CN117915863A

CN117915863A - 医疗装置和涂覆方法

Info

Publication number: CN117915863A
Application number: CN202280056982.9A
Authority: CN
Inventors: 华新; 利亚姆·法里赛; 布伦丹·康尼夫; 沈泉
Original assignee: Suzhou Lairui Medical Technology Co ltd
Current assignee: Suzhou Lairui Medical Technology Co ltd
Priority date: 2021-08-20
Filing date: 2022-08-22
Publication date: 2024-04-19
Also published as: JP2024531354A; WO2023020627A1; EP4387566A1

Abstract

提供一种医疗装置，其包括：可扩张的管状构件，其包括形成侧壁的多个元件，其中，每一个元件与一个或更多个其它元件交叉，并且在侧壁中的元件之间形成多个孔；其中，抗血栓形成材料涂覆在管状构件上，使得在任意两个元件之间固有地不存在抗血栓形成材料的网状物。

Description

医疗装置和涂覆方法

技术领域

本发明涉及医疗装置，并且本发明还涉及用于涂覆医疗装置的方法。

背景技术

近来，对诸如用于颅内、冠状和外围血管的支架之类的医疗装置的抗血栓形成特性的需求日益增加。因此，期望这些医疗装置的抗血栓形成特性持续改善。下面是这种情况的详细解释，其中以用于动脉瘤的支架作为示例。

血管系统的壁、特别地动脉壁、可能形成称为动脉瘤的病理性扩张区域。众所周知，动脉瘤具有薄而脆弱的壁，其易于破裂。动脉瘤可能是血管壁由于疾病、损伤或先天性异常而弱化的结果。动脉瘤可能出现在身体的不同部位，并且最常见的是腹主动脉瘤和神经血管系统中的脑髓或脑动脉瘤。当动脉瘤的弱化壁破裂时，可能导致死亡，尤其是当脑动脉瘤破裂时。

动脉瘤通常通过将血管的弱化部分从动脉循环中排除来治疗。脑动脉瘤可以通过诸如手术夹闭动脉瘤之类的侵入性手段、或诸如用栓塞装置如线圈填充动脉瘤囊或通过跨颈部放置支架使血流转向远离囊——这被称为导流器——之类的侵入性较小的血管内途径来治疗。

支架通常包括管状假体，其在血管或管腔内径向扩张或以其他方式扩张，以提供治疗或提供支撑防止血管堵塞。可以使用各种构型的支架，包括球囊可扩张金属支架、可扩张编织式金属支架、编结式金属支架、盘绕式支架、滚制式支架等。同样还使用支架-移植物，其包括由金属支架支撑的管状移植物材料。

涂层已经涂敷于医疗装置以赋予润滑和/或抗粘特性，并且用作生物活性剂释放的贮藏仓。由于医疗装置、尤其是具有不规则和/或粗糙表面的医疗装置、有助于血栓形成，因此可以将涂层涂敷到这些医疗装置以减少血栓的形成。

通常，现有的经涂覆的医疗装置、如支架、已经表现出各种涂层缺陷以及由此产生的缺点，因为在现有技术中，形成在支架上的涂层牢固性较低且厚度非常小。在这些缺点中，涂层材料的网状物(webbing)、层离以及不均匀分层造成了显著的风险。脱落的涂层材料可能在血管中产生或造成堵塞。这些脱落的涂层材料也可能干扰装置的正确扩张。

发明内容

本发明公开了诸如支架或编织式支架之类的医疗装置，其具有涂层，其中，支架的任意两个元件或特征(诸如细丝)之间、特别地两个邻近元件或特征之间固有地不存在(涂层材料的)网状物。

这种“网状物”是指从装置的一个元件(或特征)到另一元件(或特征)存在涂层的连续连接，并且导致跨元件的桥接。也即，装置的元件彼此不接触，但涂层通过桥接部将一个元件连结到另一个元件，并且这种涂层构成网状物。该网状物可能易于从元件剥离，并且脱落的网状物可能在其中部署有该医疗装置的血管中造成或促进堵塞。进一步地，网状物具有改变诸如编织式结构之类的元件结构的固有孔隙率的可能性，从而影响该结构在治疗目标部位方面的功效。

当装置的元件彼此接触时(诸如在丝材交叉点处)，预期涂层仅在交叉点处是从一个元件连续到另一个元件，并且不会形成跨接触元件的由材料形成的桥接部。预期涂层将在元件本身上形成较薄的连续涂层，而不是在两个元件之间形成由材料形成的桥接部。换言之，如果装置的元件彼此接触，则任意细丝交叉点中均不会形成网状物。

