CN117929746A - 生物标记物及其在预测或诊断临床显著性门静脉高压中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及生物标记物及其在预测或诊断临床显著性门静脉高压中的应用。生物标记物包括高尔基体蛋白73。利用前述生物标记物能够有效地预测或者诊断临床显著性门静脉高压。
Description
技术领域
本申请涉及生物技术领域，具体地，本申请涉及生物标记物及其在预测或者诊断临床显著性门静脉高压中的应用。
背景技术
门静脉压力升高是影响代偿期肝硬化患者临床预后的重要因素，并决定着相关失代偿并发症(静脉曲张破裂出血、显性腹水和肝性脑病等)的发生和发展。肝静脉压力梯度(hepatic venouspressure gradient，HVPG)是肝静脉楔压和肝静脉自由压之间的差值，反映了门静脉和腹内腔静脉之间的压力差，消除了腹腔内压力对测量结果的影响，是评估门静脉压力的金标准。临床显著性门静脉高压(clinically significant portalhypertension，CSPH)定义为HVPG≥10mmHg，是肝硬化疾病进展的关键阶段，提示代偿期肝硬化患者发生静脉曲张、失代偿事件和肝癌的风险升高，且提示肝癌切除术后发生失代偿事件的风险升高。然而，HVPG检测存在技术要求高、有创、价格昂贵等问题，并且其动态监测、重复测量等在临床难以开展，限制了其在临床实践中的常规应用。
近年来，探索无创、准确、易于实施的CSPH诊断方法一直是前沿热点。根据BavenoVII共识，通过瞬时弹性成像测量的肝硬度(liver stiffness measurements bytransient elastography,LSM-TE)，单独或与血小板计数相结合，在鉴别CSPH方面显示出卓越的诊断性能。然而，结果的准确性会受到炎症、肥胖和胆汁淤积的影响，而且测量设备的成本仍然让许多基层医疗机构难以承受。此外，现有的基于血液的检测方法和模型对CSPH的诊断价值有限。
由此，目前用于预测或者诊断CSPH的方法仍有待改进。
发明内容
本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请的一个目的在于提出一种能够有效预测或诊断临床显著性门静脉高压(CSPH)的手段。
在本申请的第一方面，本申请提出了一种检测生物标记物的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测临床显著性门静脉高压。根据本申请的实施例，所述生物标记物包括：高尔基体蛋白73(Golgi protein 73，GP73)。发明人首次发现GP73能够被单独用于有效预测或诊断临床显著性门静脉高压，通过检测GP73，或者联合检测GP73以及血小板计数和国际标准化比值中的至少之一可以有利于代偿期肝硬化患者的精准管理和动态监测。前述生物标记物在预测或诊断CSPH应用中，具有便捷、经济、无创等优势。
在本申请的第二方面，本申请提出了一种检测生物标记物的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于诊断临床显著性门静脉高压。根据本申请的实施例，所述生物标记物包括：高尔基体蛋白73(Golgi protein 73，GP73)。发明人首次发现GP73能够被单独用于有效预测或诊断临床显著性门静脉高压，通过检测GP73，或者联合检测GP73以及血小板计数和国际标准化比值中的至少之一更有利于代偿期肝硬化患者的精准管理和动态监测。前述生物标记物在预测或诊断CSPH的应用中，具有便捷、经济、无创等优势。
在本申请的第三方面，本申请提出了一种试剂盒。根据本申请的实施例，所述试剂盒包括：用于检测高尔基体蛋白73的试剂。在本申请的一些示例中，该试剂盒可用于对个体状态进行准确判断，如判断个体是否患有CSPH。
在本申请第四方面，本申请提出了一种预测模型建立方法，所述模型用于预测代偿期肝硬化患者是否患有临床显著性门静脉高压。根据本申请的实施例，所述方法包括：获取训练样本的临床检测结果；分析所述临床检测结果与所述临床显著性门静脉高压之间的关联，以确定多个预测指标；其中，每个预测指标都能独立预测临床显著性门静脉高压；基于所述多个预测指标，采用多因素逻辑回归方法构建所述预测模型。在本申请的一些示例中，本方法通过整合一个或多个独立临床检测结果构建预测模型，为预测代偿期肝硬化患者是否存在临床显著性门静脉高压提供了更为高效和准确的手段。
在本申请的第五方面，本申请提出了一种用于预测代偿期肝硬化患者临床显著性门静脉高压发生风险的设备。根据本申请的实施例，所述设备包括：检测结果获取单元，用于获取待测样本的临床检测结果，所述临床检测结果包括高尔基体蛋白73、血小板计数和国际标准化比值；计算单元，用于将所述临床检测结果输入至经过预先建立的预测模型中，以获得预测结果；判断单元，用于判断所述待测样本是否患有临床显著性门静脉高压；所述预测结果大于等于0，则待测样本具有临床显著性门静脉高压；所述预测结果小于0，则判断样本不具有临床显著性门静脉高压；其中，所述预先建立的预测模型是通过本申请第四方面所述方法获得的。在本申请的一些示例中，所述设备能够准确预测代偿期肝硬化患者是否存在临床显著性门静脉高压，使医务人员能够快速、方便地根据预测结果进行判断，为临床决策提供重要参考。
在本申请的第六方面，本申请提出了一种计算机程序产品。根据本申请的实施例，所述计算机程序产品包括计算机指令，当部分或全部所述计算机指令在计算机上运行时，使得如本申请第四方面所述的方法被执行。
