CN118056133A - 评估肿瘤免疫微环境的评分模型及其构建方法 - Google Patents

评估肿瘤免疫微环境的评分模型及其构建方法 Download PDF

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CN118056133A CN202180102574.8A CN202180102574A CN118056133A CN 118056133 A CN118056133 A CN 118056133A CN 202180102574 A CN202180102574 A CN 202180102574A CN 118056133 A CN118056133 A CN 118056133A
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Abstract

一种评估肿瘤免疫微环境的评分模型及其构建方法，涉及生物信息领域。利用该方法构建获得的评分模型，全面衡量了肿瘤微环境免疫组分的程度，该模型着眼于各种免疫细胞组分与平均水平的差异，将难以叠加的差异水平转化为概率模型，解决了浸润水平量纲不统一的难题。

Description

评估肿瘤免疫微环境的评分模型及其构建方法 技术领域
本公开涉及生物信息领域，具体地，本公开涉及一种评估肿瘤免疫微环境的评分模型及其构建方法。
背景技术
肿瘤微环境(Tumor microvironment，TME)是一个高度复杂、动态的系统，主要由肿瘤细胞及其周围的免疫细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、附近的间质组织、微血管等等构成。在这个环境中，肿瘤细胞与其邻近的细胞处于频繁的交流之中，这种交流是动态的、双向的，在交流中肿瘤不断改变维持自身生存和发展的条件，进而影响其生长、侵袭和转移。肿瘤免疫编辑学说作为当前被认可的肿瘤免疫逃逸理论，将肿瘤的发展分为三个阶段，其中第一个阶段——清除期，机体的免疫监视功能通过抗肿瘤免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。免疫系统之所以在免疫监视中发挥重要的作用，是因为适应性免疫系统的免疫细胞(如T细胞、B细胞)和先天性免疫系统的免疫细胞(如NK细胞、DC细胞等)浸润到肿瘤微环境中，调控肿瘤进展。而肿瘤发展的第三个阶段—免疫逃逸期，肿瘤通过第二阶段平衡期的免疫编辑具备了抵抗免疫系统清除的功能，并发展为具有临床表现的肿瘤。
肿瘤微环境中的免疫浸润细胞发挥的作用不容小觑，研究方法也愈发丰富。从前对于浸润的免疫细胞研究多是基于免疫组化或免疫荧光技术，现在随着NGS技术的不断发展，RNAseq应用于肿瘤浸润细胞组分的评估方法也逐渐成熟，各种软件如xCell:Aran D,Hu Z,Butte A J.xCell(Digitally portraying the tissue cellular heterogeneity landscape.2017.)、CIBERSORT(Chen B,Khodadoust M S,Liu C L,et al.Profiling Tumor Infiltrating Immune Cells with CIBERSORT[J].Methods in Molecular Biology,2018,1711:243.)、Timer(Li T,Fan J,Wang B,et al.TIMER:A Web Server for Comprehensive Analysis of Tumor-Infiltrating Immune Cells[J].Cancer Research,2017,77(21):e108.)等都广泛应用于科学研究中，它们使用反卷积算法或标记基因算法衡量出肿瘤中各类细胞组分的浸润水平。目前流行的Estimate(Yoshihara K,Shahmoradgoli M,E Martínez,et al.Inferring tumour purity and stromal and immune cell admixture from expression data[J].Nature Communications,2013,4.)算法也在一定程度评估了肿瘤微环境中的免疫组分情况。
虽然上述软件都从不同角度反映了免疫微环境，但鲜有全面反映免疫浸润水平的指标。因此，亟需开发一种能够全面反映肿瘤微环境免疫浸润水平指标的方法。
发明内容
