CN117982146A - 用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，包括可拉伸基底层、脑氧监测封装层、微流道封装层和电极封装层形成的框架主体以及设置在其中的微流道层、通过可拉伸导电层电连接的脑氧监测功能层和电生理电极、以及设置在其上的水凝胶界面层，电生理电极一端伸出框架主体，水凝胶界面层覆盖电生理电极伸出电极封装层之外的部分，微流道层上设置肿瘤治疗药物微流道和黏性调控溶液微流道，其一端伸出微流道封装层和电极封装层，且出口处设有温度响应水凝胶阀门。本发明可通过温度响应水凝胶阀门的开闭，实现水凝胶界面层的黏性调控以及肿瘤药物的按需释放。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用器械技术领域，具体涉及一种用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统。
背景技术
颅内肿瘤指发生于颅腔内的神经系统肿瘤，包括起源于神经上皮组织、脑膜、生殖细胞、外周神经等的原发性肿瘤以及自其他系统颅内转移而来的继发性肿瘤。颅内肿瘤包括胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤等，其中胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤之一，与神经胶质细胞异常增生紧密相关，其常见于大脑的多个部位，包括大脑半球、脑干和小脑，具有高度侵袭性和异质性，给患者的神经功能和整体生活质量造成严重影响。例如胶质瘤会对颅内正常神经传导产生干扰，导致患者出现头痛、视觉、言语、运动等方面的功能障碍。其次，颅内胶质瘤异常生长可能干扰认知中枢功能区域，导致患者出现记忆力减退、思维能力下降、注意力不集中等认知障碍。此外，颅内胶质瘤的存在可能导致颅内压增高，引起头痛、呕吐等症状。肿瘤细胞的恶性增殖还可能通过影响内分泌系统功能从而引起全身生理状态的紊乱。随着人口老龄化、环境污染、放射线暴露等诸多因素的影响，神经系统胶质瘤的发病率逐渐上升。而胶质瘤存在预后不良、复发率高、死亡率高等特点，标准护理治疗后的中位生存期仅 为15-16个月，5年总生存率低于5%。而胶质瘤的发展趋势是从非特异性、轻微的症状逐渐演变为严重、影响多个方面的症状。因此，为提高患者的生存率和生活质量，急需实现颅内胶质瘤的早期诊断和有效治疗。
目前，采用开颅手术切除颅内肿瘤如胶质瘤仍然是主要的治疗手段。术前针对肿瘤进行精准定位，术中在目标区域进行开颅并提供清晰的手术视野和操作空间，并暴露病灶区域，以便进行肿瘤的切除和给药等治疗操作。然而，由于肿瘤可能位于大脑中枢功能敏感区域，手术需要彻底切除瘤体，同时保证最小化周围正常神经组织的损伤。这要求医护人员在手术过程中对肿瘤的边缘和周围组织进行高度精准的辨别和极为精细的操作，技术门槛较高，术中常存在一些潜在的风险和并发症，如感染、出血、脑水肿、神经功能损伤等。此外，恶性肿瘤如胶质瘤的浸润性生长使得手术切除极其困难，并且会刺激肿瘤细胞的快速增殖，导致肿瘤复发并在手术切除后不久死亡。因此，急需开发新型肿瘤切除手术术中生理状态监测和治疗的设备，以减少手术并发症的发生概率和有效治疗患者的症状。
在颅内肿瘤切除手术中，颅内生理信号监测为手术医生提供了实时的神经功能状态信息，有助于最大程度地保护患者的神经系统，成为反馈患者颅脑生理状态的最有效的信息参数之一。通过采集脑电信号，帮助医护人员了解病患的神经活动模式、脑电节律以及识别异常电活动，如癫痫发作，引起医护人员的警觉，并及时采取必要的措施以维护患者的神经功能，这对于手术中保护脑功能至关重要。
颅内诱发电位也是评估神经功能的另一种有效方法，可通过刺激神经结构并记录相应的电信号来监测手术过程中颅内特定神经路径的功能状态，例如运动神经通路或感觉神经通路。通过在手术刺激过程中观察患者的神经反应，有助于医护人员在手术中调整策略，最小化神经结构的潜在风险。此外，脑氧信号监测能够提供关于脑血流和氧供应的实时信息。在颅内肿瘤切除手术中，手术干预可能影响脑血流，而脑氧信号监测能够及时发现脑部氧合状态的变化。通过监测氧分压和氧饱和度等指标，医生可以迅速识别是否存在脑组织缺氧的风险，并采取适当的干预措施，以确保脑细胞得到足够的氧气供应。
