CN118079091A - 预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料及其制备方法，属于生物医药材料技术领域。本发明通过解析天然颌骨力学性能及受力传导结构，以TPMS结构为基本单元，利用3D增材打印技术，通过调整TPMS单元参数获得咬合面与底缘加强仿生皮质骨、内部仿生松质骨的纯钛支架，并在咬合面根据缺牙情况个性化构建种植篮，最终获得预功能化牙颌重建复合纯钛生物材料，模拟截断性缺损的颌骨区域。同时，通过种植体表面改性，将BMP‑2修饰至纯钛支架表面，利用微流控技术制造载有磷酸钙的水凝胶微球，将其注射至纯钛支架内，以实现生物活化加速骨再生。因此，本发明填补了目前临床截断性骨缺损的功能性修复空白，为新一代口腔重建材料的研发提供新策略。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域，具体是一种与天然骨组织力学性能匹配、具有预功能化种植篮结构的治疗截断性骨缺损的牙颌重建复合纯钛生物材料。
背景技术
创伤、感染、骨肿瘤切除等原因造成的大面积骨缺损一直是具有挑战性的临床难题，几乎所有的截断性骨缺损都会出现延迟愈合或不愈合，极大的影响了患者的生活质量。据统计，在全球范围内，每年有超过220万例骨移植手术用于治疗骨科、神经外科和口腔颌面外科的骨缺损。在临床上，口腔骨组织缺损，尤其是大范围的牙槽骨量不足，将直接影响患者的口腔修复治疗，即咀嚼功能的重建和美观的恢复，尤其是对牙槽骨量要求较高的种植义齿修复。现有的临床治疗流程多为取髂骨或腓骨进行自体血管化骨瓣修复，待骨块稳定后，根据实际骨量确定后续种植方案；然而，髂骨的易吸收性、腓骨厚度不够局限了此类骨移植的广泛应用，也约束了此类病人后续开展种植治疗的可能性；同时，植骨与种植的分期手术极大的延长了治疗的周期和费用。另一方面，以往治疗策略大多基于“骨-骨”融合理念，但其存在稳定性较差，治疗过程冗长等弊端，近年来，钛金属植入物因其优异的生物相容性被广泛应用于临床，然而力学性能不匹配导致的应力屏蔽问题，及生物惰性引起的“金属-骨”整合不良仍是目前临床治疗大面积骨缺损的难点。因此，探索一种弹性模量与天然骨组织相匹配且具有一定生物活性的钛支架，在设计上加入牙种植的考量，全面兼顾骨重建与咬合重建，或能从预功能化角度做到精准、微创、短周期、低费用的解决目前临床治疗截断性颌骨缺损的系列问题。
基于该临床窘境，本发明拟通过解析天然颌骨力学性能及受力传导结构，以TPMS结构为基本单元，利用3D增材打印技术，通过调整TPMS单元参数获得咬合面与底缘加强仿生皮质骨、内部仿生松质骨的纯钛支架，并在咬合面根据缺牙情况个性化构建种植篮，最终获得预功能化牙颌重建复合纯钛生物材料，模拟截断性缺损的颌骨区域。同时，通过种植体表面改性，将人骨形态蛋白(BMP-2)修饰至纯钛支架表面，利用微流控技术制造载有磷酸钙的水凝胶微球，将其注射至纯钛支架内，以实现生物活化加速骨再生。因此，本发明填补了目前临床截断性骨缺损的功能性修复空白，为新一代口腔重建材料的研发提供新策略。
发明内容
本发明的目的在于填补截断性骨缺损无法牙颌同期功能性重建的临床空白，提出一种预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料及其制备方法。本发明以TPMS结构为基本单元，利用3D增材打印技术，通过调整TPMS单元参数获得咬合面与底缘加强仿生皮质骨、内部仿生松质骨的纯钛支架，并在咬合面根据缺牙情况个性化构建种植篮，同时结合BMP-2钛表面改性技术及生物活性微球修饰技术，完成预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备。
本发明所采用的具体技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，具体如下：
S1：基于天然颌骨形态和拓扑形貌，在Soildworks软件上设计以TPMS为基本结构单元的牙颌重建支架主体；
S2：在未来种植体处预留种植位点，以网状结构作为与所述牙颌重建支架主体中TPMS结构单元的衔接界面，以构建得到种植篮；
S3：基于所述牙颌重建支架主体，设计带孔金属侧翼作为与颊侧骨面固定的位点；在牙槽嵴顶皮质骨区预留种植位点处设计匹配种植体颈部螺纹的阴模；
