)。
测试和验证PRS算法：
对于每组LDpred调节参数，计算PRS并运行逻辑回归，其中复合终点作为因变量，并且PRS、年龄、性别和祖先协变量作为自变量。报告每个模型的每个PRS标准偏差(SD)的比值比(OR)和曲线下面积(AUC)。
选择用于定义高风险的阈值：
遗传高风险定义为多基因风险评分分布第25、第50、第75和第100百分位数内的患者。在事后(post hoc)分析中选择此阈值，所述事后分析评价在第25、第50、第75和第100百分位数范围内的高遗传风险阈值。
统计学分析：
分析基线疾病和病史特征，通过遗传风险状态：高(>百分位阈值)相比于低(≤百分位阈值)评估哮喘风险因素的分布。使用t检验比较连续基线特征，并且使用卡方检验(chi-square)或费希尔精确检验(Fisher’s exact test)测试二元或分类特征。
结果：
使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS与度普利尤单抗治疗的欧洲患者中更高的年度化恶化率显著相关。图1的两个图显示IL-33哮喘PRS和年度化恶化率的关联。特别地，图A显示了接受相同治疗的患者的遗传效应。X轴为IL33 PRS评分，分为从最低到最高的四分位数，并且Y轴为年度化恶化率。在度普利尤单抗治疗组中，IL33PRS较高的那些表现出较高的恶化率。p值为0.41。当将那些具有前四分位数的人与其余四分位数或最低四分位数的人进行比较时，这也是显著的，表明处于最高IL33 PRS四分位数的人不如处于较低IL33PRS四分位数的人那样受益。特别地，图B显示了以IL33 PRS四分位数为条件的治疗效果的比较。在较低的IL33 PRS四分位数中，度普利尤单抗治疗的患者的恶化率显著较低。在最高IL33 PRS四分位数，在度普利尤单抗与安慰剂组之间未见差异。
在度普利尤单抗治疗的欧洲患者中，使用LDpred测定的IL-33哮喘PRS与第12周支气管扩张剂前FEV1的变化无关，然而当与安慰剂治疗的患者相比时，具有较低IL-33哮喘PRS评分的患者具有最大的临床益处。在本文公开的研究中，另一个共同主要终点是FEV1变化的变化(图2)。特别地，图A显示当比较治疗效果时，对于具有较低IL33 PRS四分位数的患者，度普利尤单抗治疗显著增加FEV1值，但PRS四分位数较高的患者没有增加。
使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS倾向于与度普利尤单抗治疗的美国混血患者中更高的年度化恶化率相关。图3显示当比较度普利尤单抗治疗和安慰剂组时，较高IL33PRS四分位数受试者(75和100组)与对度普利尤单抗的较低响应功效显著相关。
使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS与度普利尤单抗治疗的美国混血患者在第12周的FEV1变化无关，然而当与安慰剂治疗的患者相比时，具有较低IL-33哮喘PRS评分的患者具有最大临床益处。图4示出了变体的样品范围分布。对于图A中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，并且每个柱内的数字是第12周时FEV1的变化。对于组B中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中患者的数量，和第12周时FEV1的变化。
使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS显示出在伊特培单抗单一治疗的欧洲受试者中LOAC风险降低的趋势。使用148个欧洲样品，应用了欧洲患者的IL33哮喘PRS(图5)。将IL-33哮喘PRS分为四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是患有LOAC的受试者的比例。发现IL-33哮喘PRS倾向于与LOAC降低相关(p值＝0.055)。将最低四分位数与其他四分位数进行比较，观察到与最低四分位数相比，较高IL-33哮喘PRS患者的LOAC较低。IL-33哮喘PRS随治疗方案的变化不显著。然而，这可能是由于本研究的样品量较小。图5显示了伊特培单抗单一疗法组中的趋势，其中具有较高IL33 PRS评分的患者显示较少LOAC事件。
IL-33哮喘PRS显示在伊特培单抗单一治疗的欧洲和美国混血受试者中LOAC风险降低的趋势。应用伊特培单抗试验中剩余50个美国混血样品的IL-33哮喘PRS并与欧洲受试者的样品组合(图6)。将IL-33哮喘PRS分为四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是患有LOAC的受试者的比例。此外，IL-33-哮喘PRS较高的哮喘患者的LOAC低于伊特培单抗单一疗法组的最低四分位数的患者。这个发现表明具有较高IL-33哮喘PRS的哮喘患者可更多地受益于伊特培单抗治疗。在安慰剂组中，IL-33哮喘PRS趋向于与LOAC增加相关。这表明具有较高IL33哮喘PRS的安慰剂哮喘患者患有更多LOAC。图6显示，在伊特培单抗单一疗法组中，IL33 PRS较高的哮喘患者的LOAC低于最低四分位数的患者，表明具有较高的基于IL33的遗传风险的哮喘患者可更多地受益于伊特培单抗治疗。在安慰剂组中，IL33 PRS具有与LOAC增加相关的趋势，表明在较高IL33PRS四分位数的哮喘患者患有更多LOAC。