商用的颅内电生理监测设备通过植入刚性电极到颅脑组织内进行脑电、诱发电位的的刺激和采集。然而，由于颅脑组织极为脆弱，模量小，刚性电极往往可拉伸性差，模量高，在手术植入过程中，商用电极的穿刺和植入过程可能引起颅脑组织的机械性创伤，甚至可能损伤到靠近的血管或神经结构。这种损伤可能导致术后并发症，如出血、感染或神经功能障碍。由于商用颅脑电极的模量大，粘性低且无法调控，无法与颅脑组织共型贴附，在长期监测过程中，可能会出现电极脱落，信号失真或完全丧失，将极大影响采集的脑电信号质量和实时记录。此外，现有商用脑氧监测设备体积大、成本高，多为刚性芯片模块构成，无法在狭小的开颅视野下实现颅脑组织的无缝集成和准确监测。
因此，针对颅内肿瘤切除手术监测技术需求，急需开发一种具有高柔性、黏性可调的柔性混合电子系统，实现术中与颅脑组织紧密贴附，实时采集高保真度颅内生理信息，同时保证术后柔性系统良性剥离，同时按需给药治疗抑制肿瘤的复发。
发明内容
针对颅内肿瘤切除手术中颅脑组织界面工况复杂（如，模量低、易损伤、曲率大）以及胶质瘤易复发等特性，本发明提供了一种用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其水凝胶界面具有优异的柔性、可拉伸性和黏性，可通过温度响应水凝胶阀门的开闭，实现水凝胶界面层的粘性调控以及胶质瘤药物的按需释放，提高颅内脑电、诱发电位以及脑氧信号保真度的同时保证了水凝胶混合电子系统的无缝集成、良性剥离以及术后肿瘤的治疗，同时避免颅脑组织损伤。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，包括依次设置的可拉伸基底层、脑氧监测功能层、脑氧监测封装层、微流道层、微流道封装层、电生理电极、电极封装层和水凝胶界面层，所述脑氧监测封装层、微流道封装层和电极封装层形成水凝胶混合电子系统的框架主体，所述脑氧监测功能层、微流道层和电生理电极设置在所述框架主体内，所述脑氧监测功能层和电生理电极通过设置在框架主体内的可拉伸导电层导联，所述电生理电极一端穿过所述电极封装层伸出所述框架主体，所述水凝胶界面层覆盖所述电生理电极伸出所述电极封装层之外的部分，用于与颅脑组织进行紧密黏附，所述微流道层上设置肿瘤治疗药物微流道和用于水凝胶界面层黏性调控的黏性调控溶液微流道，所述肿瘤治疗药物微流道和黏性调控溶液微流道末端穿过所述微流道封装层和电极封装层与外界联通，其出口处设有温度响应水凝胶阀门。
本发明的原理为：肿瘤治疗药物微流道和黏性调控溶液微流道分别注入肿瘤治疗药物和用于水凝胶界面黏性调控的黏性调控溶液（如谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液）。常温下，温控响应水凝胶阀门关闭，水凝胶界面层通过动态二硫键、静电耦合效应与颅脑组织建立化学、物理粘附，实现无缝集成。当完成术中脑电、诱发电位及脑氧信号采集后，升温使温控响应水凝胶阀门打开，肿瘤治疗药物从肿瘤治疗药物微流道释放，用于术后肿瘤的治疗，黏性调控溶液（如谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液）从黏性调控溶液微流道中释放，还原水凝胶界面层的动态二硫键为巯基同时破坏静电耦合效应，实现水凝胶界面层的黏性下降。降温后，温度响应水凝胶阀门关闭，所述肿瘤治疗药物和黏性调控溶液（如谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液）停止释放，界面层的动态二硫键和静电耦合效应重建，粘性恢复。
本发明的有益效果为：
1）本发明的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统可以通过调控温度响应水凝胶阀门的开闭，完成微流道层中对应的肿瘤治疗药物和黏性调控溶液的按需释放，从而实现界面化学粘附和物理粘附的动态调控，进而实现水凝胶混合电子系统的紧密粘附和良性剥离，同时完成术后肿瘤药物的及时给药治疗，进而保证采集脑电、诱发电位、脑氧信号时，与颅脑组织无缝耦合，提高生理信号质量和系统的抗运动伪影能力，避免颅脑组织损伤，同时药物供给抑制肿瘤的复发；
2）通过温度响应水凝胶阀门实现通道的快速开闭，水凝胶界面层通过二硫键和静电耦合效应进一步提高了与颅脑组织界面的粘性，同时通过设计微流道层，可实现功能溶液的按需释放，进而实现了温度响应下的黏性调控和按需给药的功能；
3）该水凝胶混合电子系统具有高柔性、低模量、高集成度、体积小、成本低等特性，同时还能实现颅内多参数的实时监测与术后药物按需治疗的功能；
