CN117860964A - 一种具有引导骨再生和隔离功能的材料 - Google Patents
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Abstract
一种引导骨再生和隔离功能的材料，包括第一纤维层，其包含包括第一种可降解高分子聚合物，亲水性聚合物和促骨生成物的第一纤维，第一种可降解高分子聚合物选自聚乳酸‑羟基乙酸共聚物，聚羟基乙酸，聚六亚甲基碳酸酯，聚乙二醇‑聚乳酸共聚物，聚羟基乙酸‑己内酯共聚物，聚对二环己酮，聚乳酸‑己内酯共聚物中的一种或几种，和第二纤维，其包含第二种可降解高分子聚合物，第二种可降解高分子聚合物选自聚己内酯，左旋聚乳酸，右旋聚乳酸，聚乳酸‑己内酯共聚物，聚乳酸‑羟基乙酸共聚物，聚对二环己酮，聚羟基脂肪酸酯中的一种或几种，第一纤维的降解速度相对高于第二纤维。本材料具有更长的屏障时间，良好手术操作性和主动引导骨再生能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有引导骨再生和隔离功能的材料，更具体地涉及一种含有促骨生成物的可降解纤维混合编制成的一种材料。该材料可用于作为手术的医疗器械或者医疗器械的一部分用于骨组织的修复或者加速骨组织的修复。
背景技术
通常骨缺损后修复重建主要通过骨传导及骨诱导使骨再生，是一个新生骨组织逐渐重建愈合的过程。但成骨细胞的形成过程相对软组织的形成较慢。在骨修复过程中，引导骨再生(guided-bone regeneration，GBR)膜发挥着至关重要的作用，其首先的屏障功能主要是阻挡生长速度较快的软组织先长入骨缺损区影响骨修复效果。这样的屏障功能允许成骨性细胞优先迁移、生长，达到骨再生修复的目的。在某些应用领域，成骨的体积对于患者的恢复起到关键的作用，譬如，在牙周骨的修复和种植牙之前的牙槽骨的增量方面。牙槽骨可以再生和修复，但牙周软组织比牙槽骨的再生速度快，占用了骨质再生所需的空间。因此，为确保骨质再生空间，引导骨再生GBR技术是临床上使用的主要策略。将屏障膜覆盖在骨缺损区的骨组织表面，将软组织与骨组织隔开，防止上皮细胞以及结缔组织来源的成纤维细胞长入缺损区，使骨缺损局部的骨诱导因子含量相对增加，诱导骨生长、填充骨缺损。其中屏障膜是GBR技术的关键，其结构和性能直接影响骨再生的效果。
目前常用的引导骨再生膜材料有聚四氟乙烯、钛合金等。这类材料稳定性强，屏障时间长，但由于其在人体内不可吸收，需要在术后6-12个月二次手术取出，增加了患者的痛苦。临床上目前使用的可吸收GBR屏障膜中，以动物来源的胶原膜为代表。但胶原膜的缺点是降解快，屏障时间短，在骨组织没有完全形成之前已经被降解而失去了屏障作用。他们的临床效果具有很大的不确定性。合成的聚酯类可降解材料也被用于制备引导骨再生膜。但是由于它本身脂溶性遇水以后的机械性能，手术的可操作性与胶原膜有差距。另外，降解产物为酸性，理论上可能会影响成骨过程。
目前已有技术涉及了可降解高分子和羟基磷灰石(HA)和β-磷酸三钙复合物的组合。但是这种组合的要么机械性能较差，缺少吸水后软化的易操作性，要么加入塑化剂的方法来增加产品的柔软度，但是塑化剂具有一定的毒性且会在使用过程中释放出。还有采用流延膜(casting membrane)的制备工艺，但流延膜不具有透水性，且机械性能差。
综上，目前没有理想的GBR隔离膜产品。
发明内容
一种用于骨修复的材料，该材料有两种或者两种以上不同可降解的纤维组成。其中一种纤维含有促骨生成物，且降解较快，能在体内释放活性促骨生成物，引导骨再生。第二种纤维起到骨架支撑作用提供机械性能，且降解较慢，能够在骨的愈合过程中起到软组织和骨组织之间的屏障作用，防止成纤维细胞通过，引导骨再生(GBR)。两种纤维交叉在一起，有效保持机械性能，防止分层。该材料可以独立使用或者配合骨粉填充用于骨缺损的修复或者骨增量。
根据本发明的一个方面，提供了一种具有引导骨再生和隔离功能的材料，包括第一纤维层，所述第一纤维层包括：