在本申请的第七方面，本申请提出了一种计算设备。根据本申请的实施例，所述设备包括：处理器和存储器；所述存储器，用于存储计算机程序；所述处理器，用于执行所述计算机程序以实现如本申请第四方面所述的方法。
在本申请的第八方面，本申请提出了一种计算机可读存储介质。根据本申请的实施例，所述存储介质包括计算机指令，当所述指令被计算机执行时，使得所述计算机实现如本申请第四方面所述的方法。
需要说明的是，在本文中针对不同方面所描述的特征和技术效果是可以互相借鉴的，在此不再赘述。
本申请的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本申请一个实施例所述的预测代偿期肝硬化患者临床显著性门静脉高压发生风险的设备示意图；
图2是根据本申请一个实施例所述的血清GP73水平在不同程度门静脉高压(A)，Child-Pugh分级(B)，MELD分级(C)，ALT分级(D)中的表达量结果示意图；
图3是根据本申请一个实施例所述的血清GP73水平与HVPG的相关性结果示意图；
图4是根据本申请一个实施例所述的IP73评分，GP73，Child-Pugh分级和MELD评分预测临床显著性门静脉高压的准确性结果示意图；
图5是根据本申请一个实施例所述的IP73评分的校准曲线结果示意图；
图6是根据本申请一个实施例所述的决策分析曲线结果示意图；
图7是根据本申请一个实施例所述的IP73评分的五折交叉验证结果示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在本文中，除非另有说明，单数形式“一种”、“一个”等包括复数指代物(一个以上)；“一组”或者“多个”指两个或两个以上。
在本文中，除非另有说明，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，除非另有说明，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量；限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个所述特征。
本申请是基于发明人的下列发现而完成的：
本申请的发明人在对临床显著性门静脉高压(CSPH)的血清学标志物深入研究过程中，意外地发现GP73可以用于评估代偿期肝硬化患者CSPH，进而提出了一种能够有效地预测或者诊断CSPH的手段。
具体而言，本申请提供了如下技术方案：
在本申请的一方面，本申请提出了一种检测生物标记物的试剂在制备用于预测临床显著性门静脉高压的试剂盒中的用途，该生物标记物包括：高尔基体蛋白73。发明人首次发现GP73能够被单独用于有效预测或诊断临床显著性门静脉高压。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“生物标记物”是指在生物体内能够指示特定生理状态、疾病过程或药物反应的可测量的物质(如小分子)，可作为预测特定临床结果或诊断疾病进展的指标。在本申请中，以高尔基体蛋白73作为生物标记物，用于预测或诊断CSPH。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“预测”表示评估当前状态以及后续一段时间内待测样本发生临床显著性门静脉高压的风险或概率，但在进行该评估之前，待测样本的临床显著性门静脉高压状态是未知的。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“临床显著性门静脉高压”是指门静脉系统内的血压明显升高。门静脉高压是肝硬化主要的结局，可引起严重的并发症。通常而言，采用肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)来评估临床显著性门静脉高压(clinically significant portal hypertension,CSPH)是金标准。
在本文中，如无特别说明，HVPG测量是通过尖端装有压力传感器的球囊导管进行的。其中，一个具体实施方式包括以下步骤：每位患者在测量前都要反复确认是否对麻药或碘剂过敏。测量前，受试者禁食至少2小时并安静休息10-20分钟。整个过程由经验丰富的介入放射科医生按照标准方案进行。校准、归零并检查球囊导管的完整性后，选择右颈内静脉作为穿刺点。然后测量楔形肝静脉压(wedged hepatic venous pressure,WHVP)和肝静脉游离压(free hepatic venous pressure,FHVP)。所有测量均会进行三次，并取平均值。计算HVPG公式为：HVPG＝WHVP-FHVP。为了确保测量的连续性和稳定性，需记录整个过程中压力值的变化。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“高尔基体蛋白73(GP73)”是高尔基体上的一种跨膜蛋白。一般在汇管区的胆管上皮细胞中表达，但在肝细胞中表达量较低甚至不表达。血清GP73水平与肝脏损伤程度密切相关，是诊断肝脏炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌的有效无创生物标记物。在疾病从轻度纤维化发展到肝硬化的过程中，GP73的水平会明显升高，而且较高的水平往往预示着较差的预后。本申请的发明人在研究的过程中发现GP73与HVPG呈显著正相关，而HVPG作为评估CSPH的金标准。从而创新性的采用具有检测GP73的试剂盒来预测或诊断CSPH。