即使两个元件非常靠近，也不存在网状物。在一个实施例中，在两个元件之间的交叉点处，两个元件之间的距离接近零。在一个实施例中，元件之间的距离为约200微米。

当两个元件分开足够远时，也不会形成网状物，因此在任何孔中根本不会形成网状物。

根据本发明的一个方面，提供了一种医疗装置，其包括：

可扩张的管状构件，其包括形成侧壁的多个元件，其中，每一个元件与一个或更多个其它元件交叉，并且在侧壁中的元件之间形成多个孔；

其中，抗血栓形成材料涂覆在管状构件上，使得任意两个元件之间固有地不存在抗血栓形成材料的网状物。

根据本发明的另一方面，提供了一种医疗装置，其包括：

可扩张的管状构件，其至少具有导流部，导流部包括形成管状构件的侧壁的多个元件，其中，每一个元件与一个或更多个其它元件交叉，并且在侧壁中的元件之间形成多个孔；

其中，孔的大小被设计成当管状构件扩张后，使得对血流的干扰作用足以使动脉瘤血栓化；

其中，抗血栓形成材料涂覆在导流部上，使得任意两个元件之间固有地不存在抗血栓形成材料的网状物。

优选地，医疗装置用于治疗动脉瘤。

优选地，抗血栓形成材料通过等离子体沉积方法涂覆到管状构件上。

优选地，等离子体沉积方法是非热等离子体沉积方法。

优选地，医疗装置是支架，每一个元件是细丝，并且支架通过编织细丝形成。

优选地，管状构件整体涂覆有抗血栓形成材料。

优选地，管状构件在其内腔表面上涂覆有抗血栓形成材料。

优选地，抗血栓形成材料包括抗血栓形成聚合物。

根据本发明的一个方面，提供了一种用于涂覆医疗装置的方法，该医疗装置具有彼此交叉的多个元件，该方法包括：

制备抗血栓形成材料的溶液；

雾化该溶液以形成液体气溶胶；

用等离子体源生成等离子体；

将液体气溶胶引入等离子体中；以及

通过将医疗装置暴露于液体气溶胶和等离子体而使医疗装置沉积有抗血栓形成材料的涂层，使得医疗装置的任意两个元件之间固有地不存在抗血栓形成材料的网状物。

优选地，医疗装置用于治疗动脉瘤。

优选地，等离子体以非热方式操作。

优选地，抗血栓形成材料借助于化学键合粘附到医疗装置的表面。

优选地，抗血栓形成材料包括抗血栓形成聚合物。

根据本发明的另一方面，提供了一种医疗装置，其包括：

其中，抗血栓形成材料涂覆在管状构件上，并且形成在其上的抗血栓形成材料的涂层具有等于或大于10nm的厚度。

根据本发明的另一方面，提供了一种医疗装置，其包括：

其中，抗血栓形成材料涂覆在导流部上，并且形成在其上的抗血栓形成材料的涂层具有等于或大于10nm的厚度。

优选地，医疗装置用于治疗动脉瘤。

优选地，其中，抗血栓形成材料通过等离子体沉积方法涂覆到管状构件上，使得任意两个元件之间固有地不存在抗血栓形成材料的网状物。

优选地，其中，在管状构件上设置有蓝色氧化物层，并且抗血栓形成材料涂覆在蓝色氧化物层上。

优选地，其中，管状构件上的抗血栓形成材料的涂层具有超光滑表面。

优选地，其中，抗血栓形成材料借助于化学键合粘附到医疗装置的表面。

优选地，其中，在涂覆期间，在抗血栓形成材料的邻近颗粒之间形成共价键合以及/或者在抗血栓形成材料与医疗装置的表面或蓝色氧化物层之间形成共价键合。

优选地，其中，抗血栓形成材料的涂层具有10-200nm的厚度。

优选地，其中，抗血栓形成材料的涂层具有40-60nm的厚度。

优选地，其中，抗血栓形成材料的涂层的表面的平均粗糙度为约0.02-0.2μm、特别地0.1μm，和/或抗血栓形成材料的涂层的表面的粗糙度深度平均值为约0.2-2μm、特别地0.5μm。

优选地，其中，医疗装置是支架，每一个元件是细丝，并且支架通过编织细丝形成。

优选地，其中，管状构件整体涂覆有抗血栓形成材料。

优选地，其中，管状构件在其内腔表面上涂覆有抗血栓形成材料。

优选地，其中，抗血栓形成材料包括抗血栓形成聚合物。

本发明公开了一种等离子体方法，该方法将涂层材料沉积在诸如支架或编织式支架之类的医疗装置上。等离子体方法可以是可用于在装置上形成涂层的所有已知的等离子体沉积方法。

附图说明

图1以局部放大图例示了管状可扩张的装置；

图2图示了处于松弛状态时的导流部段的单个孔；

图3是示出由涂层材料形成的网状物的图像；

图4A和图4B是使用本文公开的工艺进行涂覆的编织式支架的SEM图像；

图5是示出根据本发明的流体环路测试的示意图；

图6是根据本发明的等离子体处理头的示意图；以及

图7A至图7F是根据本发明的支架上的涂层的示意图。

具体实施方式

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本文所述的实施例的实践或测试，但本文描述了优选的方法、装置和材料。进一步地，尽管本公开可涉及其中医疗装置是支架的实施例，但医疗装置也可以是任何可植入装置，诸如编织式支架、线圈、过滤器、支撑体、可扩张和球囊可扩张支架和其它装置。

根据本文公开的一些实施例，提供了一种医疗装置(例如，支架)，其包括固有地没有缺陷(诸如团块、纤维、网和/或装置的任何两个元件之间的其他障碍物)的均匀涂层。进一步地，在一些实施例中，这种装置可以是编织的和/或具有提供栓塞特性的导流部段，以便干扰其中部署装置(或部署装置所跨)的身体空间(例如动脉瘤)中(或进入该身体空间)的血流。可以选择装置的一个或更多个部段的孔隙率和/或孔径，使其对血流的干扰作用足以使动脉瘤或其它身体空间血栓化。

例如，一些实施例提供了一种装置(例如，支架)，其可以被构造为对血流进行干扰，以大体上减少在载瘤血管与动脉瘤之间的血液交换，这可以引起动脉瘤的血栓形成。由此对血流进行干扰的装置(或装置部件，诸如支架的侧壁或该侧壁的一部段)可以说成具有“导流(flow diverting)”特性。

医疗装置可包括具有侧壁和侧壁中的多个孔的管状构件，多个孔的大小被设计成当管状构件定位在血管中并且邻近动脉瘤时，抑制血液通过侧壁流入动脉瘤中使得足以导致动脉瘤的血栓形成和愈合。该装置还可具有分布在管状构件上的抗血栓形成涂层，使得孔不具有由涂层形成的网状物。

在一些实施例中，管状构件包括编织在一起以在其间形成孔的多个细丝。管状构件可以具有构造为跨置于动脉瘤的颈部的导流部段。该装置还可具有遍布导流部段而分布的涂层。涂层完全遍布于管状构件的导流部分上，并且没有网状物。