第一纤维，其包含第一种可降解高分子聚合物，亲水性聚合物和促骨生成物，所述第一种可降解高分子聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚羟基乙酸，聚六亚甲基碳酸酯，聚乙二醇-聚乳酸共聚物，聚羟基乙酸-己内酯共聚物，聚对二环己酮，聚乳酸-己内酯共聚物中的一种或几种，和
第二纤维，其包含第二种可降解高分子聚合物，所述第二种可降解高分子聚合物选自聚己内酯，左旋聚乳酸，右旋聚乳酸，聚乳酸-己内酯共聚物，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚对二环己酮，聚羟基脂肪酸酯中的一种或几种，
其中第一纤维的降解速度相对高于所述第二纤维。
根据所述的材料，其是由所述第一纤维层组成的。
根据所述的材料，其中所述第一纤维层是由所述第一纤维和所述第二纤维组成的。
根据所述的材料，其中所述第一纤维是由所述第一种可降解高分子聚合物，所述亲水性聚合物和所述促骨生成物组成的。
根据所述的材料，其中所述亲水性聚合物选自壳聚糖、壳寡糖、明胶、胶原蛋白、丝素蛋白、聚赖氨酸、精氨酸、透明质酸、聚乙二醇、丝胶蛋白、葡聚糖、普鲁兰多糖中的一种或者几种。
根据所述的材料，其中所述第一纤维中的所述第一种可降解高分子聚合物质量含量为30％-70％，亲水性聚合物含量为2-25％，所述促骨生成物为5％-50％。
根据所述的材料，其中所述第一纤维中的所述第一种可降解高分子聚合物质量含量为40％-65％，亲水性聚合物含量为5-20％，所述促骨生成物为15％-45％。
所述的材料，其中所述第二纤维中还包含所述亲水性聚合物和所述促骨生成物，其中所述亲水性聚合物选自壳聚糖、壳寡糖、明胶、胶原蛋白、丝素蛋白、聚赖氨酸、精氨酸、透明质酸、聚乙二醇、丝胶蛋白、葡聚糖、普鲁兰多糖中的一种或者几种，其中所述亲水性聚合物选自壳聚糖、壳寡糖、明胶、胶原蛋白、丝素蛋白、聚赖氨酸、精氨酸、透明质酸、聚乙二醇、丝胶蛋白、葡聚糖、普鲁兰多糖中的一种或者几种，其中所述第二纤维中的所述第二种可降解高分子聚合物的质量含量为60％-100％，所述亲水性聚合物含量为0-15％，所述促骨生成物为0-35％，其中所述第二纤维中所述亲水性聚合物和所述促骨生成物可以于所述第一纤维中的相同或不同。
根据所述的材料，其中所述第二纤维中还包含所述亲水性聚合物和所述促骨生成物，其中所述第二纤维中的所述第二种可降解高分子聚合物的质量含量为70％-90％，所述亲水性聚合物含量为5-10％，所述促骨生成物为5-25％。
根据所述的材料，其中所述第二纤维由所述第二种可降解高分子聚合物、所述亲水性聚合物和所述促骨生成物组成。
根据所述的材料，其中所述第一纤维和所述第二纤维是混合交织在所述第一纤维层中。
根据所述的材料，其中所述第二纤维中与第一纤维的重量比为3：1-1：3。
根据所述的材料，其中所述第二纤维中与第一纤维的重量比为2：1-1：2。
根据任一项所述的材料，其中所述第一纤维层由两个或者多个纤维薄层组成，每个纤维薄层单独由所述第一纤维或者所述第二纤维组成。
根据所述的材料，还包括第二纤维层，所述第二纤维层由所述第二纤维组成。
根据所述的材料，其中还包含第三纤维层，所述第三纤维层由所述第一纤维组成。
根据所述的材料，其中所述促骨生成物选自纳米羟基磷灰石，β-磷酸三钙纳米粉体，纳米级α-磷酸三钙、纳米级磷酸氢钙、纳米级磷酸八钙、纳米级磷酸四钙、纳米级氧化铝、纳米级氧化锆、纳米级铝酸钙、纳米级铝硅酸盐、纳米级生物活性玻璃、纳米级石英、纳米级碳酸钙中的一种或几种。
根据所述的材料，其中所述第一纤维的降解速度是所述第二纤维的降解速度的2-8倍。
根据所述的材料，其中在37℃PBS缓冲溶液中所述第一纤维的降解速度为3-6个月，所述第二纤维的降解速度为6-24个月。
根据所述的材料，其中所述第二纤维中所述亲水性聚合物可以为壳聚糖、壳寡糖、明胶、胶原蛋白、丝素蛋白、聚赖氨酸、聚精氨酸、透明质酸、聚乙二醇、丝胶蛋白、葡聚糖、普鲁兰多糖等的一种或者几种。