另外，本领域技术人员能够理解的是，GP73还可以联合其他的标志物进一步提高CSPH的预测或诊断准确度。根据本申请的实施例，所述生物标记物进一步包括：血小板计数和国际标准化比值中的至少之一。在本申请的一些示例中，通过利用GP73以及血小板计数(platelets，PLT)和国际标准化比值(international normalized ratio，INR)中的至少之一联合检测CSPH，不仅增加了检测准确性，更有利于代偿期肝硬化患者的精准管理和动态监测。
在本申请的另一方面，本申请提出了一种检测生物标记物的试剂在制备用于诊断临床显著性门静脉高压的试剂盒中的用途，该生物标记物包括：高尔基体蛋白73。发明人首次发现GP73能够单独被用于有效预测或诊断临床显著性门静脉高压。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“生物标记物”是指在生物体内能够指示特定生理状态、疾病过程或药物反应的可测量的物质(如小分子)，可作为预测特定临床结果或诊断疾病进展的指标。在本申请中，以高尔基体蛋白73作为生物标记物，用于预测或诊断CSPH。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“诊断”表示通过生物标记物预测代偿期肝硬化患者当前状态下是否存在CSPH，或区分代偿期肝硬化患者当前状态下是否存在CSPH。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“临床显著性门静脉高压”是指门静脉系统内的血压明显升高。门静脉高压症是肝硬化主要的结局，可引起严重的并发症。通常而言，采用肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)来评估临床显著性门静脉高压(clinically significant portal hypertension,CSPH)是金标准。
在本文中，如无特别说明，HVPG测量是通过尖端装有压力传感器的球囊导管进行的。其中，一个具体实施方式包括以下步骤：每位患者在测量前都要反复确认是否对麻药或碘剂过敏。测量前，受试者禁食至少2小时并安静休息10-20分钟。整个过程由经验丰富的介入放射科医生按照标准方案进行。校准、归零并检查球囊导管的完整性后，选择右颈内静脉作为穿刺点。然后测量楔形肝静脉压(wedged hepatic venous pressure,WHVP)和肝静脉游离压(free hepatic venous pressure,FHVP)。所有测量均会进行三次，并取平均值。计算HVPG公式为：HVPG＝WHVP-FHVP。为了确保测量的连续性和稳定性，需记录整个过程中压力值的变化。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“高尔基体蛋白73(GP73)”是高尔基体上的一种跨膜蛋白。一般在汇管区的胆管上皮细胞中表达，但在肝细胞中表达量较低甚至不表达。血清GP73水平与肝脏损伤程度密切相关，是诊断肝脏炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌的有效无创生物标记物。在疾病从轻度纤维化发展到肝硬化的过程中，GP73的水平会明显升高，而且较高的水平往往预示着较差的预后。本申请的发明人在研究的过程中发现CSPH与HVPG呈显著正相关，而HVPG作为评估CSPH的金标准。从而创新性的采用具有检测GP73的试剂盒来预测或诊断CSPH。
另外，本领域技术人员能够理解的是，GP73还可以联合其他的标志物进一步提高CSPH的预测或诊断准确度。根据本申请的实施例，所述生物标记物进一步包括：血小板计数和国际标准化比值中的至少之一。在本申请的一些示例中，通过利用GP73、血小板计数(platelets，PLT)和国际标准化比值(international normalized ratio，INR)联合检测CSPH，检测准确性显著提升。
在本申请的一些示例中，所述患者为代偿期肝硬化患者。发明人在经过大量实验验证后发现能够用于准确预测或诊断代偿期肝硬化患者是否存在CSPH的两种方式：
一种是在检测所述生物标记物后，若GP73≥117.65ng/mL，可以判定患者存在CSPH；若GP73<117.65ng/mL，则判定患者不存在CSPH。发明人首次发现了GP73与CSPH之间的关系，并确定了用于诊断CSPH的GP73 Cutoff(临界)值，并证实GP73单独用于诊断CSPH优于或与传统诊断指标效能相当。
另一种是在检测所述生物标记物之后，将检测结果代入如下公式中，获得IP73评分：IP73评分＝5.808*国际标准化比值-0.008*血小板+0.006*高尔基体蛋白73-6.238。其中，国际标准化比值无计量单位；血小板单位为109/L；高尔基体蛋白73单位为ng/mL。
若所述IP73≥0判定所述患者存在CSPH；若所述的IP73<0，则排除CSPH。在本申请的一些示例中，在有多个生物标记物检测结果的前提下，也可通过上述公式评估患者是否存在CSPH。
在本申请的另一方面，本申请提出了一种试剂盒，所述试剂盒用于检测临床显著性门静脉高压，所述试剂盒包括：用于检测高尔基体蛋白73的试剂。由此，如前所述，该试剂盒可以有效用于检测个体是否处于CSPH状态。
在本申请的一些示例中，该个体为代偿期肝硬化患者。
此外，该试剂盒还可以进一步包括：检测血小板计数和国际标准化比值的试剂。由此，通过将血清GP73水平、血小板计数(platelets，PLT)和国际标准化比值(internationalnormalized ratio，INR)联合检测代偿期肝硬化患者CSPH，能够有效提高检测准确率和特异性。
