CN118159279A - 用于调节肠道微生物组的益生菌组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗或预防人类和动物中失调的制剂的用途，其中所述制剂包含益生菌菌株植物乳杆菌DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌DSM 33373、路氏乳杆菌DSM 33374、巨大芽孢杆菌DSM 33300、短小芽孢杆菌DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355。
Description
本发明涉及制剂用于治疗或预防人类和动物中生态失调的用途，其中所述制剂包含益生菌菌株植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)DSM 33373、路氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)DSM 33374、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)DSM 33300、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355。
越来越多的健康病症(包括糖尿病、过敏性和自身免疫性疾病、癌症、炎症性肠病、脑部疾病)与功能失调的肠道微生物组有关联[1]。这种关联似乎是双向的，因此靶向微生物群的策略已被认为是预防或治疗这些病症的新治疗机会。肠道微生物组通过例如源自微生物代谢的可溶性因子、局部和全身免疫细胞的调节、肠神经系统和迷走神经的调节来影响人类和动物生理学。另一方面，肠道微生物群的组成和活性受到内在因素(基因组、性别、年龄、疾病)和多种外在因素的影响，其中饮食可能是最重要的决定因素。微生物群的组成和活性的饮食调节包括益生元、益生菌、合生元和抗生素的应用。研究最多和市售的益生菌主要是来自乳杆菌属和双歧杆菌属的微生物。
已描述了具有食物不耐受(例如对组胺[2]和谷蛋白[3])的受试者的生态失调。与健康对照相比，对乳糜泻(CD)患者的粪便和/或十二指肠肠道微生物群组成进行的评估揭示，α多样性降低，变形菌门(Proteobacteria)、拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、埃希氏菌属(Escherichia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、沙雷氏菌属(Serratia)和嗜血杆菌属(Haemophilus)的水平增加，而链球菌属(Streptococcus)、阿克曼氏菌属(Akkermansia)、双歧杆菌属(Bifidobacteria)和乳杆菌属(Lactobacilli)的水平降低[3-6]。特别是变形菌门-奈瑟菌属种的丰度增加-最近已被证实发生在CD患者的唾液、十二指肠和粪便微生物群中[7-9]。
CD患者的生物失调可能在疾病过程中发生，从这个意义上说，他们扮演的是旁观者的角色；然而，其他研究确实表明，生物失调先于CD的发生，并且可能充当该疾病的加剧因素[10]。这一观点已经通过对失调的人类肠道微生物群中流行种类(例如浅黄奈瑟氏菌(Neisseria flavescens)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))的功能分析获得了支持[6,8]。同样，从CD患者粪便样本中分离出的大肠杆菌(Escherichia coli)ENT CAI:5菌株加剧了清洁SPF小鼠中谷蛋白诱导的免疫病理学[11]。人类消化蛋白酶只能部分消化富含脯氨酸的麦醇溶蛋白。一般来说，这种缺陷(incapability)限制了消化过程，并导致谷蛋白来源肽(表位)的产生，这些肽是易感个体中乳糜泻的触发因素[12]。浅黄奈瑟氏菌和铜绿假单胞菌具有增加这些表位的含量的能力[13]，其有效穿过肠粘膜屏障[14]。这些特征归因于乳糜泻[10]，可能还有其他与谷蛋白相关的病症，像非乳糜泻谷蛋白敏感性(NCGS)的病因学中与生态失调相关的病原体的有害作用。NCGS与CD在症状和治疗(无谷蛋白饮食)方面具有相同的特征，并且是谷蛋白相关病症谱中的第二个主要表现。