4）该水凝胶混合电子系统具有优越的生物兼容性，可实现长时间的颅内生理信号的实时采集，而不会造成颅脑组织炎症反应。
本发明的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统可以用于各种颅内肿瘤切除手术，若肿瘤为胶质瘤，对应的肿瘤治疗药物为替莫唑胺溶液。
按上述方案，所述水凝胶界面层的组分包括磺酸铵基两性离子单体、烯酸类单体、巯基接枝类功能分子、引发剂和交联剂，以上组分通过紫外引发聚合形成所述水凝胶界面层，所述黏性调控溶液微流道为谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液微流道，用于按需释放谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液。
所述谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液为谷胱甘肽(GSH)功能分子、碳酸钠与去离子水混合配置而成，谷胱甘肽(GSH)功能分子、碳酸钠质量分数分别为2 wt%-10 wt%、15 wt%-30wt%。
若用于胶质瘤，所述肿瘤治疗药物微流道中注入的为治疗胶质瘤的药物，如替莫唑胺溶液。
按上述方案，替莫唑胺溶液为替莫唑胺功能分子与灭菌注射用水混合配置而成，替莫唑胺功能分子质量分数为0.05 wt%-0.3 wt%。
按上述方案，所述水凝胶界面层中，所述磺酸铵基两性离子单体为甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵，所述烯酸类单体为丙烯酸及其衍生物的一种或多种，所述巯基接枝类功能分子通过伯氨基供体分子接枝巯基类功能分子而合成，伯氨基供体分子包括壳聚糖、明胶及其衍生物中的一种或多种，巯基类功能分子包括乙酰基半胱氨酸及其衍生物中的一种或多种。
按上述方案，磺酸铵基两性离子单体、烯酸类单体、巯基接枝类功能分子、引发剂及交联剂所占的质量分数分别为15 wt%-20 wt%、25 wt%-30 wt%、5 wt%-10 wt%、、0.01wt%-0.06 wt%、0.01 wt%-0.15 wt%，余量为水。
按上述方案，所述温度响应水凝胶阀门设置在所述电极封装层上，且覆盖所述肿瘤治疗药物微流道和黏性调控溶液微流道的出口，其中央具有十字切口。
按上述方案，温度响应水凝胶阀门化学键合在电极封装层上。
按上述方案，所述温度响应水凝胶阀门的组分包括氯化铵盐阳离子单体、温控离子水凝胶微球、引发剂和交联剂，以上组分通过光引发聚合形成所述温度响应水凝胶阀门。
常温下，温控响应水凝胶阀门中的温控离子水凝胶微球表现为亲水状态，吸水溶胀，体积增大，从而导致温度响应水凝胶阀门关闭。当升温时，温控离子水凝胶微球表现为疏水状态，脱水，体积减小，进而导致温度响应水凝胶阀门打开。降至常温后，所述温控离子水凝胶微球吸水溶胀，体积增大，进而导致温度响应水凝胶阀门关闭。
按上述方案，所述温度响应水凝胶阀门在升温到40℃以上时，温控离子水凝胶微球相变脱水，阀门打开；低于38℃时，温控离子水凝胶微球相变吸水，阀门关闭。
按上述方案，所述温度响应水凝胶阀门中，所述氯化铵盐阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵或丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵中的一种或多种；所述温控离子水凝胶微球由温控型N-异丙基丙烯酰胺类单体与磺酸铵基类两性离子单体通过逆向乳液聚合而成，所述交联剂为N ,N’-亚甲基双丙烯酰胺，聚（乙二醇）丙烯酸酯中的一种或两种，所述引发剂为α-酮戊二酸、Irgacure2959、 Irgacure1173、过硫酸铵和过硫酸钾中的一种或多种。
按上述方案，氯化铵盐阳离子单体、温控离子水凝胶微球、引发剂和交联剂所占的质量分数分别为20wt%-30%、15wt%-25wt%、0.01 wt%-0.06wt%、0.01wt%-0.15 wt%，余量为水。
按上述方案，温控离子水凝胶微球中，所述N-异丙基丙烯酰胺类单体为N-异丙基丙烯酰胺单体及其衍生物中的一种或多种，所述磺酸铵基类两性离子单体为甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵）中的一种或两种；所述温控离子水凝胶微球中N-异丙基丙烯酰胺类单体、磺酸铵基类两性离子单体的质量分数分别为18wt%-35 wt%、10 wt%-20 wt%。
