CN118103082A - 具有分层式涂层的植入物表面的植入物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有分层式涂层的植入物表面的植入物(104)以及一种制造具有植入物表面1的植入物的方法(300)。具有植入物表面的植入物(104)包括通过微加工在植入物表面1上形成的微图案层(102)和沉积在微图案层(102)之上的主组分层7(103)，从而促进植入物的生物整合。微图案层(102)包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽4。

Description

具有分层式涂层的植入物表面的植入物及其制造方法

技术领域

本发明广泛涉及材料科学和涂层技术领域。具体而言，本发明涉及分层式生物相容性抗微生物涂层及其制品。更具体而言，本发明涉及一种可植入式表面或具有生物整合性(bio-integrative)表面的任何其他医疗产品上的生物相容性和抗微生物涂层及其涂覆方法。

背景技术

在许多外科手术介入(surgical intervention)中，植入物被固定在人体内，以期实现特定的功能。通常情况下，假体植入物可充当人工关节元件，使被替换的身体部位能够活动。同样，各种植入物也能执行因临床原因而丧失的期望功能。植入物必须具有生物相容性，同时，假体植入物还有望能够促进骨整合，并且表现出期望的材料强度。

常用的植入物材料包括不锈钢、钛合金、钴铬合金、陶瓷，以及聚合物。其中一些材料容易磨损和腐蚀，可能会诱发过敏反应、炎症等患病风险。此外，植入物相关感染和医院获得性感染仍然是一项挑战，感染率相当高，并且在一些情况下，甚至接近30％。通过热喷涂法(例如，等离子喷涂、火焰喷涂等)等常规技术，可以在假体植入物表面上涂覆生物相容性/生物活性涂层(例如，羟基磷灰石、钛或复合材料)，从而实现植入物的有效整合。然而，此类常规的热喷涂法存在缺点，即由于高温过程，基底和涂层都会容易发生氧化、相变以及诱生残余应力。

为了应对感染挑战，推荐的策略包括将抗微生物(抗生素或金属)剂整合在涂层中，以防止细菌生长和生物膜形成。实现植入物抗微生物表面的常规方法之一包括对Ti合金(例如，Ti-6Al-4V)植入物表面进行阳极氧化处理，以形成空腔/孔隙。随后，通过电化学或浸涂法，将抗微生物剂(诸如，抗生素或银)装入经过阳极氧化处理而形成的空腔/孔隙中。这种方法的一个主要限制因素是植入物材料优选地应由Ti或Ti合金制成。实现抗微生物表面的另一种方法包括在植入物的表面上涂覆载有抗生素的骨引导(osseo-conductive)材料(例如，载有庆大霉素的HA)。这种方法的不足之处在于，长期接触有可能产生抗微生物耐药性。因此，抗生素的释放时间通常最多被限制在<4-6天。然而，对于修复手术、免疫力功能低下型患者以及肿瘤患者而言，持续活性抑制细菌感染具有重要的临床意义。

同时，为了避免任何细胞毒性效应和损害组织相容性，在数量和时间上限制抗微生物活性，也是一项重要挑战。

在关节置换术中注意到的另一个问题是无菌性松动(aseptic loosening)，这会导致修复手术。在这方面，高效的植入物整合是需要解决的关键性挑战。在已开发的策略中，在植入物表面上形成凹槽或脊状物被认为是一种可以转移植入物的小梁轴(trabecular axis)上的负载/应力从而防止应力屏蔽效应的有效方法。然而，在其中一些情况下，凹槽/脊状物虽然可以转移植入物上的负载，但由于凹槽或脊状物的尺寸在细胞大小比例(cell-size proportion)方面较大，因此，无法理想地促进有效的细胞附着和骨的生长。相应地，沉积在植入物表面上的涂层也并未显示出能有效促进骨的生长的表面特征。

因此，需要一种分层式生物相容性抗微生物涂层，其可以整合专门设计的微结构表面特征，从而增强生物整合性，实现植入物的高效整合，同时显示出持续的抗菌活性，抑制细菌生长，防止生物膜的形成。

本发明公开内容的背景部分所公开的信息仅用于加深对本发明一般背景的理解，不应被视为对此信息构成了本领域技术人员已知的现有技术的认可或任何形式的暗示。

发明内容

在一个非限制性实施方式中，公开了一种具有植入物表面的植入物。所述植入物表面包括所述植入物表面上的微图案层和主组分层。所述微图案层包括以预定义尺寸微加工制成并且以周期性阵列布置的微沟槽。此外，所述主组分层沉积在所述微沟槽的微图案层之上。所述植入物表面促进所述植入物的生物整合。

在另一个实施方式中，通过微加工制成的微沟槽的形状包括半圆形、准三角形、十字形、等轴星形(isotoxal-star)、椭圆形、圆形以及方形中的一者；布置方式包括蜂窝状或平面六角形密集堆积(planar-hexagonal-closed-packed)中的至少一者。在一个非限制性实施方式中，所述微沟槽的宽度为10μm至50μm，深度为50μm至500μm，以及图案间距离为400μm至2000μm。