在一些实施例中，该装置可以是由两个或更多个细丝制成的可扩张支架。细丝可以由已知的柔性材料形成，包括形状记忆和超弹性材料，诸如镍钛合金、铂、钴铬和不锈钢。在一些实施例中，细丝可以是圆形或卵形的丝材。进一步地，细丝可构造为使得该装置可扩张。在一个实施例中，支架可以由32微米的具有40％铂芯的DFT线材制成，并且在编织之前经电抛光。在其它实施例中，一个或更多个细丝可由生物相容性金属材料或生物相容性聚合物形成。在另一实施例中，一个或更多个细丝可以是具有不透射线芯材的复合丝材。丝材或细丝可以编织成所得到的网格状结构。然而，在其它实施例中，之后可进行其它编织方法，而不脱离

本公开的范围。该装置可具有以下孔隙率，以动脉瘤为例，该孔隙率构造为减少进入动脉瘤的血液动力流和/或在例如动脉瘤内引起血栓形成，但同时允许灌注到邻近的分支血管——其口部由该装置的一部分横穿。将会理解，如本领域已知的，该装置的孔隙率可通过在部署期间“压紧(packing)”装置来调节。装置的端部可以被切割至一长度，因此处于自由状态以用于径向扩张和收缩。由于所使用的材料、细丝的密度(即，孔隙率)以及丝材或细丝的端部在支架的其中至少一个端部上未彼此固定的事实，该装置可以表现出较高程度的柔性。

另外，在一些实施例中，该装置(例如，支架)的扩张编织物孔隙率范围在5％-95％。

图1图示了管状可扩张的装置，其示出为支架10，其包括沿其至少一部分布置的涂层。管状支架10包括细长的中空主体，该细长的中空主体可由多个编织的细丝形成。本文公开的一些实施例可包括沿支架的整个长度或仅沿其一部分的涂层。支架10可包括导流部11。导流部11可包括具有导流孔径的多个孔；代替这种特性或除这种特性之外，导流部11可具有导流孔隙率。导流部11可以包括支架100的一部分或整个支架。导流孔径可以是支架的相关部分内的平均孔径，例如导流部11或其一部分内的平均孔径，或者是“计算所得的”孔径，该“计算所得的”孔径是由测量的或标称的基本支架参数计算得出的，基本支架参数为诸如编织角、细丝数量、细丝尺寸、细丝直径、支架直径、纵向每英寸纬数、径向每英寸纬数等。这种计算所得的孔径可以被认为是平均孔径的一种类型。导流孔径可以在一定尺寸范围内，该尺寸范围对穿过例如在载瘤血管与动脉瘤之间的支架100的侧壁的血流进行干扰或抑制，使得足以引起或导致动脉瘤的血栓形成。涂层可以部分地或全部地沿导流部11或沿支架10的其它部分布置。

在一些实施例中，导流部11的孔可具有小于500微米的平均孔径(内切直径)。

导流部11中的孔的平均孔径可以是在其上布置有或未布置涂层材料的情况下测量所得的孔的平均尺寸。由此，裸支架的导流部的平均孔径可以在导流范围内。进一步地，带涂层的支架的导流部的平均孔径可以在导流范围内。此外，导流部11可包括尺寸高于或低于平均孔径范围的孔。

在一些实施例中，导流部11包括编织在一起以形成支架10的管状主体的多个细丝。当支架处于扩张或松弛状态时，细丝彼此交叉以形成支架10的孔。

图2图示了处于松弛状态时的导流部段11的单个孔。该孔由多个细丝形成。两个细丝之间的角度可以是现有技术中任意合适的角度，例如，细丝121、122之间的角度可以从约100°至约170°。

另外，为了使孔径最大化，在一些实施例中，细丝可形成直角四边形，诸如正方形和/或矩形。然而，不是由细丝限制的每个孔形状都可以是直角四边形，并且支架的相同或不同部段中的孔之间的一些变型也是可行的。

在一个优选的实施例中，支架的孔径和扩张的“静止”直径(即标称直径)将在形成工艺期间借助于热处理步骤来设定。该热定型步骤的所得到的输出(与编织的丝材的数量、编织角度、丝材直径、成型的直径等结合)将是该设计中固有的孔径配置(即尺寸和形状)。从植入的编织结构适当地改变进入动脉瘤的血流的能力的角度来看，存在最佳的孔隙率和孔径。

在热定型步骤之后，可以对该装置进行清洁和涂覆以赋予装置期望的表面特性。其后，可以使用本文公开的其中一种方法对该装置进行涂覆。

本发明公开了一种等离子体方法，该方法将涂层材料沉积在医疗装置上。等离子体方法可以是可用于在装置上形成涂层的所有已知的等离子体沉积方法。

涂层材料可以是各种抗血栓形成材料或血小板聚集抑制剂或抗血栓形成聚合物或单体中的一种或多种。合适的涂层材料包括2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)、PARYLENE C^TM、PARYLENE HT^TM、BAYMEDIX^TM、BIOCOAT^TM透明质酸或聚氧化乙烯。其它涂层材料包括肝素、肝素类材料或衍生物、水蛭素、H-肝素、HSI-肝素、白蛋白、磷脂、链激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)、尿激酶、透明质酸、壳聚糖、甲基纤维素、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、内皮细胞生长因子、上皮生长因子、成骨细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子或血管新生生长因子。

在一些实施例中，通过将PC与甲基丙烯酸酯油混合以得到稳定的MPC混合物来制备合适形式的MPC，该稳定的MPC混合物是预成型聚合物。在其它实施例中，合适形式的MPC是2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱-聚甲基丙烯酸正丁酯。

