CN117858655A - 用于可靠预测血液生物标记物浓度的单触指尖汗液传感器和个性化数据处理 - Google Patents

用于可靠预测血液生物标记物浓度的单触指尖汗液传感器和个性化数据处理 Download PDF

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CN117858655A
CN117858655A CN202280026765.5A CN202280026765A CN117858655A CN 117858655 A CN117858655 A CN 117858655A CN 202280026765 A CN202280026765 A CN 202280026765A CN 117858655 A CN117858655 A CN 117858655A
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blood
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Inventor
尹鹿
哈日尔·泰穆里安
约瑟夫·王
朱利安·R·塞姆皮奥纳托-莫雷托
文锺旼
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University of California
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University of California
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  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)

Abstract

公开了用于收集包含分析物的自然产生的汗液并将其转移到生物传感器和/或生物燃料电池以估计对应于血液中的分析物浓度的分析物浓度和/或用于产生电力的方法、系统和设备。在一些方面，设备包括：衬底；多个电极，设置在衬底上且可操作以检测个体的自然产生的汗液中的分析物；以及包括水凝胶的汗液渗透层，其中，汗液渗透层与多个电极接触且配置成通过汗液渗透层将含有分析物的汗液转移以到达多个电极，从而进行检测和/或能量采集。

Description

用于可靠预测血液生物标记物浓度的单触指尖汗液传感器和 个性化数据处理
优先权声明和相关申请的交叉引用
本专利文件要求于2021年2月5日提交的第63/146,359号美国临时申请和于2021年4月30日提交的第63/182,579号美国临时申请的优先权和权益。上述专利申请的公开内容作为本文件的公开内容的一部分通过引用并入本文中。
技术领域
本专利文献涉及电化学传感器。
背景技术
糖尿病患病率呈指数上升，增加了对可靠的无创葡萄糖监测方法的需求。近来已经探索了不同的生物流体，用于用无创无痛感测设备代替当前的指针式血糖试纸。虽然汗液受到相当大的关注，但是存在关于将基于汗液的分析结果与血糖水平相关联的报告参差不齐。因此，仍然需要提供简单、便宜和可靠的设备和方法，用于血糖以及基于汗液分析的其它生物标记物的可靠的无创测量。
发明内容
本专利文献中公开的技术涉及用于收集汗液中的分析物以估计血液中的分析物的浓度或用于通过使用汗液中的分析物的氧化还原反应来产生电力的方法和设备。
在一些方面，可以实现所公开的技术以提供一种设备，该设备包括：衬底；多个电极，设置在衬底上并且可操作以检测个体的汗液中的分析物；以及汗液渗透层，包括水凝胶并且具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与多个电极接触，使得多个电极设置在衬底与汗液渗透层的第一侧之间，其中，汗液渗透层配置成通过使自然产生的汗液通过汗液渗透层从从第二侧渗透到第一侧以到达多个电极来转移含有从个体的指尖自然产生的分析物的汗液。
在一些方面，可以实现所公开的技术以提供一种设备，该设备包括：压电芯片；两个或更多个电极，包括阳极电极和阴极电极，阳极电极和阴极电极形成在压电芯片上并且可操作以检测与化学反应相关的电信号，化学反应涉及包含在入射在阳极电极和阴极电极的表面处的区域中的个体的汗液中的分析物；电流收集器，包括设置在压电芯片和两个或更多个电极之间的两个或更多个导电材料结构，以将导电材料结构中的至少一个电联接到阳极电极，并且将导电材料结构中的至少另一个电联接到阴极电极；以及汗液渗透层，包括水凝胶并且具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与两个或更多个电极接触并且配置成通过将自然产生的汗液从第二侧渗透穿过汗液渗透层以被个体的指尖按压到第一侧从而到达两个或更多个电极的表面处的区域来转移从个体的指尖自然产生的汗液，其中，在用个体的指尖按压汗液渗透层的第二侧时，压电芯片经历非破坏性机械变形，从压电芯片的非破坏性机械变形产生电能。
在一些方面，可以实现所公开的技术以提供用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中存在的分析物的浓度的方法，该方法包括：通过设备从个体的手指或其它被汗腺覆盖的皮肤表面将汗液样本沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样本；使用来自设备的信号获得分析物的水平的多个测量值；对于分析物的水平的多个测量值中的每一个，获得个体的血液中的分析物的浓度的测量值；获得用于个体的血液中的分析物的浓度的所得测量值与个体的汗液中的分析物的水平的所得测量值之间的依赖关系的线性斜率参数和截距参数；以及使用线性斜率参数和截距参数将对个体的汗液中的分析物水平的新测量值转换为对个体的血液中的分析物浓度的估计值。
在一些方面，可以实现所公开的技术以提供用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中存在的分析物的浓度的方法，该方法包括：通过设备从个体的手指将汗液样本沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样本；使用来自设备的信号获得分析物的水平的多个测量值；对于分析物的水平的多个测量值中的每一个，获得个体的血液中的分析物浓度的测量值；获得指数幂参数、指数乘数参数和截距参数，用于个体的血液中的分析物浓度的所得测量值与个体的汗液中的分析物水平的所得测量值之间的依赖关系；以及使用指数幂参数、指数乘数参数和截距参数将个体的汗液中的分析物水平的新测量值转换为个体的血液中的分析物浓度的估计值。
在一些方面，可以实现所公开的技术以提供用于确定个体血液中的分析物浓度的方法，该方法包括：通过设备从个体的手指将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样品；使用来自设备的信号获得个体的汗液中的分析物水平的多组测量值；对于个体的汗液中的分析物水平的每组测量值，获得个体的血液中的分析物浓度的相应组的测量值；对于个体的汗液中的分析物水平的每组测量值，获得线性斜率参数和截距参数的值，用于个体的血液中的分析物浓度的该组测量值与相应组的测量值中的测量值之间的依赖关系；对于个体的汗液中的分析物水平的多组测量值，确定线性斜率参数的平均值和截距参数的平均值；以及基于所确定的线性斜率参数的平均值和所确定的截距参数的平均值确定个体的血液中的分析物的浓度。
在一些方面，可以实现所公开的技术以提供使用汗液分析物产生电力的方法，该方法包括：将设备放置在具有汗腺的皮肤表面上，以收集用于在多个电极中进行生物催化反应的汗液分析物，从而从设备的多个电极产生电流，其中，汗液由设备通过设备的汗液渗透层从被汗腺覆盖的皮肤的手指收集；以及通过手指按压对设备施加压力，以从多个电极产生电流，将能量直接收集在设备的高度多孔的电极内或通过电压调节电路收集到存储单元。
在一些方面，可以实现所公开的技术以提供用于确定个体的生物流体分析物的浓度的方法，该方法包括：通过设备从个体的手指将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样品；使用来自设备的自产生信号或开路电压来获得个体的汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值；对于个体汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值中的每一个，通过经由多个电极中的阳极和阴极之间的电阻性负载放电，获得没有外部施加恒定电压或电流的电压信号；以及对于个体汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值中的每一个，从设备的生物燃料电池释放电力，该电力被调节或存储以对从多个电极获得信号的电子设备供电。
在附图、说明书和权利要求书中更详细地描述了所公开的技术的上述和其它方面和实施例。
附图说明
图1A至图1F示出了基于所公开的技术的一些实施方式的无血指针式汗液葡萄糖传感器的示例。
图2A至图2D示出了用于个性化转导方程的数据处理协议的示例。
图3A至图3F示出了将汗液葡萄糖传感器的电流响应转换为基于汗液的血糖浓度的不同数据转换步骤的效果的示例。
图4A至图4C示出了对于全天汗液葡萄糖测量以及相应的血液测量获得的测量结果的示例。
图5A至图5B示出了基于所公开的技术的一些实施方式的指尖左旋多巴生物传感器的操作的示例性原理。
图6A至图6C示出了在汗液中的左旋多巴监测期间所遵循的示例性时间线。
图7示出了在左旋多巴生物传感器的示例性体内演示期间收集的示例性数据。
图8示出了通过血液和汗液中的左旋多巴测量获得的左旋多巴分布的示例性比较。
图9A至图9C示出了葡萄糖传感器的体外校准曲线。
图10A至图10E示出了使用不同葡萄糖传感器进行三次重复实验的手洗步骤的优化。
图11A至图11F示出了触摸时间的优化。
图12A至图12B示出了个人因素的稳定性。
图13示出了使用基于指尖触摸的传感器将汗液葡萄糖信号校准和分析为血糖浓度的流程图。
图14示出了对于三个受试者在一天中连续测量的平均绝对相对差(MARD)的框图。
图15A至图15B示出了用于个性化转导方程的示例性数据处理协议。
图16A至图16C示出了全天的汗液葡萄糖测定。
图17示出了指尖汗液传感器的应用。
图18A至图18F示出了用于快速、无应力皮质醇感测的基于分子印迹聚合物(MIP)的传感器的示例。
图19A至图19N示出了各种介质中的MIP皮质醇感测的优化和校准。
图20A至图20F示出了内源性皮质醇监测的示例。
图21A至图21F示出了在通过CPT进行急性刺激期间的皮质醇感测的示例。
图22A至图22E示出了使用可佩戴传感器贴片的身体上皮质醇检测的示例。
图23A至图23E示出了描绘根据本技术的基于触摸的生物燃料电池(BFC)和生物能量采集系统的操作的示例性实施方式和实施例的图和数据图。