按上述方案，所述电生理电极包括多个电极阵列，所述水凝胶界面层包括多个与所述电极分别一一对应的水凝胶模块，所述水凝胶模块通过化学键合在对应的电极上。
按上述方案，所述可拉伸基底层、脑氧监测封装层、微流道层、微流道封装层和电极封装层的材料均为聚二甲基硅氧烷。
附图说明
图1为本发明实施例中用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统三维示意图；
图2为本发明实施例中用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统制作工艺示意图；
图3为本发明实施例中用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统温控水凝胶微球制备流程图；
图4为本发明实施例中用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统的温度响应水凝胶阀门调控示意图；
图5为本发明实施例中用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统黏性调控原理图；
图6为本发明实施例中用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统颅内监测示意图；
图7为本发明实施例中用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统生理状态监测信号图。
图中，1为水凝胶界面层, 2为温度响应水凝胶阀门, 2-1为聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(PMATAC), 2-2为H2O，3为电极封装层, 4为电生理电极, 5为微流道封装层,6为微流道层, 7为肿瘤治疗药物微流道, 8为黏性调控溶液微流道, 9为脑氧监测封装层,10为可拉伸导电层, 11为脑氧监测功能层, 12为可拉伸基底层, 13为聚二甲基硅氧烷预聚液, 14为PMMA层, 15为PVC掩膜层, 16为二苯甲酮溶液, 17为石英玻璃模具, 18为磁力搅拌器, 19为磁子, 20为N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱(NIPAM-SBMA)预聚液, 22为分液漏斗, 23为三颈烧瓶,24为司班80与环己烷的混合溶剂，25为离心管, 26为乙醇, 27为微球前聚体, 28为振荡器, 29为离心机, 30为去离子水(DI) , 31为冻干机，32为温控离子水凝胶微球，33为氢键, 34为静电耦合, 35为共价交联，36为十字切口，37为聚3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵(PDMPS)分子链, 38为季铵盐壳聚糖-N-乙酰基半胱氨酸, 39为替莫唑胺溶液, 40为谷胱甘肽溶液, 41为碳酸钠, 42为巯基, 43为物理交联, 44为二硫键, 45为聚丙烯酸大分子链(PAAC), 46为颅脑组织, 47为颅内胶质瘤, 48为水凝胶混合电子系统, 49为脑电信号，50为N20体感诱发电位信号，51为脑氧信号。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
如图1所示，本发明提供了一种用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，包括依次设置的可拉伸基底层12、脑氧监测功能层11、脑氧监测封装层9、微流道层6、微流道封装层5、电生理电极4、电极封装层3和水凝胶界面层1，所述脑氧监测封装层9、微流道封装层5和电极封装层3形成水凝胶混合电子系统的框架主体，脑氧监测功能层11、微流道层6和电生理电极4设置在所述框架主体内，其中，脑氧监测功能层11设置在可拉伸基底层12和脑氧监测封装层9之间，微流道层6设置在脑氧监测封装层9和微流道封装层5之间，电生理电极4设置在微流道封装层5和电极封装层3之间，所述脑氧监测功能层11和电生理电极4通过设置在框架主体内的可拉伸导电层10导联，所述电生理电极4一端穿过所述电极封装层3伸出所述框架主体，所述水凝胶界面层1覆盖所述电生理电极4伸出电极封装层3之外的部分，用于与颅脑软体组织进行紧密黏附，所述微流道层6上设置肿瘤治疗药物微流道7和用于水凝胶界面层黏性调控的黏性调控溶液微流道8，所述肿瘤治疗药物微流道7和黏性调控溶液微流道8末端穿过所述微流道封装层9和电极封装层3与外界联通，其出口处设有温度响应水凝胶阀门2。