附图说明
现在将仅以示例的方式结合附图来描述本发明的实施例，在这些附图中：
图1是本发明制备的样品#1的扫描电子显微镜(SEM)照片。图中的近似圆点为无机物的团聚的结果。
图2是本发明样品#9的扫描电子显微镜(SEM)照片。图中的近似圆点为无机物的团聚的结果。当明胶增大到一定程度后，无机物团聚加重。
图3是本发明样品#1的TGA分析结果。显示含有25％无机物。
图4是本发明中部分样品(a、b、c分别对应样品#4、7、10)2周的成骨照片(Micro-CT)对比市售的胶原膜(d)和空白(e，无植入)。此时部分样品已出现新生骨组织，胶原膜和空白组无新生组织。
图5是本发明中部分样品(a、b、c分别对应样品#4、7、10)4周的成骨照片(Micro-CT)对比市售的胶原膜(d)和空白(e，无植入)。此时部分样品已出现较致密骨组织，胶原膜和空白组新生骨组织相对较少。
图6是本发明中部分样品(a、b、c分别对应样品#4、7、10)4周的成骨的定量分析对比市售的胶原膜和空白(无植入)。此时部分样品已出现较多新生骨组织。
图7是贴附性和柔软度评价示意图。
具体实施方式
本发明经过多次尝试，发现了一种复合的材料，该材料采用双纤维结构。该复合物能够满足上面所述的一个理想的GBR隔离膜产品应该满足所有条件，包括1)比胶原膜更长的屏障时间；2)不需要二次手术取出；3)良好的手术操作性，譬如足够的机械性能和良好的贴敷性，便于医生操作；4)优良的生物相容性，不影响软组织和骨组织的生长；5)具有多孔性，不影响水、气体和营养物质的穿过；6)具有主动引导骨再生的能力。
该材料由两种具有不同降解速度的的纤维交叉纺丝形成。两种纤维混合交织在一起，有效保持机械性能，防止分层。其中一种纤维含有可降解高分子聚合物、促骨生成物和亲水性聚合物，该纤维降解速度相对较快，且能在体内释放活性促骨生成物，引导骨再生。在某些实施方式中，降解相对较快的纤维由可降解聚合物、促骨生成物和亲水性聚合物组成。
另一种纤维降解相对较慢，起到骨架支撑作用提供机械性能，能够更长时间在骨的愈合过程中起到软组织和骨组织之间的屏障作用，防止成纤维细胞通过，引导骨再生。降解速度相对较慢的纤维含有可降解高分子聚合物
两种降解速度不同的纤维的可降解高分子聚合物可以不同或相同，当是同一种聚合物时，可以选择不同的型号/标号，例如具有不同的单体比例，从而使两种纤维具有不同的降解速度。在某些实施方式中，降解相对较慢的纤维由适合的可降解聚合物组成。在某些实施方式中，降解速度相对较慢的纤维也可以含有促骨生成物和亲水聚合物。降解速度相对较慢的纤维含有的促骨生成物和亲水聚合物可以与降解速度相对较快的纤维含有的促骨生成物和亲水聚合物相同或者不同，但应该考虑其对降解速度的影响，可以根据本发明进行选择。
可降解高分子聚合物为可在体内降解，并最终通过正常代谢排出体外的聚合物，例如具有良好生物降解性和生物相容性的脂肪族聚酯类高分子材料。可降解高分子聚合物可以为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚六亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PELA)、聚羟基乙酸-己内酯共聚物(PGCL)、聚对二环己酮(PDO)、聚乳酸-己内酯共聚物(PLCL)、聚己内酯(PCL)、左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸乙二醇酯(PES)、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物(PLA-PTMC)、聚羟基乙酸-三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA-PTMC)的一种或者几种的混合物。