图24示出来自示例性基于触摸的BFC和生物能量采集系统的示例性体外和体内表征实施例的数据。
图25示出了来自示例性基于触摸的BFC和生物能量采集系统的BFC使用模式的示例性优化实施例的数据。
图26示出了来自基于触摸的BFC和集成采集系统的示例性性能实施例的数据。
图27A至图27G示出描绘根据本技术的自供电传感器显示系统的操作的示例性实施方式和实施例的图和数据图。
图28示出了碳纳米管(CNT)泡沫的合成。
图29示出了弯曲1×3cm2 CNT泡沫条的照片图像。
图30示出了CNT泡沫的吸水性能。
图31示出了用于BFC和锆钛酸铅(PZT)芯片的CNT泡沫的组件。
图32示出了CNT泡沫阴极的扫描电子显微镜(SEM)图像和相应的电子色散X射线光谱(EDS)图。
图33示出了多孔和无孔聚乙烯醇(PVA)水凝胶的横截面的低温扫描电子显微镜(低温-SEM)图像。
图34示出BFC阳极与阴极面积比优化。
图35示出了具有不同电极材料的阴极的线性扫描伏安法(LSV)表征。
图36示出了没有乳酸盐和有15mM乳酸盐的阳极的LSV表征。
图37示出了在面积比优化之后BFC的LSV响应。
图38示出了被具有不同施加压力的多孔PVA水凝胶覆盖的2电极生物燃料电池(BFC)的电化学阻抗谱(EIS)尼奎斯特图。
图39示出了具有施加的溴苯酚染料的手指的光学显微图像。
图40示出了具有不同自然指尖出汗率的受试者的BFC表现。
图41示出了在延长的收获测试中的水凝胶稳定性。
图42示出了BFC的重复按压。
图43示出了从低强度桌面工作中收集能量。
图44示出了在夜间睡眠期间无活动地能量收集。
图45示出了从BFC获得的功率，该BFC被手指以不同的汗液生成时间按压。
图46示出了以不同频率按压的BFC的功率。
图47示出了在中心以不同压力按压的PZT碎片的OCV。
图48示出了在不同操作条件下使用PZT芯片的能量收集。
图49示出了使用具有不同出汗率的受试者的集成设备对电容器充电。
图50示出了集成系统的系统流程图和相应的电压值。
图51A和51B示出了用于电压调节器电路的集成电路板的示例性实施方式的示意图。
图52示出了在不同操作电压下的微控制器单元(MCU)功耗。
图53示出了到MCU的电容器充电流。
图54示出了到电致变色显示器(ECD)的MCU输出电压和电荷。
图55示出了逐层印刷和ECD面板组装的示例。
图56示出了显示不同内容的印刷的ECD的照片图像。
图57示出了印刷的ECD的电流和电荷消耗。
图58示出了传感器的逐层印刷和滴落铸造的示例。
图59示出了维生素C传感器校准。
图60示出了维生素C传感器的优化。
图61示出了来自2名受试者的指尖的汗液中的维生素C的测定。
图62示出了使用自然汗液和毛细血管血样对左旋多巴的响应的药代动力学相关性。
图63示出了基于所公开的技术的一些实施方式确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中的分析物的浓度的示例性方法。
图64示出了基于所公开的技术的一些实施方式确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中的分析物的浓度的示例性方法。
图65示出了基于所公开的技术的一些实施方式确定个体的血液中的分析物的浓度的示例性方法。
图66示出了基于所公开的技术的一些实施方式使用汗液分析物来发电的示例性方法。
图67示出了基于所公开的技术的一些实施方式确定个体的生物流体分析物的浓度的示例性方法。
图68示出了基于所公开的技术的一些实施方式的用于收集汗液以估计血液分析物的浓度或利用分析物的氧化还原反应来产生能量的示例性设备。
具体实施方式
随着糖尿病患者数量的指数增加，基于手指刺血取样的血糖(SMBG)的自我监测已经成为糖尿病管理的关键部分。然而，血糖的自我监测或自我测试受到每天允许的监测或测试的数量的限制。此外，与标准的手指刺血取样相关的不便和疼痛阻碍了患者的频繁测试。因此，大量的努力致力于取代这些手指刺血测量，以改进葡萄糖管理方案。
通过使用皮内针已经成功地实现了连续的血糖监测。然而，用于葡萄糖检测的完全无创、简单和可靠的方法还有待开发和验证。因此，用于监测作为血液的潜在替代物的无创生物流体(例如唾液、泪液、汗液或间质流体)中的葡萄糖的电化学生物传感器近来受到了相当大的关注。唾液是一种容易获得的富含几种生物标记物的生物流体，但是它的复杂性(包括高粘度和可能的食物和细菌污染)对可重现的葡萄糖分析提出了重大挑战。尽管泪液主要由具有低水平外部污染物的水组成，并且已经证明了良好的葡萄糖泪液/血液相关性，但是收集泪液的固有困难已经阻碍了对用户友好的葡萄糖泪液传感器的发展。间质流体(ISF)目前是用于葡萄糖检测的大部分可接受的生物流体，这是由于这种流体与血流的动态平衡提高了其诊断相关性。然而，它不容易取样并且需要分别遭受生物污垢和皮肤刺激问题的微针或反向离子渗透设备。最后，汗液分析由于其良好的化学特性和无创性质而在作为有吸引力的诊断生物流体的这些生物流体中引起了相当大的关注。因此，大多数无创电化学生物传感器依赖于汗液分析。
因此，已经有相当大的努力致力于将汗液生物流体用于无创葡萄糖监测。然而，开发基于汗液的快速和用户友好的葡萄糖自测试的努力很大程度上受到自然汗液的固有不可接近性以及有关汗液和血糖浓度之间的相关性的报告参差不齐的阻碍。汗液采样通常通过基于严格运动、离子渗透或热的汗液刺激方案来进行。对于常规的基于汗液的用户友好的葡萄糖自测试，迫切需要更简单和更快速的方法来获得这种生物流体并提高对葡萄糖分子从血液到汗液的分配的理解。
这种有限的理解导致关于汗液和血糖相关性的报告参差不齐，包括对来自不同身体位置的汗液收集方法的讨论。几项研究表明，在激动剂刺激出汗或体力活动导致出汗的情况下，汗液与血液之间存在良好的相关性。然而，只有在每次测试分析时同时进行血液校准才能实现这种相关性，如果试图使用校准曲线来转换汗液信号，就会失去相关性。用于验证相关性的当前方法包括使用人工或真实汗液基质中的标准葡萄糖浓度来建立校准曲线。通过使用监测和校正汗液pH、温度和盐浓度的可能波动的附加传感器，可以进一步追踪该相关性。结果通常是不令人满意的，特别是当比较来自不同受试者的读数时。关于基于汗液的葡萄糖测定的可靠性的报告参差不齐反映了个体之间的个人差异，包括出汗率和皮肤表型特性，其与年龄、性别或种族有关。尽管进行了广泛的研究工作，但研究人员仍然不能理解源自不同群体的汗腺功能和皮肤生理学和结构的这种大的可变性。为了将汗液适当地用作有吸引力的血液替代品，必须考虑这些个人变化。
本文中公开了涉及测量生物标记物浓度的新的快速和可靠方法的方法、材料和设备，所述新的快速和可靠方法将简单的基于触摸的指尖汗液传感器(例如，电化学的指尖汗液传感器)与新的计算机实现的算法相结合，所述新的计算机实现的算法针对血糖浓度的精确估计来解决个人变化。新的无痛和简单的葡萄糖自测试方案利用指尖上的快速出汗率来快速测定自然汗液，而不用任何汗液刺激，并且利用个性化的汗液对血液浓度的转换。因此，可以通过简单的一次性个人预校准来实现对血糖感测浓度的可靠估计。这种系统训练导致显著改进的精度，其中皮尔逊相关系数(Pr)高于0.95，以及总平均绝对相对差(MARD)为7.79％，并且100％的成对点驻留在克拉克误差网格(CEG)的A+B区域中。基于触摸的无血指尖汗液测定的速度和简单性以及周期性血液校准的消除，应当导致频繁的葡萄糖自测试，并增强患者对改善的糖尿病管理的依从性。该专利文献中公开的技术还提供了可靠的无创选择，用于频繁监测葡萄糖以外的分析物，例如左旋多巴、酮体、乳酸盐、醇、非法药物、四氢大麻酚(THC)和皮质醇等。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供其它特征和益处中的对用于基于生物标记物的汗液分析物响应来确定生物标记物的血液浓度的现有技术的许多显著改进。特别地，所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以解决用于将生物标记物的汗液分析物响应精确地翻译成血液中这些生物标记物的浓度值的个体间可变性。由所公开的技术提供的这种新的个性化数据处理方法与基于触摸的指尖汗液分析相结合。在所公开的技术的一些实施方式中，在皮肤与收集水凝胶接触时收集汗液，然后通过凝胶扩散到传感器，在传感器处测量汗液中存在的分析物。
在所公开的技术的一些实施方式中，个性化数据处理方法包括使用传感器确定汗液(例如，汗液样品)中的分析物的浓度。例如，基于葡萄糖氧化酶的生物传感器可以用于测量汗液中的葡萄糖浓度，并且基于分子印迹聚合物(MIP)的传感器设备可以用于测量汗液中的皮质醇浓度。在一些实施例中，传感器可以包括汗液收集设备，该汗液收集设备可以包括汗液收集层，该汗液收集层包括例如诸如聚乙烯醇(PVA)、琼脂糖或甘油的水凝胶。汗液收集层可以位于使用丝网印刷、溅射、喷墨或任何其它适当的传感器制造技术构建的生物传感器的附近或顶部上。被动汗液可以在与汗液收集层直接接触时从皮肤收集。在接触皮肤一段确定的时间后，收集的汗液通过水凝胶层扩散，到达传感器的识别元件或层，在那里测量分析物浓度。几种感测技术可以用于分析物浓度测量，包括但不限于电化学、亲合性和基于光学的测量。
在所公开的技术的一些实施方式中，个性化数据处理方法还可以包括使用所确定的汗液中的分析物(例如，葡萄糖)的浓度来确定个性化(即，对于给定的个体)相关方程。为此目的，使用传感器在例如几天的过程中周期性地进行分析物浓度测量，并使用适当的方法进行验证。例如，使用传感器确定的汗液中的葡萄糖浓度(例如，其与传感器的输出信号强度相关)可以使用商用血糖仪来验证。例如，可以在使用基于所公开的技术的一些实施方式构建的传感器对汗液中的葡萄糖进行每次相应测量之前(或同时)或之后(或紧接之后)收集和分析血样。使用传感器执行的汗液中的葡萄糖浓度的测量以及通过例如使用商用血糖仪执行的血液中的葡萄糖浓度的相应测量提供了如通过商用血糖仪测量的血液中的葡萄糖浓度与如使用传感器测量的汗液中的葡萄糖浓度或水平的依赖关系的数据点。使用在每天测量期间收集的数据点获得每天测量的依赖关系的线性斜率和截距。在几天期间的数据收集之后，对线性斜率和截距的值进行平均，并导出用于将汗液传感器信号强度直接转换为血糖浓度的个性化通用方程。