在本申请又一方面，本申请提出了一种预测模型建立方法，所述模型用于预测代偿期肝硬化患者临床显著性门静脉高压是否发生，该方法包括：
1、获取训练样本的临床检测结果；
根据本申请的实施例，获取训练样本的方式并不受特别限制。为了提高预测或诊断CSPH的准确性，所述训练集样本应满足下列条件的至少之一：
(1)年龄≥18岁；(2)根据组织学、影像学、生化特征以及临床表现等临床确诊为肝硬化；(3)接受了HVPG检测与血清GP73检查。
为了能够进一步提升预测准确率，还可以对符合以下条件的样本进行剔除：
(1)HVPG检测与血清GP73检查之间的间隔时间超过3个月；(2)既往接受过肝脏手术、脾切除术、经颈静脉肝内门体分流术或肝移植治疗；(3)患有肝细胞癌；(4)HVPG检测失败；(5)既往接受过非选择性β受体阻滞剂治疗；(6)非窦性门静脉高压(如：布加综合征、肝海绵状血管瘤)；(7)既往曾发生失代偿(指静脉曲张破裂出血、显性腹水和肝性脑病)；(8)资料不全。
如前所述，发明人发现临床检测结果可用于预测或诊断CSPH。由此，发明人提出所述临床检测结果应包括GP73检测结果、临床指标和生化指标检测结果。其中，临床指标包括年龄、性别、身高、体重、入院诊断、既往治疗史和体重指数(body mass index,BMI)中的至少之一；生化指标包括血小板计数(platelets,PLT)、国际标准化比值(internationalnormalized ratio,INR)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、白蛋白、胆红素、甘油三酯、白细胞、中性粒细胞百分比、尿素和肌酐中的至少之一。
2、在获得临床检测结果后，分析所述临床检测结果与所述临床显著性门静脉高压之间的关联，以确定多个预测指标。
需要说明的是，在本文中所使用的术语“关联”是指临床检测结果与临床显著性门静脉高压之间的相关性。其中，所述相关性是通过斯皮尔曼相关系数确定的。
所称的斯皮尔曼相关系数是一种用于衡量两个变量之间相关性的统计方法。与皮尔逊相关系数不同，斯皮尔曼相关系数不要求变量间的关系呈线性，而是基于变量的等级顺序进行计算。斯皮尔曼相关系数主要适用于评估两个变量之间的单调关系，即无论是增加还是减少，变化趋势是一致的。当数据集中存在异常值或者数据并不符合正态分布时，斯皮尔曼相关系数通常更加适用。
在本申请的实施例中，斯皮尔曼相关系数被用于确定临床检测结果与临床显著性门静脉高压之间的关系。通过这个统计量的计算，可以了解到这些临床指标之间的趋势方向，即如何随着彼此变化而变化的，而非简单地量化它们之间的线性关系。这有助于确定预测模型中最具相关性、最具预测性的指标，尤其在考虑到数据集可能存在非线性关系或离群值的情况下。
其中，在上述获得的多个预测指标中，每个预测指标都能独立预测临床显著性门静脉高压。在本文中，能够独立预测临床显著性门静脉高压的预测指标是通过多因素逻辑回归方法筛选获得的。
需要说明的是，本文所使用的“多因素逻辑回归”是一种统计学方法，用于分析多个自变量与二元结果之间的关系。作为逻辑回归的一种扩展，适用于预测某种二元结果(如疾病发生与否、事件发生与否等)的概率。在临床研究中，多因素逻辑回归被用来同时考虑多个因素对于特定结果的影响，比如临床显著性门静脉高压的预测。这种方法允许控制其他混杂变量的影响，更精确地评估每个变量对目标结果的贡献。在本申请中，发明人评估了多个临床检测结果，利用多因素逻辑回归筛选对预测临床显著性门静脉高压具有独立预测性的指标。在本申请的一个具体示例中，获得的多个预测指标包括：高尔基体蛋白73、血小板计数和国际标准化比值。
3、基于所述多个预测指标，采用多因素逻辑回归方法构建所述预测模型。
通过上述获得的是三个指标(高尔基体蛋白73、血小板计数和国际标准化比值)，利用多因素逻辑回归方法来构建预测模型，多因素逻辑回归方法通过评估上述三个变量对CSPH的影响，计算每个变量的系数。最终获得如下预测模型：IP73评分＝5.808*国际标准化比值-0.008*血小板+0.006*高尔基体蛋白73-6.238；其中，IP73评分为模型输出结果；国际标准化比值无计量单位；血小板单位为109/L；高尔基体蛋白73单位为ng/mL。
在获得上述预测模型后，通过使用AUC值、灵敏度、特异性、阳性预测值(positivepredictive value,PPV)和阴性预测值(negative predictive value,NPV)以评估CSPH的诊断准确性。其中，预测模型的准确性验证包括多种方法。本申请发明人采用Hosmer-Lemeshow检验和校准曲线用于评估预测模型拟合优度。使用决策曲线分析法(decisioncurve analysis,DCA)比较了每个模型的临床净效益。并采用Bootstrap重抽样法(1000×)和5折交叉验证法对模型进行内部验证。均获得较高的AUC值，表明该模型具有良好的准确性和稳定性。
需要说明的是，上述公式的系数可基于训练数据量、训练参数的调整进行相应调整。在本申请的一个具体示例中，上述公式仅为在本申请训练样本实施例下获得的一个预测模型。
在本申请中，前述预测模型结果IP73评分用于预测或诊断待测样本是否处于CSPH状态。在本申请的一个具体示例中，前述IP73评分大于等于0，则待测样本具有临床显著性门静脉高压；若IP73评分小于0，则判断样本不具有临床显著性门静脉高压。需要说明的是，上述判断阈值可基于构建的模型进行调整，如可将判断阈值设置为1、5或10等。