关于NCGS中肠道微生物群组成的报道很少。与CD相比，这些分析不仅数量较少而且较不清楚，为NCGS及其与肠易激综合征重叠的症状给出的诊断更不精确。然而，NCGS患者的肠道微生物群通常表现出双歧杆菌和产生丁酸的厚壁菌(Firmicute)水平降低[15,16]，变形菌、放线杆菌(Actinobacillus)和芬戈尔德菌(Finegoldia)水平增加，并且丰富度降低[16]。无谷蛋白饮食(GFD)是唯一可用的治疗方法，因此对于NCGS和CD患者来说都是强制性的治疗方法。已经针对这两种疾病研究了它对肠道微生物群组成的影响。墨西哥NCGS患者响应GFD，具有更高丰度的γ变形菌(Gammaproteobacteria)和假单胞菌[17]。其他研究报道，在GFD处理的NCGS中，拟杆菌属、布劳氏菌属(Blautia)、Dorea、粪球菌属(Coprococcus)、柯林斯氏菌属(Collinsella)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)减少，而拟杆菌科增加[18]。CD患者的微生物群组成也受到GFD的(负面)影响，据报道变形菌、假单胞菌、普雷沃氏菌和链球菌种类增加，而乳杆菌(Lactobacillii)和双歧杆菌的多样性和丰度明显下降[18]。由于GFD是目前CD患者唯一可用的治疗方法，所以其不利的副作用显示出对新的微生物组调节(共)治疗策略的迫切需要。
GFD已经获得了也超出受谷蛋白相关病症影响的那些人群的受欢迎程度，并且现在它是最受欢迎的排除饮食之一[19]，尽管它会带来不利和潜在危害，尤其是对健康人群[20]。已经研究并总结了GFD和具有低谷蛋白含量的饮食(每天最多2克)对健康人群中细菌种群丰度的影响[18]。总体而言，谷蛋白排除导致双歧杆菌、乳杆菌、普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、Dorea种(例如Dorea longicatena)、Blautiawexlerae、韦荣球菌科(Veillonellaceae)、罗斯氏菌(Roseburia)、Anaeostipes hadrus、Eubacterium hallii被耗尽，而大肠杆菌(E.coli)、斯莱克氏菌属(Slackia)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、红蝽菌科(Coriobacteriaceae)和变形菌科被扩增[18,21,22]。
总之，肠道失调与越来越多的病理状况(包括食物不耐受)相关，虽然因果关系通常不清楚，但一些不同流行分类群的作用模式的发现已表明，生物失调可能是值得被靶向的疾病驱动因素。人们已经尝试在不同背景下纠正生物失调，最常见的是应用益生元、益生菌和合生元，但目前可用的微生物组调节干预措施的局限性在于它们缺乏准确性且临床效果不明确。
根据WO/2021/129998和[12]我们之前公开了芽孢杆菌属(Bacillus)和乳杆菌属(Lactobacillus)菌株的多种组合及其完全消化谷蛋白的能力。然而，这些菌株及其组合的益生元或微生物组调节作用-这是本发明的主题-之前尚未在任何地方公开过。
Francavilla等人报道，用包含细菌菌株干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)LMG101/37P-17504、植物乳杆菌CECT 4528、动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacteriumanimalis subsp.lactis)Bi1LMG P-17502和短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)Bbr8LMG P-17501的组合物治疗六周后，CD患者的粪便中推定的乳酸菌、葡萄球菌(Staphylococcus)和双歧杆菌的丰度增加[23]。已经总结了双歧杆菌属的其他菌株(短双歧杆菌、长双歧杆菌)对肠道微生物群的有限影响的应用，包括调节厚壁菌门、拟杆菌门(Bacteroidetes)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的量，但没有对包含这些组的分类群进行进一步评估。