在一个实施方式中，所述主组分层包括作为主组分的钛、钛合金、钛钽合金、镁合金、钛锆合金和/或它们的组合中的至少一者。所述主组分层是采用高压冷喷涂沉积技术沉积的。所述高压冷喷涂沉积技术允许合成具有孔隙度(porosity)的主组分层，同时保留所述主组分的已喷涂物种的原相。在一个非限制性实施方式中，所述主组分沉积后形成厚度为70μm至800μm的层。

在又一个实施方式中，具有植入物表面的植入物还包括使用物理气相沉积(PVD)技术沉积在所述主组分层之上的抗微生物组分层。所述抗微生物组分层被配置为用于从所述抗微生物组分层中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在所述植入物表面上定殖(colonization)。在一个非限制性实施方式中，所述抗微生物组分包括银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、铂(Pt)、钯(Pd)、铱(Ir)以及铜(Cu)、镍(Ni)或它们的组合中的至少一者。

在另一个实施方式中，所述抗微生物组分层的沉积厚度在1nm至500nm之间。所述沉积厚度是基于所述抗微生物组分在所述植入物表面上的沉积速率对所述沉积的持续时间进行调谐来调节的。所述沉积厚度基于所述植入物的表面积来确定，以防止因所述抗微生物组分引起的细胞毒性。

在一个非限制性实施方式中，公开了一种制造具有植入物表面的植入物的方法。所述方法包括通过微加工在所述植入物表面上形成微图案层的微加工步骤。所述微图案层包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽。所述方法还包括在所述微图案层之上沉积主组分层的沉积步骤。所述植入物表面促进所述植入物的生物整合。

在另一个实施方式中，所述方法还包括一个或多个间歇步骤：超声波清洁、表面清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质；还有表面喷砂步骤，用喷砂介质进行表面喷砂，以增加表面粗糙度；以及后处理步骤，用氮气/压缩空气吹气、灭菌以及包装/存储进行后处理。

以上概述仅为说明性的，并不具有任何限制性。除上述说明性方面、实施方式以及特征外，参照附图和以下详细描述，进一步的方面、实施方式以及特征将变得显而易见。

发明目的：

本发明的目的在于提供一种植入物，所述植入物具有植入物表面，在植入后促进所述植入物的生物整合。

本发明的另一个目的在于防止微生物在所述植入物表面上生长，从而促进所述植入物更好的生物相容性和生物整合性。

附图说明

附图并入本发明并且构成本发明的一部分，示出了示例性实施方式，并且与说明书一起解释了所公开的实施方式。在图中，参考数字最左边的数字指示此参考数字首次出现的图。各图中使用相同的数字来引用类似的特征和部件。现在仅以举例的方式并且参照附图来描述根据本发明主题的实施方式的植入物和/或方法的一些实施方式，其中：

图1描述了根据本发明的一个实施方式的具有植入物表面的植入物所处的示例性环境100；

图2(a)示出了根据本发明的一个实施方式的具有微沟槽的植入物表面的横截面视图；

图2(b)示出了根据本发明的一个实施方式的具有微沟槽的植入物表面的横截面视图；

图2(c)示出了根据本发明的一个实施方式在微图案层之上沉积了主组分层的植入物表面的横截面视图；

图2(d)展示了根据本发明的一个实施方式在微图案层之上沉积主组分层后植入物表面的俯视扫描电子显微镜(SEM)图像。

图2(e)示出了根据本发明的一个实施方式在主组分层和微图案层之上沉积抗微生物层以形成抗微生物微结构化涂层后植入物表面的横截面视图；

图3示出了描述根据本发明的一个实施方式的制造具有植入物表面的植入物的方法的流程图；

图4显示了描述根据本发明的一个实施方式的制造具有带抗微生物组分层的植入物表面的植入物的方法的流程图；

图5描绘了根据本发明公开内容的制造具有植入物表面的植入物的方法的一个实施方式，以及在循序式层沉积中使用的中间步骤；

图6(a)描绘了指示根据本发明的一个实施方式，与植入物表面上的参考钛-VPS层相比，植入物上的抗微生物微图案化层的矿化度显著增加的图示；

图6(b)描绘了指示根据本发明的一个实施方式，与植入物表面上的参考钛-VPS层相比，植入物上的抗微生物微图案化层的微生物活性显著降低的图示；

图7描绘了骨样本的组织病理学切片，指示根据本发明的一个实施方式，在接受具有(a)抗微生物微图案化层的植入物的组别和接受具有(b)参考钛真空等离子喷涂层的组别中，骨-植入物界面处有明确的骨形成证据；

图8描绘了被切除的骨样本的微型计算机断层扫描图，其中，根据本发明的一个实施方式，在具有抗微生物微图案化层的植入物表面上可以看到骨生长，指示生物整合。

本领域技术人员应该明白的是，本文中的任何框图都是体现本发明主题原理的说明性系统的概念性视图。同样，可以理解的是，任何流程图(flow chart)、流程图(flowdiagram)、状态转换图、伪代码等都表示各种过程，这些过程可以用计算机可读介质进行实质性表示，并且由计算机或处理器执行，无论是否明确显示了这样的计算机或处理器，都是如此。