本公开旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本公开提供了一种用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型的构建方法，利用该方法构建获得的评分模型，全面衡量了肿瘤微环境免疫组分的程度，该模型着眼于各种免疫细胞组分与平均水平的差异，将难以叠加的差异水平转化为概率模型，解决了浸润水平量纲不统一的难题。
在本公开的第一方面，本公开提出了一种用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型的构建方法。根据本公开的实施方案，所述方法包括：
(1)收集数据，所述数据包括分析数据集，其中，所述分析数据集包括多个癌种的转录组测序数据，每个癌种包括多个样本；
(2)计算所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分；
(3)利用步骤(2)获得的所述每一种免疫细胞类型组分的浸润得分确定相应免疫细胞类型组分得分的分布区间，获得肿瘤浸润免疫细胞组分概率分布；
(4)利用所述肿瘤浸润免疫细胞组分概率分布，针对所述分析数据集中每个样本的每一种细胞类型，计算对免疫组分的贡献度，构建用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型，
所述评分模型为：
ICS＝-Σlog 2p cell_i
其中，所述p cell_i代表所述样本中属于免疫组分的一类细胞组分得分出现的概率，i表示细胞种类，所述ICS为所述样本中属于免疫细胞组分的一类细胞对免疫组分的贡献度。
现有的RNAseq应用于肿瘤浸润细胞组分的评估方法，不能全面反映免疫浸润水平的指标。目前流行的Estimate算法，开发的初衷是估计肿瘤纯度，也并非为了反映肿瘤免疫微环境的情况。基于此，发明人获得上述第一方面所述的用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型的构建方法，利用该方法构建获得的评分模型，不同于以往的肿瘤免疫微环境评估模式，本方法以贡献度的方式量化出各类细胞偏离一般水平的程度，反映出了微环境中多种类免疫细胞的总体水平与普遍水平的差别，能够全面评估免疫微环境情况，从而实现免疫微环境差异对于预后带来的影响的研究。
根据本公开的实施方案，所述数据进一步包括补充数据集，所述补充数据集包括多个癌种样本以及标准品样本的转录组测序数据。
根据本公开的实施方案，所述标准品样本选自人类通用参考RNA标准品样本。
根据本公开的实施方案，步骤(2)进一步包括：
1)将所述分析数据集中的每个样本的数据分别与所述补充数据集合并，获得合并后数 据集；
2)计算所述合并后数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分，提取所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分。
根据本公开的实施方案，步骤(3)进一步包括：
ⅰ)将所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分和所述补充数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分作为所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型的分布估计集，根据所述分布估计集中的最大值和最小值，确定分布区间；
ⅱ)将所述分布区间等分，获得多个子区间，统计每个所述子区间的频数，获得每个所述子区间的频率，基于每个所述子区间的频数和每个所述子区间的频率获得肿瘤浸润免疫细胞组分概率分布。
根据本公开的实施方案，将所述分布区间等分为8～12个子区间。
根据本公开的实施方案，所述每一种免疫细胞类型组分的浸润得分通过肿瘤免疫浸润组分分析软件获取。
根据本公开的实施方案，所述肿瘤免疫浸润组分分析软件选自Timer软件、CIBERSORT软件或xCell软件。
根据本公开的实施方案，所述肿瘤免疫浸润组分分析软件为xCell软件。
基于现有衡量指标的局限性，本公开提供的用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型的构建方法，整合基于xCell等算法计算的肿瘤中各类细胞组分的水平，全面衡量肿瘤免疫微环境。相比于其他同类软件，xCell考察的细胞类型更多，高达64种，其中免疫细胞高达34种，这是其他软件无法比拟的。
本公开第二方面提供一种评估肿瘤免疫微环境的评分模型。根据本公开的实施方案，所述评分模型通过第一方面所述的构建方法构建获得。