在本申请的又一方面，本申请提出了一种用于预测代偿期肝硬化患者临床显著性门静脉高压发生风险的设备，如图1所示，该设备包括检测结果获取单元S100、计算单元S200和判断单元S300。
其中，检测结果获取单元S100，用于获取待测样本的临床检测结果，所述临床检测结果包括基于上述预测模型建立方法最终确定的多个预测指标，包括高尔基体蛋白73、血小板计数和国际标准化比值；
计算单元S200，所述计算单元S200与所述检测结果获取单元S100相连，用于将前述多个指标的临床检测结果输入至经过预先建立的预测模型(如，IP73评分＝5.808*国际标准化比值-0.008*血小板+0.006*高尔基体蛋白73-6.238)中，以获得预测结果(IP73评分)；
判断单元S300，所述判断单元S300与所述计算单元S200相连，用于判断所述待测样本是否患有临床显著性门静脉高压；所述预测结果(IP73评分)大于等于0，则待测样本具有临床显著性门静脉高压；所述预测结果(IP73评分)小于0，则判断样本不具有临床显著性门静脉高压；
其中，本实施例所述的预先建立的预测模型是通过上述预测模型建立方法获得的。
在本申请的另一方面，本申请提出了一种预测或诊断临床显著性门静脉高压的方法。根据本申请的实施例，所述方法包括：
1)对待测样本进行一个或多个预测指标检测，所述预测指标包括选自高尔基体蛋白73、血小板计数和国际标准化比值中的至少之一。
2)在获得预测指标的检测结果后，将所述结果输入至预测模型中，以获得预测结果；其中所述预测模型是基于上述模型建立方法获得的。
在本申请的一个示例中，所述预测模型如下：IP73评分＝5.808*国际标准化比值-0.008*血小板+0.006*高尔基体蛋白73-6.238；其中，IP73评分为模型输出结果；国际标准化比值无计量单位；血小板单位为109/L；高尔基体蛋白73单位为ng/mL。
3)对获得预测结果进行判定。
在本申请的一个示例中，所述判定方式如下：所述预测结果(IP73评分)大于等于0，则待测样本具有临床显著性门静脉高压；所述预测结果(IP73评分)小于0，则判断样本不具有临床显著性门静脉高压。
利用上述一个多个预测指标结合预测模型可实现临床显著性门静脉高压进行准确预测或诊断。本预测或诊断方法解决了HVPG检测的局限性，并为临床提供一种更为便捷、经济、且无创的手段。
在本申请的再一方面，本申请提出了一种计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机指令，当部分或全部所述计算机指令在计算机上运行时，使得如本申请预测模型建立方法被执行。
在本申请的再一方面，本申请提出了一种计算设备，所述设备包括：处理器和存储器；所述存储器，用于存储计算机程序；所述处理器，用于执行所述计算机程序以实现如本申请预测模型建立方法。
在本申请的再一方面，本申请提出了一种计算机可读存储介质，所述存储介质包括计算机指令，当所述指令被计算机执行时，使得所述计算机实现如本申请预测模型建立方法。
本文中以上描述的计算机程序产品、计算设备和计算机可读存储介质的各种实施方式可以在数字电子电路系统、集成电路系统、FPGA(Field Programmable Gate Array，现场可编程门阵列)、ASIC(Application-Specific Integrated Circuit，专用集成电路)、ASSP(Application Specific Standard Product，专用标准产品)、SOC(System On Chip，芯片上系统的系统)、CPLD(Complex Programmable Logic Device，复杂可编程逻辑设备)、计算机硬件、固件、软件、和/或它们的组合中实现。这些各种实施方式可以包括：实施在一个或者多个计算机程序中，该一个或者多个计算机程序可在包括至少一个可编程处理器的可编程系统上执行和/或解释，该可编程处理器可以是专用或者通用可编程处理器，可以从存储系统、至少一个输入装置、和至少一个输出装置接收数据和指令，并且将数据和指令传输至该存储系统、该至少一个输入装置、和该至少一个输出装置。
为了提供与用户的交互，可以在计算机上实施此处描述的系统和技术，该计算机具有：用于向用户显示信息的显示装置(例如，CRT(Cathode-Ray Tube，阴极射线管)或者LCD(Liquid Crystal Display，液晶显示器)监视器)；以及键盘和指向装置(例如，鼠标或者轨迹球)，用户可以通过该键盘和该指向装置来将输入提供给计算机。其它种类的装置还可以用于提供与用户的交互；例如，提供给用户的反馈可以是任何形式的传感反馈(例如，视觉反馈、听觉反馈、或者触觉反馈)；并且可以用任何形式(包括声输入、语音输入或者、触觉输入)来接收来自用户的输入。
可以将此处描述的系统和技术实施在包括后台部件的计算系统(例如，作为数据服务器)、或者包括中间件部件的计算系统(例如，应用服务器)、或者包括前端部件的计算系统(例如，具有图形用户界面或者网络浏览器的用户计算机，用户可以通过该图形用户界面或者该网络浏览器来与此处描述的系统和技术的实施方式交互)、或者包括这种后台部件、中间件部件、或者前端部件的任何组合的计算系统中。可以通过任何形式或者介质的数字数据通信(例如，通信网络)来将系统的部件相互连接，以实现预测模型的高效建立。
下面将更详细地描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
一般方法