本发明的材料可以是单一的纤维层组成，在某些实施方式中，纤维层由两种降解速度不同的纤维混合交织而成。在某些实施方式中，纤维层也可以是由多层纤维膜复合而成，例如一层是由降解速度快的纤维组成的纤维膜，另一层是由降解速度相对慢的纤维组成的纤维膜，两个纤维膜可以是单独通过静电纺丝先形成一层纤维膜，再在其上继续静电纺丝从而形成另一层纤维膜，或者是先各自制成然后再压制在一起而形成纤维层。
本发明的材料也可以是多层材料，例如除了两种降解速度不同的纤维混合交织而成的纤维层外，还具有一或多层额外的纤维层。所述额外的纤维层可以是一种复合层，例如两种纤维各自为一层，即一层是由降解速度快的纤维组成的纤维膜，另一层是由降解速度相对慢的纤维组成的纤维膜，两个纤维膜可以通过静电纺丝先形成一层纤维膜，再在其上继续静电纺丝从而形成另一层纤维膜，或者是先各自制成然后再压制在一起而作为一层额外的纤维层。当本发明材料可以是多层材料时，所述额外的纤维层还可以是单一纤维组成的，例如只由降解速度较快的纤维组成的纤维膜形成的纤维层，和/或只由降解速度较慢的纤维组成的纤维膜形成的纤维层。当本发明的材料有三层时，由两种纤维混合交织而成的纤维层可以位于中间。尽管本发明材料可以，例如通过静电纺丝中的对纺，达到两者纤维混合在同一层中的目的，“混合交织”在这里指两种纤维混合在同一层中的状态和相互位置关系，并不要求两种纤维严格排列，例如成均匀网格分布，而是在任意一块区域，两种纤维都大体均匀分布即可，也并不要求两种纤维大多呈直线状态。
当考虑降解速度相对较快的纤维时，可降解高分子聚合物优选是PGCL、PLCL、PDO、PGA-PTMC中的一种或几种。降解速度相对较快的纤维中含有的可降解高分子聚合物的质量含量可以是25％-80％(除特别说明，本文中的含量和比例均为质量含量和质量比)，可以是28％-75％，可以是30％-70％，还可以是40％-65％。
降解速度相对较慢的的高分子聚合物可以是PCL，PLCL，PTMC，PLA-PTMC中的一种或几种,例如可以是PLA-PTMC和/或PLCL。降解速度相对较慢的纤维中含有的可降解高分子聚合物含量可以是50％-100％，可以是55％、60％、65％，70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％。
亲水性聚合物为能快速吸收一定量水分的聚合物，其是一种亲水性高分子材料，一般能溶解或溶胀于水中形成水溶液或分散体系。在亲水性聚合物的分子结构中含有大量的亲水基团，例如阳离子基团，如叔胺基、季胺基等，阴离子基团，如羧酸基、磺酸基、磷酸基、硫酸基等，还有极性非离子基团，如羟基、醚基、胺基、酰胺基等。亲水性聚合物可以为甲壳素、明胶、胶原蛋白、丝素蛋白，聚氨基酸(例如聚赖氨酸、聚精氨酸)、透明质酸、聚乙二醇(PEG)、丝胶蛋白、葡聚糖、普鲁兰多糖等的一种或者两种及以上组合使用。优选为明胶、胶原蛋白、PEG。
降解速度相对较快的纤维中含有的亲水性聚合物的质量含量可以是2％-30％，可以是5％-20％，例如5％，8％，10％，12％，14％，16％，18％，20％，22％，24％，25％，27％。
降解速度相对较慢的纤维中含有的亲水性聚合物的质量含量可以是0％-20％，还可以是5％-10％，例如2％，5％，8％，10％，12％，15％，17％。
促骨生成物为能促进新生骨组织生长的小分子有机物或无机矿物质。促骨生成物，可以使用合适的骨填补材料，例如，nHA(纳米羟基磷灰石)、β-TCP(β-磷酸三钙，例如β-磷酸三钙纳米粉体)、α-TCP(α-磷酸三钙)、DCPD(磷酸氢钙)、OCP(磷酸八钙)、TTCP(磷酸四钙)、氧化铝、氧化锆、铝酸钙(CaO-Al2O3)、铝硅酸盐(Na2O-Al2O3-SiO2)、生物活性玻璃、石英、碳酸钙等，在某些实施方式中，以上骨填补材料应该是纳米级别。具体而言，可以使用包含这些成分的纳米级材料，例如粒径在约50-2000纳米之间，例如100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000nm。骨填补材料可以单独使用一种或两种及以上组合使用。