S4：将经过步骤S1～S3处理后设计得到的不同参数的预功能化牙颌重建支架导入ANSYS软件，以纯钛的弹性模量设定相关参数，在预留种植位点处植入所述种植篮，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察不同参数的预功能化牙颌重建支架内部的应力及应变情况；
同时，将带有种植体的不同参数的预功能化牙颌重建支架置入骨缺损内，分别以分离、半固定及骨结合的形式设置绑定，模拟植入初期、中期和后期，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察不同参数的预功能化牙颌重建支架传递至周围天然颌骨的应力分布，评价不同参数的预功能化牙颌重建支架是否在愈合期间及愈合后产生应力屏蔽；
根据上述两者结果综合评定，筛选预功能化牙颌重建支架能获得最佳应力分布的模型参数；
S5：基于步骤S4所得最佳应力分布的模型参数，以纯钛粉末为原材料，采用选择性激光熔融技术制造系列预功能化牙颌重建钛支架；
S6：对所述预功能化牙颌重建钛支架表面进行清洁活化，而后用强碱在高温下进行碱热处理，浸泡于含有BMP-2的PBS溶液中，完成预功能化牙颌重建钛支架表面的BMP-2功能性修饰；
S7：将纳米级磷酸钙和光引发剂溶于GelMA溶液中获得墨水材料，利用微流控技术制造凝胶微球；
S8：将所述凝胶微球注射至步骤S6所得经BMP-2功能性修饰后的预功能化牙颌重建钛支架内，完成生物活性修饰，得到预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料。
作为优选，所述步骤S1中，通过调整牙颌重建支架主体的参数以调控其结构和力学性能，在实现外层小孔径致密皮质层和内层大孔径松质层的同时，满足强度和弹性模量与天然骨组织相匹配。
进一步的，所述参数包括孔径、孔隙率、壁厚和结构单元。
作为优选，所述步骤S6中，利用去离子水、无水乙醇和丙酮对预功能化牙颌重建钛支架表面进行清洁活化。
作为优选，所述步骤S6中，强碱为浓度5mol/L的氢氧化钠溶液。
作为优选，所述步骤S6中，碱热处理是指在60℃下油浴24h。
作为优选，所述步骤S6的PBS溶液中，BMP-2含量为10-50mg/ml。
作为优选，所述步骤S7的墨水材料中，GelMA溶液的质量浓度为5％-20％，磷酸钙的体积分数为5％-20％，光引发剂的体积分数0.5％，墨水材料的溶液pH为中性。
第二方面，本发明提供了一种利用第一方面任一所述制备方法得到的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料。
本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
1)本发明将牙种植修复与骨组织修复有机结合，将种植篮的设计加入颌骨重建的设计中，帮助种植体获得初期稳定性，一次手术达到两个器官的预功能化整复，为截断性颌骨缺损患者的修复治疗提供了新的思路。
2)本发明以金属TPMS结构单元为基础，匹配颌骨不同区域的骨质特性和力学特点，充分仿生设计并利用增材制造的优势，制备具抵抗应力屏蔽的颌骨截断性修复重建复合材料。
3)本发明充分利用BMP-2在成骨早期诱导MSC向成骨细胞分化，及纳米级CPO在成骨晚期快速诱导仿生矿化的优势，采用课题组前期研发的微球体系和钛表面层层自组装技术，从组装方式上做到时空调控动态缓释，匹配骨再生的过程，帮助复合材料的有效骨整合。
4)本发明设计的个性化预功能化牙颌重建生物材料可与数字化截骨手术导板相结合，通过钉道转移技术，完善此类患者的全数字化治疗流程，一次手术达到病灶切除与牙颌重建同期完成的效果，有效缩短了治疗流程，做到精准、微创医疗。
附图说明
图1为本发明预功能化牙颌重建生物医用材料的制造流程示意图；
图2为预功能化牙颌重建支架设计图；其中，(a)为正视图，(b)为剖面图；
图3为利用激光熔融技术打印制造的预功能化牙颌重建支架实物图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
如图1所示，本发明提供了一种预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，该制备方法具体如下：
S1：基于天然颌骨形态和拓扑形貌，在Soildworks软件上设计以TPMS为基本结构单元的牙颌重建支架主体。