我们之前公开了多菌株益生菌组合物，其可将谷蛋白完全水解为无毒且无免疫原性的消化物(PCT/EP2020/083770，[12])。令人惊讶的是，我们发现这种组合物在无谷蛋白和含受控谷蛋白的饮食的背景下导致人类肠道微生物组的有益变化，这对于这种组合物或任何其他组合物之前尚未公开过。这些变化包括对先前与谷蛋白相关病症和无谷蛋白饮食相关的几个分类群进行前所未有的调节。我们对这种多菌株益生菌制剂的益生元功能的发现，为预防、治疗和/或治愈与功能失调的微生物组相关的病症和病理学的新策略铺平了道路，特别是对于坚持无谷蛋白或谷蛋白减少饮食，或患有乳糜泻和类似的谷蛋白相关病症的人类和动物而言。
因此，本发明涉及制剂用于治疗或预防人类和动物生态失调的用途，其中所述制剂包含植物乳杆菌DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌DSM 33373、路氏乳杆菌DSM 33374、巨大芽孢杆菌DSM 33300、短小芽孢杆菌DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM33355。
所述菌株早已在专利申请WO2021129998A1中公开。
在优选的实施方案中，肠道微生物群的组成和活性的调节选自以下的一种或多种：
a)所述制剂导致属于双歧杆菌属、乳杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)、链球菌属、普氏粪杆菌的分类群增加；
b)所述制剂导致变形菌门、奈瑟氏菌属、淡黄奈瑟氏菌、大肠杆菌、包特氏菌属(Bordetella)、志贺氏菌属(Shigella)、沙门氏菌属(Salmonella)、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、假单胞菌属、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属(Klebsiella)的分类群减少；
c)所述制剂导致α或β多样性增加以及肠道微生物群的均匀性增加。
在特定配置中，与安慰剂组相比，所述制剂导致属于双歧杆菌、乳杆菌、嗜黏蛋白阿克曼菌、链球菌、普氏粪杆菌的分类群相对增加至少5％。
在另一种特定配置中，与安慰剂组相比，所述制剂导致属于变形菌属、奈瑟氏菌属、浅黄奈瑟氏菌、大肠杆菌、包特氏菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、幽门螺杆菌、耶尔森氏菌属、假单胞菌属、铜绿假单胞菌、克雷伯氏菌属的分类群相对减少至少5％。
在另一种特定配置中，与安慰剂组相比，所述制剂导致α或β多样性相对增加至少5％以及肠道微生物群的均匀性增加。
本发明的菌株的细胞可以作为孢子(其处于休眠状态)、作为营养细胞(其正在生长)、作为过渡态细胞(其从营养细胞转变为孢子，或相反)、作为细胞提取物或作为至少两种这些类型的细胞的组合存在于本发明的组合物中。在优选的实施方案中，益生菌菌株以休眠形式或作为营养细胞存在。在备选实施方案中，使用益生菌菌株的细胞质提取物或无细胞上清液或热灭活的生物质。
在进一步优选的实施方案中，所述制剂还包含一种或多种益生菌菌株，其优选选自片球菌属(Pediococcus sp.)、魏斯氏菌属(Weissella sp.)，更优选戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)DSM 33371。
在进一步优选的实施方案中，所述制剂还包含以下的一种或多种：从黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、芽孢杆菌属(Bacillussp.)、乳杆菌属(Lactobacillus sp.)、片球菌属、魏斯氏菌属、粘液罗氏菌(Rothia mucilaginosa)、空气罗氏菌(Rothia aeria)纯化的微生物蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、纳豆激酶、阿拉伯木聚糖、大麦谷物纤维、燕麦谷物纤维、黑麦纤维、麦麸纤维、菊粉、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、抗性淀粉、β-葡聚糖、葡甘露聚糖、半乳葡甘露聚糖、瓜尔胶、低聚木糖、海藻酸。