在一些具体实施方案中，所述水凝胶界面层1的组分包括磺酸铵基两性离子单体、烯酸类单体、巯基接枝类功能分子、引发剂和交联剂，以上组分通过紫外引发聚合形成所述水凝胶界面层，黏性调控溶液为谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液，所述黏性调控溶液微流道8中注入谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液，并按需释放，谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液释放可以还原水凝胶界面层的动态二硫键为巯基同时破坏静电耦合效应，实现水凝胶界面层的黏性下降。
所述谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液为谷胱甘肽(GSH)40、碳酸钠(Na2CO3)41与去离子水混合配置而成，谷胱甘肽40、碳酸钠41质量分数分别为2 wt%-10 wt%、15 wt%-30 wt%。
在一些具体实施方案中，若应用于胶质瘤切除手术，肿瘤治疗药物微流道7中注入的为治疗胶质瘤的药物，如替莫唑胺溶液，并按需释放。
在一些具体实施方案中，替莫唑胺溶液为替莫唑胺功能分子与灭菌注射用水混合配置而成，替莫唑胺功能分子质量分数为0.05 wt%-0.3 wt%。
在一些具体实施方案中，所述水凝胶界面层1中，所述磺酸铵基两性离子单体为甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵，所述烯酸类单体为丙烯酸及其衍生物的一种或多种，所述巯基接枝类功能分子通过伯氨基供体分子接枝巯基类功能分子而合成，伯氨基供体分子包括壳聚糖、明胶及其衍生物中的一种或多种，巯基类功能分子包括乙酰基半胱氨酸及其衍生物中的一种或多种。
在一些具体实施方案中，磺酸铵基两性离子单体、烯酸类单体、巯基接枝类功能分子、引发剂及交联剂所占的质量分数分别为15 wt%-20 wt%、25 wt%-30 wt%、5 wt%-10wt%、、0.01 wt%-0.06 wt%、0.01 wt%-0.15 wt%，余量为水。
在一些具体实施方案中，所述温度响应水凝胶阀门2设置在所述电极封装层3上，且覆盖所述肿瘤治疗药物微流道7和黏性调控溶液微流道8的出口，其中央具有十字切口36，优选的，温度响应水凝胶阀门2化学键合在电极封装层3上。
在一些具体实施方案中，所述温度响应水凝胶阀门的组分包括氯化铵盐阳离子单体、温控离子水凝胶微球、引发剂和交联剂，以上组分通过光引发聚合形成所述温度响应水凝胶阀门。
以胶质瘤切除手术为例，该水凝胶混合电子系统48的使用及调控原理图如图4、5和6所示，在颅内脑电、诱发电位及脑氧监测过程中，将表面覆盖水凝胶界面层1的电生理电极4贴附在颅内胶质瘤47病灶区域附近的颅脑组织46表面，在常温时，温控响应水凝胶阀门2中的温控离子水凝胶微球32吸水溶胀，体积增大，进而导致温度响应水凝胶阀门2关闭，水凝胶界面层1通过通过氢键33、二硫键44、静电耦合效应34与颅脑组织46建立化学、物理粘附，实现无缝集成。当完成术中脑电、诱发电位及脑氧信号采集后，升温，温控响应水凝胶阀门2中的温控离子水凝胶微球32脱水，体积减小，进而导致温度响应水凝胶阀门2打开，替莫唑胺溶液（Temozolomide溶液）39从肿瘤治疗药物微流道7释放，用于术后胶质瘤的治疗，谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液从黏性调控溶液微流道8中释放，还原水凝胶界面层1的动态二硫键44、巯基42，同时破坏静电耦合34效应，实现水凝胶界面层1的黏性下降，实现良性剥离。降温后，温度响应水凝胶阀门2关闭，所述替莫唑胺溶液和谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液停止释放，水凝胶界面层1的动态二硫键和静电耦合效应重建，粘性恢复。
在一些具体实施方案中，所述温度响应水凝胶阀门2在升温到40℃以上时，温控离子水凝胶微球32相变脱水，阀门打开；低于38℃时，温控离子水凝胶微球相32变吸水，阀门关闭。