在实际使用时，通过调整牙颌重建支架主体的参数以调控其结构和力学性能，在实现外层小孔径致密皮质层和内层大孔径松质层的同时，满足强度和弹性模量与天然骨组织相匹配。牙颌重建支架主体的参数包括孔径、孔隙率、壁厚和结构单元等。
S2：在未来种植体处预留种植位点，以网状结构作为与步骤S1所得牙颌重建支架主体中TPMS结构单元的衔接界面，以构建得到种植篮。
S3：基于步骤S1所得牙颌重建支架主体，设计带孔金属侧翼作为与颊侧骨面固定的位点，并在牙槽嵴顶皮质骨区预留种植位点处设计匹配种植体颈部螺纹的阴模。
在实际使用时，步骤S2和S3处理先后顺序无影响。带孔金属侧翼是指在牙颌重建支架主体两侧分别设置耳部结构，随后在每个耳部上沿竖直方向间隔开设若干孔洞，如图2和3所示。
S4：经过步骤S1～S3处理后得到预功能化牙颌重建支架，将设计得到的不同参数的预功能化牙颌重建支架导入ANSYS软件，以纯钛的弹性模量设定孔径、孔隙率、壁厚和结构单元等相关参数，在预留种植位点处植入所述种植篮，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察不同参数的预功能化牙颌重建支架内部的应力及应变情况；
同时，将带有种植体的不同参数的预功能化牙颌重建支架置入骨缺损内，分别以分离、半固定及骨结合的形式设置绑定，模拟植入初期、中期和后期，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察不同参数的预功能化牙颌重建支架传递至周围天然颌骨的应力分布，评价不同参数的预功能化牙颌重建支架是否在愈合期间及愈合后产生应力屏蔽；
根据上述两者结果综合评定，筛选预功能化牙颌重建支架能获得最佳应力分布的模型参数。
例如，在实际使用时，首先通过CBCT扫描获取术前患者影像学资料，设计截断性截骨位置，模拟术中去除骨块后，根据患者实际情况，皮质骨厚度、松质骨密度、缺失牙位、周围的重要解剖结构设计一定孔径、孔隙率、壁厚和TPMS结构单元的预功能化牙颌重建钛支架，模拟植入种植体后对种植体施加垂直和倾斜45度的咀嚼力，观察种植体、支架内部及支架对周围骨组织的应力分布；同样对支架施加模拟咀嚼力，观察支架内部及支架对周围骨组织的应力分布。选取无明显红色应力集中区域的参数作为最终打印参数。
S5：基于步骤S4所得最佳应力分布的模型参数，以纯钛粉末为原材料，采用选择性激光熔融技术制造系列预功能化牙颌重建钛支架。
如图1所示，在实际使用时，该步骤可以利用激光熔融3D打印机实现。
S6：对步骤S5所得的预功能化牙颌重建钛支架表面进行清洁活化，而后用强碱在高温下进行碱热处理，浸泡于含有BMP-2的PBS溶液中，完成预功能化牙颌重建钛支架表面的BMP-2功能性修饰。
在实际使用时，清洁活化可以利用去离子水、无水乙醇和丙酮实现。强碱可以采用浓度5mol/L的氢氧化钠溶液。碱热处理是指在60℃下油浴24h。PBS溶液中，BMP-2含量为10-50mg/ml。
S7：将磷酸钙和光引发剂溶于GelMA溶液中获得墨水材料，利用微流控技术制造凝胶微球。
在实际使用时，墨水材料中，GelMA溶液的质量浓度为5％-20％，磷酸钙的体积分数为5％-20％，光引发剂的体积分数0.5％，墨水材料的溶液pH为中性。如图1所示，微流控技术可以基于DLP光固化打印机实现。
S8：将步骤S7所得的凝胶微球注射至步骤S6所得经BMP-2功能性修饰后的预功能化牙颌重建钛支架内，完成生物活性修饰，得到预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料，如图3所示。
在实际使用时，可以将凝胶微球置入于10mL注射器内，而后注射至(一般注射满即可)经BMP-2功能性修饰后的预功能化牙颌重建钛支架内，完成生物活性修饰。
下面将通过实施例以进一步说明本发明材料的制备方法。
实施例
本实施例提供了一种预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，该制备方法的具体步骤如下：
1)设计牙颌重建支架主体
对患者颌骨病灶进行CBCT扫描，设计截骨范围，并基于该区域天然颌骨形态和拓扑形貌，在Soildworks软件上设计以TPMS为基本结构单元的牙颌重建支架主体，通过调整孔径、孔隙率、壁厚、结构单元等参数调控整体支架的结构和力学性能，在实现外层小孔径致密皮质层和内层大孔径松质层的同时，满足该区域强度和弹性模量与天然骨组织相匹配。