本发明还涉及制剂在需要其的受试者或动物中用于纠正通常在谷蛋白相关病症的背景下或在其发生之前发生的生态失调的用途，所述病症优选选自乳糜泻、非乳糜泻谷蛋白敏感性、小麦过敏和谷蛋白敏感性肠易激综合征。
在优选的配置中，所述制剂用于治疗或预防源自坚持特殊饮食习惯的生态失调，所述特殊饮食习惯包括无谷蛋白饮食、减少谷蛋白或谷物或谷物来源的或含有谷物的食品摄入的饮食。
此外，该制剂用于治疗或预防生态失调，优选与二型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、过敏性疾病、重度抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病相关的生态失调。
在优选的实施方案中，制剂还包含充当芽孢杆菌属、乳杆菌属、片球菌属、魏斯氏菌属成员的微生物细胞膜透化剂的物质，优选海藻酸。
在备选的实施方案中，选自芽孢杆菌属、乳杆菌属、片球菌属和魏斯氏菌属的一种或多种益生菌菌株单独或作为联合体被固定。可以在多孔基质，例如多糖凝胶(像海藻酸、k-角叉菜胶、琼脂、壳聚糖和聚半乳糖醛酸)或其他聚合物基质(像明胶、胶原蛋白和聚乙烯醇)内包埋或通过絮凝以及微胶囊化或电喷雾技术在固体表面，例如纤维素和壳聚糖上实现固定。
本发明的一个主题是根据本发明的制剂的用途，其中所述制剂是食品或饲料补充剂或功能性食品或食物产品或药物产品。根据本发明优选的食品是巧克力产品、软糖、麦片(muesli)、麦片棒和乳制品。
本发明的其他主题还是本发明的制剂作为食物产品中的合生元成分的用途。
本发明的其他主题是所述制剂作为食品组合物的用途，所述食品组合物还包含至少一种其他食品成分，其优选选自蛋白质、碳水化合物、脂肪、其他益生菌、益生元、酶、维生素、免疫调节剂、代乳品、矿物质、氨基酸、球虫抑制剂、酸基产品、药物及其组合。
在具体的配置中，所述制剂被配制用于口服使用，优选为丸剂、胶囊剂、片剂、粒状粉剂、盖片(opercula)、可溶性颗粒剂、袋剂(bags)、丸剂或可饮用小瓶，或配制为糖浆或饮料，或添加到食物，优选谷物、软糖、面包、麦片(muesli)、麦片棒、健康棒、饼干、巧克力、酸奶或涂抹酱(spreads)。
根据本发明的食品组合物还包括膳食补充剂，例如丸剂、胶囊剂、片剂、粉剂或液体形式。
本发明的其他主题是所述制剂作为含有根据本发明的制剂和药学上可接受的载体的药物组合物的用途。
工作实施例
实施例1：谷蛋白挑战试验概要
图1显示了试验设置的说明：治疗组接受verum或安慰剂胶囊34天，同时从第1天到第41天坚持无谷蛋白饮食，并从第11天开始接受规定剂量的谷蛋白，其为胶囊或面包形式，每天从50mg增加到10g谷蛋白。
图1描述了人类谷蛋白挑战试验的概要。年龄18-50岁的健康人被分为两组：(i)40-50名受试者接受益生菌施用，(ii)20-30名受试者接受安慰剂。试验的第1天至第41天服用益生菌或安慰剂胶囊。前十天，两组都坚持无谷蛋白饮食，以消除粪便材料中残留的痕量谷蛋白和类似蛋白质。十天后，开始给两组施用谷蛋白，如下(如图1所示)：50mg/天(谷蛋白胶囊)，持续四天；1g/天(谷蛋白胶囊)，持续四天；3g/天(重新放入等量的面包片)，持续四天；10g/天(重新放入等量的面包片)，持续17天。最后一剂谷蛋白对应于大多数欧洲国家的平均谷蛋白摄入量。在此阶段(10+4+4+4+10+7天＝总共41天)，停止施用verum和安慰剂制剂，并有7天的清除期。包括洗脱期是为了提供关于益生菌制剂在胃肠道中长期定植的能力的信息。参与者的数量是根据统计功效估计计算的，以便检测比较verum和安慰剂组在统计上不同的效果。在每个时期开始/结束时收集粪便样本用于微生物学、谷蛋白、免疫学和代谢组分析。
实施例2：益生菌制剂对肠道微生物组组成、丰富度和α/β多样性的影响
表1：每天接受一粒益生菌组合物(植物乳杆菌DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌DSM 33373、路氏乳杆菌DSM 33374、巨大芽孢杆菌DSM 33300、短小芽孢杆菌DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355)相对于安慰剂胶囊的健康成年人的粪便微生物群组成、丰富度和α多样性的比较。Verum和安慰剂胶囊是在谷蛋白含量受控的饮食(每天无谷蛋白、50mg谷蛋白、1g谷蛋白或10g谷蛋白)的背景下食用的，如图1所示。“↑”显示与安慰剂组相比，益生菌组中的分类群丰度显著增加；“↓”则相反。用星号指示的字段的示例性参数详细显示在图2中。