加热方式有多种，可以通过现有的加热板的方式实现温度响应水凝胶阀门2的升温打开，例如可以采用加热板导热层加热升温，采集完脑电、诱发电位及脑氧信号后，将加热板导热层贴附在该水凝胶混合电子系统上进行加热，使温度响应水凝胶阀门2打开，替莫唑胺溶液39和谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液释放，水凝胶混合电子系统水凝胶界面层1黏性降低与颅脑组织剥离；也可通过辐照加热的方式。
在一些具体实施方案中，所述温度响应水凝胶阀门中，所述氯化铵盐阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵或丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵中的一种或两种；所述温控离子水凝胶微球由温控型N-异丙基丙烯酰胺类单体与磺酸铵基类两性离子单体通过逆向乳液聚合而成，所述交联剂为N ,N’-亚甲基双丙烯酰胺，聚（乙二醇）丙烯酸酯中的一种或两种，所述引发剂为α-酮戊二酸、Irgacure2959、 Irgacure1173、过硫酸铵和过硫酸钾中的一种或多种，氯化铵盐阳离子单体、温控离子水凝胶微球、引发剂和交联剂所占的质量分数分别为20wt%-30%、15wt%-25wt%、0.01 wt%-0.06wt%、0.01wt%-0.15 wt%，余量为水。
在一些具体实施方案中，所述N-异丙基丙烯酰胺类单体为N-异丙基丙烯酰胺单体及其衍生物中的一种或多种，所述磺酸铵基类两性离子单体为如甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵）中的一种或两种；所述温控离子水凝胶微球中N-异丙基丙烯酰胺类单体、磺酸铵基类两性离子单体的质量分数分别为18 wt%-35wt%、10 wt%-20 wt%。
在一些具体实施方案中，所述电生理电极包括多个电极阵列，所述水凝胶界面层包括多个与所述电极分别一一对应的水凝胶模块，所述水凝胶模块通过化学键合在对应的电极上。
在一些具体实施方案中，所述可拉伸基底层、脑氧监测封装层、微流道层、微流道封装层和电极封装层的材料均为聚二甲基硅氧烷。
在一些具体实施方案中，水凝胶界面的制备方法，具体如下：
S1. 将10mmol-20 mmol的季铵盐壳聚糖溶解在PH为5-6的50-80 ml MES溶液中，之后脱气；
S2. 充分混合均匀中，加入1-15 mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1-15 mmol的N-羟基硫代琥珀酰亚胺, 磁力搅拌混合并脱气；
S3. 将1-15 mmol的N-乙酰基半胱氨酸单体缓慢溶于上述溶液中，密封并充分搅拌8至24小时，透析后冻干，得到季铵盐壳聚糖-N-乙酰基半胱氨酸（QCS-NAC）38功能分子；
S4. 将烯酸类单体、磺酸铵基两性离子单体、引发剂及交联剂溶于8-10 ml去离子水中，磁力搅拌待完全溶解，加入季铵盐壳聚糖-N-乙酰基半胱氨酸38功能分子并搅拌均匀，脱气后紫外固化1-3h，即可得到所述水凝胶界面层1。
在一些具体实施方案中，如图3所示，温度响应水凝胶阀门2的制备方法如下：
S1. 将15 mmol-30 mmol N-异丙基丙烯酰胺类单体与5 mmol-10 mmol磺酸铵基类两性离子单体溶解在10-15 ml去离子水30中在磁力搅拌器18搅拌下直至溶液混合均匀，并进一步加入司班80与环己烷的混合溶剂24中，并进行机械搅拌，脱气1-2 h，所述混合溶液中去离子水和环己烷的体积比为1：1~6，其中N-异丙基丙烯酰胺类单体为N-异丙基丙烯酰胺，磺酸铵基类两性离子单体为甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱，得到的为N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱(NIPAM-SBMA)预聚液20；
S2. 向上述溶液中依次加入质量分数分别为0.05-0.08 wt% APS和0.002-0.006wt% TEMED促进剂，磁力搅拌充分后聚合得到聚N-异丙基丙烯酰胺基/磺酸铵基类两性离子类微球前聚体27；
S3. 将上述微球前聚体依次进行乙醇26、去离子水30的洗涤和离心并加入冻干机31中充分冻干得到温控离子水凝胶微球32作为备用，其为聚N-异丙基丙烯酰胺基/磺酸铵基类两性离子微球，具体为聚N-异丙基丙烯酰胺/聚甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱(PNIPAM-PSBMA)微球；