在GHS_GSA欧洲受试者中，使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS与哮喘显著相关。GHS_GSA群体是盖辛格健康系统(Geisinger Health System)中的队列。IL-33哮喘PRS与哮喘风险强烈相关(p值＝4.18×10-30)(图7)。对于图A中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是患有哮喘的受试者的比例。对于图B中的图，IL-33哮喘PRS百分位数和纵坐标是哮喘受试者比例的比值比。图7显示验证的IL33哮喘PRS与哮喘风险的相关性。通过LDpred测定的IL33哮喘PRS与GUS-GSA欧洲受试者的哮喘显著相关。
使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS与GHS_GSA欧洲受试者的嗜酸性粒细胞计数显著相关。使用LDpred方法测定的IL-33哮喘PRS也显示与嗜酸性粒细胞计数的显著关联(p值＝1.73×10-40)(图8)。对于图A中的图，数字“25”、“50”、“75”和“100”是分成四分位数并从最低到最高排序的IL-33哮喘PRS，数字“13102”、“13102”、“13104”和“13101”是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是嗜酸性粒细胞计数。对于图B中的图，IL-33哮喘PRS百分位数和纵坐标是嗜酸性粒细胞计数的相对差异。图8显示来自Ldpred方法的IL33PRS也显示与嗜酸性粒细胞计数的显著正相关。
用LDpred训练测定的IL-33哮喘PRS中543种变体中有11种是HGMD中与疾病或性状相关的变体。IL-33哮喘PRS和白介素-1受体配体的变体在HGMD数据库中发现并与疾病性状相关(图9)。543种变体的分析结果如图9中所示。生成IL-33哮喘PRS和白介素-1受体配体。
使用LDpred方法确定的美国混血受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33AMR哮喘PRS)与墨西哥城美国混血受试者的哮喘风险显著相关。图10中所示的图显示美国混血患者的IL-33哮喘PRS如何预测墨西哥城美国混血患者的哮喘风险。对于图A中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是患有哮喘的受试者的比例。对于图B中的图，IL-33哮喘PRS百分位数和纵坐标是哮喘受试者比例的比值比。注意到高度显著的关联。将这个发现应用于临床样品上的IL-33哮喘PRS，并且将欧洲和美国混血样品组合在一起以增加效力。图10中的曲线显示IL33 AMR哮喘PRS如何在MCPS中的困境哮喘风险中起作用，其中存在高度显著的关联。这个IL33 AMR PRS可以应用于临床样品并将EUR和AMR样品组合在一起以增加效力。
用LDpred训练测定的IL-33AMR哮喘PRS中的205种变体中有6种与HGMD中的疾病或性状相关。来自AMR IL-33哮喘PRS和白介素-1受体配体的变体在HGMD数据库中发现并与疾病性状相关(图11)。543种变体的分析结果如图9中所示。生成IL-33哮喘PRS和白介素-1受体配体。图11显示了临床样品上的IL33 PRS和IL4R PRS，并且IL4R PRS显示对于功效终点没有显著关联。
在伊特培单抗治疗的欧洲和美国混血组合受试者的试验中用LDpred训练测定IL-33哮喘PRS。图12阐述了用于生成PRS的变体和数据集的数目的信息(图A)以及欧洲和美国混血子集的PRS评分的样品范围分布(图B)。
IL-33哮喘PRS倾向于降低伊特培单抗单一治疗的欧洲和美国混血受试者的LOAC风险。将美国混血受试者的IL-33哮喘PRS施用于伊特培单抗试验的50个美国混血样品并与欧洲受试者的那些样品组合(图13)。将IL-33哮喘PRS分为四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是患有LOAC的受试者的比例。同样，在伊特培单抗单一治疗组中观察到，具有较高IL-33哮喘PRS的哮喘患者具有比最低四分位数的患者更低的LOAC。这个发现表明，具有较高的基于IL-33的遗传风险的哮喘患者可更多地受益于伊特培单抗治疗。在安慰剂组中，观察到IL-33哮喘PRS有随LOAC增加而增加的趋势。这个发现表明，具有较高IL-33PRS的哮喘患者患有更多LOAC。
IL-33哮喘PRS与命名为DRI12544和EFC13579的试验中的欧洲受试者中增加的基线嗜碱性粒细胞计数相关。这个发现是显著的，其中p值为0.008(图14)。
IL-33哮喘PRS与命名为DRI12544和EFC13579的试验中的度普利尤单抗治疗的欧洲受试者中增加的哮喘恶化显著相关。在度普利尤单抗治疗的患者中，高IL-33哮喘PRS与哮喘恶化的显著增加相关(图15)。IL-33哮喘PRS也与安慰剂组中外毒素-3水平变化的降低相关。
在命名为DRI12544和EFC13579的试验中，用LDpred训练测定欧洲和美国混血受试者的联合IL-33哮喘PRS。图16显示了用于生成PRS的变体和数据集的数目的信息(图A)以及欧洲和美国混血受试者的PRS评分的样品范围分布(图B)。
在命名为DRI12544和EFC13579的试验中，IL-33哮喘PRS与度普利尤单抗治疗的欧洲和美国混血组合受试者中增加的哮喘恶化率显著相关。分别对欧洲和美国混血样品的IL-33哮喘PRS进行评分。然后组合评分，并且针对哮喘恶化率进行回归(图17)。对于图A中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，并且每个柱内的数字是年度化恶化率。对于图B中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且纵坐标是年度化恶化率。这些发现在欧洲受试者中重复，其中IL-33哮喘PRS与度普利尤单抗组的恶化增加显著相关。此外，以IL-33哮喘PRS四分位数为条件，与度普利尤单抗相关的作用在第25、第50和第75四分位数显著，但不是最高四分位数。这表明度普利尤单抗的益处主要源于度普利尤单抗的低IL33哮喘PRS的哮喘患者。图17显示与具有较低IL-33哮喘PRS评分并用度普利尤单抗治疗的患者相比，具有前25％的IL-33哮喘PRS评分的患者对度普利尤单抗的反应具有较低的功效。