在一些实施例中，该方法包括制备诸如预成型聚合物之类的涂层材料的溶液；雾化溶液——例如用气体——以形成液体气溶胶；在等离子体中引发聚合，将反应片段沉积到医疗装置(例如支架)的表面上，在此处反应片段继续反应以形成完整的涂层。因此结果是聚合物在装置表面上形成不溶性网络，从而实现粘附的韧性。

等离子体聚合或辉光放电聚合(glow discharge polymerization)使用等离子体源来生成气体放电，该气体放电提供能量以活化或分裂通常含有乙烯基的气态或液态单体，以便引发聚合。通过该技术形成的聚合物通常是高度支化和高度交联的，并且借助于化学键合良好地粘附到固体表面。该工艺的最大优点是聚合物可以在链生长的同时直接附着到期望表面，这减少了诸如接枝之类的其它涂覆工艺所固有的步骤。这对于具有溶剂不溶性聚合物的厚度为100皮米至1微米的无针孔涂层非常有用。

由于这些聚合物的两亲性质，PC分子在涂敷工艺期间具有优先定向的可能性，因此疏水部分与装置表面相互作用，亲水部分在发生水合作用时将其本身呈现于表面上，以提供非血栓形成的特性。

等离子体是高能气体，其包含离子、自由基和其它化学反应性物质。当这些物质撞击金属表面时，其可以与该表面上的氧化物层发生反应。这可以清洁金属、消毒金属并且还可以与金属表面发生反应，从而使其暂时被覆盖在反应性物质层中。这些反应中的一些涉及破坏金属的表面上的键。在表面上使用的等离子体功率(plasma power)越大，该表面变得越活化。等离子体沉积工艺中通常的第一步骤是首先使用高功率等离子体来清洁金属表面并将其活化。这被称为预蚀刻步骤。这使表面覆盖在自由基和氧化分子中。第二步骤使用低功率等离子体，同时引入液体前驱体。涂覆工艺主要由自由基驱动。自由基优先攻击前驱体特定的化学键。在MPC涂层的情况下，优先发生反应的是碳-碳双键。然后前驱体开始在等离子体中聚合。它在撞击表面之前行经等离子体，从而进一步发生反应。聚合反应在该表面上完成，这通常包括与在金属氧化物表面上产生的活性物质的直接反应。结果是在表面上原地发生聚合，从而产生均一涂层，该均一涂层也直接结合到金属表面上的活性位点。

在另一实施例中，诸如胶原和肝素之类的较大的聚合物生物分子可沉积在医疗装置的表面上。该方法可以包括制备诸如预成型聚合物之类的涂层材料的溶液；雾化溶液——例如用气体——以形成液体气溶胶；在等离子体中引发聚合，将反应片段沉积到医疗装置(例如支架)的表面上，在此处反应片段继续反应形成完整的涂层。

在一些实施例中，在涂覆工艺期间，借助于使用心轴或保持器保持医疗装置，将医疗装置(例如支架)定位在等离子体系统内。在涂覆工艺期间使医疗装置旋转以对其腔外(abluminal)表面和腔内表面进行涂覆。在其它实施例中，等离子体系统可以包封整个医疗装置(例如支架)，因此涂层可以是均一且连续的，而不需要使装置旋转。

涂敷到医疗装置(例如支架)的涂层材料的量可以根据数个变量而变化，这些变量包括但不限于装置本身和所用的涂层材料。在一方面，涂层材料的量可以足以完全覆盖装置表面。

使用等离子体沉积工艺涂敷涂层材料并不排除使用其它表面处理技术作为预处理选择。这种预处理技术可以包括但不限于电抛光或钝化。这种预处理技术可对将涂层粘附到基材具有有益效果，但并不会具有有害效果。在其它实施例中，装置可以涂覆有多个涂层，例如以产生子层(subbing layer)，添加油性单体应当提供具有疏水特性的柔性更大的聚合物膜以增强物理吸附。

根据等离子体的操作参数(例如，所采用的等离子体功率的水平)和材料暴露于等离子体的方式，涂覆的材料可以牢固地键合到医疗装置。例如，在一些实施例中，增加等离子体功率可以增加涂层材料之间的交联强度和/或可以增强与表面的键合强度，这可以导致在邻近颗粒之间形成共价键合和/或形成涂层材料与装置的共价键合。

可以使用任何合适的方法来雾化涂层材料的溶液。这可以包括超声喷雾系统、旋转喷嘴、电喷雾装置、液压喷嘴、气动喷雾或气体辅助喷雾系统。对于气体辅助系统，可以使用任何合适的气体来雾化包括生物分子的溶液。例如，气体可以选自于由氮气、氦气、氩气及其混合物组成的组。

等离子体参数(电极设计、频率、电压、气体组成等)可以被选择为用以控制等离子体工艺，以及确保等离子体以非热方式操作以产生低温等离子体，这并不会以不利的方式影响正被沉积的温度敏感材料或将这些温度敏感材料沉积到其上的基底材料。

本发明的实施例采用非热等离子体装置，其中，等离子体在接近室温的温度下操作。

通过将涂层材料以水性喷雾的形式直接引入到低能量大气压等离子体中，已经发现产生可以形成稳定的、干燥的、粘附涂层的一步途径。

等离子体装置可包括一个或更多个电极以及可操作地连接到电极以便提供非热平衡等离子体的点火系统。等离子体装置还可包括气体供应入口和暴露于环境压力的等离子体室，其中，非热平衡等离子体可在等离子体室内生成。

在至少一个实施例中，等离子体装置是等离子体凝结装置，并且由该装置产生的等离子体与涂层材料和/或至少一种药物一起被引入到腔室中。腔室的一端可以与大气相通，并且待处理的医疗装置被放置为与腔室的出口邻近。这可能导致经等离子体处理的材料作为涂层沉积在装置的表面上。