具体实施方式

在本文档中，使用“示例性”一词来意指“作为示例、实例或图示”。在本文中被描述为“示例性”的本发明主题的任何实施例或实施方式不一定被理解为对于其他实施方式是优选的或有利的。

在下文对本发明实施方式的详细描述中，参考了构成本发明一部分的附图，其中以图示的方式示出了本发明可以实施的具体实施方式。对这些实施方式进行了足够详细的描述，以使本领域技术人员能够实施本发明，并且应当理解的是，可以使用其他实施方式，并且可以在不脱离本发明范围的情况下进行更改。因此，以下描述不具有限制意义。

本文公开了一种具有植入物表面的植入物。所述植入物表面包括所述植体表面上的微图案层和主组分层。所述微图案层包括以预定义尺寸微加工制成并且以周期性阵列布置的微沟槽。此外，所述主组分层沉积在所述微沟槽的微图案层之上。所述植入物表面促进所述植入物的生物整合。所述可植入式表面的材料可以选自不锈钢、钴铬合金、钴铬钼合金、锆合金、Ti合金、陶瓷、聚合物以及需要在表面上进行涂覆的其他材料或它们的任何其他组合。

在一个方面，植入物表面包括通过微加工制成的微沟槽的微图案层，所述微沟槽的形状包括半圆形、准三角形、十字形、等轴星形、椭圆形、圆形以及方形中的一者；布置方式包括蜂窝状或平面六角形密集堆积中的至少一者。在一个非限制性实施方式中，所述微沟槽的宽度为10μm至50μm，深度为50μm至500μm，以及图案间距离为400μm至2000μm。

在一个方面，所述主组分层包括作为主组分的钛、钛合金、钛钽合金、镁合金、钛锆合金和/或它们的组合中的至少一者。所述主组分层是采用高压冷喷涂沉积技术沉积的。所述高压冷喷涂沉积技术允许合成具有孔隙度的主组分层，同时保留所述主组分的已喷涂物种的原相。在一个非限制性实施方式中，所述主组分沉积后形成厚度为70μm至800μm的层。

在一个实施方式中，所述主层组分层是使用高压冷喷涂技术沉积的，高压冷喷涂技术允许合成具有孔隙度的涂层，同时保留已喷涂物种的原相。涂覆采用的是高压模式，压力从35巴至50巴不等，相隔距离在15mm至20mm之间，以氩气、氮气和/或压缩空气作为载气，预热温度在400℃至800℃之间，通过在基底表面上形成凝结层来实现涂覆物种的粘附。

在另一方面，具有植入物表面的植入物还包括使用物理气相沉积(PVD)技术沉积在所述主组分层之上的抗微生物组分层。所述抗微生物组分层被配置为用于从所述抗微生物组分层中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在所述植入物表面上定殖。在一个非限制性实施方式中，所述抗微生物组分包括银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、铂(Pt)、钯(Pd)、铱(Ir)以及铜(Cu)、镍(Ni)或它们的组合中的至少一者。

在另一方面，所述抗微生物组分层的沉积厚度在1nm至500nm之间。所述沉积厚度是基于所述抗微生物组分在所述植入物表面上的沉积速率对所述沉积的持续时间进行调谐来调节的。所述沉积厚度基于所述植入物的表面积来确定，以防止因所述抗微生物组分引起的细胞毒性。

在一个方面，所述抗微生物层是在氩气环境中以1毫巴至30毫巴的分压进行物理气相沉积以及在环境温度条件下进行10W至300W的DC/RF溅射而合成的，并且可以形成厚度为1nm至500nm的层。

在一个非限制性实施方式中，公开了一种制造具有植入物表面的植入物的方法。所述方法包括通过微加工在所述植入物表面上形成微图案层的微加工步骤。所述微图案层包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽。所述方法还包括在所述微图案层之上沉积主组分层的沉积步骤。所述植入物表面促进所述植入物的生物整合。

在另一个实施方式中，所述方法还包括一个或多个间歇步骤：超声波清洁、表面清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质；还有表面喷砂步骤，用喷砂介质进行表面喷砂，以增加表面粗糙度；以及后处理步骤，用氮气/压缩空气吹气、灭菌以及包装/存储进行后处理。

图1描述了根据本发明的一个实施方式的具有植入物表面的植入物所处的示例性环境100；

本发明公开了一种植入物104，其植入物表面具有分层式涂层，在植入后促进植入物的生物整合。具有植入物表面的植入物所处的环境100包括制成的植入物101，制成的植入物101具有分层式涂层，以形成具有植入物表面的植入物104。分层式涂层还包括植入物表面上的微图案层102和沉积在微图案层之上的主组分层103。在一个实施方式中，植入物可以用于身体，例如，人体，以部分或完全辅助或替代身体的结构或功能。例如，制成的植入物可以是骨科植入物、牙科植入物、脊椎植入物、仿生植入物等。在本发明的一个方面，制成的植入物101的形状可以与植入物的目的/结构相符。例如，就骨科植入物而言，制成的植入物101可以是股骨的形状。