本公开第三方面提供第二方面所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型在评估肿瘤免疫微环境中的用途。
本公开第四方面提供一种评估肿瘤免疫微环境的方法。根据本公开的实施方案，所述方法包括：
利用第二方面所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型，获取待测样本中预定癌种的属于免疫组分的细胞的ICS值，将所述ICS值与预设ICS值进行比较，评估肿瘤免疫微环境。
本公开第五方面提供第二方面所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型在肿瘤患者的预后评估中的用途。
本公开第六方面提供一种肿瘤患者的预后评估方法。根据本公开的实施方案，所述方 法包括：
Ⅰ)利用第二方面所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型，获取分析数据集中预定癌种的属于免疫组分的细胞的ICS值，建立ICS值与肿瘤患者生存的关系，确定ICS值对于患者生存的最优分组阈值；
Ⅱ)利用所述评估肿瘤免疫微环境的评分模型获取待测肿瘤患者的样本的ICS值，通过Ⅰ)中所述的ICS值对于患者生存的最优分组阈值，获取所述肿瘤患者的预后情况。
发明人发现，在多个癌种的样本集中，ICS指标与患者生存显著相关，即使这些患者并没有进行免疫治疗。因此，根据ICS指标与肿瘤患者生存分析的关系，能够获取肿瘤患者的预后情况。
根据本公开的实施方案，步骤Ⅰ)进一步包括：
根据所述分析数据集中每个样本对应的临床随访数据，获取总生存期或无进展生存期，将所述总生存期或无进展生存期作为生存数据，获取ICS值与肿瘤患者生存分析的关系。
根据本公开的实施方案，所述临床随访数据包括患者的生存时间、生存状态以及对免疫检查点抑制剂治疗的响应情况。
本公开第七方面提供第二方面所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型在评估免疫治疗疗效中的用途。
本公开第八方面提供一种免疫治疗疗效的评估方法。根据本公开的实施方案，所述方法包括：
a)利用第二方面所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型，获取分析数据集中预定癌种的属于免疫组分的细胞的ICS值，根据患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应情况，建立ICS值联合基因标志物的表达水平的分组关系，其中，所述基因标志物为与肿瘤发生、发展相关的基因标志物；
b)利用所述评估肿瘤免疫微环境的评分模型获取源自免疫检查点抑制剂治疗的响应情况未知的待测肿瘤患者的样本在免疫治疗前的ICS值及基因标志物的表达水平，通过a)中所述的联合分组关系，评估免疫治疗疗效。
发明人发现，根据患者的免疫治疗数据集，发现ICS值联合肿瘤基因标志物表达的分组关系与免疫治疗疗效相关。因此，根据ICS指标与肿瘤患者在免疫治疗前的基因标志物的表达水平，能够评估免疫治疗疗效。
本公开的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本公开的实践了解到。
附图说明
本公开的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了本公开一个实施例的构建评估肿瘤免疫微环境的评分模型的方法的流程图；
图2A-2V显示了实施例1中PFI显著相关的TCGA数据集生存分析结果图；
图3显示了实施例2中的ICS与预后的关系；
图4显示了实施例2中的ICS与免疫治疗疗效的关系，其中，免疫治疗响应程度用不同颜色表示，黑色代表完全响应，深灰色代表部分响应，浅灰色代表疾病发生进展。点的大小表示了样本生存时间，点越大患者生存时间越长。生存状态则用不同的形状表示，圆形代表患者仍处于生存状态，三角形代表患者已经死亡。图中增加了两条虚线作为辅助将样本分为了四个部分。
发明详细描述
下面详细描述本公开的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本公开，而不能理解为对本公开的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本公开的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
针对缺少全面衡量肿瘤微环境免疫浸润水平指标的问题，发明人开发了ICS(Immune Contribution Signature)评分模型。