在本文中，如无特别说明，以下实施例中两个独立样本的均值是否存在显著差异是通过t检验实现的。
在本文中，如无特别说明，以下实施例中检验分类变量之间的关联性或差异是通过采用卡方检验比较计数数据的构成比实现的。
在本文中，如无特别说明，以下实施例中组间差异是通过Mann-Whitney U检验分析获得的。
在本文中，如无特别说明，以下实施例中数据分析是使用R 4.1.3和SPSS26.0(IBM，美国纽约)完成的。
需要说明的是，以下实施例中采用的部分方法已在具体实施方式部分介绍，在此不再赘述。
实施例1：预测模型建立
1)样本来源
本实施例训练集样本来自太原市第三人民医院、曲阜市人民医院和树兰(杭州)医院收集的262名代偿期肝硬化患者血液样本。将上述样本分为CSPH组(149例)和非CSPH组(113例)。
2)样本基线特征
(1)基线临床特征：所有患者的中位年龄为54.0岁。男性患者有156人(占59.5％)。病因方面，有203名(77.5％)患者因病毒性肝炎导致肝硬化。血清GP73水平中位数为97.9ng/mL。所有患者的HVPG中位数为10.6mmHg，其中149例(56.9％)患者属于CSPH组，平均HVPG为15.0mmHg，其余113例(43.1％)属于非CSPH组，平均HVPG为6.0mmHg。所有患者的MELD评分中位数为9分。大多数患者(98.1％)被归类为Child-Pugh A级和B级。此外，与非CSPH组相比，CSPH组的肝功能显著更差。(表1)
表1.基线特征
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(2)血清GP73水平与临床及血流动力学参数的关系：CSPH组的GP73水平显著高于非CSPH组。随着Child-Pugh分级(A vs.B vs.C,84.3vs.157.4vs.212.2ng/mL)、MELD分级(<10vs.10-14vs.≥15,79.5vs.125.0vs.210.9ng/mL)和ALT分级(≦40vs.40-80vs.≥80，86.6vs.120.4vs.200.9ng/mL)的增加，GP73显著升高(图2)。GP73与肝静脉压力梯度(r＝0.459，p<0.001)、Child-Pugh评分(r＝0.505，p<0.001)、MELD评分(r＝0.402，p<0.001)以及其他肝功能相关指标均具有显著的相关性(图3，表2)。
表2.血清GP73水平与临床和血液动力学参数的相关性
3.预测指标确定(表3)
1.首先对每一个变量进行单因素逻辑回归分析，计算OR和p值，p<0.05的变量有性别、GP73、血小板计数、国际标准化比值、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、白蛋白、总胆红素、白细胞和肌酐。
2.纳入单因素逻辑回归分析中p<0.05的变量，同时纳入进行多因素logistic回归分析，p<0.05的变量为GP73、血小板计数、国际标准化比值，这三个变量是CSPH的独立预测指标，其OR值分别为1.01(1.00-1.01)、0.99(0.99-1.00)、332.96(10.50-10560.43)。
表3.临床显著门静脉高压相关危险因素的单因素与多因素分析
4.预测模型的获得
以是否合并临床显著门静脉高压为因变量(1为合并，0为不合并)，将单因素逻辑回归分析中有统计学意义(p<0.05)的变量纳入多因素logistic回归分析。结果表明，GP73、血小板和国际标准化比值是CSPH的独立预测变量。通过将其与相应的β系数相乘之后并相加，便得到了IP73评分这一计算公式(表4)：IP73评分＝5.808*国际标准化比值-0.008*血小板+0.006*高尔基体蛋白73-6.238。
表4.多因素逻辑回归分析详细结果
5.预测模型准确性和稳定性评估
(1)准确性评估：血清GP73水平在单独诊断CSPH方面的AUC＝0.75(95％ CI 0.68-0.81)，显著优于临床常用的Child-Pugh分级(p＝0.001)，与MELD评分的诊断效能相似(p＝0.404)，其最佳截断值为0，GP73≥117.65ng/mL，认为存在CSPH；GP73<117.65ng/mL，认为不存在CSPH。IP73评分在预测CSPH方面的诊断AUC＝0.85(95％ CI 0.80-0.89)，优于GP73单独使用和其他模型，其最佳截断值为0，IP73评分≥0，认为存在CSPH；IP73评分<0，认为不存在CSPH。(表5，图4)；
Hosmer-Lemeshow检验(p＝0.157)和校准曲线显示IP73评分校准度良好(图5)；决策分析曲线进一步表明，IP73评分的临床净效益更高(图6)。
表5.模型预测临床显著门静脉高压的准确性
(2)稳定性评估
1)Bootstrap重抽样：使用bootstrap重抽样进行内部验证，在重复1000次之后，IP73评分的AUC为0.85(95％ CI 0.84-0.85)；
2)五折交叉验证：五折交叉验证结果显示，IP73评分的五次AUC均在0.80以上(图7)。
实施例2：模型验证
本实施例用于验证基于实施例1建立的预测模型。其中，验证集与训练集之间无交集。该验证集为来自医院的30例代偿期肝硬化患者血液样本。
将上述验证集样本的GP73检测结果、血小板计数和国际标准化比值结果输入至实施例1获得的预测模型公式中，以获得预测结果(IP73评分)。
结果显示，30例样本的预测结果AUC值高于0.75。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (12)