在一个实施方式中，植入物材料2可以由生物相容性材料、生物可吸收性材料制成，或者可以选自不锈钢、钴铬合金、钴铬钼合金、锆合金、Ti合金、陶瓷、聚合物等材料以及需要在表面上进行涂覆的其他材料或它们的任何其他组合，这些材料将进一步构成植入物表面1。在另一个实施方式中，可能只需要植入植入物的一部分(part)或部分(portion)，即局部植入物。

图2(a)示出了根据本发明的一个实施方式的具有微沟槽的植入物表面的横截面视图。

在本发明的另一个实施方式中，通过微加工工具和技术在植入物表面上制成微图案层102。根据本申请，微图案层102包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽4。将植入物表面微图案化可以改善植入物的表面形貌，使后续层的粘附性更好，同时还可以作为细胞附着和增殖的支架(scaffold)，以实现更好的生物整合。然而，微沟槽4的形状、尺寸(如深度、宽度以及图案间距离)对改善这些方面起着重要作用。宽度、深度以及图案间距离等几何参数分别用“d”、“t”以及“s”表示(图2(a))。根据本发明，微沟槽4的形状包括半圆形、准三角形、十字形、等轴星形、椭圆形、圆形以及方形中的至少一者，其布置方式包括蜂窝状或平面六角形密集堆积布置中的至少一者。此外，微沟槽4的尺寸范围包括宽度10μm至50μm、深度50μm至500μm以及图案间距离400μm至2000μm中的一者或多者。在一个实施方式中，微沟槽4的形状和尺寸可以基于植入物的类型、植入物上需要生物整合的表面积、植入物在身体上的区域和细胞大小比例等预先定义。例如，呈平面六角形密集堆积布置的半圆形微图案可以在骨科植入物上使用，以促进骨整合(参见图2(b))。

图2(c)示出了根据本发明的一个实施方式，在微图案层之上沉积了主组分层的植入物表面的横截面视图；

在本发明的一个实施方式中，具有植入物表面1的植入物具有在微图案层102之上的主组分层103。常用的植入物材料包括不锈钢、钛合金、钴铬合金、陶瓷，以及聚合物。其中一些材料容易磨损和腐蚀，可能会诱发过敏反应、炎症等患病风险。此外，植入物相关感染和医院获得性感染仍然是一项挑战，感染率相当高，并且在一些情况下，甚至接近30％。通过热喷涂法(例如，等离子喷涂、火焰喷涂等)等常规技术来沉积主组分层103，可以在假体植入物表面1上涂覆生物相容性/生物活性涂层(例如，羟基磷灰石、钛或复合材料)，从而实现植入物的有效整合。然而，此类常规的热喷涂法存在缺点，即由于高温过程，植入物表面1和涂层都会容易发生氧化、相变以及诱生残余应力。

因此，根据本发明的一个实施方式，公开了通过冷喷涂法来沉积植入物表面1上的主组分层103，冷喷涂法允许合成具有孔隙度的涂层，同时保留已喷涂物种的原相。沉积后的主组分层103的孔隙度进一步增强了细胞在植入物表面1之上的附着和增殖，以实现更好的生物整合。图2(d)展示了根据本发明的一个实施方式，在微图案层102之上沉积主组分层103后，植入物表面1的俯视扫描电子显微镜(SEM)图像。

在此例中，有涂层的分层式植入物表面1主要执行两种功能：

·释放有效量的银离子，从而抑制细菌/微生物的生长并且防止定殖。随着时间的推移，膜内的银含量会不断耗尽，从而达到持续抗微生物的效果。

·同时，除了主组分层103的粗糙形貌外，微图案化层还允许细胞附着和快速细胞生长。这显著提高了生物整合的质量，同时降低了感染和微生物定殖的风险。此外，Ti涂层还具有生物相容性，不会在体液中发生腐蚀，例如，就膝关节植入物而言，不会在滑液(synovial fluid)中发生腐蚀。