S4. 将氯化铵盐阳离子单体、引发剂及交联剂溶于5-12 ml去离子水中，磁力搅拌待完全溶解，加入聚N-异丙基丙烯酰胺基/磺酸铵基类两性离子类微球并搅拌均匀，脱气后紫外固化1-2 h，得到温控水凝胶层，并用手术刀在该温度水凝胶层划开十字切口36即可得到所述温度响应水凝胶阀门2。
在一些具体实施方案中，上述用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统的制备方法如图2所示，包括如下步骤：
S1. 在PMMA层14上旋涂聚二甲基硅氧烷预聚液13，充分扩散并置于烘箱中固化完成可拉伸基底层12制备；
S2. 在可拉伸基底层12上贴附PVC掩膜层15并通过激光雕刻得到可拉伸导电层10图案，采用丝网印刷工艺实现可拉伸导电层10在柔性基底层12上的图案化制备，并PVC掩膜15自柔性基底层剥离后，置于烘箱中固化后，将脑氧监测功能层9进一步贴装在可拉伸导电层10上并键合脑氧监测封装层11；
S3. 将设计有肿瘤治疗药物微流道7和黏性调控溶液微流道8的微流道层6集成在脑氧监测封装层11上并键合微流道层封装层5；
S4. 在微流道封装层5上贴附PVC掩膜层15，采用丝网印刷工艺实现电生理电极4的图案化制备，并在PVC掩膜层15剥离后，置于烘箱中固化后，将电极封装层3进一步键合在电生理电极4上；
S5. 向上述柔性混合电子系统中滴加二苯甲酮溶液16，并分别注入水凝胶预聚液和温控水凝胶预聚液，紫外固化一小时后去除模具，制备温度响应水凝胶十字切口36，得到水凝胶界面层1和温控相应水凝胶阀门2，最终制得所述用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统。
水凝胶界面层1中的组分包括磺酸铵基两性离子单体、烯酸类单体、巯基接枝类功能分子、引发剂和交联剂，以上组分通过紫外引发聚合形成所述水凝胶界面层1，其中，聚合生成的磺酸铵基两性离子分子链主要为聚3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵(PDMPS)分子链37，烯酸类分子链主要为聚丙烯酸大分子链（PAAC）45，巯基接枝类功能分子主要为季铵盐壳聚糖-N-乙酰基半胱氨酸38，所述交联剂主要为PEGDA，引发剂为α-酮戊二酸。
温度响应水凝胶阀门2中的组分包括氯化铵盐阳离子单体、温控离子水凝胶微球、引发剂和交联剂，以上组分通过光引发聚合形成所述温度响应水凝胶阀门2，其中，聚合生成的氯化铵盐阳离子分子链主要为聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(PMATAC)2-1，温控离子水凝胶微球主要为聚N-异丙基丙烯酰胺/聚甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱微球(PNIPAM-PSBMA微球)32，所述交联剂主要为PEGDA，引发剂为α-酮戊二酸。
如图7所示，所述用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统能够采集高保真度的脑电信号49、N20体感诱发电位信号50以及脑氧信号51，因此水凝胶混合电子系统实现了术中颅内肿瘤切除手术中的生理信号实时监测。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，包括依次设置的可拉伸基底层（12）、脑氧监测功能层（11）、脑氧监测封装层（9）、微流道层（6）、微流道封装层（5）、电生理电极（4）、电极封装层（3）和水凝胶界面层（1），所述脑氧监测封装层（9）、微流道封装层（5）和电极封装层（3）形成水凝胶混合电子系统的框架主体，所述脑氧监测功能层（11）、微流道层（6）和电生理电极（4）设置在所述框架主体内，所述脑氧监测功能层（11）和电生理电极（4）通过设置在框架主体内的可拉伸导电层（10）导联，所述电生理电极（4）一端穿过所述电极封装层（3）伸出所述框架主体，所述水凝胶界面层（1）覆盖所述电生理电极（4）伸出所述电极封装层（3）之外的部分，用于与颅脑软体组织进行紧密黏附，所述微流道层（6）上设置肿瘤治疗药物微流道（7）和用于水凝胶界面层黏性调控的黏性调控溶液微流道（8），所述肿瘤治疗药物微流道（7）和黏性调控溶液微流道（8）末端穿过所述微流道封装层（9）和电极封装层（3）与外界联通，其出口处设有温度响应水凝胶阀门（2）。