在命名为DRI12544和EFC13579的试验中，IL-33哮喘PRS与第12周安慰剂欧洲和美国混血组合受试者中FEV1变化的增加显著相关。在第12周对欧洲和美国混血组合样品的针对FEV1变化的IL-33哮喘PRS进行回归。由于增加的样品量，在安慰剂组中观察到较高IL-33哮喘PRS与FEV1增加之间的显著关联，表明高IL33 PRS哮喘患者接受来自LABA或吸入皮质类固醇的更大益处(图18的图A中的图)。对于图A中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，并且每个柱内的数字是第12周时FEV1的变化。对于图B中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且纵坐标是第12周时FEV1的变化。图B中的图说明了这个发现在欧洲患者中的重复，其中在第25和第50四分位数中具有IL-33哮喘PRS的患者具有由FEV1变化证实的显著的度普利尤单抗响应。图18显示，与安慰剂组相比，在度普利尤单抗组后25％中具有IL-33哮喘PRS评分的患者具有最大增加的FEV1值。
在欧洲和美国混血受试者中，在第12周IL-33哮喘PRS与FVC变化之间存在关系。图19示出了变体的样品范围分布。对于图A中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，并且每个柱内的数字是第12周时FEV1的变化。对于图B中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且纵坐标是第12周时FEV1的变化。与具有较低IL-33哮喘PRS评分并用度普利尤单抗治疗的患者相比，具有前25％的IL-33哮喘PRS评分的患者对度普利尤单抗的反应具有较低的功效。
IL-33哮喘PRS与GHS_GSA欧洲受试者中哮喘恶化的受试者比例之间存在关系。图20的图A中所示的数据证明了这个发现。图A显示GHS_GSA欧洲受试者中IL-33哮喘PRS与哮喘恶化受试者比例之间缺乏关系，图B显示IL-33哮喘PRS与服用药物的哮喘受试者比例之间缺乏关系。对于图A中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是患有哮喘恶化的受试者的比例。IL-33哮喘PRS与服用药物的哮喘受试者比例之间存在关系。图20的图B中所示的数据证明了这个发现。对于图B中的图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是服用药物的哮喘受试者的比例。图20显示与安慰剂组相比，在度普利尤单抗组中具有IL-33哮喘PRS评分在后25％的患者具有最大增加的FEV1值。
在GHS_GSA欧洲患者中，IL-33哮喘PRS与慢性阻塞性肺病(COPD)患者比例之间存在关系。图21中所示的图证明了这个发现。p值为7.75e-03。对于这个图，将IL-33哮喘PRS分成四分位数并从最低到最高排序，每个柱底部的数字是每组中受试者的数量，并且每个柱内的数字是患有COPD的受试者的比例。
本研究中的PRS是使用来自欧洲和美国混血祖先的个体的GWAS数据开发的。随着GWAS数据在更多样的群体中可用，非欧洲群体的多基因风险评分也可能随时间而提高。
除了本文所述的修改之外，所述主题的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。此类修改也意图落在随附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等)均以引用的方式整体并入本文。
Claims (33)
1.一种治疗患有哮喘或处于患哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括：
当所述受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，向所述受试者施用IL-33拮抗剂，或者
当所述受试者的IL-33哮喘PRS小于阈值IL-33哮喘PRS时，向所述受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂，
其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合。
2.一种确定是否应向受试者施用白介素-4受体α拮抗剂、白介素-13受体拮抗剂和/或白介素-33(IL-33)拮抗剂以治疗哮喘的方法，所述方法包括：
确定或已经确定所述受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；以及
确定或已经确定所述受试者的IL-33哮喘PRS是否大于或等于阈值IL-33哮喘PRS；以及
当所述受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于所述阈值IL-33哮喘PRS时，应向所述受试者施用所述IL-33拮抗剂；或者
当所述受试者的IL-33哮喘PRS小于所述阈值IL-33哮喘PRS时，应向所述受试者施用所述白介素-4受体α拮抗剂和/或所述白介素-13受体拮抗剂。
3.一种确定是否应向患有哮喘的受试者施用标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物的方法，所述方法包括：