在本公开的一个具体的实施方案中，提供一种用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型的构建方法，如图1所示，该方法包括步骤：
S1、数据准备：
数据包括分析数据集、分癌种参考数据集，可选的，增加补充数据集。
S2、肿瘤浸润免疫细胞组分分析：
使用肿瘤免疫浸润组分分析软件计算样本中每一种免疫细胞组分的得分。
S3、肿瘤浸润免疫细胞组分分布估计：
根据得到的各个免疫细胞类型组分得分量化免疫组分的水平。发现不同类型的细胞组分其得分分布范围各不相同，有些细胞组分得分整体都比较高，有些却比较低，有些细胞组分得分变化范围比较大，有些却比较小。量纲不同成为了肿瘤浸润免疫组分全面估计的关键性问题。如果只是单纯的将所有免疫细胞组分得分简单的进行加和，那本身浸润水平 高的细胞类型占的比重会很大，而本身浸润水平低的细胞类型其比重就会很小，甚至可以忽略不计。为了消除这种量纲不同造成的偏倚，将对一种免疫细胞浸润水平的评估转换为该细胞对免疫组分的贡献度的评估。
发明人认为，如果一个样本中某种免疫细胞的浸润水平和大量其他样本相比显著不同，如明显的高于其他样本，那么这个样本中该类细胞对免疫组分的贡献度就要大于其他样本中该细胞的贡献度。因此，可以根据大量样本中的各细胞类型的浸润水平统计出浸润水平分布，之后考察每个待考察样本的每类细胞在该分布中出现的概率，如果出现的概率低，就认为贡献度高，如果出现的概率高，就认为其贡献度低。
对于全部样本的每一种细胞类型，统计其最小值和最大值，根据此最小值和最大值确定该类细胞组分得分的分布区间，将该区间十等分，统计每个子区间的频数并计算每个子区间的频率，以此作为肿瘤浸润免疫细胞组分的概率分布估计。
S4、免疫组分贡献度计算：
根据上一步得到的肿瘤浸润免疫细胞组分的概率分布，对于分析数据集中的某一样本，考察其每一种细胞类型组分得分分别落入哪个子区间，每个组分对应的概率记作p cell_i。每一个样本均以下述公式计算样本的免疫组分贡献度：
ICS＝-Σlog 2p cell_i
其中p cell_i代表该样本中属于免疫组分的某类细胞组分得分出现的概率，i表示细胞种类，ICS为该样本中属于免疫组分的某类细胞组分对免疫组分的贡献度。
S5、与预后的关系
使用R软件包survival、survminer对计算了ICS的样本进行Kaplan Meier生存分析。ICS分数是没有明确阈值划分的连续变量，这里先使用surv_cutpoint函数确定出生存分析的最佳分组阈值，以此阈值划分出ICS-high组和ICS-low组，进而进行生存分析。生存分析p值小于0.05，代表ICS与预后显著相关。
S6、与免疫治疗疗效的关系
对于有免疫治疗疗效信息的样本，提取分析数据集中每个样本的CD274基因表达值作为x轴坐标，ICS值作为y轴坐标，免疫治疗反应程度用不同颜色表示，生存时间用点的大小表示，生存状态用不同的形状表示，绘制散点图。进一步观察预后好的样本是否有集中趋势，以此判断指标与免疫治疗疗效间的关系。
下面将结合实施例对本公开的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注 明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
1、数据准备
为全面考察各癌种的ICS指标情况，分析数据集为各个癌种的基因表达文件，文件来自于癌症基因图谱(TCGA)的转录组测序技术(RNA-seq)数据，除此之外，还要下载其对应的临床随访数据，临床随访数据来源于An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics文献的补充材料。此实例中分癌种参考数据集为空，另外增加了补充数据集，为自主建立的201例RNAseq样本数据集，该补充数据集用于免疫细胞组分估计的分析。TCGA数据集信息示于表1。
表1
2、肿瘤浸润免疫细胞组分分析
此实例中使用xCell软件计算样本中细胞组分的得分。xCell软件可检测的免疫细胞类型如下表2：
表2
xCell软件是一款基于特征基因算法的软件，其核心算法为单样本基因集富集分析(single sample Gene Set Enrichment Analysis，ssGSEA)，该算法可以有效避免特征矩阵的依赖，其结果更可靠。但是，xCell软件也有其局限性，它要求分析时同时输入的样本量尽量大，这样分析结果更准确。为了规避xCell软件的局限性，增加分析稳定性，引入了补充数据集，该数据集中包含了众多癌种样本以及对照、标准品样本等。将分析数据集中的每一例样本分别合并补充数据集进行xCell分析，分析后提取每个TCGA数据集中每个样本的免疫细胞浸润得分，按数据集合并后作为该数据集的肿瘤浸润免疫细胞组分结果。补充数据集单独进行一次xCell分析，分析结果作为补充数据集的肿瘤浸润免疫细胞组分结果。