2.根据权利要求1所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，所述水凝胶界面层（1）的组分包括磺酸铵基两性离子单体、烯酸类单体、巯基接枝类功能分子、引发剂和交联剂，以上组分通过紫外引发聚合形成所述水凝胶界面层（1），所述肿瘤治疗药物微流道（7）用于按需释肿瘤治疗药物，所述黏性调控溶液微流道（8）用于按需释放谷胱甘肽(GSH)/碳酸钠溶液。
3.根据权利要求2所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，所述水凝胶界面层（1）中，所述磺酸铵基两性离子单体为甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵，所述烯酸类单体为丙烯酸及其衍生物的一种或多种，所述巯基接枝类功能分子通过伯氨基供体分子接枝巯基类功能分子而合成，伯氨基供体分子包括壳聚糖、明胶及其衍生物中的一种或多种，巯基类功能分子为乙酰基半胱氨酸及其衍生物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，磺酸铵基两性离子单体、烯酸类单体、巯基接枝类功能分子、引发剂及交联剂所占的质量分数分别为15 wt%-20 wt%、25 wt%-30 wt%、5 wt%-10 wt%、、0.01 wt%-0.06wt%、0.01 wt%-0.15 wt%，余量为水。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，所述温度响应水凝胶阀门（2）设置在所述电极封装层（3）上，且覆盖所述肿瘤治疗药物微流道（7）和黏性调控溶液微流道（8）的出口，其中央具有十字切口（36）。
6.根据权利要求1-4任一项所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，所述温度响应水凝胶阀门（2）的组分包括氯化铵盐阳离子单体、温控离子水凝胶微球、引发剂和交联剂，以上组分通过光引发聚合形成所述温度响应水凝胶阀门（2）。
7.根据权利要求6所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，所述温度响应水凝胶阀门（2）中，所述氯化铵盐阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵或丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵中的一种或两种；所述温控离子水凝胶微球由温控型N-异丙基丙烯酰胺类单体与磺酸铵基类两性离子单体通过逆向乳液聚合而成，所述交联剂为N ,N’-亚甲基双丙烯酰胺，聚（乙二醇）丙烯酸酯中的一种或两种，所述引发剂为α-酮戊二酸、Irgacure2959、 Irgacure1173、过硫酸铵和过硫酸钾中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，氯化铵盐阳离子单体、温控离子水凝胶微球、引发剂和交联剂所占的质量分数分别为20wt%-30%、15wt%-25wt%、0.01 wt%-0.06wt%、0.01wt%-0.15 wt%，余量为水。
9.根据权利要求8所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，所述温控离子水凝胶微球中，所述N-异丙基丙烯酰胺类单体为N-异丙基丙烯酰胺单体及其衍生物中的一种或多种，所述磺酸铵基类两性离子单体为甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)丙磺酸铵）中的一种或两种；所述温控离子水凝胶微球中N-异丙基丙烯酰胺类单体、磺酸铵基类两性离子单体的质量分数分别为18wt%-35 wt%、10 wt%-20 wt%。
10.根据权利要求1-4任一项所述的用于颅内肿瘤切除手术监测与治疗的水凝胶混合电子系统，其特征在于，所述电生理电极（4）包括多个电极阵列，所述水凝胶界面层（1）包括多个与所述电极分别一一对应的水凝胶模块，所述水凝胶模块通过化学键合在对应的电极上。
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