图2(e)示出了根据本发明的一个实施方式，在主组分层和微图案层之上沉积抗微生物层以形成抗微生物微结构化涂层后，植入物表面的横截面视图；

根据一个实施方式，除了微图案层102和主组分层103之外，还可以通过抗微生物层来增强具有植入物表面1的植入物的生物整合性。沉积抗微生物层可以防止在体内植入部位与体液的界面处形成可能会导致感染的微生物膜。图2(e)示出了在主组分层103之上沉积抗微生物组分(例如，银)的一个实施方式。在将植入物植入到体内植入部位后，这一层会逐渐释放离子，从而防止或显著减少植入部位的任何微生物活性。因此，抗微生物组分层被配置为用于从抗微生物组分层中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在植入物表面1上定殖。抗微生物组分包括银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、铂(Pt)、钯(Pd)、铱(Ir)以及铜(Cu)、镍(Ni)或它们的组合中的至少一者，沉积厚度在1nm至500nm之间。据观察，抗微生物组分可能会导致细胞毒性超过相应的阈值。为了避免出现此类情况，可以基于抗微生物组分在植入物表面1上的沉积速率对沉积的持续时间进行调谐来调节沉积厚度，并且沉积厚度基于植入物的表面积来确定，以防止因抗微生物组分引起的细胞毒性。例如，与表面积较小的植入物之上的抗微生物组分层的厚度相比，表面积较大的植入物之上的抗微生物组分层的厚度可能较小。物理气相沉积(PVD)是一种用于产生金属蒸气的方法，这种蒸气可以沉积在导电材料上，形成一层薄而粘附力强的纯金属或合金涂层。利用PVD技术来沉积抗微生物层，可以对基于沉积速率计算出的纳米级沉积层的厚度实现独特的控制。

图3示出了描述根据本发明的一个实施方式的制造具有植入物表面的植入物的方法的流程图。

如图3所示，描述了制造具有植入物表面1的植入物的方法。

对所述方法的描述顺序并不欲被解释为是一种限制，可以按任何顺序组合任何数量的所述方法框，以实施所述方法。

在框301，方法300可以包括通过微加工在植入物表面1上形成微图案层。微图案层102包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽4。微沟槽4的形状包括半圆形、准三角形、十字形、等轴星形、椭圆形、圆形以及方形中的至少一者，呈蜂窝状或平面六角形密集堆积式布置。在一个实施方式中，植入物表面1s的材料可以选自不锈钢、钴铬合金、钴铬钼合金、锆合金、Ti合金、陶瓷、聚合物以及需要在表面上进行涂覆以提高生物相容性的其他材料。微加工包括形成尺寸范围包括宽度为10μm至50μm、深度为50μm至500μm以及图案间距离为400μm至2000μm的微沟槽4。

在框302，方法300可以包括在微图案层102之上沉积主组分层103。主组分层103包括钛和钛合金中的至少一者。使用高压冷喷涂沉积技术来沉积主组分层103。冷喷涂沉积技术允许合成具有孔隙度的主组分层103，同时保留主组分的已喷涂物种的原相。主组分沉积形成厚度为70μm至800μm的层。植入物表面1促进植入物的生物整合。在一个实施方式中，涂层组合物的主组分是包括钛(Ti)或钛合金的金属剂。在一个实施方式中，涂层组合物的主组分通过喷涂沉积而沉积成呈粉末状(粒径<65-90μm)，并且可以形成厚度为70μm至500μm的层。

方法300可以进一步包括使用物理气相沉积(PVD)技术在主组分层103之上沉积抗微生物组分层。抗微生物组分层被配置为用于从抗微生物组分层中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在植入物表面1上定殖。抗微生物组分包括银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、铂(Pt)、钯(Pd)、铱(Ir)、铜(Cu)以及镍(Ni)或它们的组合中的至少一者。

抗微生物组分层的沉积厚度在1nm至500nm之间。基于抗微生物组分在植入物表面1上的沉积速率对沉积的持续时间进行调谐来调节沉积厚度。沉积厚度基于植入物的表面积来确定，以防止因抗微生物组分引起的细胞毒性。

方法300可以进一步包括一个或多个间歇步骤：超声波清洁、表面清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质；还有表面喷砂步骤，用喷砂介质进行表面喷砂，以增加表面粗糙度；以及后处理步骤，用氮气/压缩空气吹气、灭菌以及包装/存储进行后处理。

图4示出了描述根据本发明的另一个实施方式的制造具有植入物表面的植入物的方法的流程图。

如图4所示，描述了制造具有植入物表面1的植入物的方法。

在框401，方法400可以包括通过微加工在植入物表面1上形成微图案层。微图案层102包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽4。

在框402，方法400可以包括在微图案层102之上沉积主组分层103，植入物表面1促进植入物的生物整合。

在框403，方法400可以包括使用物理气相沉积(PVD)技术在主组分层103之上沉积抗微生物组分层，其中，抗微生物组分层被配置为用于从抗微生物组分层中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在植入物表面1上定殖。

方法400可以进一步包括使用物理气相沉积(PVD)技术在主组分层103之上沉积抗微生物组分层。抗微生物组分层被配置为用于从抗微生物组分层中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在植入物表面1上定殖。抗微生物组分包括银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、铂(Pt)、钯(Pd)、铱(Ir)、铜(Cu)以及镍(Ni)或它们的组合中的至少一者。

抗微生物组分层的沉积厚度在1nm至500nm之间。基于抗微生物组分在植入物表面1上的沉积速率对沉积的持续时间进行调谐来调节沉积厚度。沉积厚度基于植入物的表面积来确定，以防止因抗微生物组分引起的细胞毒性。

方法400可以进一步包括一个或多个间歇步骤：超声波清洁、表面清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质；还有表面喷砂步骤，用喷砂介质进行表面喷砂，以增加表面粗糙度；以及后处理步骤，用氮气/压缩空气吹气、灭菌以及包装/存储进行后处理。