图2显示包含植物乳杆菌DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌DSM33373、路氏乳杆菌DSM 33374、巨大芽孢杆菌DSM 33300、短小芽孢杆菌DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355的益生菌组合物的每日摄入量有益地调节肠道微生物群组成。观察接受益生菌(n＝33)或安慰剂(n＝11)治疗的个体之间的OTU计数和丰富度度量(Chao1、Shannon、Simpson和Fisher)。使用配对Wilcoxon符号秩检验来比较安慰剂组和益生菌组的平均值(p<0.05)。
除了表1中显示的数据外，与安慰剂相比，补充益生菌的受试者中芽孢杆菌、乳酪杆菌(Lacticaseibacillus)、植物乳杆菌、柠檬酸乳杆菌(Limosilactobacillus)、类干酪乳杆菌、罗伊柠檬酸杆菌(Limosilactibacillus reuteri)的丰度均较高。总之，益生菌的摄入改善了许多微生物参数，据报道这些微生物参数在谷蛋白相关病症和无谷蛋白饮食的背景下受到损害。
通过依赖培养和不依赖培养的方法对粪便样本进行分析，以估计所施用益生菌的存活率，更一般而言，估计它们对胃肠道微生物群的影响。使用依赖于培养物的方法，使用选择性培养基来量化施用的益生菌的活力。将粪便样本(5g)和45ml无菌生理溶液的混合物匀浆。相对选择性培养基如下：
-用于假定乳杆菌的MRS琼脂和Rogosa琼脂；
-用于假定芽孢杆菌的LBG琼脂。
对16S基因进行RAPD-PCR分析和部分测序，以允许从粪便材料中鉴定所施用的益生菌制剂的种类/菌株。根据所施用益生菌的基因组序列，使用RT-PCR分析进行特异性探针的设计，以确认粪便中植物乳杆菌DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌DSM33373、路氏乳杆菌DSM 33374、巨大芽孢杆菌DSM 33300、短小芽孢杆菌DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355的鉴定。为了不依赖培养的分析，使用粪便总RNA纯化试剂盒(NorgenBiotek Corp.,Ontario,Canada,USA)从大约200mg粪便样本的等分试样中提取RNA。RNA提取物的质量和浓度使用1％琼脂糖-0.5X TBE凝胶并通过NanoDrop ND-1000分光光度计在260、280和230nm处进行分光光度测量来确定。根据制造商说明，使用随机检查者和Bioline(Bioline USA Inc，Tanunton，MA，USA)的Tetro cDNA合成试剂盒将提取的1μg总RNA等分试样转录为cDNA。基于16S rRNA基因的V1-V3区域(大肠杆菌位置27-519)的引物：正向引物28F：GAGTTTGATCNTGGCTCAG和反向引物519R：GTNTTACNGCGGCKGCTG，用于检测粪便微生物组。cDNA测序分析在Illumina平台上进行。使用QIIME pipeline版本1.4.0(http://qiime.sourceforge.net)，利用默认设置对原始序列数据进行筛选、修剪和过滤。使用B2C2(http://www.researchandtesting.com/B2C2.html)排除嵌合体。去除小于250bp的序列。使用BLASTn针对源自GenBank(http://ncbi.nlm.nih.gov)的数据库评估每个样本的FASTA序列(不含嵌合体)。首先使用USEARCH将序列聚类成具有97％同一性(3％差异)的Operational Taxonomic Unit(OTU)簇。为了确定细菌的身份，首先使用分布式BLASTn.NET算法对源自NCBI的高质量16S细菌序列数据库进行序列查询。根据最初由RibosomalDatabase Project(RDP,v10.28)描述的标准，数据库序列被表征为高质量。使用QIIME计算并绘制α多样性(稀疏度、Good覆盖率、Chao1丰富度、Pielou均匀度和Shannon多样性指数)和β多样性度量。物种和其他相关分类水平的最终数据集将被编译成单独的工作表，用于粪便样本和处理之间的成分分析。