确定或已经确定所述受试者的IL-33哮喘多基因风险评分(IL-33哮喘PRS)，其中所述IL-33哮喘PRS包含与哮喘相关的IL-33和IL1RL1基因附近或所述基因中的多种遗传变体的加权集合；以及
当所述受试者的IL-33哮喘PRS大于或等于阈值IL-33哮喘PRS时，应向所述受试者施用白介素-4受体α拮抗剂和/或白介素-13受体拮抗剂以及标准量或更大量的用于治疗哮喘恶化的组合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述白介素-4受体α拮抗剂和/或所述白介素-13受体拮抗剂是度普利尤单抗。
5.根据权利要求1、2和4中任一项所述的方法，其中所述IL-33拮抗剂是伊特培单抗。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述阈值IL-33哮喘PRS是参考群体内的前50％。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述阈值IL-33哮喘PRS是参考群体内的前五分位数。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述阈值IL-33哮喘PRS是参考群体内的前十分位数。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述IL-33哮喘PRS的终点是增加的年度恶化率。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述IL-33哮喘PRS的终点是哮喘控制的丧失。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述参考群体包括至少100名受试者。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述参考群体包括至少1,000名受试者。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述参考群体包括至少5,000名受试者。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述参考群体包括至少10,000名受试者。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述参考群体富集祖先组的成员。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述祖先组包括欧洲祖先组、非洲祖先组、美国混血祖先组、东亚祖先组或南亚祖先组。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述祖先组的成员具有所述祖先组的自我报告成员资格。
18.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述祖先组的成员通过祖先的遗传测试来确定。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述多种遗传变体包括单核苷酸多态性(SNP)、插入、缺失、结构变体或拷贝数变异。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述多种遗传变体通过计算所述参考群体中的遗传变体表现并选择表现最高的遗传变体来确定。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述遗传变体表现根据关联强度和/或概率分布来计算。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述IL-33哮喘PRS使用LDpred方法来计算。
23.根据权利要求22所述的方法，其中将因果标记物的分数(ρ)设定为0.001，并且所述多种遗传变体包括至少2种遗传变体。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述IL-33哮喘PRS使用修剪和阈值方法来计算。
25.根据权利要求24所述的方法，其中p值阈值为5×10-8，并且r2值为0.2。
26.根据权利要求24所述的方法，其中p值阈值为5×10-2，并且r2值为0.8。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述多种遗传变体包括至少2种遗传变体。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述多种遗传变体包括至少4种遗传变体。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述多种遗传变体包括至少150种遗传变体。
30.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述多种遗传变体包括至少500种遗传变体。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述IL-33哮喘PRS由获自所述受试者的生物样品来测定，其中所述生物样品包括血液、精液、唾液、尿液、粪便、毛发、牙齿、骨骼、组织、脸颊拭子或细胞。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述生物样品包括血液。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中已经或目前正在向所述受试者施用度普利尤单抗。
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