用于生成等离子体的气体可以包括例如氦或氩。例如，该装置可以包括氩等离子体凝结器。在一些实施例中，例如，可以使用氦等离子体凝结器代替氩凝结器。

等离子体可为涂层沉积提供许多优点。反应性等离子体与化学活性单体的组合可以产生均一的和/或良好地键合到医疗装置的涂层。此外，涂层材料的固化可以以几乎瞬时的方式发生，这可以提供加工优势。

因此，本文公开的装置和方法的一些实施例可提供具有涂层的装置，诸如支架或编织式支架，在涂层中，任意两个元件(诸如细丝)之间固有地不存在网状物。有几个原因导致使用这种涂覆工艺不会看到材料的网状物。一方面，涂覆工艺不使用溶剂，如果将聚合物以溶液的形式进行涂敷，则其将具有一定的表面张力，并且可能固有地通过毛细作用力跨越较小间隙而桥接，以在溶剂蒸发时形成聚合物网。使用等离子体相材料可以避免与通过浸渍或喷射涂敷方法涂敷液相涂层相关联的上述现象。

在根据本发明的装置或支架中，由于上述等离子体涂覆方法，固有地不存在网状物。例如，在编织式支架中，当涂覆工艺完成时，在支架的任意丝材之间完全不会形成网状物。然而，在现有技术中，不能保证在支架的丝材之间不会形成网状物，或者由于现有技术的涂覆方法，在支架上将一定会形成网状物。在涂覆后，必须使用附加步骤以去除网状物，如向经涂覆的支架吹气。但是当吹气时，涂层可能已经沉积到支架的表面上，并且几乎不能从支架去除。进一步地，吹气可能导致涂层本身中的缺陷。因此，在现有技术中，无法制备涂层固有地不存在网状物的支架或装置。

在密集编织的结构中的任意两个元件之间形成网状物是涂覆工艺的常见缺陷，其中，在涂敷工艺期间存在对基材的显著“润湿”。这通常发生在浸渍或喷射涂敷工艺期间，其中，涂层溶液的使用量使得必须进行后处理步骤(例如使用“气刀”来吹掉过量的涂层溶液)以将涂层厚度减少到可接受的水平。即使利用这样的后处理步骤，涂层溶液的表面张力也使得可能/极有可能在编织式结构中的相邻元件之间保留网状物。通常，在涂敷涂层之后需要固化步骤，并且这将任何网均“冻结”就位。

另一方面，使用等离子体沉积是一种根本不同的涂敷涂层材料的方式。将待沉积的材料置于使用醇作为溶剂的溶液中。对基材连同激发的冷等离子体电晕(涂层材料被雾化到其中)进行预蚀刻导致涂覆层从零厚度堆积到预期厚度。当递送涂层材料时，在基材与涂层材料之间瞬时形成共价键，同时醇溶剂闪蒸，从而仅留下溶质涂层材料。由于邻近分子链自发地交联，因此涂层材料的固化自动地发生，从而有效地消除了表面张力，这是可以使湿涂层溶液能够聚集在邻近丝材之间的接合处的机制。因此，涂层的网状物并未被视为可作为等离子体沉积涂覆工艺的一部分而发生的特征。

因此，这正是为什么根据本发明的装置和方法能够提供具有下述涂层的诸如支架或编织式支架之类的装置，在涂层中，任意两个元件(诸如细丝)之间固有地不存在网状物。

在同样具有导流孔径和/或导流孔隙率的一些实施例中，支架的导流方面贯穿整个支架或仅在支架的一部段中示出。

在一些实施例中，诸如支架之类的医疗装置可以沿整个长度进行涂覆。在其它实施例中，诸如支架之类的医疗装置可以沿导流部的长度进行涂覆。

图3是示出了由涂层材料形成的网状物的图像。在图3中，上部示出了装置的两个元件(细丝)彼此接触，并且涂层从一个元件到另一元件是连续的，但是当元件接触时并不形成桥接部，而下部示出了装置的两个元件彼此并不接触，但是涂层经桥接部将一个细丝连结到另一细丝。该桥接部件构成两个元件之间的网状物。

经涂覆的支架可以以SEM(扫描电子显微镜)成像的形式进行观察。图4A和图4B是使用本文公开的工艺涂覆的编织式支架的SEM图像。

根据本发明的一个实施例，在用于治疗动脉瘤的医疗装置中，根据上述方法，抗血栓形成材料涂覆在导流部上，并且形成在其上的抗血栓形成材料的涂层具有等于或大于10nm的厚度。优选地，抗血栓形成材料的涂层具有10-200nm的厚度。更优选地，抗血栓形成材料的涂层的厚度为10-60nm、10-100nm、20-30nm、30-40nm、30-50nm、40-60nm、60-80nm、80-100nm、100-120nm、100-150nm、120-130nm、130-150nm、150-180nm、150-200nm、160-180nm或180-200nm。

在本发明中，通过上述公开的等离子体方法将涂层沉积在医疗装置上。利用这种方法，抗血栓形成材料借助于化学键合粘附到医疗装置的表面，因而由其形成的涂层在医疗装置上具有非常好的粘附性。

因此，如上所述，涂层的厚度可为10-200nm或甚至更厚。与现有技术的厚度通常为3nm或甚至更小的这种涂层相比，根据本发明的涂层在抗血栓形成性能方面可具有压倒性的优势。

进一步地，由于具有良好的粘附性，根据本发明的涂层可以具有良好的牢固性和耐久性，并且在使用期间几乎不会从医疗装置上剥离，这对于用在人体中、尤其是用在血管中的这种医疗装置是极好的。