此外，粪便样本按照所述进行16S rRNA基因扩增和测序[24]：为了对微生物组成进行测序，所有禁食样本均由Biomes NGS GmbH(Wildau,Germany)通过16S rRNA基因扩增和测序进行分析。通过珠打(bead-beating)技术从粪便材料中提取微生物基因组DNA。作为最有前途的细菌和古细菌引物对[25]，根据制造商的说明(Illumina,San Diego,CA,USA)，扩增16S rRNA基因的V3–V4区域，并使用2×300bp配对末端方案在Illumina MiSeq平台上进行测序。
生物信息学
使用Quantitative Insights Into Microbial Ecology(QIIME)管线处理原始微生物序列[26]。使用UCLUST和“从头”方法以97％相似度阈值将高质量读数分入操作分类单元(OTU)[27]。使用针对Greengenes数据库的Ribosomal Database Project(RDP)分类器分配分类法。所有单例OTU均被去除，试图丢弃大部分嵌合体序列。使用Chao1指数、Shannon熵、Simpson‘s指数和系统发育多样性全树指标分析微生物α多样性，并根据Bray-Curtis相异指数估计β多样性，并通过CLC Genomics Workbench版本20.0.4(QIAGEN)绘制成多维标度或Principal Coordinates Analysis(PCoA)。Mann-Whitney U检验用于使用GraphPadPrism版本9.0.0(San Diego,CA,USA)分析α多样性指数的平均差异，并绘制为平均值±SD。p值<0.05被认为具有统计学显著性。使用置换多元方差分析(PERMANOVA)检验各组微生物群落组成(β多样性)的差异。
实施例3：益生菌制剂对肠道微生物活性的影响
为了探索verum(植物乳杆菌DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌DSM33373、路氏乳杆菌DSM 33374、巨大芽孢杆菌DSM 33300、短小芽孢杆菌DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355)和安慰剂组之间肠道微生物组的功能的变化以及对膳食谷蛋白摄入量的响应，我们分析了试验参与者的粪便16S序列数据，如上所述。在标志物基因测序图谱的基础上，然后我们利用PICRUSt 2[28]预测了细菌群落的功能潜力并比较了每种饮食谷蛋白方案的verum和安慰剂组之间的结果。如表2所示，无论谷蛋白摄入量如何，益生菌的摄入都会增加肠道微生物组的蛋白质降解和碳水化合物代谢能力。
表2：每天接受一粒益生菌组合物(植物乳杆菌DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌DSM 33373、路氏乳杆菌DSM 33374、巨大芽孢杆菌DSM 33300、短小芽孢杆菌DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355)相对于安慰剂胶囊的健康成年人的粪便16S rRNA微生物组数据的PICRUSt2预测代谢功能的比较。Verum和安慰剂胶囊是在谷蛋白含量受控的饮食(每天无谷蛋白，或50mg谷蛋白或1g谷蛋白)的背景下食用的，如图1所示。“↑”显示益生菌组与安慰剂组相比，预测代谢功能的丰度显著增加；“↓”则相反。
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28.Douglas,G.M.；Maffei,V.J.；Zaneveld,J.R.；Yurgel,S.N.；Brown,J.R.；Taylor,C.M.；Huttenhower,C.；Langille,M.G.I.PICRUSt2 for predictionofmetagenome functions.Nat Biotechnol 2020,38,685-688,doi:10.1038/s41587-020-0548-6.