图5描绘了根据本发明的公开内容的制造具有植入物表面1的植入物的方法以及在循序式层沉积中使用的中间步骤的实施例。

制造具有植入物表面1的植入物的方法以及在循序式层沉积中使用的中间步骤包括一个或多个间歇步骤：超声波清洁、表面清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质；还有表面喷砂步骤，用喷砂介质进行表面喷砂，以增加表面粗糙度；以及后处理步骤，用氮气/压缩空气吹气、灭菌以及包装/存储进行后处理。对所述方法的描述顺序并不欲被解释为是一种限制，可以按任何顺序组合任何数量的所述方法步骤，以实施所述方法。

实施例：

实施例1：在植入物表面1上制备微沟槽：

超声波清洁和干燥：首先，对植入物材料进行植入物表面1超声波清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质。所述可植入式表面的材料可以选自不锈钢、钴铬合金、钴铬钼合金、锆合金、Ti合金、陶瓷、聚合物以及需要在表面上进行涂覆的其他材料或它们的任何其他组合。

微加工：然后，对清洁后的表面进行微加工，以形成周期性微沟槽4。使用微加工工具2在植入物表面1上制成微图案层102，以形成微沟槽4。涂覆方法包括对基底表面进行预图案化，以获得相同的周期性微沟槽4，并且涉及的微加工处理技术可以包括但不限于激光图案化、光刻、微压印、选择性激光熔化/增材制造、微冲压、蚀刻或任何其他技术以及它们的组合。微沟槽4以具有限定的形状和尺寸的方式制成。宽度、深度以及图案间距离等几何参数用“d”、“t”以及“s”表示(图2(a))。微沟槽4呈周期性构型布置，诸如，平面六角形密集堆积布置4(图2b)或蜂窝状布置。微沟槽4的形状包括半圆形、准三角形、十字形、等轴星形、椭圆形、圆形以及方形中的至少一者。通过微加工制成的微沟槽4的尺寸为：宽度10μm至50μm，深度50μm至500μm，以及图案间距离400μm至2000μm。此步骤还包括在微加工后对可植入式表面进行超声波表面清洁、冲洗以及干燥，以除去表面杂质。

表面喷砂：此外，采用喷砂装置5以喷砂介质对植入物表面1进行表面喷砂，以增加表面粗糙度，喷砂介质包括碳化硅(SiC)、氧化铝(Al2O3)、二氧化硅(SiO2)粉末或它们的任何其他组合。完成表面喷砂后，还要对植入物表面1进行超声波清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质。

实施例2：在具有微沟槽4的植入物表面1上沉积主组分层

所述方法可以包括在植入物表面1上沉积主组分的步骤。在基底表面上沉积主涂层是通过高压冷喷涂6的涂覆技术进行的。涂覆采用的是高压模式，压力从35巴至50巴不等，相隔距离在15mm至20mm之间，以氩气、氮气和/或压缩空气作为载气，预热温度在400℃至800℃之间，通过在基底表面上形成凝结层来实现涂覆物种的粘附。这种高压冷喷涂6沉积允许合成具有孔隙度的涂层，同时保留已喷涂物种的原相。表面涂覆有主组分层7、103的植入物要进一步进行植入物表面1的表面清洁和干燥，以除去表面杂质。

此外，在微图案化表面3上沉积主组分层7、103还可以通过从热喷涂、真空等离子喷涂、大气等离子喷涂、爆轰喷涂或它们的任何其他组合中选出的涂覆技术来进行。使用高压冷喷涂沉积等技术来沉积主组分层，无需在植入物表面与主组分之间使用粘合材料，从而显著降低了生产的比较成本(comparative cost)。

实施例3：沉积抗微生物组分层

在可植入式表面上沉积抗微生物组分层9的方法包括沉积所述抗微生物Ag层。要涂覆在可植入式表面上的抗微生物剂的Ag浓度范围为0.1at.％至45at.％。作为一种贵金属，银(Ag)(E0＝+0.80V)在水中不会腐蚀，它会在直接接触或释放游离离子时逐渐释放出银离子(Ag+)，Ag金属被认为会展现出抗微生物功能。这些金属离子与多种微生物结构发生反应，导致细胞壁、细胞膜以及细胞内代谢活动受损。这可以规避或抑制微生物的生长，并且防止定殖。

据观察，抗微生物组分可能会导致细胞毒性超过相应的阈值。为了避免出现此类情况，可以基于抗微生物组分在植入物表面1上的沉积速率对沉积的持续时间进行调谐来调节沉积厚度，并且沉积厚度基于植入物的表面积来确定，以防止因抗微生物组分引起的细胞毒性。例如，与表面积较小的植入物之上的抗微生物组分层的厚度相比，表面积较大的植入物之上的抗微生物组分层的厚度可能较小。物理气相沉积(PVD)是一种用于产生金属蒸气的方法，这种蒸气可以沉积在导电材料上，形成薄而粘附力强的纯金属或合金涂层，无需在主组分层103与抗微生物组分层9之间使用粘合材料，从而显著降低了生产的比较成本。利用PVD技术来沉积抗微生物层，可以对基于沉积速率计算出的纳米级沉积层的厚度实现独特的控制。抗微生物Ag层是在氩气环境中以1毫巴至30毫巴的分压进行物理气相沉积以及在环境温度条件下进行10W至300W的DC/RF溅射而合成的，并且可以获得厚度为1nm至500nm的层。