1.检测生物标记物的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测临床显著性门静脉高压，所述生物标记物包括：高尔基体蛋白73。
2.检测生物标记物的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于诊断患者是否存在临床显著性门静脉高压，所述生物标记物包括：高尔基体蛋白73。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物标记物进一步包括：血小板计数和国际标准化比值中的至少之一。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述患者为代偿期肝硬化患者；
任选地，在检测所述生物标记物后，若GP73≥117.65ng/mL，可以判定患者存在CSPH；若GP73<117.65ng/mL，则判定患者不存在CSPH；
任选地，在检测所述生物标记物之后，将检测结果代入如下公式中，获得IP73评分：
IP73评分＝5.808*国际标准化比值-0.008*血小板+0.006*高尔基体蛋白73-6.238；
其中，IP73评分为模型输出结果；
国际标准化比值无计量单位；
血小板单位为109/L；
高尔基体蛋白73单位为ng/mL；
若所述IP73≥0判定所述患者存在CSPH；若所述的IP73<0，则排除CSPH。
5.一种试剂盒，其特征在于，包括：用于检测高尔基体蛋白73的试剂；
任选地，所述试剂盒进一步包括：检测血小板计数和国际标准化比值的试剂。
6.一种预测模型建立方法，所述模型用于预测代偿期肝硬化患者是否患有临床显著性门静脉高压，其特征在于，包括：
获取训练样本的临床检测结果；
分析所述临床检测结果与所述临床显著性门静脉高压之间的关联，以确定多个预测指标；其中，每个预测指标都能独立预测临床显著性门静脉高压；
基于所述多个预测指标，采用多因素逻辑回归方法构建所述预测模型。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述多个预测指标包括：高尔基体蛋白73、血小板计数和国际标准化比值。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述预测模型具有如下公式：
IP73评分＝5.808*国际标准化比值-0.008*血小板+0.006*高尔基体蛋白73-6.238；
其中，IP73评分为模型输出结果；
国际标准化比值无计量单位；
血小板单位为109/L；
高尔基体蛋白73单位为ng/mL。
9.一种用于预测代偿期肝硬化患者临床显著性门静脉高压发生风险的设备，其特征在于，包括：
检测结果获取单元，用于获取待测样本的临床检测结果，所述临床检测结果包括高尔基体蛋白73、血小板计数和国际标准化比值；
计算单元，用于将所述临床检测结果输入至经过预先建立的预测模型中，以获得预测结果；
判断单元，用于判断所述待测样本是否患有临床显著性门静脉高压；所述预测结果大于等于0，则待测样本具有临床显著性门静脉高压；所述预测结果小于0，则判断样本不具有临床显著性门静脉高压；
其中，所述预先建立的预测模型是通过权利要求6～8任一项所述方法获得的。
10.一种计算机程序产品，其特征在于，所述计算机程序产品包括计算机指令，当部分或全部所述计算机指令在计算机上运行时，使得如权利要求6～8任一项所述的方法被执行。
11.一种计算设备，其特征在于，包括：处理器和存储器；
所述存储器，用于存储计算机程序；
所述处理器，用于执行所述计算机程序以实现如权利要求6～8任一项所述的方法。
12.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述存储介质包括计算机指令，当所述指令被计算机执行时，使得所述计算机实现如权利要求6～8任一项所述的方法。
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| Patel et al. | Limitations of non-invasive tests for assessment of liver fibrosis | |
| Rossi et al. | Assessing liver fibrosis with serum marker models | |
| Herman et al. | Variability and error in cardiac troponin testing: an ACLPS critical review | |
| Bonder et al. | Utilization of FibroScan in clinical practice | |
| Talwalkar et al. | Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis | |
| Petta et al. | Impact of obesity and alanine aminotransferase levels on the diagnostic accuracy for advanced liver fibrosis of noninvasive tools in patients with nonalcoholic fatty liver disease | |