Claims (13)
1.制剂用于治疗或预防人类和动物中失调的用途，其中所述制剂包含植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)DSM 33363、植物乳杆菌DSM 33364、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)DSM 33373、路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)DSM33374、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)DSM 33300、短小芽孢杆菌(Bacilluspumilus)DSM 33297和短小芽孢杆菌DSM 33355。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂用于调节肠道微生物群的组成和活性，其选自以下的一种或多种
a)所述制剂导致属于双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、链球菌属(Streptococcus)、普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)的分类群增加，
b)所述制剂导致变形菌门(Proteobacteria)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、淡黄奈瑟氏菌(Neisseria flavescens)、大肠杆菌(Escherichia coli)、包特氏菌属(Bordetella)、志贺氏菌属(Shigella)、沙门氏菌属(Salmonella)、拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯菌属(Klebsiella)的分类群减少，
c)所述制剂导致肠道微生物群的α或β多样性增加。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述菌株联合体导致人类和动物肠道微生物组的蛋白质降解和碳水化合物代谢能力增加。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述益生菌菌株以休眠形式或作为营养细胞存在。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述制剂还包含一种或多种益生菌菌株，其优选选自片球菌属(Pediococcus sp.)、魏斯氏菌属(Weissella sp.)，更优选戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)DSM 33371。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述制剂进一步包含以下的一种或多种：从黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、芽孢杆菌属(Bacillussp.)、乳杆菌属(Lactobacillus sp.)、片球菌属(Pediococcus sp.)、魏斯氏菌属(Weissella sp.)、粘液罗氏菌(Rothia mucilaginosa)、空气罗氏菌(Rothia aeria)纯化的微生物蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、纳豆激酶、阿拉伯木聚糖、大麦谷物纤维、燕麦谷物纤维、黑麦纤维、麦麸纤维、菊粉、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、抗性淀粉、β-葡聚糖、葡甘露聚糖、半乳葡甘露聚糖、瓜尔胶、低聚木糖、海藻酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述制剂用于在有需要的受试者或动物中治疗或预防谷蛋白相关病症，其优选选自乳糜泻、非乳糜泻谷蛋白敏感性、小麦过敏和谷蛋白敏感性肠易激综合征。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于治疗或预防源自坚持特殊饮食习惯的生态失调，所述特殊饮食习惯包括无谷蛋白饮食、减少谷蛋白或谷物或谷物来源或含有谷物的食品摄入的饮食。
9.根据前述权利要求任一项所述的用途，用于治疗或预防生态失调，优选与二型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、过敏性疾病、重度抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病相关的生态失调。
10.根据前述权利要求任一项所述的用途，其还包含充当芽孢杆菌属、乳杆菌属、片球菌属、魏斯氏菌属成员的微生物细胞膜透化剂的物质，优选海藻酸。
11.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中选自芽孢杆菌属、乳杆菌属、片球菌属和魏斯氏菌属的一种或多种益生菌菌株单独或作为联合体被固定。
12.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述制剂是食品或饲料补充剂或功能性食品或食物产品或药物产品。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述制剂被配制为口服使用，优选为丸剂、胶囊剂、片剂、粒状粉剂、盖片(opercula)、可溶性颗粒剂、袋剂(bags)、丸剂或可饮用小瓶，或配制为糖浆或饮料，或添加到食物，优选谷物、软糖、面包、麦片、麦片棒、健康棒、饼干、巧克力、酸奶或涂抹酱(spreads)。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21204680.9 | 2021-10-26 |
Publications (1)
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| CN118159279A true CN118159279A (zh) | 2024-06-07 |
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