在可植入式表面上沉积抗微生物组分层9之后，还要对有涂层的植入物表面1进行清洁和灭菌。

实施例4：后处理

各层沉积后的后处理步骤包括一个或多个后处理步骤，例如，吹送氮气/压缩空气以清洁植入物表面1，对具有植入物表面1的植入物进行灭菌以及包装/存储。

实施例5：

通过在试样盘(coupon disc)的表面上培养细菌接种体，进行抗菌活性测定，以评估植入物表面1抑制微生物生长的能力。培养24小时后，回收细菌接种体，并将其置于培养皿(petri dish)中进行菌落计数。在直径为10mm、厚度为3mm的Ti₆Al₄V试样盘上合成了包括微图案层102和可能包括钛的主组分层7、103(图2(c))以及可能包括产生抗微生物微结构化层的Ag 9的抗微生物组分的植入物表面1，以进行体外生化测定并作为参考，使用了钛层是采用真空等离子喷涂法而沉积的形状和尺寸类似的Ti₆Al₄V试样盘。图6(a)描绘了指示根据本发明的一个实施方式，植入物表面1上具有抗微生物组分层9和微图案层的植入物上的矿化度显著提高的图示。其中描绘了抗微生物微结构化涂层和参考钛-VPS涂层在两个不同时间点上的矿化活性(*指示显著差异，p<0.5)。

对革兰氏阴性大肠杆菌和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌的抗微生物活性进行了检测。与参考钛真空等离子喷涂层(VPS)相比，抗微生物微结构化层对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗微生物活性分别降低了对数4(four log)和对数2(two log)(图6(b)描绘了指示根据本发明的一个实施方式，植入物表面1上具有抗微生物组分层9和微图案层的植入物上的微生物活性显著降低的图示。

实施例6：

为了验证植入物表面1具有抗微生物微结构化层的植入物的安全性并评估其生物反应，进行了一项体内植入研究。新西兰白兔被选为测试系统的合适物种，进行了为期13周的植入研究。研究设计包括两个组别，分别接受具有抗微生物微结构化层和参考钛真空等离子喷涂层的圆柱形植入物。在无菌条件下，作出切口后，将植入物插入到新西兰白兔的胫骨中，并缝合伤口。植入13周后，兔子被人道处死，并且切除含有植入物的骨标本。脱钙处理后，制备骨样本的组织病理学切片。植入未引起任何不良反应，包括刺激或炎症反应。对骨样本进行的大体组织病理学观察(Gross histopathological observation)显示，两个组别的显微解剖组织结构相当。组织病理学切片显示，在接受具有抗微生物微结构化层的植入物的组别和接受参考钛真空等离子喷涂层的组别中，骨-植入物界面处都有明确的骨形成证据(参见图7，图7描绘了骨样本的组织病理学切片，指示根据本发明的一个实施方式，在接受具有(a)抗微生物微图案化层的植入物的组别和接受(b)参考钛真空等离子喷涂层的组别中，骨-植入物界面处都有明确的骨形成证据)。

实施例7：

通过对上述体内研究中接受具有抗微生物微结构化层的植入物的被切除的骨样本进行显微计算机断层扫描，评估了植入物的生物整合性。具有抗微生物微结构化层的植入物表面1允许骨生长(如白色箭头所示)，从而实现了植入物的骨整合(参见图8，图8描绘了被切除的骨样本的显微计算机断层扫描，其中，根据本发明的一个实施方式，可以注意到在具有抗微生物微图案化层的植入物表面1上有骨生长，指示生物整合)。对多个组分相互连通的实施方式的描述并不意味着所有此类组分都是必需的。相反，描述了各种可选的组分，以说明本发明的各种可能的实施方式。

当在本文中描述单个设备或物品时，显而易见的是，可以使用一个以上的设备/物品(无论它们是否协作)来代替单个设备/物品。同样，当在本文中描述一个以上的设备或物品(无论它们是否协作)时，显而易见的是，可以使用单个设备/物品来代替一个以上的设备或物品，或者使用不同数量的设备/物品来代替所示数量的设备或程序。设备的功能和/或特征可以由并未被明确描述为具有此类功能/特征的一个或多个其他设备替代体现。因此，本发明的其他实施例不必包括设备本身。最后，本说明书中所使用的语言主要是出于可读性和指导性的目的而选择的，可能并不是为了界定或限定本发明的主题而选择的。因此，本发明的范围不应受限于此详细说明，而应受限于基于此提出的申请的任何权利要求。因此，本发明的实施例旨在具有说明性而非限制本发明的范围，本发明的范围载于以下权利要求书中。