3、肿瘤浸润免疫细胞组分分布估计
对于每一个数据集的每一种细胞类型，分别估计其浸润得分的分布情况。下面以ACC数据集DC细胞为例进行详细说明。
选取ACC数据集和补充数据集中DC细胞浸润得分作为ACC数据集DC细胞的分布估计集。根据估计集中的最小值和最大值确定分布区间，将该区间十等分，统计每个子区间的频数并计算每个子区间的频率，以此作为ACC数据集DC细胞的概率分布估计。
4、免疫组分贡献度计算
根据上一步得到的肿瘤浸润免疫细胞组分的概率分布，进一步进行免疫组分贡献度的计算。
这里仍以ACC数据集举例，对于某一样本s1，其DC细胞的贡献度为﹣log 2p DC_1，其中，p DC_1代表s1样本的DC细胞浸润得分所在的分布子区间对应的概率。类似地，将s1样本全部免疫细胞类型的贡献度分别计算后进行加和，即得到该样本的免疫组分贡献度得分，公式如下：
ICS＝-Σlog 2p cell_i
数据集中每个样本都可以计算出一个ICS值，进一步考察ICS指标。
5、与预后的关系
使用R软件包survival、survminer对每个数据集分别进行Kaplan Meier生存分析。ICS分数是没有明确阈值划分的连续变量，这里先使用surv_cutpoint函数确定出生存分析的最佳分组阈值，以此阈值划分出ICS-high组和ICS-low组，进而进行生存分析。临床随访数 据中选择总生存期(OS，Overall Survival)和无进展生存期(PFI，Progression Free Interval)作为生存数据。生存分析p值小于0.05，代表ICS与预后显著相关。图2A-2V展示了PFI显著相关的TCGA数据集生存分析结果图。表3显示了TCGA数据集的ICS生存分析结果。
表3
数据集名称 OS_p值 PFI_p值
ACC 0.00033 0.00045
BLCA 0.3 0.028
BRCA 0.2 0.053
CESC 0.081 0.024
CHOL 0.055 0.018
COAD 0.015 0.03
DLBC 0.02 0.0016
ESCA 0.001 0.01
GBM 0.1 0.00027
HNSC 0.14 0.13
KICH 0.07 0.03
KIRC 0.0078 0.0022
KIRP 0.03 0.012
LAML 0.04 -
LGG 0.31 0.17
LIHC 0.023 0.0039
LUAD 0.1 0.08
LUSC 0.03 0.019
MESO 0.39 0.0044
OV 0.09 0.08
PAAD 0.14 0.08
PCPG 0.0029 0.0043
PRAD 0.019 0.015
READ 0.07 0.21
SARC 0.09 0.21
SKCM 0.0013 0.025
STAD 0.11 0.17
TGCT 0.11 0.16
THCA 0.06 0.04
THYM 0.029 0.0037
UCEC 0.025 0.035
UCS 0.19 0.04
UVM 0.0048 0.046
上述分析结果可以得出，在大部分的癌种中，ICS结果均与患者生存显著相关，特别是PFI的生存分析结果，说明ICS反映的免疫微环境情况与癌症进展相关性很强。
实施例2
1、数据准备
为考察任一分析数据集的ICS指标情况，本实施例中分析数据集来自于美国国立生物技术信息中心NCBI创建并维护的基因表达数据库GEO，数据集编号为GSE78220。该数据集为抗pd-1检查点抑制治疗前黑色素瘤的mRNA表达的数据集，包含28例样本。另外，从其对应的文献中下载样本的临床信息，包括生存时间、生存状态以及对免疫检查点抑制剂治疗的响应情况。由于不同的癌症种类有其本身的免疫微环境特点，如果可以根据待分析样本的癌症种类选择对应癌种的参考数据集会更有意义。因此，对于TCGA中包含癌种的数据集，增加对应癌种的TCGA数据集作为分癌种参考数据集，此实施例中使用了SKCM数据集。由于TCGA数据集中某些癌种的样本量也比较小，为了增加稳定性和普适性，也引入实施例1中的补充数据集共同分析。
特别地，对于此GEO分析数据集，需先进行探针名-基因名转换的准备工作。
2、肿瘤浸润免疫细胞组分分析
此实例中使用xCell软件计算样本中细胞组分的得分，具体过程参考实施例1的步骤2。
3、肿瘤浸润免疫细胞组分分布估计