降解速度相对较快的纤维中含有的促骨生成物的质量含量可以是5％-50％，可以是15％-45％，例如10％，13％，15％，20％，25％，30％，40％。
降解速度相对较慢的纤维中含有的促骨生成物含量可以是0％-35％，例如可以是2％，5％，10％，15％，20％，25％，30％。
促骨生成物可以选择HA(羟基磷灰石)，例如纳米羟基磷灰石，或者β-TCP(β-磷酸三钙)，例如β-磷酸三钙纳米粉体，或者二者的组合。HA和β-TCP的组合优选比例是90：10到20：80，更优选80：20-40：60，更优选60：40。
降解速度相对较快的纤维的直径在100-3000纳米，例如150，200，400，600，800，1000，1200，1500，1800，2000，2500，2700纳米；降解速度相对较慢的纤维的直径在100-3000纳米之间，例如150，200，400，600，800，1000，1200，1500，1800，2000，2500，2700纳米。
其中降解速度相对较快的纤维与降解速度相对较慢的纤维包含的质量比例为3：1～1：3，例如比例为2.5：1，2：1，1.5：1，1：1，1：1.5，1：2，1：2.5。降解速度快的纤维的降解速度一般是降解速度慢的纤维的1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8倍。
其中纤维层厚度为10-2000微米，例如50，100，200，400，600，800，1000，1200，1500，1700，1900微米。在某些实施方式中，当纤维层为复合层时，即由两层或者更多层纤维膜组成时，每层纤维膜的厚度大致与质量占比正相关。例如由A纤维膜和B纤维膜构成的复合纤维膜中，若复合纤维膜的厚度为100微米，质量比A:B＝3:1，则可以近似认为A纤维膜厚度为75微米，B纤维膜厚度为25微米，两者质量比可以是3：1-1：3，可以是2.5：1，2：1，1.5：1，1：1，1：1.5，1：2，1：2.5等。本发明的材料可以通过多层纤维层或叠加纤维膜制备而成。作为骨填补材料时的形状可以根据需要任意裁剪，其厚度可以是50微米到2000微米，优选的为100-500微米。
静电纺丝是一种高效纺丝和制膜工艺，可用于制备包含纳米至微米范围的纤维直径的纤维聚合物膜。静电工艺方法一般使用高压电场将一定极性的电流注入到聚合物溶液/熔融物中，使该溶液/熔融物朝相反极性的收集表面加速喷射，从而形成固体纤维，而喷头和收集表面的相对运动可以形成纤维层。由静电纺丝形成的纤维基质具有表面积相对较大的三维孔隙结构。良好的纤维形成要求溶液参数和静电纺丝构型的优化。静电纺丝过程中的控制性参数影响纤维的直径。以这种方式，可定制静电纺丝膜基质以实现所需的释放模式。前面所述的用于静电纺丝的聚合物，和一种或多种活性物质，例如促骨生成物、溶剂和辅料一起，以溶液、悬液、乳液或熔融物形式混合，可施加从约5-30kV，优选10-25kV，更优选11～20KV的电压至聚合物溶液、悬液、乳液或熔融物形式。可通过直接溶解、悬浮或以乳液形式将活性物质掺入。用于制备静电纺丝溶液的合适溶剂包括水以及有机溶剂。对纺是指使用至少两个以上的注射器同时纺丝，一般置于相对的位置。其中至少一个注射器装载一种静电纺丝溶液，至少一个注射器装载另一种静电纺丝溶液。当一层纤维层是单一纤维组成的纤维膜时，可以采用单独静电纺织的方式；当一层纤维层时两种纤维混合交织而形成的时，可以采用对纺的方式。
在临床使用中，可以首先充分暴露并清理伤口/缺损部位，将本发明的材料经过适当裁剪后，用生理盐水或患者伤口/缺损部位血液浸湿纤维层，覆盖伤口/缺损部位并手术闭合。
实施例1
样品制备流程