| Sebastiani et al. | Non invasive fibrosis biomarkers reduce but not substitute the need for liver biopsy | |
| Gori et al. | Endothelial function assessment: flow-mediated dilation and constriction provide different and complementary information on the presence of coronary artery disease | |
| Castéra et al. | Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores | |
| Snyder et al. | The APRI may be enhanced by the use of the FIBROSpect II in the estimation of fibrosis in chronic hepatitis C | |
| Demir et al. | Screening for hepatic fibrosis and steatosis in Turkish patients with type 2 diabetes mellitus: A transient elastography study | |
| Galina et al. | Diagnostic accuracy of two-dimensional shear wave elastography in detecting hepatic fibrosis in children with autoimmune hepatitis, biliary atresia and other chronic liver diseases | |
| US9996671B2 (en) | Method for providing reliable non-invasive diagnostic tests | |
| Semmler et al. | Dynamics in liver stiffness measurements predict outcomes in advanced chronic liver disease | |
| Luo et al. | Predicting the Onset of Hepatitis B Virus–Related Acute-on-Chronic Liver Failure | |
| Corpechot | Utility of noninvasive markers of fibrosis in cholestatic liver diseases | |
| Chen et al. | Optimal measuring timing of cystatin C for early detection of contrast-induced acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis | |
| Johns et al. | Improved spirometric detection of small airway narrowing: concavity in the expiratory flow–volume curve in people aged over 40 years | |
| Çildag et al. | Pulmonary artery obstruction index and right ventricular dysfunction signs in initial and follow up pulmonary computed tomography angiography in acute pulmonary embolism | |
| CN117929746A (zh) | 生物标记物及其在预测或诊断临床显著性门静脉高压中的应用 | |
| Sharaf et al. | Prediction of high-risk esophageal varices in patients with compensated cirrhosis using albumin-bilirubin-platelet score | |
| Wang et al. | Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease: Current status and future perspective | |
| Zhou et al. | A novel laboratory-based model to predict the presence of obstructive coronary artery disease comparison to coronary artery disease consortium 1/2 score, duke clinical score and diamond-forrester score in china |
Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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