图5是示出根据本发明的流体环路测试的示意图，其结果表明根据本发明的涂层具有良好的牢固性和耐久性。

如图5所示，总体构思是将具有根据本发明的涂层的支架保持在挑战位置并在其周围泵送盐水并持续28天。热成像是为了证明支架仍在37℃盐水中并且在环路中温度并未下降。

存在4个支架和6个分析点：第2周-一个点、第3周-一个点、第4周-2个支架并且每个支架上2个分析点。

在一些放大倍数较低的图像上，可以看到许多晶体沉积物，但这仅仅是来自盐水的盐残留物。真实信息存在于高分辨率横截面图像中。这些图像从2周至4周并未示出变化。事实上，这些图像看起来与从未经受盐水环路测试的初始样本相同。因此现在可以合理认为当经受侵蚀流高达4周的植入周期时，该涂层既具粘附性且具耐久性。

根据本发明的上述实施例，抗血栓形成材料通过等离子体沉积方法涂覆到医疗装置的管状构件上，使得任意两个元件之间均不会形成抗血栓形成材料的网状物。

根据本发明的上述实施例，管状构件上的抗血栓形成材料的涂层具有超光滑表面。优选地，抗血栓形成材料的涂层的表面的平均粗糙度为约0.02-0.2μm、例如0.1μm，和/或抗血栓形成材料的涂层的表面的粗糙度深度平均值为约0.2-2μm、例如0.5μm。涂层因用于在医疗装置的管状构件上沉积抗血栓形成材料的等离子体沉积方法而具有这种超光滑表面和上述粗糙度。

在本发明的一个实施例中，在用于医疗装置的编织丝材上，设置有蓝色氧化物表面。蓝色氧化物表面光洁度意在具有优异的光滑度，因为其在被卷绕成编织式部件之前经受电抛光步骤。材料上的蓝色色调来自于以下事实，即热处理步骤是部件所经历的最终加工步骤并且所得氧化层持续存在并表现出这种着色。丝材上的蓝色氧化物表面的平均粗糙度为约0.02-0.2μm、例如0.1μm，和/或蓝色氧化物表面的粗糙度深度平均值为约0.2-2μm、例如0.5μm。

当通过上述等离子体方法将涂层沉积在丝材的蓝色氧化物表面上时，抗血栓形成材料的涂层的表面也具有约0.02-0.2μm(例如0.1μm)的平均粗糙度和/或约0.2-2μm(例如0.5μm)的粗糙度深度平均值。

显然，蓝色氧化物表面光滑度优于标准表面光滑度10倍。基于所获得的测量结果，很明显，当丝材在被编织之前经受电抛光时，在表面光滑度方面存在显著的益处。经由等离子体沉积方法涂覆到蓝色氧化物上的涂层具有与蓝色氧化物几乎相同的光滑度，并且可以表现出极佳的光滑度。

如本文别处所述，本公开还包括用本文公开的任意实施例的经涂覆的支架治疗诸如动脉瘤或颅内动脉瘤之类的血管疾病的方法。经涂覆的低凝血活性支架可以跨动脉瘤的颈部部署，并且其采用的用于减少动脉瘤与载瘤血管之间的血流的导流特性使动脉瘤内部的血液形成血栓并导致动脉瘤的愈合。

为了植入本文公开的任意经涂覆的支架，可以将支架安装在递送系统中。通常，递送系统可包括支撑或容纳支架的长形的芯材-丝材组件，并且这两个部件二者均可以以可滑动的方式接收在微导管或其它长形的鞘管的管腔中，以便递送到微导管的远侧开口可被推进到达的任何区域。采用芯材-丝材组件来推进支架穿过微导管并使其从微导管的远端离开，使得允许支架跨动脉瘤或其它治疗位置自扩张到血管中的适当位置。

治疗过程可以从获得通向患者动脉系统的经皮通路开始，通常经由腿部或臂部中的主要血管来获得。可以将导丝放置成穿过经皮进入点，并将其推进到治疗位置，该治疗位置可以在颅内动脉中。然后使微导管覆于导丝之上而被推进到治疗位置，并且定位成使得导丝的远侧开口端邻近治疗位置。然后，可从微导管中抽出导丝，并且可以将芯材-丝材组件连同安装在其上或由其支撑的支架一起推进穿过微导管并使其从微导管的远端离开。然后，支架可自扩张成与血管内壁并置。在治疗动脉瘤的情况下，支架放置成跨动脉瘤的颈部，使得支架的侧壁(例如，编织式管的一部段)将动脉瘤的内部与载瘤动脉的管腔分离开。一旦将支架放置好，立即从患者体内去除芯材-丝材组件和微导管。支架侧壁现可在动脉瘤上执行导流功能，从而使动脉瘤中的血液形成血栓以及导致动脉瘤愈合。

等离子体处理头

在一些实施例中，图6所示的等离子体处理头用于执行等离子体处理。等离子体处理头包括以下主要部件：

待沉积的治疗剂/材料的供应源；

惰性气体(在一些实施例中为氦)的供应源；

高压电极；以及

腔室。

邻近高压电极流动的氦气产生激发的低温等离子体，涂层材料经雾化头注入该等离子体中。该腔室包含涂层材料与激发气体组合物，使得其保持在诸如根据本发明的待涂覆支架之类的待处理部件的局部部位(local)。等离子体中的能量导致涂层材料的分子链中活性位点的形成。

在一些优选的实施例中，可以提供对基材的预涂覆等离子体蚀刻(在真空条件下在单独的等离子体蚀刻机中进行)，这使得在基材的表面上形成活性位点。将待涂覆的零件放入诸如Diener ZEPTO或市场上其它现有机器之类的预蚀刻机的腔室中，并抽真空。系统用以生成等离子体的功率可从50瓦变化到400瓦。预蚀刻步骤的时间为0.1-20分钟。一旦预蚀刻完成，立即使腔室通风并将零件取出。立即将零件放入等离子体沉积机器中以便涂覆PC材料，然而这并不是绝对必需的，因为在预蚀刻步骤后表面的活化将持续数小时。