以样品#1为例，溶液A(即，对应降解速度相对较快的纤维A)：将2.44g的PGCL、0.40g的PEG、0.73g的HA、0.49g的TCP搅拌24h形成均匀的分散系。溶液B(即，对应降解速度相对较慢的纤维B)：将2.32g的PCL和0.12g的PEG溶解于22g的六氟异丙醇(HFIP)中形成固体质量占比为11％的溶液。然后将上述溶液A装入静电纺丝注射器A中，上述溶液B装入静电纺丝注射器B中，调节注射器A的微量注射泵的速率为20毫升/小时，调节纺丝机的正电压12KV，负电压-8KV。调节接收装置的接受距离为10厘米。静电纺丝一段时间后将膜从接收器上取下，然后除去膜片上残留溶剂，制得样品。
样品经过SEM进行表面分析(参见图1、图2)。TGA进行无机物比例的分析，图3两条曲线分别为热重曲线(S型曲线)和热重微分曲线(V型)。其中热重曲线表征了样品在程序温度过程中重量随温度/时间变化的情况，热重微分曲线表征重量变化的速率随温度/时间的变化。从热重曲线可知，当温度升至800℃时残余质量为初始质量的25.512％，说明无机物质量在总体质量中的占比为25.512％。还有吸水实验和理化性质的分析(实施例2)。
样品#1-16的制备按照下表1的比例进行(纤维A为降解速度相对较快的纤维；纤维B为降解速度相对较慢的纤维)。另外，表1中样品#17、18、19、20、21为对比样品，其中样品#20的制作采用了单纺+流延。熔体流延膜的方法一般是将原料熔融后，挤出并流延至平面上，冷却后形成；而溶剂流延膜是将有机溶剂-聚合物形成的溶液流延至平面上，挥发有机溶剂并干燥后形成。这里样品#20的流延膜是将聚合物溶于有机试剂，从而形成有机溶剂-聚合物的溶液并流延至平面上或者将溶液均匀涂覆在平面上，挥发有机溶剂并干燥后可得到流延膜。随后将流延膜固定在接收器上进行静电纺丝，干燥后可得到电纺-流延双层复合膜样品#20。对样品#20分析发现，对亲水性、柔软性、拉伸强度起主导作用的是流延膜，电纺在这里起的更多是细胞支架的作用，对其它性能影响不大。
表1
实施例2
样品的机械性能评价
亲水性评价：记录样品干重，在37℃纯化水中浸泡5min前后的重量变化，计算(浸润后重量–干重)÷干重。
贴附性评价：将湿润的样品覆盖在指关节上，目测样品弯曲和贴附情况。如图7左图中显示该样品贴附性偏硬，贴附在指关节时有较大空隙；中间图显示该样品贴附性“比较柔软”，贴附性空隙较小；右图显示该样品贴附性“非常柔软”，几乎完全贴附。
拉伸强度评价：按照相关标准(YY/T 0681.2-2010)将样品宽度裁剪至15mm，在拉力实验仪(济南方圆试验仪器有限公司，FYW-L)上使用100mm/min的速度进行拉伸，记录读数。
评价结果如下表2：
表2
可以看到采用本发明技术方案吸水率均不低于50％，在临床使用时表现出优异的柔软性和贴附性，同时大多数样品机械性能优异，并具有良好的促骨再生效果。而对比样品当不含亲水性聚合物或者其含量低时，亲水性表现不足。而采用35％亲水性聚合物的样品#19则降解速度过快，拉伸强度差。样品#21则材料表面粗糙，可纺性差。
实施例3
引导骨再生能力实验的评价。
促骨效果：根据动物实验结果进行评价。对于骨钻孔照片及成骨体积，将CT数据导入软件进行分析。具体来说，照片使用RadiAnt DICOM Viewer截取，体积使用ITK-SNAP测量。
采用SD大鼠(购于北京华阜康生物科技股份有限公司)，12周龄，雄性，平均体重约300g。用5mm环形骨钻在颅骨中线两侧制作2个直径5mm并对称的全层骨缺损，保持硬脑膜的完整性，植入本发明制备的屏障膜材料。实验并同时对比一种已经上市销售的胶原膜，兰度Lando口腔可吸收生物膜(深圳兰度生物材料有限公司Shenzhen Lando BiomaterialsCo.,Ltd，由猪源组织经脱细胞等一系列处理后制成，主要成分为胶原蛋白，样品均裁剪至合适大小)和没有植入膜的空白(同样用5mm环形骨钻在颅骨中线两侧制作2个直径5mm并对称的全层骨缺损，保持硬脑膜的完整性，不植入膜，直接缝合)。在植入后的2周，4周分别进行利用Micro-CT进行显像来分析成骨的体积。
图4是本发明中部分样品(从左到右，照片a、b、c分别对应样品#4、7、10)2周的成骨照片(Micro-CT)，对比市售的胶原膜(照片d)和空白(照片e，无植入)，此时样品#4、7、10的照片中已出现新生骨组织，胶原膜和空白组无新生组织。