2)设计种植篮结构
基于患者拟切除的骨块及缺牙位置，在未来种植体处预留植体植入位点，以网状结构作为与牙颌重建支架主体TPMS结构单元的衔接界面；在牙槽嵴顶皮质骨区预期种植位点设计匹配种植体颈部螺纹的阴模。
3)设计金属侧翼
基于CBCT数据，避开重要解剖位置和邻牙牙根，在牙颌重建支架主体两侧设计带孔金属侧翼作为与颊侧骨面固定的位点。
4)有限元力学分析优化支架参数
将所设计的不同参数的预功能化牙颌重建支架导入ANSYS软件，以纯钛的弹性模量设定孔径、孔隙率、壁厚、结构单元，在预留种植位点植入植体，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察不同支架内部的应力及应变；同时，将带有种植体的牙颌重建支架置入骨缺损内，分别以分离、半固定及骨结合的形式设置绑定，模拟植入初期、中期和后期，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察支架传递至周围天然颌骨的应力分布，评价不同支架是否在愈合期间及愈合后产生应力屏蔽。根据上述两者结果综合评定，筛选能获得最佳应力分布的模型参数
5)预功能化牙颌重建支架的打印制造
以纯钛粉末为原材料，采用选择性激光熔融技术制造所筛最优参数的预功能化牙颌重建钛支架。
6)预功能化牙颌重建支架的表面处理
分别利用去离子水、无水乙醇、丙酮进行钛支架表面清洁活化，各20分钟，而后用浓度5mol/L氢氧化钠溶液在高温下进行碱热处理(60℃油浴24h)，浸泡于含有BMP-2(10-50mg/ml)的PBS溶液中，完成钛支架表面的BMP-2功能性修饰；
7)制备控释微球
在无菌条件下用生理盐水溶解GelMA(取代率60％)，得到质量浓度为10％的GelMA溶液。光引发剂(LAP,体积分数0.5％)和纳米级磷酸钙(10％体积分数)分别溶解于上述浓度的GelMA溶液中，得到微球预聚液。由于此时微球溶液呈弱酸性，因此通过投加适量的氢氧化钠来调节溶液的pH至中性(本实施例中pH为7.4)，得到墨水材料，接着经0.22μm滤器过滤后得到无菌电喷微球预聚液。利用微流控技术制备直径约为1-5mm的微球颗粒。
8)预功能化牙颌重建支架的微球负载
将凝胶微球置入于10mL注射器内，均匀注射至多孔钛支架内使其充满整个支架体部，避开种植篮区域，完成生物活性修饰。
9)预功能化牙颌重建生物医用材料的应用
临床根据截骨导板截去病灶区后，将预功能化牙颌重建生物医用材料植入于术区，钛钉固定，并植入特定型号的成品种植体，完成牙颌同期重建修复。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，具体如下：
S1：基于天然颌骨形态和拓扑形貌，在Soildworks软件上设计以TPMS为基本结构单元的牙颌重建支架主体；
S2：在未来种植体处预留种植位点，以网状结构作为与所述牙颌重建支架主体中TPMS结构单元的衔接界面，以构建得到种植篮；
S3：基于所述牙颌重建支架主体，设计带孔金属侧翼作为与颊侧骨面固定的位点；在牙槽嵴顶皮质骨区预留种植位点处设计匹配种植体颈部螺纹的阴模；
S4：将经过步骤S1～S3处理后设计得到的不同参数的预功能化牙颌重建支架导入ANSYS软件，以纯钛的弹性模量设定相关参数，在预留种植位点处植入所述种植篮，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察不同参数的预功能化牙颌重建支架内部的应力及应变情况；
同时，将带有种植体的不同参数的预功能化牙颌重建支架置入骨缺损内，分别以分离、半固定及骨结合的形式设置绑定，模拟植入初期、中期和后期，加载垂直及倾斜向咀嚼应力，观察不同参数的预功能化牙颌重建支架传递至周围天然颌骨的应力分布，评价不同参数的预功能化牙颌重建支架是否在愈合期间及愈合后产生应力屏蔽；
根据上述两者结果综合评定，筛选预功能化牙颌重建支架能获得最佳应力分布的模型参数；
S5：基于步骤S4所得最佳应力分布的模型参数，以纯钛粉末为原材料，采用选择性激光熔融技术制造系列预功能化牙颌重建钛支架；
S6：对所述预功能化牙颌重建钛支架表面进行清洁活化，而后用强碱在高温下进行碱热处理，浸泡于含有BMP-2的PBS溶液中，完成预功能化牙颌重建钛支架表面的BMP-2功能性修饰；