对于GSE78220数据集的每一种细胞类型，分别估计其浸润得分的分布情况。选取GSE78220数据集、TCGA的SKCM数据集和补充数据集作为分布估计集。具体过程参考实施例1的步骤3。
4、免疫组分贡献度计算
根据上一步得到的肿瘤浸润免疫细胞组分的概率分布，进一步进行免疫组分贡献度的计算。具体过程参考实施例1的步骤4。
5、与预后的关系
使用R软件包survival、survminer对每个数据集分别进行Kaplan Meier生存分析。ICS分数是没有明确阈值划分的连续变量，这里发明人先使用surv_cutpoint函数确定出生存分析的最佳分组阈值，以此阈值划分出ICS-high组和ICS-low组，进而进行生存分析。此实施例的临床随访数据为总生存期。图3展示了此实施例的生存分析结果图，可以看出ICS-high组的预后明显优于ICS-low组，ICS与患者生存情况显著相关。
6、与免疫治疗疗效的关系
提取GSE78220数据集中每个样本的CD274基因(即PD-L1)表达值作为x轴坐标，ICS值作为y轴坐标绘制散点图，见图4。免疫治疗响应程度用不同颜色表示，黑色代表完全响应，深灰色代表部分响应，浅灰色代表疾病发生进展。点的大小表示了样本生存时间， 点越大患者生存时间越长。生存状态则用不同的形状表示，圆形代表患者仍处于生存状态，三角形代表患者已经死亡。图中增加了两条虚线作为辅助将样本分为了四个部分，不难看出对于免疫治疗的响应效果好的样本大多位于ICS-high且PD-L1高表达的区域，ICS联合PD-L1表达的指标或对免疫治疗疗效起到预测作用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本公开的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本公开的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本公开的限制，本领域的普通技术人员在本公开的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (16)

  1. 一种用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型的构建方法，其中，所述方法包括：
    (1)收集数据，所述数据包括分析数据集，其中，所述分析数据集包括多个癌种的转录组测序数据，每个癌种包括多个样本；
    (2)计算所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分；
    (3)利用步骤(2)获得的所述每一种免疫细胞类型组分的浸润得分确定相应免疫细胞类型组分得分的分布区间，获得肿瘤浸润免疫细胞组分概率分布；
    (4)利用所述肿瘤浸润免疫细胞组分概率分布，针对所述分析数据集中每个样本的每一种细胞类型，计算对免疫组分的贡献度，构建用于评估肿瘤免疫微环境的评分模型，
    所述评分模型为：
    ICS＝-Σlog 2p cell_i
    其中，所述p cell_i代表所述样本中属于免疫组分的一类细胞组分得分出现的概率，i表示细胞种类，所述ICS为所述样本中属于免疫细胞组分的一类细胞对免疫组分的贡献度。
  2. 根据权利要求1所述的构建方法，其中，所述数据进一步包括补充数据集，所述补充数据集包括多个癌种样本以及标准品样本的转录组测序数据；
    任选地，所述标准品样本选自人类通用参考RNA标准品样本。
  3. 根据权利要求2所述的构建方法，其中，步骤(2)进一步包括：
    1)将所述分析数据集中的每个样本的数据分别与所述补充数据集合并，获得合并后数据集；
    2)计算所述合并后数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分，提取所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分。
  4. 根据权利要求2或3所述的构建方法，其中，步骤(3)进一步包括：
    ⅰ)将所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分和所述补充数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型组分的浸润得分作为所述分析数据集中每个样本中每一种免疫细胞类型的分布估计集，根据所述分布估计集中的最大值和最小值，确定分布区间；