图5是本发明中部分样品(从左到右，照片a、b、c分别对应样品#4、7、10)4周的成骨照片(Micro-CT)，对比市售的胶原膜(照片d)和空白(照片e，无植入)，此时样品#4、7、10及胶原膜的照片中已出现较致密骨组织，空白组新生骨组织相对较少，其中样品#4、10新生骨组织较多。
图6是本发明中部分样品(a、b、c分别对应样品#4、7、10)4周的成骨体积的定量分析。定量分析的检测方法为将CT数据导入ITK-SNAP软件并进行分析，可得到缺损部位新生骨信息，例如新生骨体积。定量分析的数据处理方法是计算不同样品的新生骨体积均值与标准差，以柱状图或表格的方式呈现。对比市售的胶原膜(d)和空白(e，无植入)，此时样品#4、7、10和胶原膜中已出现较多新生骨组织，，其中样品#4、10新生骨组织显著较多，而空白组骨组织生长较慢。
从图4、图5和图6可以看到在造模成功2周后，部分采用本发明技术方案的样品已出现新生骨组织，胶原膜和空白组无新生组织，说明样品在早期就具有良好的诱导骨再生能力。随后在4周时，部分样品已出现较致密骨组织，而空白组新生骨组织相对较少，说明样品具有持续引导骨再生的能力。
实施例4
纤维的降解速度的测定
采用本发明技术方案的样品在实际实施时采用A、B两种纤维混合交织的方式。在测定降解速度时可以将A、B两种纤维分别纺制，制备成两个独立的样品，方便测量降解速度。具体来说，样品制备完成且充分干燥后，称重记录干重，随后浸泡在37℃PBS缓冲溶液中数月。取出称重时，用去离子水持续冲洗样品至少1min，称重后重新放回PBS缓冲液中。持续称重，记录样品破碎情况和重量变化，从而反映降解情况。所述降解快的纤维，应至少在6个月时损失80％以上的质量，降解慢的纤维应至少在6个月以内维持80％以上的质量，同时至少在24个月时损失80％以上质量。两种纤维的体外降解实验基本可以反映实际使用时的两种纤维的降解速度比例。
本发明发现，当亲水性聚合物<2％时，所得材料的吸水率差，即亲水性<50％；当亲水性聚合物>25％后，纤维的降解加快，纤维材料在水中易溃散。当促骨生成组分<5％，成骨效果不明显，但促骨组分>50％或者采用较大粒径的颗粒时，会导致纤维和材料表面粗糙，纤维材料或者纤维膜易断裂。当可降解聚合物<30％，力学性能差，即拉伸强度<5N。当可降解聚合物>70％，材料的降解慢，亲水性差。
本发明构建了包含亲水性聚合物和促骨生成物的双纤维体系，克服了多组分体系的效果不确定，找到了多种组分的合适质量占比，最终实现了亲水、柔软性、拉伸强度等机械性能的平衡，并且同时也可以达到满意的促骨生成实验效果。本产品由静电纺丝技术制成，具有纤维结构，保证了优良的柔软性，同时具有连通的3D孔径结构，更加利于细胞迁移生长。另外本产品添加了促骨生成物，利于吸引骨细胞聚集，促进骨细胞生长和矿物质化。双纤维体系提供了良好的调节空间，可以根据需要调节两种纤维的比例，达到不同的功效，例如增加降解相对较快的纤维能提供更多促骨生成物，增加降解相对较慢的纤维能获得强度更高的产品。另外双纤维体系也能在产品的不同降解时期提供不同的功效，例如降解相对较快的纤维在初期提供细胞诱导作用，降解相对较慢的纤维提供长久的力学支撑作用。
Claims (19)
1.一种具有引导骨再生和隔离功能的材料，包括第一纤维层，所述第一纤维层包括：
第一纤维，其包含第一种可降解高分子聚合物，亲水性聚合物和促骨生成物，所述第一种可降解高分子聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚羟基乙酸，聚六亚甲基碳酸酯，聚乙二醇-聚乳酸共聚物，聚羟基乙酸-己内酯共聚物，聚对二环己酮，聚乳酸-己内酯共聚物中的一种或几种，和
第二纤维，其包含第二种可降解高分子聚合物，所述第二种可降解高分子聚合物选自聚己内酯，左旋聚乳酸，右旋聚乳酸，聚乳酸-己内酯共聚物，聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚对二环己酮，聚羟基脂肪酸酯中的一种或几种，