S7：将磷酸钙和光引发剂溶于GelMA溶液中获得墨水材料，利用微流控技术制造凝胶微球；
S8：将所述凝胶微球注射至步骤S6所得经BMP-2功能性修饰后的预功能化牙颌重建钛支架内，完成生物活性修饰，得到预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料。
2.根据权利要求1所述的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，通过调整牙颌重建支架主体的参数以调控其结构和力学性能，在实现外层小孔径致密皮质层和内层大孔径松质层的同时，满足强度和弹性模量与天然骨组织相匹配。
3.根据权利要求2所述的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，所述参数包括孔径、孔隙率、壁厚和结构单元。
4.根据权利要求1所述的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中，利用去离子水、无水乙醇和丙酮对预功能化牙颌重建钛支架表面进行清洁活化。
5.根据权利要求1所述的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中，强碱为浓度5mol/L的氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1所述的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中，碱热处理是指在60℃下油浴24h。
7.根据权利要求1所述的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S6的PBS溶液中，BMP-2含量为10-50mg/ml。
8.根据权利要求1所述的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S7的墨水材料中，GelMA溶液的质量浓度为5％-20％，磷酸钙的体积分数为5％-20％，光引发剂的体积分数0.5％，墨水材料的溶液pH为中性。
9.一种利用权利要求1～8任一所述制备方法得到的预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202410097375.8A CN118079091A (zh) | 2024-01-24 | 2024-01-24 | 预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202410097375.8A CN118079091A (zh) | 2024-01-24 | 2024-01-24 | 预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料及其制备方法 |
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|---|---|
| CN118079091A true CN118079091A (zh) | 2024-05-28 |
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ID=91160399
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| CN202410097375.8A Pending CN118079091A (zh) | 2024-01-24 | 2024-01-24 | 预功能化牙颌重建增材制造生物医用材料及其制备方法 |
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| CN (1) | CN118079091A (zh) |
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- 2024-01-24 CN CN202410097375.8A patent/CN118079091A/zh active Pending
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