在一些实施方式中可以实现所公开的技术以提供汗液到血液信号转换的新方法，例如，基于考虑个体间可变性的个性化数据处理将汗液生物标记物测量转换为生物标记物的血液浓度的可靠估计的新方法。当前的汗液传感器依赖于大量的运动、热或化学刺激来采样汗液，因此需要耗费时间、能量和功率。在所公开的技术的一些实施方式中，个性化数据处理方法可以包括处理使用被动自然汗液的收集获得的信号，而不需要执行体育运动或任何附加的汗液刺激步骤或活动。在一些实施方式中可以实施所公开的技术，以确保考虑到个体之间的出汗率或皮肤特性的个人差异。一些汗液到血液的翻译方法可以产生与汗液中的分析物(例如，葡萄糖、皮质醇、乳酸盐等)的浓度和血液中的这些分析物的浓度相关的冲突结果。结果的差异主要与汗液收集和数据处理步骤有关。然而，所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供用于汗液分析的新的和精确的方法，包括汗液收集、感测和数据处理步骤。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供可靠的无创选择，用于频繁监测诸如葡萄糖、左旋多巴、酮体、乳酸盐、醇、非法药物、四氢大麻酚(THC)和皮质醇的分析物。现有的商用血糖仪(血糖计)需要手指刺血测试方案，这对于反复频繁的测试是有创的、不方便的和痛苦的。基于所公开的技术的一些实施方式实现的基于触摸的葡萄糖测试允许这种频繁的葡萄糖测量，并且避免了对周期性的基于血液的测量和验证的需要。根据所公开的技术的基于触摸的无血指尖测定的简单性和速度为葡萄糖的可靠频繁自测试提供了改善糖尿病管理的相当大的潜力。此外，目前还没有用于皮质醇检测的市售试验。根据本文中公开的技术的方法可以容易地将汗液中检测到的葡萄糖和皮质醇的水平转换为血糖和皮质醇浓度值，并且仅需要用指尖触摸传感器，并且不需要任何有创方案和汗液诱导方案。
在所公开的技术的一些实施方式中，使用基于汗液触摸的传感器(例如，日常的一段时间，例如一周)来获取数据，并使用适当的方法来验证。例如，由传感器提供的汗液葡萄糖浓度的测定可以使用市售的血糖仪来验证，并且皮质醇水平可以使用亲和性测试(例如，使用免疫传感器)来验证。初始数据收集被用于估计与如由汗液传感器测量的分析物浓度和由参考设备(例如，商用血糖仪)测量的分析物浓度相关的依赖关系的个人斜率和截距，并且这些个性化因素或参数可以在几个星期内使用，而不需要平行的血液测试。因此，个性化的通用方程被用于将汗液分析物信号强度直接转换为血液分析物浓度。
基于所公开的技术的一些实施方式的数据收集和处理可以通过测量从指尖收集的汗液中的葡萄糖水平来执行。在一些实施例中，丝网印刷的3电极电化学传感器系统的工作电极用葡萄糖氧化酶改性，并且聚乙烯醇(PVA)水凝胶可以放置在改性的传感器上，以用作汗液收集器层。在例如手的适当清洗之后的1分钟触摸期间，从指尖收集汗液。收集后，通过计时电流测定法获得汗液葡萄糖信号。每天获取信号两次，持续一周，并用商用血糖仪进行比对验证。在分析的每一天中，会获得两个点(汗液和血糖)之间的线性相关性，并且计算出用户的依赖关系的平均斜率和截距。这些个性化值考虑了个体的汗液参数，诸如出汗率和组成。在所公开的技术的一些实施方式中，基于个性化值生成个性化通用方程，然后将其用于将传感器信号直接转换为血糖浓度值。所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以使用不同于指尖汗液的诸如左旋多巴、乳酸盐、醇、非法药物、四氢大麻酚(THC)和酮体的其它分析物，例如，通过简单地改变对分析物足够的电极表面。
在所公开的技术的一些实施方式中，汗液皮质醇水平也可以通过用指尖触摸PVA凝胶(例如，在洗手2分钟后触摸30秒)来测量。皮质醇传感器包括分子印迹聚合物(MIP)层，其包含用于皮质醇检测的信号指示器和腔，提供无标记MIP传感器，所述无标记MIP传感器不需要额外的用于高选择性测量的外部信号指示器。信号指示器可以是具有氧化还原特性的任何材料，例如普鲁士蓝、二茂铁、亚甲基蓝或其它。在培养2分钟后测量使用计时电流法的电流响应，以使MIP层和皮质醇之间具有结合过程。为了验证传感器的性能，使用离子渗透诱导出汗法引入了竞争性皮质醇免疫传感器。
图1A至图1F示出了基于所公开的技术的一些实施方式的无血指针式汗液分析物传感器100的示例。具体地，图1A示出了根据所公开的用于对汗液中的分析物进行电化学测定的技术的一些实施方式的与无血指针式汗液分析物传感器100(也称为“触摸汗液传感器”)联接的便携式传感器数据处理设备150(例如，诸如手持稳压器)。在该示例中，目标分析物是葡萄糖，并且以固定的施加电位(例如，-0.2V)使用计时电流测定法来进行存在于沉积在传感器100的电极上的汗液中的目标血液生物标记物的电化学检测。
图1B示出了触摸传感器设备100的示例性实施例的图像，示出了用户的指尖与传感器100的电化学感测电极的电极组件120接触，示出了汗腺、汗液收集方案和传感器100的汗液收集层(例如，聚乙烯醇(PVA)层)。
图1C示出了说明触摸汗液传感器100的示例性实施方式的图，触摸汗液传感器100包括：衬底110(例如，包括PET)；电极组件120，其示例性实施方式实现为三电极组件(例如，工作电极(WE)、相对电极(CE)和参考电极(RE))，其例如可以形成为丝网印刷传感器；绝缘层113，设置在电互连件117上，以将电极组件120联接到传感器100的界面区域(例如，接触焊盘)；以及汗液渗透层(也称为汗液收集层)115，其在一些示例性实施方式中包括一个或多个PVA层。
图1D示出了通过示例性PVA凝胶(即，汗液收集层115的实施方式)从受试者的指尖收集汗液和目标血液生物标记物检测(例如，生物标记物葡萄糖)的示例性实施例，示例性PVA凝胶到达电极组件120用于电化学检测。在一些实施方式中，例如，电极中的至少一个(例如，工作电极(WE))包括化学识别层121，该化学识别层121包括一个或多个化学反应促进剂以催化或以其他方式促进涉及目标生物标记物的化学反应，使得引起可由电极组件120检测的电信号的产生。在图1D中所示的示例中(右侧图)，化学识别层121包括用形成在示例性丝网印刷的工作电极上的葡萄糖氧化酶(GOx)改性的普鲁士蓝(PB)层，以提供用于选择性检测葡萄糖/GOx酶促反应的过氧化氢产物(H2O2)的电化学传感器变换器，该电化学传感器变换器在工作电极处产生电信号，电极组件120可以检测汗液中葡萄糖的参数(例如，浓度)的指示。例如，如图1D的示意图所示，即描述GOx工作电极中的酶促反应，葡萄糖被转化为葡糖酸和过氧化氢。然后通过PB改性的工作电极检测过氧化氢分子。电极组件120可检测的电信号由数据处理设备(诸如图1A中所示的便携式传感器数据处理设备150)处理，以确定葡萄糖的参数。
图1E示出了使用基于触摸的汗液传感器的汗液葡萄糖检测的工作流程。在进食20分钟后，触摸传感器1分钟以采集汗液；立即进行电流检测来测量汗液葡萄糖。在使用图1F中所示的个性化转导方程时，汗液信号被转换为血糖水平。
图1F示出了汗液和血液相关性的数据处理。从三个受试者采集的电流信号与血液值直接相关，显示Pearson’s r(Pr)值为0.77。因此，使用个性化参数K和Io来估计基于汗液的血糖浓度(SG)。在将个人方程应用于每组数据之后，汗液-血液相关性增加到0.95。
如上所述，所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以包括将用于关联目标分析物(例如，葡萄糖)的汗液和血液浓度的新个人算法与简单有效的基于触摸的指尖汗液采集和电化学检测相结合，从而实现快速、可靠和用户友好的葡萄糖自我检测(图1A1B)。指尖具有高的汗腺密度(～400个腺体cm-2)，在50-500nL cm-2min-1的范围内以相对高的速率产生汗液。这种自然指尖汗液最近已经用于非法药物的光学检测、乳酸汗液和咖啡因的电化学检测以及色氨酸和多巴胺的LC-MS/MS测量。
基于所公开的技术的一些实施方式的方法和设备可以利用指尖上的快速出汗率，用于快速测量自然汗液中的葡萄糖，而不需要严格的诱导汗液的锻炼活动或离子渗透的汗液刺激。从指尖收集汗液是基于触摸吸汗聚乙烯醇(PVA)多孔水凝胶膜的表面，所述吸汗聚乙烯醇(PVA)多孔水凝胶膜能够在受控的时间内通过毛细管压力从指尖拉出汗液滴(图1A至图1D)。将多孔PVA膜放置在电化学生物传感器上，用于随后在汗液向覆盖普鲁士蓝(PB)变换器的酶层输送时进行葡萄糖检测。葡萄糖检测通过在PB变换器处酶促释放的过氧化氢的选择性还原反应来进行(图1C至图1D)。这种快速和简单的基于触摸的无血指尖汗液葡萄糖测定对于改善患者顺应性和增强糖尿病管理具有相当大的前景。
然而，尽管吸引人的指尖自然汗液可以大大简化葡萄糖汗液测量，但是这种直接测量不考虑个体之间的可变性，并且通常显示出与血糖测定的不令人满意的相关性。为了解决这些问题，在本专利文献中公开的技术使用了一种新的“个性化”数学方法，该方法显著改善了汗液-血液葡萄糖相关性和这种糖尿病测试的整体精度。这种简单的一次性个人校准，通过对系统进行一次性训练后，采用独特的汗液-血液转换算法，考虑到了不同个体在出汗率和皮肤特性方面的差异。短的个人系统训练涉及血液验证的汗液信号，以估计每个人的平均个体斜率(K)和截距(Io)，从而获得个性化的汗液到血液的转换因子(图1F)。这种初始训练和治疗导致0.95的显著更高的皮尔逊相关系数(Pr)，以及以7.79％的总平均绝对相对差(MARD)反映的显著更高的精确度，其中100％的成对点位于Clarke误差网格(CEG)的A+B区域中。这些显著的改进是在不需要用于校正和归一化结果的附加传感器和复杂微流体网络的情况下实现的。在这种系统的一次性个人训练之后，可以仅基于他/她的汗液信号在几周的延长时间内直接从个体的汗液葡萄糖响应来估计精确的葡萄糖血液水平，而不需要血液采样(图1E)。推荐单次血液校准，每月一次或两次。这种单一的周期性测量由筛选异常值并更新现有个人参数的软件进行分析。当在多个受试者中使用新算法时，Pr值从0.77(原始汗液信号到血糖)增加到大于0.95(计算出的汗液葡萄糖到血糖)，如针对3个受试者的图1F中所示。与单独使用斜率相比，在使用个人截距和斜率两者时，详细研究还证明了显著更高的精度。即使在受试者之间斜率的值和截距值实质上不同，也可以实现这种大大改善的相关性。在一些实施方式中，斜率值对应于指尖出汗率，而截距反映了基于个体皮肤特性和汗液成分的多种因素。然而，要注意的是，预期在使用-0.20V的检测电位的基于PB的电极变换器处的电活性干扰是可忽略的。这种简单的数学处理可以容易地集成在软件中(例如，在手持计量器或智能电话App中)，提供针对基于汗液的血糖浓度(SG)的自主估计的内置个人校准。我们的大量数据强烈支持基于初始血液验证的汗液反应的受试者个人方程。一旦获得这种个性化的翻译，就可以从汗液测量中直接和可靠地估计血糖水平，而不需要血液指棒验证。推荐单次血液校准，每月一次或两次。这种单一的周期性测量由筛选异常值并更新现有个人参数的软件进行分析。通过考虑个体之间的可变性，该新方法提供了汗液葡萄糖反应的有效正常化，从而大大改善了个人的汗液与血液的相关参数，并具有监测其它汗液生物标记物的潜在应用。
汗液渗透层115的实施方式包括水凝胶，其可以由含水前体制成，所述含水前体包含稍后可以化学或物理交联和固化的单体或聚合物的溶液。前体可以任选地包含可以从固化的水凝胶中除去以在凝胶结构内产生孔的模板材料。在水凝胶内产生这些多孔结构可以帮助分析物从皮肤表面转移到电极表面。孔的尺寸可以通过改变模板材料的类型、量和去除方法来调节，并且通常是具有50nm或更大尺寸的大孔(包括在1μm至1mm范围内的孔尺寸)，其中孔可以配置成基本上相同或相似的尺寸方案，或变化的尺寸方案。在一些实施例中，例如，当上述交联在电极的顶部原位发生时，凝胶可以提供与电极表面的更好的结合。该电极上的凝胶组合用于方便的一次性使用。一个这样的示例包括多孔PVA水凝胶。