    ⅱ)将所述分布区间等分，获得多个子区间，统计每个所述子区间的频数，获得每个所述子区间的频率，基于每个所述子区间的频数和每个所述子区间的频率获得肿瘤浸润免疫细胞组分概率分布。
  5. 根据权利要求4所述的构建方法，其中，将所述分布区间等分为8～12个子区间。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的构建方法，其中，所述每一种免疫细胞类型组分 的浸润得分通过肿瘤免疫浸润组分分析软件获取。
  7. 根据权利要求6所述的构建方法，其中，所述肿瘤免疫浸润组分分析软件选自Timer软件、CIBERSORT软件或xCell软件。
  8. 一种评估肿瘤免疫微环境的评分模型，其中，所述评分模型通过权利要求1-7中任一项所述的构建方法构建获得。
  9. 权利要求8所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型在评估肿瘤免疫微环境中的用途。
  10. 一种评估肿瘤免疫微环境的方法，其中，所述方法包括：
    利用权利要求8所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型，获取待测样本中预定癌种的属于免疫组分的细胞的ICS值，将所述ICS值与预设ICS值进行比较，评估肿瘤免疫微环境。
  11. 权利要求8所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型在肿瘤患者的预后评估中的用途。
  12. 一种肿瘤患者的预后评估方法，其中，所述方法包括：
    Ⅰ)利用权利要求8所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型，获取分析数据集中预定癌种的属于免疫组分的细胞的ICS值，建立ICS值与肿瘤患者生存的关系，确定ICS值对于患者生存的最优分组阈值；
    Ⅱ)利用所述评估肿瘤免疫微环境的评分模型获取待测肿瘤患者的样本的ICS值，通过Ⅰ)中所述的ICS值对于患者生存的最优分组阈值，获取所述肿瘤患者的预后情况。
  13. 根据权利要求12所述的预后评估方法，其中，步骤Ⅰ)进一步包括：
    根据所述分析数据集中每个样本对应的临床随访数据，获取总生存期或无进展生存期，将所述总生存期或无进展生存期作为生存数据，获取ICS值与肿瘤患者生存分析的关系。
  14. 根据权利要求13所述的预后评估方法，其中，所述临床随访数据包括患者的生存时间、生存状态以及对免疫检查点抑制剂治疗的响应情况。
  15. 权利要求8所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型在评估免疫治疗疗效中的用途。
  16. 一种免疫治疗疗效的评估方法，其中，所述方法包括：
    a)利用权利要求8所述的评估肿瘤免疫微环境的评分模型，获取分析数据集中预定癌种的属于免疫组分的细胞的ICS值，根据患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应情况，建立ICS值联合基因标志物的表达水平的分组关系，其中，所述基因标志物为与肿瘤发生、发展相关的基因标志物；
    b)利用所述评估肿瘤免疫微环境的评分模型获取源自免疫检查点抑制剂治疗的响应情况未知的待测肿瘤患者的样本在免疫治疗前的ICS值及基因标志物的表达水平，通过a)中所述的联合分组关系，评估免疫治疗疗效。
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WO2019149817A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Ventana Medical Systems, Inc. Methods and systems for evaluation of immune cell infiltrate in stage iii colorectal cancer
CN111424086A (zh) * 2020-03-19 2020-07-17 上海交通大学 用于胃癌诊断及预后评估的生物标记物及应用和检测试剂盒
CN112011616B (zh) * 2020-09-02 2022-10-14 上海顿慧医疗科技发展有限公司 预测肝细胞癌肿瘤免疫浸润和术后生存时间的免疫基因预后模型
CN112164422A (zh) * 2020-10-12 2021-01-01 郑州大学第一附属医院 一种量化time浸润模式的评分方法

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