虽然本文已经公开了各个方面和实施方式，但对于本领域的技术人员来说，其他方面和实施方式也是显而易见的。本文在示例中公开的各个方面和实施方式仅用于说明，并不具有限制性，其真正的范围和精神在权利要求书中指明。

Claims (11)

1.一种具有植入物表面的植入物(104)，包括：

微图案层(102)，通过微加工在所述植入物表面(1)上形成，其中所述微图案层(102)包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽(4)；和

主组分层(7，103)，沉积在所述微图案层(102)之上；

其中，所述植入物表面促进所述植入物(104)的生物整合。

2.根据权利要求1所述的植入物(104)，其中，所述主组分层(7，103)包括作为主组分的钛和钛合金、钛-钽合金、镁合金、钛-锆合金和/或它们的组合中的至少一者，并且其中所述主组分层(7，103)是通过使用高压冷喷涂沉积技术(6，402)沉积的，其中所述冷喷涂沉积技术(6，402)允许合成具有孔隙度的所述主组分层(7，103)，同时保留所述主组分的已喷涂物种的原相，其中所述主组分在沉积后形成厚度为70μm至800μm的层。

3.根据权利要求1所述的植入物(104)，其中，所述微沟槽(4)的形状包括半圆形、准三角形、十字形、等轴星形、椭圆形、圆形以及方形中的至少一者，其布置方式包括蜂窝状布置或平面六角形密集堆积布置中的至少一者，其中所述微沟槽的尺寸范围包括宽度10μm至50μm、深度50μm至500μm以及图案间距离400μm至2000μm中的一者或多者。

4.根据权利要求1所述的植入物(104)，还包括使用物理气相沉积(PVD)技术(403)沉积在所述主组分层(7，103)之上的抗微生物组分层(9)，其中所述抗微生物组分层(9)被配置为用于从所述抗微生物组分层(9)中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在所述植入物表面(1)上定殖。

其中所述抗微生物组分包括银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、铂(Pt)、钯(Pd)、铱(Ir)以及铜(Cu)、镍(Ni)或它们的组合中的至少一者。

5.根据权利要求4所述的植入物(104)，其中，所述抗微生物组分层(9)的沉积厚度在1nm至500nm之间，其中所述沉积厚度是基于所述抗微生物组分在所述植入物表面上的沉积速率对所述沉积的持续时间进行调谐来调节的，并且其中所述沉积厚度基于所述植入物的表面积来确定，以防止因所述抗微生物组分引起的细胞毒性。

6.一种制造具有植入物表面的植入物的方法(300)，所述方法包括以下步骤：

通过微加工(301)在所述植入物表面上形成微图案层，其中所述微图案层包括以周期性阵列布置的具有预定义尺寸的微沟槽；以及

在所述微图案层之上沉积(302)主组分层；

其中所述植入物表面促进所述植入物的生物整合。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述方法还包括一个或多个间歇步骤：超声波清洁、表面清洁和干燥，以去除有机/无机以及其他表面杂质；还有表面喷砂(502)步骤，用喷砂介质进行表面喷砂，以增加表面粗糙度；以及后处理步骤，用氮气/压缩空气吹气、灭菌以及包装/存储进行后处理。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述主组分层(103)包括作为主组分的钛和钛合金、钛-钽合金、镁合金、钛-锆合金和/或它们的组合中的至少一者，并且其中所述主组分层(103)是通过使用高压冷喷涂沉积技术(6，402)沉积的，其中所述冷喷涂沉积技术(6，402)允许合成具有孔隙度的所述主组分层(103)，同时保留所述主组分的已喷涂物种的原相，

其中所述主组分沉积形成厚度为70μm至800μm的层。

9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述微沟槽(4)的形状包括半圆形、准三角形、十字形、等轴星形、椭圆形、圆形以及方形中的至少一者，呈蜂窝状布置或平面六角形密集堆积式布置。

其中所述微加工包括形成尺寸范围包括宽度10μm至50μm、深度50μm至500μm以及图案间距离400μm至2000μm中的一者或多者的微沟槽(4)。

10.根据权利要求6所述的方法，还包括使用物理气相沉积(PVD)技术(403)在所述主组分层(7，103)之上沉积抗微生物组分层(9)，其中所述抗微生物组分层被配置为用于从所述抗微生物组分层中持续释放抗微生物组分，以抑制微生物生长并且防止微生物在所述植入物表面上定殖，

其中所述抗微生物组分包括银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、铂(Pt)、钯(Pd)、铱(Ir)、铜(Cu)以及镍(Ni)或它们的组合中的至少一者。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述抗微生物组分层(9)的沉积厚度在1nm至500nm之间，其中所述沉积厚度是基于所述抗微生物组分在所述植入物表面上的沉积速率对沉积的持续时间进行调谐来调节的，其中所述沉积厚度基于所述植入物的表面积来确定，以防止因抗微生物组分引起的细胞毒性。