在用于制造和测试无血指针式汗液分析物传感器100的示例性实施方式的实施例中使用的示例性材料，包括用于传感器100的汗液渗透层115的示例性PVA水凝胶。使用聚乙烯醇(PVA)(MW～89,000)、磷酸盐缓冲溶液(PBS)(1M，pH＝7.4)、氢氧化钾(KOH)、蔗糖、氯化钠、氯化钾、戊二醛、葡萄糖氧化酶(GOx)、葡萄糖、银/氯化银墨水和普鲁士蓝(PB)碳墨水、电介质墨水和共聚酯(Ecoflex)00-30来评估基于所公开的技术的一些实施方式实现的方法和设备。计时电流测量可以使用稳压器进行。
使用半自动MMP-SPM打印机和定制的不锈钢模板通过丝网印刷来制造用于基于手指的葡萄糖传感器的电极，尺寸为12in×12in和75μm厚。电极是逐层印刷的。首先，将银/氯化银墨水印刷到作为互连和参考电极的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬底上，然后印刷一层PB碳墨水作为工作电极和相对电极。每层在烘箱中在80℃下固化10分钟。在含有10mg/mlBSA的pH值为7的0.1M PBS中，用2μL的40mg/ml的Gox对工作电极进行改性。在室温下干燥后，将0.5μL的0.5％戊二醛水溶液添加至GOx改性的工作电极，并在4℃下放置干燥过夜。
为了制备多孔PVA水凝胶，分别以1:10和1:5的重量比制备溶解在水中的PVA(MW～89,000)和KOH的储备溶液。然后，将10g PVA溶液转移到烧杯中，然后在温和搅拌条件下滴加14g KOH溶液和2ml含有2.6g糖的水以形成水凝胶前体。然后将15g前体倒入陪替氏(Petri)培养皿(直径～9cm)中并留在真空干燥器中以除去过量的水并允许交联，直到仅留下前体重量的2/3。然后将交联的PVA凝胶浸泡在0.1MPBS缓冲液中以除去糖模板和过量的KOH，直到凝胶达到中性pH。然后将凝胶(浸泡时1mm厚)切成所需的大小(1×1cm2)并储存在PBS中以供后续使用。
在一些实施例中，对人类受试者的身体上评估可以如下进行。通过测量背景信号(接触前的PVA凝胶)和施加电位-0.2V(相对于Ag/AgCl)1分钟时的汗液葡萄糖信号之间的电流差来记录葡萄糖响应。要求患者用水(DI水)清洁他们的食指。清洁后，使汗液在指尖上积聚3分钟，然后接触PVA汗液收集器凝胶1分钟。触摸后立即记录汗液葡萄糖信号。
基于触摸的无创汗液指尖葡萄糖检测包括通过触摸吸汗多孔水凝胶膜(覆盖酶生物传感器)采集汗液和使用生物传感器对生物催化反应的产物进行电流检测的两个步骤(图1B)。指尖中的高密度汗腺确保了足够的生物流体体积用于可靠和可再现的葡萄糖测量。在指尖与汗液渗透层115直接接触时，在指尖与汗液渗透层接触最少时间(例如，约1分钟)时，进行从指尖的汗液收集。在一些示例性实施方式中，汗液收集层115包括置于传感器表面之上的多孔聚乙烯醇(PVA)水凝胶材料，以促进包含汗液成分(包括目标分析物)的汗液横跨层的相对侧的收集和转移(即，渗透)。在一些实施例中，例如，PVA水凝胶包括具有大于50nm的孔尺寸的孔，孔尺寸可以包括至多1μm或至多1mm。从指尖与汗液渗透层115的直接接触，微小体积的汗液被吸入(收集)并通过层115转移，其中收集的汗液扩散到识别层(即，电化学传感器的改性和/或未改性电极)，在识别层中发生酶反应以检测汗液中关于分析物的参数，可以对该参数进行处理以确定血液中的分析物的参数(在本公开后面讨论)。柔性聚对苯二甲酸乙二酯(PET)用作衬底以丝网印刷三电极(120)系统电化学传感器(图1C)。传感器100被设计成适合用于分散分析的手持稳压器(图1A)。如图1D中所示，传感器100包括衬底110、电极(例如，工作电极WE、相对电极CE、参考电极RE)120和多孔汗液渗透层115(诸如上述示例性PVA层)。用葡萄糖氧化酶(GOx)对丝网印刷的普鲁士蓝工作电极变换器进行改性，并用于选择性检测葡萄糖/GOx的过氧化氢产物，灵敏度为2.89nA.μM-1的酶反应(图1D)，如图9A至图9C中所示。
这种基于无痛触摸的葡萄糖传感器代表了通过增加葡萄糖测试的频率来改善糖尿病监测的有前途的无创方法。然而，分析来自汗液的葡萄糖是一项具有挑战性的任务。汗液葡萄糖水平可能根据用于汗液收集的方法而波动。例如，在运动期间获得的汗液可能低估葡萄糖水平，而离子渗透方法可能由于葡萄糖在离子渗透凝胶上的积累而导致高估葡萄糖水平。此外，来自皮肤组分(例如细菌、身体乳以及甚至葡萄糖本身)的污染也可能影响所测量的葡萄糖值。汗液中的葡萄糖浓度范围为0.01mM至1.11mM，显著低于血液浓度(2mM至40mM)。因此，指尖触摸葡萄糖传感器确保用户友好的汗液收集，因为它不涉及运动或对汗腺的化学刺激。然后使用新的个性化算法将电化学信号转换为血糖水平，以考虑各人皮肤特性和出汗率。当使用这种个性化方法时，不同受试者的Pr值从0.77增加到大于0.95(图1F)。
图2A至图2D示出了用于个性化转导方程的数据处理协议的示例。具体地，图2A和图2C示出了每天来自汗液的信号的各个值与产生具有特定斜率和截距值(i-iii)的线性图的血液值相关。然后对每天获得的斜率和截距进行平均，并为每个用户生成个性化方程(b)。在获得这样的个人转导方程时，来自汗液中的葡萄糖的电流信号被用于将信号直接转换为血糖值。图2B和图2D示出了两个受试者每天两次监测了4天的汗液葡萄糖的数据。顶部的曲线(例如，210、230)对应于汗液收集之前的信号(仅PVA凝胶)，而底部的曲线(例如，220、240)对应于汗液葡萄糖响应。在每次分析之前，使用商用血糖计测量用户的血糖值。
在基于触摸的汗液收集/电化学检测方案传感器的成功实现之后，所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供用于将汗液葡萄糖响应与血糖浓度相关的新的数学方法。这种个性化的汗液-血液转换算法包括测量指尖汗液葡萄糖响应，并利用商用血糖仪使用血糖水平校准这些电流值。每天同时进行测量(图2B、图2D)。在进食前和进食后20分钟测量汗液和血糖水平。严格遵循用于手指汗液分析的优化方案。首先，要求患者使用湿巾清洁他们的食指并等待3分钟；接下来，要求它们触摸传感器1分钟。随后，使用计时电流测定法在-0.2V的固定电位下测量60秒的汗液信号。注意到，由于表面活性剂残留物与PVA凝胶或酶层的潜在相互作用，使用肥皂清洁手指降低了测量的信号。因此，图10A至图10E使用用水的机械清洁。该清洁方案之后是1分钟的最佳触摸时间(图11A至图11F)。分析每天的校准图并计算平均斜率和截距(图2A和图2C(i-iii))。以下方程式用于将汗液葡萄糖响应转换为血糖浓度：
Io＝iSG-(K×BG) (方程式2)
斜率(K)和截距(Io)分别使用方程式1和方程式2计算。如图2A和图2C中所示，斜率对应于从葡萄糖汗液传感器获得的电流的变化(Δi)，与用血糖仪获得的血糖浓度的变化(ΔBG)相关。iSG表示汗液传感器的电流响应，并且BG是血糖浓度(图2A和图2C ii)。最后，如方程式3中所示，可以使用方程式3从葡萄糖汗液传感器的电流响应以及平均的K和I0值来估计基于汗液的葡萄糖浓度(图2A和图2Cb)。
如图2A和图2C(b)(iii)中所示，所得到的基于汗液的估计血糖浓度与参考指针式血糖浓度密切相关(对于两个受试者，Pr＝0.98)，尽管个体斜率和截距值存在较大差异。还从图2A和图2C(a)(ii和iii)注意到，这些单独的K和Io参数在一个月内是稳定的(图12A至图12B)。内置软件用于评估这些个人参数的稳定性，以及单个每两周或每月血液校准点。该安全校准点由识别潜在变化并更新现有个人参数的定制软件分析(图13)。一旦消除了矩阵(汗液)变量，汗液参数的归一化代表了这种新方法的主要优点，增加了当分析来自多个受试者的数据时的相关性(图3)。
图3A至图3F示出了将汗液葡萄糖传感器的电流响应转换为基于汗液的血糖浓度的不同数据转换步骤的效果的示例。具体地，图3A示出了从(a)对汗液葡萄糖浓度应用的电流响应、(b)仅个性化斜率和(c)来自不同受试者(n＝18)的个性化斜率和截距的数据变换步骤。(图3B至图3D)条形图显示了通过使用(a)仅个性化斜率和(b)沿着来自不同受试者的截距的斜率计算的所测量的血糖水平和基于汗液的血糖浓度的相关性。(图3E至图3F)单独使用个性化斜率(E)和同时使用个性化斜率和截距(F)的克拉克(Clarke)误差网格(CEG)分析结果。
获得三个受试者的个性化参数，并将其应用于为每个用户获得的一组新的六个测量。将汗液传感器的电流信号相对于用血糖仪测量的参考血液值作图(图3A(a))。对于三个受试者的汗液电流响应和血糖值之间的相关性，观察到Pr值为0.77，表明了指尖汗液葡萄糖响应与血糖水平的有限相关性。随后将数学个人处理应用于图3A(a)中所示的结果。为了证明每个个人参数的重要性，个人斜率(K)最初单独用于将汗液响应转换为血糖值(图3A(b))。这种转换在用于信号转换的文献中已被普遍使用。如图3A(b)所示，使用个人斜率导致Pearson相关性从0.77增加到0.90。这种改进反映了与每个数据集的各个K值的使用相关联的方案的个性化特征。然而，如图3B至图3D(a)中所示，这种仅基于个人斜率的处理导致差的精度，并且预测的血液值与参考血液浓度在很大程度上不同。相反，通过在数学处理中还包括个性化截距值Io(与斜率值一起)，实现了大大改进的精度。这使得基于汗液的预测血糖值显著地接近参考值(图3B至图3D(b))，并导致Pr值进一步改善到0.95(图3A(c))。
通过分析和比较两种情况(包括单独使用斜率(图3E)和当应用全方程时(图3F))下的CEG曲线，可以清楚地证明使用个性化全方程的重要性。CEG分析通常用于评估预测的BG浓度和参考浓度(诸如血糖仪)之间的临床重要性的偏差。这种分析使用目标和预测BG值配对的笛卡尔图。每对位于CEG图的五个区域中的一个区域中，其中区域A表示参考浓度的20％内的值。因此，位于区域A中的对代表了临床上正确的预测。因此，非常希望所有的结果在该区域中。区域B内的点对在临床上仍然是可接受的(但不用于治疗决策)，而区域C、区域D和区域E中的点对被认为是显著的临床误差。单独使用斜率的基于触摸的汗液测定的CEG图显示大部分(85％)的点位于B部分中，仅2个点(12.5％)位于区域A中(图3E)，对应于与参考浓度的公平相关。相反，当使用涉及斜率和截距两者的个性化步骤时，CEG分析揭示大部分(81.2％)的点位于区域A中，而仅3个点位于区域B中(18.8％)。总的来说，图3E和图3F的CEG分析清楚地表明，基于斜率和截距的个性化计算强烈地影响汗液葡萄糖测量与血液参考方法的相关性，从而可靠地预测血糖浓度。此外，图3A(c)中所示的测量还用于计算平均绝对相对差(MARD)。基于来自3个受试者的18个记录的所有单独的配对数据点，用于触摸式葡萄糖传感器的聚集MARD为7.79％(范围从3.5％至15.0％，图14)。该值(低于10％)反映了该方法的高精度。