其中第一纤维的降解速度相对高于所述第二纤维。
2.根据权利要求1所述的材料，其是由所述第一纤维层组成的。
3.根据权利要求1所述的材料，其中所述第一纤维层是由所述第一纤维和所述第二纤维组成的。
4.根据权利要求1所述的材料，其中所述第一纤维是由所述第一种可降解高分子聚合物，所述亲水性聚合物和所述促骨生成物组成的。
5.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述亲水性聚合物选自壳聚糖、壳寡糖、明胶、胶原蛋白、丝素蛋白、聚赖氨酸、精氨酸、透明质酸、聚乙二醇、丝胶蛋白、葡聚糖、普鲁兰多糖中的一种或者几种。
6.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述第一纤维中的所述第一种可降解高分子聚合物含量为30％-70％，亲水性聚合物含量为2-25％，所述促骨生成物为5％-50％。
7.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述第一纤维中的所述第一种可降解高分子聚合物质量含量为40％-65％，亲水性聚合物含量为5-20％，所述促骨生成物为15％-45％。
8.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述第二纤维中还包含所述亲水性聚合物和所述促骨生成物，其中所述第二纤维中的所述第二种可降解高分子聚合物的质量含量为60％-100％，所述亲水性聚合物含量为0-15％，所述促骨生成物为0-35％。
9.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述第二纤维中还包含所述亲水性聚合物和所述促骨生成物，其中所述第二纤维中的所述第二种可降解高分子聚合物的含量为70％-90％，所述亲水性聚合物含量为5-10％，所述促骨生成物为5-25％。
10.根据权利要求8所述的材料，其中所述第二纤维由所述第二种可降解高分子聚合物、所述亲水性聚合物和所述促骨生成物组成。
11.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述第一纤维和所述第二纤维是混合交织在所述第一纤维层中。
12.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述第一纤维层由两个或者多个纤维膜组成，每个纤维膜单独由所述第一纤维或者所述第二纤维组成。
13.根据权利要求1-4所述的材料，其中所述第二纤维与第一纤维的质量比为3：1-1：3。
14.根据权利要求1-4所述的材料，其中所述第二纤维与第一纤维的质量比为2：1-1：2。
15.根据权利要求1-4任一项所述的材料，还包括第二纤维层，所述第二纤维层由所述第二纤维组成。
16.根据权利要求15所述的材料，其中还包含第三纤维层，所述第三纤维层由所述第一纤维组成。
17.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述促骨生成物选自纳米羟基磷灰石，β-磷酸三钙纳米粉体，纳米级α-磷酸三钙、纳米级磷酸氢钙、纳米级磷酸八钙、纳米级磷酸四钙、纳米级氧化铝、纳米级氧化锆、纳米级铝酸钙、纳米级铝硅酸盐、纳米级生物活性玻璃、纳米级石英、纳米级碳酸钙中的一种或几种。
18.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中所述第一纤维的降解速度是所述第二纤维的降解速度的2-8倍。
19.根据权利要求1-4任一项所述的材料，其中在37℃PBS缓冲溶液中所述第一纤维的降解速度为3-6个月，所述第二纤维的降解速度为6-24个月。
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