这些活性位点与在涂层材料的分子链上形成的活性位点一起导致在涂层材料与基材之间形成共价键。在该工艺期间，涂层材料的分子链之间将发生交联，但目的是尽可能使交联最小化，以便确保PC链在与水性环境接触时能够使其自身重新定向。

在一些实施例中，在导流部上设置有蓝色氧化物层，并且将抗血栓形成材料涂覆在蓝色氧化物层上。

在一些实施例中，管状构件上的抗血栓形成材料的涂层具有超光滑表面。抗血栓形成材料的涂层的表面的平均粗糙度为约0.02-0.2μm、例如0.1μm，和/或抗血栓形成材料的涂层的表面的粗糙度深度平均值为约0.2-2μm、例如0.5μm。

在一些实施例中，抗血栓形成材料的涂层的厚度为10-200nm且优选为30-50nm。

工艺和参数的概述

若干参数可以进行变化以便改变在基材或支架的表面上所涂敷的涂层材料的最终构型。这些参数广义上属于4个不同的类别：

1)等离子体能量参数；

2)涂层溶液和浓度参数；

3)预蚀刻参数；以及

4)工艺进程内参数。

等离子体能量参数

跨等离子体处理头中的两个电极而施加规定的正弦电压和电流。这两个参数的大小和时间模式决定了施加到等离子场的功率。通常，在较短脉冲时段(称为“脉冲接通时间”)内施加电压和电流，随后是电压和电流关断的时段(称为“脉冲关断时间”)，参见图7。两个时间可以独立地变化，使得施加到等离子体场的总功率也可以变化。

递送到高压电极(并因此施加到等离子体场)的总功率由下式给出：

V是施加的电压，I是施加的电流，M是施加到等离子体处理头的脉冲的总数。

例如，电压为1-200V，脉冲接通时间为1-200ms，脉冲关断时间为1-200ms，功率输出可优选地在1-20W的范围内。

涂层溶液和浓度参数

通过将一定量的磷酸胆碱预成型共聚物溶解在醇中并使用去离子水稀释所得溶液制成涂层溶液。已经评估了两种不同的醇类以及各种水：醇浓度。最后，最终溶液的老化时间可以作为工艺参数而变化。

在本发明的一些实施例中，对于涂覆工艺可以考虑以下溶液和浓度参数：

1)水:醇浓度为90:10-10:90；

2)醇:乙醇相比于甲醇的选择

3)在涂覆工艺之前溶液的老化时间。

预蚀刻参数

在涂覆工艺之前蚀刻基材表面的程度也可以变化。这具有改变涂层材料与基材之间的粘附水平的效果。

在一些实施例中，系统的用以生成等离子体的功率可从50瓦变化到400瓦。预蚀刻步骤的时间为0.1-20分钟。

工艺进程内参数

将待处理的零件或支架提供给等离子体沉积头的方式可以变化。该头以设定的速度经过支架上几次。该实施例中的头设置的通常配置如下：

1)头速度为300-2000mm/min；

2)经过零件的次数为1-20次。

在一些实施例中，上面讨论的参数可以设置如下：

水:乙醇混合是90:10-10:90，例如，80:20、70:30、60:40、40:60、30:70、20:80、90:10；

溶液中PC的浓度为0.5-20mg/ml，例如0.7mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、5mg/ml、7mg/ml、10mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、17mg/ml、20mg/ml；

等离子体头处的功率测量值是1-20W，例如1W、2W、4W、5W、6W、8W、10W、14W、18W、20W；

预蚀刻设置时间为0.1-20分钟，例如0.1分钟、0.5分钟、0.8分钟、1分钟、4分钟、6分钟、10分钟、15分钟、18分钟、20分钟；

头速度为300-2000mm/分钟，例如300mm/分钟、500mm/分钟、700mm/分钟、900mm/分钟、1200mm/分钟、1500mm/分钟、1800mm/分钟、2000mm/分钟；以及

经过零件的次数为1-20次，例如1次、3次、6次、7次、8次、10次、15次、17次、20次。

可以根据目标涂层厚度来调整上述参数的各种选择，以获得一致的结果。基于上述工艺对支架进行等离子体涂覆。支架的等离子体处理的参数在上述范围内进行选择。

对于上述支架，图7A是其目视显微镜图像。

图7B是其荧光图像。一种用于使磷酸胆碱涂层的存在可视化的方法是使用罗丹明染料将材料染色并在荧光下对结构进行成像。

图7C和图7D是其SEM图像。

图7E和图7F是其涂层横截面图。

进行厚度测量的位置完全是随机的，因此可以合理认为观察到的范围可代表遍布整个结构的涂层。为了进一步支撑这一观点，使用SEM成像、目视显微镜和荧光进行比较。目视显微镜示出在整个结构中一致的蓝色色调着色—这与其中蓝色色调还包含多种着色的区域的其它试验样本形成对比。当使用荧光检查该支架时，存在非常一致的红色着色(低亮度)，其中高亮度规格即使有也是很少。最后，该支架的SEM成像示出了合理均一的表面拓扑结构，而不具有实际上存在于其它样本中的任何圆形片、块或薄片状特征。

本文所讨论的装置和方法不限于支架的涂层，而是可以包括任何数量的其它可植入装置。治疗部位可以包括血管和身体的区或区域，诸如器官体。

为了解释的目的，已经参照根据本发明的特定实施例描述了前面的说明书。然而，以上说明性描述并非意在穷举或将本发明限制为所公开的精确形式。

Claims

1.一种医疗装置，包括：

可扩张的管状构件，其包括形成侧壁的多个元件，其中，所述元件中的每一个元件与一个或更多个其它元件交叉，并且在所述侧壁中的所述元件之间形成多个孔；

其中，抗血栓形成材料涂覆在所述管状构件上，使得任意两个元件之间固有地不存在所述抗血栓形成材料的网状物。

2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中，

所述管状构件至少具有导流部，所述导流部包括形成所述管状构件的侧壁的多个元件，其中，所述元件中的每一个元件与一个或更多个其它元件交叉，并且在所述侧壁中的所述元件之间形成多个孔；