在“盲”测试中评估基于触摸的汗液葡萄糖传感器的性能和相应的数学个性化处理。在一天长的操作期间，监测预先建立了个性化方程的来自三个患者的葡萄糖水平，包括在相应进食之前和之后获得的6次测量值。相同的方案用于每次汗液测量(清洁食指、等待3分钟，触摸1分钟)，并且每次使用新的传感器和凝胶。使用每个受试者的个人方程将汗液电流信号转换为预测的血糖浓度。在图4A至图4C蓝(圆圈)图中示出了从这些“盲”测试计算的血液值。在每次汗液测量之前，测量血液值并保存以进行比较。负责计算预期血液浓度的人不能获得参考血液值。图4A至图4C(b)示出了基于汗液的计算血液浓度和相应的血液参考水平之间的相关性。这些数据清楚地表明，这种基于汗液的预测血糖浓度在一天中的动态特性与实际的时间血糖曲线非常一致。三位受试者的Pearson值高于0.95(从0.95至0.99)。重要的是注意到，这些“盲”测试是在初始个人系统训练后一周进行的，反映了该方法的鲁棒性(以及斜率和截距值的稳定性)。如图12A至图12B中所示，个人方程稳定至少一个月，消除了对中间血液指纹拾取的需要。然而，推荐周期性的血液校准(每月一次或两次)以确保翻译精度。
图4A至图4C示出了对于全天汗液葡萄糖测量(圆形标记)以及相应的血液测量(方形标记)获得的测量结果的示例。图4A(a)、图4B(a)和图4C(a)示出了在三餐(如箭头所示)后的全天期间使用触摸传感器设备在正餐前和完成进食后20分钟从指尖收集的汗液中的葡萄糖水平。利用每个用户的个性化转换方程，将从汗液传感器获得的信号直接转换为血糖水平。图4A(b)、图4B(b)和图4C(b)示出了所得到的相关曲线和相应的Pr值。
图5A至图5B示出了基于所公开的技术的一些实施方式的指尖左旋多巴生物传感器的操作的示例性原理。图5A示出了在监测左旋多巴期间遵循的一般程序，包括(a)进行100:25左旋多巴：卡比多巴药片摄取，随后根据所公开的技术使用指尖生物传感器收集汗液；以及(b)在1小时的时间内每10分钟重复相同的测量程序。图5B示出了(a)放置在生物传感器顶部的手指的图，以及(b)手指区域的缩放图像示出了来自汗腺的汗液分泌，接着在水凝胶膜上收集汗液。膜的高孔隙率和孵育时间允许汗液扩散到用酪氨酸酶改性的变换器中。当向生物传感器施加负电位时，发生电化学反应，因此，2个电子从电极表面供给到从汗液收集的分析物，允许左旋多巴还原成左旋多巴醌。
图6A至图6C示出了在汗液中的左旋多巴监测期间所遵循的示例性时间线。具体地，图6A示出了在体测试开始监测没有任何汗液的信号输出。然后，口服左旋多巴药片。在服用药片后，要求受试者将其手指的指尖置于水凝胶膜中约2分钟。在汗液收集步骤之后，进行两次潜在的步骤测量。为了每10分钟监测一次，要求受试者在该步骤后等待6分钟，直到完成10分钟的循环。随后，受试者重复触摸和测量步骤。生物传感器的多层组合物包括用酪氨酸酶改性的碳墨电极。戊二醛层允许酶的截留，为传感器的延长操作提供稳定性。施加到生物传感器的负电位允许将汗液中的左旋多巴还原成左旋多巴醌。图6B示出了在触摸传感器之前和之后获得电流信号，这允许每10分钟连续获得电流差(ΔI)。所示的示例示出了通过在服药后1小时内监测ΔI获得的示例性概况，其中在服药后几分钟后观察到电流增加。图6C示出了在每10分钟步骤中获得的计时电流图，示出了在服用药物之前(上黑线，例如线610)和之后(下浅黑线，例如线620)获得的电流。
图7示出了在左旋多巴生物传感器的示例性体内演示期间收集的示例性数据。在1小时长的时间内，以10分钟的间隔，对3个不同的受试者测试指尖传感器的性能。左侧的图像显示在每个时间间隔获得的脉络膜电流图。每组上的上黑线(例如，线710)示出了在任何汗液收集之前的电流输出。下浅黑线(例如，线720)对应于在汗液收集和100:25药片摄入之后获得的电流信号。右侧的图像示出了在每10分钟间隔上获得的电流差(ΔI)。标记为“药片”的虚线设定了进行药片摄入的时间。
图8示出了通过血液和汗液中的左旋多巴测量获得的左旋多巴分布的示例性比较。血液(图8中的曲线810和830)和汗液(图8中的曲线820和840)中的左旋多巴的当前曲线以10分钟的间隔监测1小时的时间段。箭头“P”标记药片摄入的时间示例。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供用于快速、简单和准确的汗液葡萄糖测试的新的无创方法，以及用于解决个体间可变性并获得大大提高的精度的新算法。因此，来自指尖的自然汗液被用于使用与汗液收集水凝胶有关的高选择性葡萄糖-氧化酶普鲁士蓝传感器的葡萄糖的电化学测定。通过应用个性化方程以解决测试受试者之间的个人差异，将所得的出汗葡萄糖电流值转换为预测的葡萄糖血液浓度。在一些实施例中，使用个人参数，Pearson(Pr)相关值从Pr值0.77增加到0.95，并且导致在克拉克误差网格的A+B区域中具有100％的成对点的7.79％的MARD。尽管在受试者之间斜率和截距值有很大的可变性，但是已经实现了这种大大改善的相关性。新的基于触摸的指尖测定的简单性、速度和准确性为葡萄糖的可靠频繁自测试提供了改善糖尿病管理的相当大的潜力。因此，这种无血测定代表了对手指血糖测量(特别是当需要频繁的血糖测量时)的有吸引力的无创替代方案。新的个性化数据处理方法可以应用于诸如左旋多巴、醇或皮质醇的重要分析物的广泛电化学汗液测定。
在所公开的技术的一些实施方式中，用于收集汗液以估计血液分析物的浓度或利用这种分析物的氧化还原反应来产生能量的设备包括：电极，设置在衬底上并且可操作以检测汗液中的分析物和/或从汗液中的分析物执行能量采集；以及汗液渗透层，具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与电极接触，使得电极设置在衬底与汗液渗透层的第一侧之间，并且其中，汗液渗透层被构造成允许施加到第二侧的汗液渗透通过汗液渗透层，以通过汗液渗透层的第一侧到达电极。
在一些示例性实施方式中，电极是以下之一的一部分：电化学传感器和基于亲和力的传感器、以及光学传感器、催化/生物催化燃料电池。在一些示例性实施方式中，汗液渗透层包括至少一层水凝胶。在一些示例性实施方式中，水凝胶包括以下中的至少一种：聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚丙烯酰胺(PAM)、纤维素材料(例如，纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素)、琼脂、明胶、琼脂糖、藻酸盐、甘油、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯；其中，水凝胶可以在每次使用后丢弃或重复使用，并具有用于储存和放置的相应容器。在一些示例性实施方式中，分析物是葡萄糖，并且电极包括电化学传感器，该电化学传感器包括参考电极、工作电极和相对电极，其中，参考电极包括银，并且其中，工作电极包括普鲁士蓝和葡萄糖氧化酶。在一些示例性实施方式中，分析物或燃料是乳酸盐，并且电极包括电催化阳极和阴极，其中，阴极包括可以促进氧还原反应的催化剂，或本身可以被还原的氧化材料，包括氧化银、氧化镍、氧化锰，并且其中，阳极电极包括乳酸盐氧化酶和反应介质，诸如四硫富瓦烯(TTF)、萘醌(NQ)、二茂铁及其衍生物(例如，甲基二茂铁、二甲基二茂铁)或其络合物(例如，四硫富瓦烯四氰基醌二甲烷)。在一些示例性实施方式中，多个电极中的一个电极被构造成具有大厚度和高孔隙率，其中，该电极被构造成具有碳质材料，碳质材料包括石墨、炭黑、碳纳米管或石墨烯，并且其中，电极包括弹性体粘合剂，弹性体粘合剂包括基于苯乙烯的三嵌段共聚物(例如，聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯、聚苯乙烯-聚丁烯-聚乙烯-聚苯乙烯)、氟化橡胶(例如，聚(氟乙烯-四氟丙烯))、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚氨酯、共聚酯(Ecoflex)或聚二甲基硅氧烷，并且其中，电极的构造包括模板颗粒，模板颗粒随后将通过溶解或蚀刻除去，模板颗粒包括盐(例如，氯化钠、碳酸氢钠)、蔗糖、金属(例如，Mg、Zn)或聚合物(例如，苯乙烯)，并且其中，电极包括氧化还原反应活性材料，氧化还原反应活性材料包括导电聚合物(例如，聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐)、2-D材料(例如，二硫化钼)、二维无机化合物，例如具有几个原子厚的层，诸如MXene(例如，Ti2C3)。在一些示例性实施方式中，多个电极中的一个电极通过在控制的时间量内重复施加恒定电压或电压范围来电沉积包括聚吡咯、聚乙烯亚胺和聚苯胺的导电聚合物来构造；并且其中，该电极由氧化还原活性材料构成，氧化还原活性材料包括在导电聚合物的电沉积期间共沉积到电极上的介质或有机染料；并且其中，该电极由传感器的目标分析物分子构成，目标分析物分子包括皮质醇、胰岛素、左旋多巴和蛋白质，目标分析物分子随后通过在受控的时间量内施加恒定电压、反复扫描的电压范围、水溶液或有机溶液而从传感器电极洗脱，以产生含有识别腔的分子印迹聚合物电极，识别腔能够选择性地与来自手指的汗液分析物结合。在一些示例性实施方式中，用于收集汗液以估计血液分析物的浓度或利用这种分析物的氧化还原反应来产生能量的设备包括电压调节电路，其中，该电路增加电压，当该电压连接到电催化电极时，使得来自电极的输入信号增加并且能够存储在能量存储设备中，例如电容器、超级电容器、电池或其组合。根据一些示例性实施方式，该设备包括电压调节电路，该电压调节电路至少联接到该设备的多个电极中的一个电极，并被配置成采集由该设备产生的电能，并将该能量存储在能量存储设备中。
在所公开的技术的一些实施方式中，使用所收集的汗液分析物产生电力的方法包括：将根据所公开的技术的设备放置在具有汗腺的皮肤表面上，以收集设备的电极中的用于生物催化反应的分析物，从而从设备的电极产生电流，其中，汗液由设备通过设备的汗液渗透层从其它被汗腺覆盖的皮肤的手指收集；偶然或频繁地通过手指按压对皮肤施加压力，以从电极产生电流，直接或通过电压调节电路将能量收集到存储单元，然后将这种存储单元放电；将能量直接收集在设备的高度多孔电极内并随后放电。
在所公开的技术的一些实施方式中，确定生物流体分析物的浓度的方法包括：对于个体，使用来自根据所公开的技术的设备的自产生信号或开路电压来获得个体的汗液中的分析物的水平的若干测量值，其中，汗液由设备从个体的手指收集，手指触摸设备的汗液渗透层；对于个体汗液中的分析物水平的若干测量值中的每个测量值，通过在阳极和阴极之间经由负载(通常是具有已知电阻的电阻器)放电，可以获得没有外部施加恒定电压或电流的电压信号；对于个体汗液中的分析物水平的若干测量值中的每个测量值，根据所公开的技术(BFC)的设备的放电导致能量的放电，该能量被调节、存储和/或直接为从电极获得信号的电子设备供电。
在所公开的技术的一些实施方式中，确定血液/汗液/ISF分析物的浓度的方法包括：对于个体，使用来自根据所公开的技术的设备的传感器的信号获得个体的汗液中的分析物的水平的若干测量值，其中，汗液由设备从个体的手指收集，手指触摸设备的汗液渗透层；对于个体的汗液中的分析物水平的若干测量值中的每个测量值，获得个体的生物流体中的分析物浓度的测量值；获得用于所获得的个体血液中的分析物浓度的测量值与所获得的个体汗液中的分析物水平的测量值之间的依赖关系的指数幂参数和指数乘数参数以及截距参数；以及使用指数幂参数、指数乘数参数和截距参数将个体汗液中的分析物水平的新测量值转换为个体血液中的分析物浓度的估计值。
图9A至图9C示出了葡萄糖传感器的体外校准曲线。图9A示出了在60秒内在-0.2V下连续加入pH值为7的0.1M PBS的50μM葡萄糖的计时电流图。图9B示出了从这些计时电流图获得的校准曲线。图9C示出了电流信号对血糖(mg/dl)的校准图。
图10A至图10E示出了使用不同葡萄糖传感器进行三次重复实验的手洗步骤的优化。具体地，图10A示出了在不洗手的情况下触摸传感器，图10B示出了用肥皂洗手10秒后触摸传感器，图10C示出了在不用肥皂的情况下洗手20秒后触摸传感器，以及图10D示出了用湿纸巾连续擦拭20秒后触摸传感器。图10E示出了用于优化洗手步骤的条形图。
图11A至图11F示出了触摸时间的优化。具体地，图11A示出了触摸传感器10秒钟，图11B示出了触摸传感器30秒钟，图11C示出了触摸传感器1分钟，图11D示出了触摸传感器3分钟，以及图11E示出了触摸传感器5分钟。图11F示出了响应与触摸时间的关系曲线，并且最佳触摸时间是1分钟。
图12A至图12B示出了两个受试者(图12A、图12B)在4周时间内的个人因素的稳定性、斜率(a)和截距(b)，其中置信带为95％。
用于个性化校准软件的配给
使用方程式1至3获得初始校准，并在计算相应血糖浓度的软件中计算汗液个人值。每月一次或两次，在软件中插入新的有效数据用于移动平均计算。该新插入的值首先被验证(例如，异常值检测)，并且如果该值在预期范围内，则其可以被包括在初始计算的校准曲线中以获得新的平均参数。如果插入的血液值在置信区间之外，则拒绝该值，并请求新的输入。如果软件连续地拒绝三个值，则软件指示需要全新的校准图(图13)。该方案确保了个人数学处理的自动化和输出值的高质量。友好的软件被患者很好地接受，显示出良好的性能和读出值。
图13示出了使用基于指尖触摸的传感器将汗液葡萄糖信号校准和分析为血糖浓度的流程图。首先，获得初始校准。接下来，在软件中计算汗液值并计算相应的血糖浓度。每月一次，在用于移动平均技术实现的软件中插入新的验证数据。在移动平均方法中，使用新的和先前加载的数据计算新的平均参数。为此，用户必须输入对应于汗液读数的血液值。血液值最初由软件验证(例如，异常值检测)，并且如果该值在预期范围内，则其被包括在初始计算的校准曲线中，并且获得新的平均参数。如果插入的血液值不在预期范围内，则请求另一值，如果软件拒绝输入三次，则必须实现全新的校准。该方案确保了数学处理的自动化和输出值的质量。
图14示出了对于三个受试者在一天中连续测量的平均绝对相对差(MARD)的框图。显示的是平均值(菱形)、中值(框内的水平线)、第25百分位和第75百分位(框的下边缘和上边缘)、以及最小值和最大值(Whiskers)。
图15A至图15B示出了用于个性化转导方程的示例性数据处理协议。监测两名受试者的汗液葡萄糖达4天，每天两次。在每次分析之前，使用商用血糖计来测量用户的血糖值。每天汗液信号的各个值与血液值相关，产生具有特定斜率和截距值(a-d)的线性图。然后对每天获得的斜率和截距进行平均，并为每个用户生成个性化方程(e-i-iii)。在获得这样的个人转导方程后，来自汗液中的葡萄糖的电流信号被用于将信号直接转换为血糖值。
图16A至图16C示出了全天的汗液葡萄糖测定。在三餐后的全天期间使用触摸传感器设备从指尖收集的汗液中的葡萄糖水平。使用来自每个用户的个性化转换方程将从汗液传感器获得的信号直接转换为血糖水平。相关性和Pearson's r值显示在(ii)中。
图17示出了指尖汗液传感器的应用。在一些实施例中，数据处理方法的应用可以与几种生物传感器组合，包括但不限于通过酪氨酸酶或非酶传感器经由伏安技术改性的左旋多巴生物传感器、通过乳酸氧化酶(或其它识别元件)改性的乳酸生物传感器、通过分子印迹聚合(MIP)(或其它识别元件)改性的皮质醇生物传感器、使用β-羟基丁酸脱氢酶改性的传感器(或其它识别元件)的酮体生物传感器、使用葡萄糖氧化酶(或其它识别元件)的葡萄糖生物传感器、使用纳米颗粒、CNT或MIP改性的传感器(或其它识别元件)的THC传感器、使用裸碳电极(或其它识别元件)的非法药物(诸如可卡因)、以及使用醇氧化酶(或其它识别元件)的醇。
在一些实施方式中可以实现所公开的技术，以提供用于使自然被动汗液中的生物标记物的汗液分析物响应与其血液浓度相关的数据处理方法。该新算法解决了用于准确翻译成这些生物标记物的血液值的个体间变异性。这种新的个性化数据处理与基于触摸的指尖汗液分析相结合。基于葡萄糖氧化酶的生物传感器用于测量汗液葡萄糖和基于分子印迹聚合物(MIP)的用于皮质醇监测的汗液传感器设备。汗液收集设备包括通过丝网印刷、溅射、喷墨或任何其它适当的传感器制造技术实现的生物传感器，其被包括但不限于诸如PVA、琼脂糖或甘油的水凝胶的汗液收集层覆盖。被动汗液在与汗液收集层直接接触时从皮肤收集。在接触皮肤一段确定的时间后，收集的汗液通过水凝胶层扩散，到达识别层，在那里测量分析物。几种检测技术可以用于分析物的测定，包括但不限于电化学、亲合性和光学传感器。在数据采集之后，可以确定个性化相关方程。为此，采集几天内的数据，并用适当的方法进行验证。例如，汗液葡萄糖的测定可以使用商用血糖仪来验证。在用于验证步骤的每次测量之前收集和分析血样。在数据采集之后，对每天获得的线性斜率和截距进行平均，并推导出用于将信号强度直接转换为血液浓度的个性化通用方程。通过测量从指尖收集的汗液中的葡萄糖水平来实现这种设备的演示和数据处理。如上所述，丝网印刷的3-电极系统的工作电极用葡萄糖氧化酶改性，并且聚乙烯醇(PVA)水凝胶放置在改性的传感器上以用作汗液收集器层。在例如手的适当洗涤之后的1分钟触摸期间，从指尖收集汗液。收集后，通过计时电流测定法获得汗液葡萄糖信号。一周内每天获取信号两次，并用商用血糖仪验证。如上所述，对于分析的每天获得两个点(汗液和血糖)之间的线性相关，并且为用户计算平均斜率和截距。这些个人化的值考虑了单独的汗液参数，例如出汗率和组成。然后使用个性化的通用方程将传感器信号转换为血糖值。此外，这种方法的优点可以通过简单地改变对分析物足够的电极表面来扩展，以从指尖汗液中获取分析物，例如左旋多巴、乳酸盐、醇、非法药物、四氢大麻酚(THC)和酮体。
如上所述，还通过在洗手2分钟后用指尖接触PVA凝胶30秒来测量汗液皮质醇水平。皮质醇传感器包括分子印迹聚合物(MIP)层，其包含信号指示剂(例如，具有诸如普鲁士蓝、二茂铁、亚甲基蓝等氧化还原特性的任何材料)和用于皮质醇检测的空腔，从而促进了无标记MIP传感器，其不需要额外的外部信号指示剂用于高选择性的测量。在孵育2分钟后，可以使用计时电流法测量电流响应，以使MIP层和皮质醇之间具有结合过程。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供用于汗液到血液信号转换的新处理。在一些实施例中，新方法的应用使用用于葡萄糖或皮质醇监测的指尖汗液传感器。用于对汗液采样，当前的汗液传感器依赖于大量的运动、热或化学刺激，这些当前的方案需要时间、能量和功率消耗。所公开的技术依赖于通过收集被动的自然汗液而获得的信号的处理，而不需要进行运动或任何额外的汗液刺激步骤。当位于感测区域上方的收集水凝胶与皮肤接触时收集汗液，收集的汗液通过凝胶扩散到传感器，在那里测量汗液分析物。在一些实施例中，通过在触摸时从指尖收集汗液来实现数学应用的可行性。通过计时电流法测量汗液葡萄糖和皮质醇，分析的总时间为2分钟、包括1分钟汗液取样和1分钟汗液检测。新的数据处理确保了出汗率或皮肤特性的个人差异。以前的工作引起了关于汗液分析物(葡萄糖、皮质醇、乳酸盐等)和血液浓度的相互关系的矛盾讨论。以前的结果的差异主要与汗液收集步骤和结果的数据处理有关。在一些实施例中，用于汗液分析的方法包括收集、感测和处理步骤。所公开的技术可以在一些实施方式中实施，以提供可靠的无创选择，用于频繁监测分析物，例如左旋多巴、葡萄糖、酮体、乳酸盐、醇、非法药物、四氢大麻酚(THC)和皮质醇。现有的商用血糖仪需要手指刺血测试方案，该方案是有创的，并且对于反复频繁的测试是不方便和痛苦的。新的基于触摸的葡萄糖测试允许这种频繁的葡萄糖测量，并且避免了对周期性血液测量和验证的需要。新的基于触摸的无血指尖测定的简单性和速度为葡萄糖的可靠频繁自测试提供了改善糖尿病管理的相当大的潜力。另一方面，还没有用于皮质醇检测的市售试验。我们的方法可以通过简单地用不需要任何有创和汗液诱导方案的指尖触摸来将检测汗液中的葡萄糖和皮质醇水平转换为血糖值。为此，每天获取数据并用适当的方法验证。例如，汗液葡萄糖的测定可以使用市售血糖仪来验证，并且皮质醇可以使用亲和性试验(免疫传感器)来验证。初始数据收集被用于估计个人斜率和截距，并且这些个人因素可以在几个星期内使用，而不需要平行的血液测试。因此，个性化的通用方程被用于将汗液信号强度直接转换为血液浓度(图15A至图15B)。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供一种新的方法，该方法可以用于基于考虑个体间可变性的个性化数据处理将汗液生物标记物测量结果转换为血液浓度的可靠估计。为此，使用无创的基于触摸的汗液传感器来测量汗液分析物。由汗液收集层覆盖的生物传感器用于测定自然汗液中的汗液分析物(图1A至图1F)。用葡萄糖氧化酶或皮质醇印记层对丝网印刷的电化学传感器进行改性，并用PVA水凝胶层覆盖。水凝胶层能够在与身体接触时收集自然汗液。在分析中使用来自指尖的汗液。在触摸时，来自手指的汗液在固定的时间内积聚在水凝胶中，并且它扩散通过PVA凝胶到达电极的传感层，在那里进行测量。用计时电流法监测新鲜收集的汗液中的葡萄糖和皮质醇浓度。然后处理为每个用户获得的信号，以便建立用于恢复血糖和皮质醇值的个性化校准。对于个性化校准，在测试之前，分别使用商用血糖计或免疫测定测试来测量用户的血糖和皮质醇值。接下来，每个用户使用该设备测试他们的汗液葡萄糖或皮质醇水平。该过程每天重复两次，持续几天，并且将每天汗液信号的各个值与血液值相关联，产生具有特定斜率和截距值的线性图。然后对每天获得的斜率和截距进行平均，并为每个用户生成个性化方程(图15A至图15B)。在获得这样的个人转导方程后，来自汗液中的分析物的电流信号可以直接转换为血糖值(图16A至图16C)。使用移动平均计算的简单软件可以在用于自主数据处理的电子设备上实现(图13)。