其中，所述孔的大小被设计成当所述管状构件扩张展开后，使得对血流的干扰作用足以使动脉瘤血栓化；

其中，抗血栓形成材料涂覆在所述导流部上，使得在任意两个元件之间固有地不存在所述抗血栓形成材料的网状物。

3.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中，所述医疗装置用于治疗动脉瘤。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料通过等离子体沉积方法涂覆到所述管状构件上。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的医疗装置，其中，所述等离子体沉积方法是非热等离子体沉积方法。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的医疗装置，其中，所述医疗装置是支架，每一个所述元件是细丝，并且所述支架通过编织所述细丝形成。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的医疗装置，其中，所述管状构件整体涂覆有所述抗血栓形成材料。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的医疗装置，其中，所述管状构件在其内腔表面上涂覆有所述抗血栓形成材料。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的医疗装置，其中，在所述管状构件上设置有蓝色氧化物层，并且所述抗血栓形成材料涂覆在所述蓝色氧化物层上。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的医疗装置，其中，所述管状构件上的所述抗血栓形成材料的涂层具有超光滑表面。

11.根据权利要求10所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料的所述涂层的表面的平均粗糙度为约0.02-0.2μm、特别地0.1μm，和/或所述抗血栓形成材料的所述涂层的表面的粗糙度深度平均值为约0.2-2μm、特别地0.5μm。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料借助于化学键合粘附到所述医疗装置的表面。

13.根据权利要求12所述的医疗装置，其中，在涂覆期间，在所述抗血栓形成材料的邻近颗粒之间形成共价键合以及/或者在所述抗血栓形成材料与所述医疗装置的所述表面或所述蓝色氧化物层之间形成共价键合。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料包括抗血栓形成聚合物。

15.一种用于涂覆医疗装置的方法，所述医疗装置具有彼此交叉的多个元件，所述方法包括：

制备抗血栓形成材料的溶液；

雾化所述溶液以形成液体气溶胶；

用等离子体源生成等离子体；

将所述液体气溶胶引入所述等离子体中；以及

通过将所述医疗装置暴露于所述液体气溶胶和所述等离子体而使所述医疗装置沉积所述抗血栓形成材料的涂层，使得所述医疗装置的任意两个元件之间固有地不存在所述抗血栓形成材料的网状物。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述医疗装置用于治疗动脉瘤。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，所述等离子体以非热方式操作。

18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，在将所述医疗装置暴露于所述液体气溶胶和所述等离子体之前，对所述医疗装置执行预涂覆的等离子体蚀刻。

19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，借助于化学键合、特别地通过共价键来将所述抗血栓形成材料粘附到所述医疗装置的表面。

20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中，所述医疗装置是支架，每一个所述元件是细丝，并且所述支架通过编织所述细丝形成。

21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中，所述抗血栓形成材料包括抗血栓形成聚合物。

22.一种医疗装置，包括：

其中，抗血栓形成材料涂覆在所述管状构件上，并且形成在其上的所述抗血栓形成材料的涂层具有等于或大于10nm的厚度。

23.根据权利要求22所述的医疗装置，其中，

其中，所述孔的大小被设计成当所述管状构件扩张后，使得对血流的干扰作用足以使动脉瘤血栓化；

其中，抗血栓形成材料涂覆在所述导流部上，并且形成在其上的所述抗血栓形成材料的涂层具有等于或大于10nm的厚度。

24.根据权利要求22或23所述的医疗装置，其中，所述医疗装置用于治疗动脉瘤。

25.根据权利要求22至24中任一项所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料通过等离子体沉积方法涂覆到所述管状构件上，使得任意两个元件之间固有地不存在所述抗血栓形成材料的网状物。

26.根据权利要求22至25中任一项所述的医疗装置，其中，在所述管状构件上设置有蓝色氧化物层，并且所述抗血栓形成材料涂覆在所述蓝色氧化物层上。

27.根据权利要求22至26中任一项所述的医疗装置，其中，所述管状构件上的所述抗血栓形成材料的所述涂层具有超光滑表面。

28.根据权利要求22至27中任一项所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料借助于化学键合粘附到所述医疗装置的表面。

29.根据权利要求28所述的医疗装置，其中，在涂覆期间，在所述抗血栓形成材料的邻近颗粒之间形成共价键合以及/或者在所述抗血栓形成材料与所述医疗装置的所述表面或所述蓝色氧化物层之间形成共价键合。

30.根据权利要求22至29中任一项所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料的所述涂层的厚度为10-200nm。

31.根据权利要求30所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料的所述涂层的厚度为40-60nm。

32.根据权利要求27所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料的所述涂层的表面的平均粗糙度为约0.02-0.2μm、特别地0.1μm和/或所述抗血栓形成材料的所述涂层的表面的粗糙度深度平均值为约0.2-2μm、特别地0.5μm。

33.根据权利要求22至32中任一项所述的医疗装置，其中，所述医疗装置是支架，每一个所述元件是细丝，并且所述支架通过编织所述细丝形成。

34.根据权利要求22至33中任一项所述的医疗装置，其中，所述管状构件整体涂覆有所述抗血栓形成材料。

35.根据权利要求22至33中任一项所述的医疗装置，其中，所述管状构件在其内腔表面上涂覆有所述抗血栓形成材料。

36.根据权利要求22至35中任一项所述的医疗装置，其中，所述抗血栓形成材料包括抗血栓形成聚合物。