首先，获得初始校准。接下来，在软件中计算汗液值并计算相应的血糖浓度。每月一次，在用于移动平均技术实现的软件中插入新的验证数据。在移动平均方法中，使用新的和先前加载的数据计算新的平均参数。为此，用户必须输入对应于汗液读数的血液值。血液值最初由软件验证(例如，异常值检测)，并且如果该值在预期范围内，则其被包括在初始计算的校准曲线中，并且获得新的平均参数。如果插入的血液值不在预期范围内，则请求另一值，如果软件拒绝输入三次，则必须实现全新的校准。该方案确保了数学处理的自动化和输出值的质量。这种新的汗液平台和相关方法可以被翻译成用于分析任何汗液生物标记物(例如但不限于左旋多巴、乳酸盐、醇、非法药物、四氢大麻酚(THC)、酮体和皮质醇)(图17)。通过在汗液收集凝胶本身中装载不同的试剂可以进行更复杂的分析。来自身体不同部位的汗液也可以使用用于设备的可佩戴的表皮平台收集，例如纹身、纺织品或附件(手表、头带、眼镜等)。不同的亲水性水凝胶可以用作汗液收集层，只要它们的形态允许快速扩散和稳定性即可。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供糖尿病管理方法和设备。糖尿病患病率呈指数增长，对葡萄糖监测的无创方法的广泛研究需求增加。替换当前的血指棒葡萄糖传感器的候选者包括基于唾液、泪液、汗液和ISF作为血液替代物的生物传感器。在这些生物流体中，由于其有利的组成和容易接近，汗液受到了更大的关注。然而，即使已经公开了几个汗液葡萄糖传感器，关于汗液和血糖水平的相关性的报告也参差不齐。所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供新的手指汗液采样传感器与简单算法的组合，用于将汗液葡萄糖值转换和归一化。手指汗液分析的无创增加了患者的顺应性，从而除了消除与不同汗液收集方法相关的汗液特性的变化之外，还促进了更好的葡萄糖管理。因此，手指汗液的基于触摸的葡萄糖传感器可以用于测量来自糖尿病患者的汗液葡萄糖，并且血液验证值可以用于产生用于信号转换的个性化方程，具有对于不同受试者获得的很大不同的斜率和截距值，并且反映它们不同的出汗率、组成和皮肤特性。个体之间的这种个人差异与年龄、性别或种族有关。个性化转换一旦建立，就可用于培训系统和处理未来的结果。这种系统训练导致精度显著提高，Pearson相关系数(Pr)高于0.95，并且其中100％的成对点驻留在克拉克误差网格(CEG)的A+B区域中的总体平均绝对相对差(MARD)为7.79％。葡萄糖检测方案利用指尖上的快速出汗率进行自然汗液的快速葡萄糖测定，而不需要身体活动或离子渗透或热排汗刺激方案，并且新的个性化的汗液到血液的转换允许关联不同的汗液成分，消除诸如出汗率、组成和皮肤类型的变量。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供药物检测方法和设备。在诸如大麻和酒精的非法或法定药物的影响下驾驶是主要的安全问题之一，这是由于这些物质的强协同效应。因此，需要对这种物质进行快速的现场测试，以降低道路事故的风险。因此，所公开的技术可以有助于使用手指汗液传感器结合数学方法对药物进行精确和快速分散的检测。所公开的技术可以用作汽车点火装置的个人安全系统，其中手指汗液传感器直接集成到汽车的点火装置，包括但不限于开/关按钮、汽车的键等。可以同时检测多个汗液药物分子，用于药物筛查和鉴定。用于对这种药物进行个性化定量的软件可以包括用于识别汗液中的物质的药物数据库。除了使执法人员能够在拦截交通时对驾驶员进行筛查，解决日益严重的药后驾驶问题外，所公开的技术还能促进这种重要且必要的自我监测安全应用。
所公开的技术可以在一些实施方式中实施以提供汗液生物标记物监测方法和设备。基于触摸的指尖汗液测定的个性化处理提供了对关键汗液生物标记物的简化的精确跟踪，关键汗液生物标记物例如左旋多巴、皮质醇、醇、乳酸盐、酮体或尿酸以及非法药物或四氢大麻酚(THC)。跟踪皮质醇水平波动在理解身体对应激刺激的内分泌反应中是很重要的。传统的皮质醇感测依赖于集中的实验室设置，而可佩戴的皮质醇传感器受限于缓慢和复杂的测定。所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供用于快速皮质醇检测的简单的基于触摸的分子印迹聚合物(MIP)传感器。传感器很容易从指尖将自然汗液取样到带有嵌入的普鲁士蓝氧化还原探针的皮质醇印记的聚吡咯上，从而避免了对应激和冗长的汗液提取过程的需要。通过消除时间延迟，与先前方法相比，这种快速(3.5分钟)指尖测定能够捕获皮质醇水平的急剧变化。通过跟踪整个日长昼夜节律的皮质醇反应以及金标准免疫测定验证来证明这种优点。基于快速触摸的皮质醇传感器为定量应力管理提供了一种有吸引力的、可取的、无应力的途径。
虽然当前的用于汗液葡萄糖和皮质醇分析的方法涉及进行人工汗液刺激，但是所公开的技术提供了用于汗液收集、测量(MIP)和个性化数据处理的快速、安全和可靠的方法。将汗液生物标记物的值与相应的血液值相关联是当前汗液传感器行业的挑战，本文公开的新方法使得可以考虑个体间的可变性以精确估计血液浓度。
图18A至图18F示出了用于快速、无应力皮质醇感测的基于分子印迹聚合物(MIP)的传感器的示例。图18A示出了用于皮质醇感测的MIP层的合成：(a)将PB、皮质醇和吡咯共电沉积到印刷的碳电极上；(b)将包埋的皮质醇模板从聚合的PPy洗脱；(c)在皮质醇洗脱后的相应MIP识别层，其中在电极中形成皮质醇特异性腔。图18B示出了MIP的感测机制。包埋的PB的氧化产生的阳极电流在皮质醇与MIP结合后降低。图18C示出了基于触摸的指尖皮质醇传感器，其中：(a)照片示出了单触摸传感器应用；(b)说明了感测机制，其中来自积累的手指汗液的皮质醇通过水凝胶扩散到MIP电极上；以及(c)说明了指尖皮质醇传感器的结构，具有多孔PVA水凝胶(插图)的低温扫描电子显微镜(低温-SEM)图像。图18D示出了可伸缩表皮皮质醇贴片，其中：(a)可伸缩传感器的结构，该传感器适应可伸缩互连件和衬底、形状限制骨架层、以及可伸缩聚合物绝缘体；(b)照片表明了在从运动期间产生汗液之后贴片在皮肤上的使用；以及(c)表皮皮质醇贴片的感测机制，其中汗液直接与MIP电极相互作用。图18E示出了皮质醇通过昼夜节律循环的波动。图18F示出了通过急性物理刺激诱导皮质醇分泌。
图19A至图19N示出了在各种介质中MIP皮质醇检测的优化和校准。图19A示出了与NIP电极中缺乏相互作用相比，MIP电极中的皮质醇相互作用。图19B示出了在PBS介质中感测之前的孵育时间的优化。确定2分钟孵育是皮质醇与MIP电极相互作用的最有效和准确的孵育时间。图19C示出了MIP传感器对PBS中不同皮质醇浓度的电化学响应。图19D示出了相应的校准曲线，示出了在检测极限内电极电流对皮质醇的对数响应，图19E示出了五个传感器对10×10-9m皮质醇的覆盖CA的响应，证明了制造的皮质醇传感器的再现性。图19F示出了在PBS中的MIP皮质醇传感器对加入乳酸、葡萄糖、抗坏血酸、尿酸、对乙酰氨基酚、尿素的响应，显示响应没有变化，随后加入1×10-6m皮质醇，显示清楚的响应。图19G示出了基于NIP的传感器对PBS中不同浓度的皮质醇的响应。图19H示出了单触皮质醇感测过程。将手指放置于覆盖有基于AS的PVA水凝胶的MIP传感器上30秒，随后孵育2分钟并测量。图19I示出了使皮质醇与AS中的PVA水凝胶覆盖的MIP传感器相互作用的孵育时间的优化。图19J示出了在单触皮质醇感测过程中手指在凝胶上的触摸时间的优化。图19K示出了触摸的NIP电极的响应，显示对手指上的汗液没有响应。图19L示出了被覆盖的手指触摸的MIP电极的CA，示出了对仅仅按压运动没有传感器响应。图19M示出了具有不同皮质醇浓度的基于AS的PVA水凝胶的MIP皮质醇传感器的CA响应。图19N示出了相应的校准曲线，示出了基于信号的对数电流-浓度依赖性。
图20A至图20F示出了内源性皮质醇监测的示例。图20A示出了具有昼夜节律的皮质醇水平。发现皮质醇水平在早上是较高的，在晚上是降低的。图20B示出了用于汗液手指分析的方案。在收集凝胶中在30秒内收集汗液，接着，允许与分析物进行MIP相互作用的2分钟孵育时间，接着使用手持式恒压器(标尺：1cm)采集信号。图20C示出了受试者1至受试者3的MIP改性电极上的汗液皮质醇响应的CA。黑色实线对应于汗液收集凝胶背景，红色线是在早上测量的皮质醇信号，蓝色线对应于在晚上测量的信号。图20D示出了从汗液手指传感器获得的电化学信号(实色)(红色是在早上获得的信号，而蓝色是在晚上获得的信号)和使用毛果芸香碱IP刺激收集的汗液的免疫传感器响应(阴影线)的验证。图20E示出了在早上和晚上使用手指汗液传感器获得的7位患者的皮质醇响应。图20F示出了在一天中使用手指汗液传感器对三个受试者进行连续的皮质醇监测。受试者b和c包括分别在下午1点和下午5点的30分钟运动程序(室内自行车)。
图21A至图21F示出了在通过CPT进行急性刺激期间的皮质醇感测的示例。图21A示出了皮质醇在自然汗液中从指尖汗液孔释放到水凝胶中。图21B示出了在冰水CPT刺激期间感测序列的时间线。将受试者的手浸入冰水中3分钟，同时使用基于触摸的皮质醇传感器每5分钟(标尺：1cm)对受试者的另一只手取样。图21C至图21E示出了在CPT后20分钟期间三个受试者的皮质醇浓度的变化，示出了(a)通常皮质醇水平在10分钟标记处达到峰值；和(b)在CPT后0分钟和10分钟它们相应的电流图为空白。图21F示出了在CPT刺激后0分钟和10分钟时7位受试者的皮质醇水平的变化。
图22A至图22E示出了使用可佩戴传感器贴片的身体上皮质醇检测的示例。图22A示出了用于身体上测试的适应方案的示意图，其依赖于在15分钟的室内循环运动之后将传感器施加到受试者的前臂上，随后进行2分钟孵育和1分钟CA(标尺：1cm)。图22B示出了在拉伸和弯曲期间设计的可伸缩的可穿戴电极(标尺：1cm)。图22C(a)至图22C(d)示出了在经历反复弯曲(图22C(a)、图22C(b))和拉伸(图22C(c)、图22C(d))时1.0mm[Fe(CN)6]3-/4-中的皮质醇传感器贴片的CV和相应的峰值电流。图22D示出了在上午7点(红色曲线)和下午5点(蓝色曲线)时用于三个受试者(a至c)中的汗液皮质醇的身体上检测的传感器的CA响应。图22E示出了基于MIP的可佩戴皮质醇传感器和用于检测人汗液中的皮质醇浓度的免疫传感器之间的相关性。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供基于触摸的无应力皮质醇感测方法和设备。
皮质醇水平的跟踪波动在理解身体对应激刺激的内分泌反应中是重要的。传统的皮质醇感测依赖于集中的实验室设置，而可佩戴的皮质醇传感器受限于缓慢和复杂的测定。这里，描述了一种用于汗液皮质醇的快速、简单和可靠的无应力检测的基于触摸的无创分子印迹聚合物(MIP)电化学传感器。传感器通过与皮质醇印记的电聚合聚吡咯涂层的高选择性结合而容易地测量指尖汗液皮质醇。MIP网络嵌入有普鲁士蓝氧化还原探针，普鲁士蓝氧化还原探针提供结合事件的直接电信号以实现灵敏的无标记电流检测。使用高渗透性吸汗多孔水凝胶，可以方便快速地收集瞬时分泌的指尖汗液而无需任何辅助。通过消除时间延迟，与以前的方法相比，这种快速(3.5分钟)指尖测定能够捕获皮质醇水平的急剧变化。这种优点通过在短的冷加压试验中以及在整个日长的昼夜节律中跟踪皮质醇反应以及金标准免疫测定验证来证明。还描述了一种可伸缩的表皮MIP传感器，用于直接跟踪运动诱发的汗液中的皮质醇。基于快速触摸的皮质醇传感器为定量应力管理提供了一种有吸引力的、可取的、无应力的途径。
皮质醇是由人体响应于心理和生理应激而释放的类固醇激素，因此在人体的应激应答和调节代谢和免疫应答中起主要作用。由高皮质醇水平反映的慢性应激与焦虑、抑郁、心血管疾病和弱化免疫应答的高风险有关。因此，有效、快速和可靠的皮质醇检测对于针对综合自我监测、健康管理和个性化保健的动态应激反应分布是非常有价值的。在快速发展的世界中，其中个人健康成为注意力的中心，简单的快速分散测试和皮质醇的无创监测对于提供个人压力管理的指导是至关重要的。
皮质醇可以在各种生物流体中发现，包括唾液、血液、尿液、汗液和间质液。在集中实验室环境中进行的对这些生物流体中的皮质醇的传统检测依赖于目标皮质醇和酶标记的分析物之间的竞争性免疫测定，随后进行酶反应产物的光学或电化学测量。在提供高灵敏度的同时，这种多步骤、复杂和冗长的免疫检测过程几乎不适用于分散的设置或可佩戴的应用。在含皮质醇的生物流体中，汗液和唾液是最易获得的流体。然而，与唾液相比，汗液没有表现出主要的基质和生物污垢效应。因此，最近的努力已经证明了用于分散式汗液皮质醇感测的免疫传感器的翻译，包括跟踪皮质醇日周期的能力。然而，这种竞争性免疫测定方法包括5分钟的汗液刺激、15分钟的竞争时间、以及标记和洗涤步骤，它们对于个性化、无麻烦的皮质醇监测是不切实际的。在监测皮质醇结合诱导的面部间变化的基础上，还提出了用于可佩戴的皮质醇检测的无标记的阻抗免疫测定检测。皮质醇抗体生物受体和酶标记的皮质醇的有限稳定性和高成本代表了对可佩戴和分散的皮质醇免疫测定的另一个挑战。基于分子印迹聚合物(MIP)的人工受体已显示可用于汗液皮质醇的选择性识别。然而，这种基于MIP的检测通常包括添加外部氧化还原信号探针，例如限制其体内操作的亚铁氰化物。这些较早的汗液皮质醇传感方案需要长的物理活性或附加的化学离子渗透(IP)汗液刺激程序来产生和收集汗液。这种汗液产生方法对用户的日常工作流可能是破坏性的，并且可能引起改变皮质醇水平的心理或生理压力，从而导致不准确的压力评估。因此，用于皮质醇监测的汗液收集步骤代表了阻碍简单、快速和精确的汗液皮质醇检测的发展的主要障碍。鉴于这些挑战，迫切需要新的无应激无创快速皮质醇感测策略。
在一些实施方式中可以实现所公开的技术，以提供有效的新颖的无应力皮质醇感测平台，其允许通过指尖触摸快速、可靠和简单地检测汗液中的皮质醇。与通常使用的主动汗液刺激方法(运动、热和IP)相比，近来已经表明自然汗液对于汗液采样是有利的。与其它身体位置不同，具有最高外分泌汗腺密度的手指能够产生高的汗液量。所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以利用这种自然汗液采样方法来开发新的应力测试平台，这取决于用选择性MIP识别层改性的高度可缩放的丝网印刷电极。通过一系列材料创新，实现了简单、快速、用户友好的皮质醇感测。为了快速和有效地从指尖收集汗液，使用蔗糖作为水溶性模板来开发高度多孔、可渗透和吸汗的聚乙烯醇(PVA)水凝胶以产生多孔网络(图18C(c)插图)。与无孔水凝胶相比，这种模板多孔水凝胶表现出优异的渗透性和较低的阻抗。因此，与基于运动的对比汗液皮质醇传感器相比，通过简单的指尖触摸容易地收集自然汗液，确保仅测量内源皮质醇水平。为了实现一步、快速、可重现、高度灵敏和选择性的皮质醇感测，在皮质醇作为模板，普鲁士蓝(PB)作为嵌入的氧化还原探针的存在下合成电聚合的聚吡咯(PPy)MIP电极，因此避免了对复杂标记过程或外部氧化还原探针的需要。随后从膜中洗脱皮质醇通过PPy的过度氧化来实现，这诱导释放模板皮质醇分子的聚合物的结构变化(图18A)。使用各种表面表征和分子模拟证实这种变化。模板洗脱导致与目标皮质醇分子的形状和大小互补的表面识别腔。在MIP PPy网络内结合PB导致“内置”电化学信号探针，其避免了对外部氧化还原探针的需要，因此与基于这种液相氧化还原探针的普通MIP传感器相比，大大简化了体上测试。因此，所得到的集成了MIP识别和内置PB转导元件的用户友好的皮质醇传感器依赖于PB氧化电流的计时电流测量(CA)。皮质醇在压印空腔内的选择性结合导致PB电子转移路径的阻断，并因此导致PB氧化电流的降低。这种电流减小的程度反映了汗液皮质醇的浓度，因此可以用作分析信号(图18B)。用循环伏安法(CV)和电化学阻抗谱(EIS)也证实了电流的这种变化。在压印的聚合物中引入内置的PB氧化还原传感器，以及实验参数的系统优化，使得能够在+0.1V的低电位下快速(3.5分钟)感测无标记的CA皮质醇，如通过CV所测定的。
所得到的基于MIP的电化学检测以及低成本、可扩展的单次使用的丝网印刷的指尖皮质醇传感器和紧凑的手持仪器(图18C)提供了改变皮质醇水平的方便的半连续轮廓。为了证明这种MIP感测平台的适用性，还开发了可伸缩的表皮贴片(图18D)，用于在身体活动期间跟踪皮质醇水平。利用配制的可伸缩墨水并采用骨架层增强的“岛桥”结构，该传感器在重复弯曲和伸缩后显示出稳定的性能，用于身体上的皮质醇监测应用。整个“接触-孵育-检测”方案仅需要3.5分钟，这比常规皮质醇测量快十倍以上，因此提供了捕获响应于急性刺激的急剧波动的皮质醇水平的显著优点。使用这种快速和简单的皮质醇测试平台，可以实现无影响和无应力的皮质醇感测，以跟踪日周期内变化的皮质醇水平(图18E)。在物理刺激期间的皮质醇水平的变化，其改变内源性皮质醇水平并且对于指示损伤、乏力、脱水/营养不良是重要的，也可以使用这样的感测平台来捕获(图18F)。因此，基于触摸的指尖汗液分析的简单性和速度与基于无标签MIP的电子检测的联接使得能够实现针对个性化健康护理和个人压力和心理健康的管理的动态压力响应简档。
用于优化和表征基于触摸的皮质醇感测的示例性实施例
新的MIP检测依赖于皮质醇与印迹PPy膜的选择性结合，以阻止嵌入的PB氧化还原探针的电子转移过程。未印记的PPy层缺乏这种识别能力，并且在皮质醇存在下它们的信号没有变化。图19A示出了在MIP和非印迹聚合物(NIP)表面的这些过程，其中引入的皮质醇分子可以占据MIP腔以阻止PB的电荷转移。这种相互作用的程度和基于触摸的测定的总灵敏度取决于皮质醇浓度，并且需要仔细优化。首先在0.1m磷酸盐缓冲溶液(PBS)中研究皮质醇和MIP之间的相互作用，因为它建立了稳定的、无干扰的环境。使用10×10-6m的皮质醇溶液以及在+0.1V的电流检测，在5秒到10分钟内测试允许皮质醇与MIP层结合的孵育时间的影响(图19B)。PB信号传导电流在增加孵育时间时迅速降低，反映了与MIP的增加的皮质醇相互作用，直到在2min时达到接近稳态。
因此，在所有随后的实验中使用2分钟的孵育时间。图19C和图19D示出了在PBS中在从1×10-9m至10×10-6m的宽浓度范围内对皮质醇的检测。在该浓度范围内观察到明确的响应，导致电流水平与皮质醇浓度的对数依赖性。获得回归方程I[nA]＝(-38.9±0.4)log(C皮质醇)[×10-9m]+(504.1±0.3)，R2为0.9996(n＝3)。注意到对第一的1×10-9m皮质醇浓度变化的明确电流响应。相反，使用非印迹PPy电极的对照实验(图19G)显示了对类似添加的皮质醇的可忽略不计的响应，反映了在PPy层内缺乏皮质醇结合腔。由于MIP传感器旨在用作一次性使用的设备，因此传感器的再现性对于获得可靠的结果是至关重要的。因此制造了5个MIP皮质醇传感器，并且它们对10×10-9m皮质醇的响应被用于评估MIP电极的合成和感测的再现性。如图19E中所示，传感器表现出高度可重现的皮质醇响应，相对标准偏差(RSD)为1.42％。选择性是获得精确应力分布所必需的另一重要参数。MIP汗液皮质醇传感器提供皮质醇目标的选择性识别，以及对在转导步骤期间可能干扰的多种常见汗液成分的有效区分。图19F示出了在加入1×10-6m的皮质醇之后在与生理相关浓度的不同常见干扰物种(包括葡萄糖(Glu，50±10-6m)、乳酸盐(LA，5mm)、尿素(5mm)、抗坏血酸(AA，50±10-6m)、对乙酰氨基酚(AP，50±10-6m)和尿酸(UA，50±10-6m)孵育后传感器的电流响应。尽管在存在大量过量的所有这些潜在干扰物质的情况下没有观察到响应，但是MIP传感器在存在皮质醇的情况下显示明确的信号，反映了高度特异性的MIP皮质醇识别。
在确认控制的PBS介质中的再现性、选择性和浓度依赖性之后，在多孔PVA水凝胶中的人工汗液(AS)环境中进一步表征和评价MIP传感器，以模拟基于触摸的指尖平台的实际汗液感测应用。如图19H中所示，通过在预选时间内触摸水凝胶从指尖收集自然汗液，随后在+0.1V下进行孵育和安培检测，来执行基于触摸的感测。因此，对触摸和孵育时间进行评估和优化。将在含有1×10-6m皮质醇(1×1cm2，50mg)的AS中浸泡的PVA水凝胶用于模拟在孵育过程中水凝胶中皮质醇的相互作用。图19I中示出的结果表明，对应于300至30000nL的汗液量(注意S3，支持信息)的2分钟孵育时间对于基于触摸的感测操作是最佳的。通过在孵育步骤之前将受试者的手指放置在水凝胶上不同的时间段来优化触摸时间。如图19J中所示，当触摸时间从5秒增加到30秒时，电流稳定地减小，并且随着更长的触摸时间而变平。因此，用于基于触摸的感测的最佳条件被确定为2分钟的孵育时间和30秒的触摸时间，其被用于随后的实验。与图19G的液相实验一致，使用NIP表面层没有观察到电流信号的变化，这证实了所观察到的响应仅仅是由于指尖自然汗液中存在的皮质醇的特定MIP识别。为了确保测量的信号反映手指汗液皮质醇与MIP电极的相互作用，而不是由于其它机械因素(压力、摩擦等)，手指在接触水凝胶之前用莎纶(Saran)塑料膜包裹。如图19L中所示，使用包裹的手指没有观察到电流响应，反映了没有汗液转移到水凝胶上。MIP指尖汗液传感器的定量方面依赖于在存在增加的皮质醇浓度的情况下监测降低的PB电流。使用在AS中浸泡在不同皮质醇浓度中的水凝胶，在10×10-9m至1×10-6m皮质醇范围上构建校准图。所得电流响应对数地取决于皮质醇浓度，遵循回归方程I[nA]＝(-60.3±4.2)log(C皮质醇)[×10-9m]+(241.0±10.9)，其中R2为0.9853(n＝3)(图19M和图19N)。值得注意的是，图19D和图19N中的校准已经在整个浓度范围内在PBS和AS(具有水凝胶环境)中都显示出良好的再现性，假定在两个曲线图中所示的类似的误差范围。使用免疫传感器的校准也在AS中进行。考虑到AS介质与指尖的自然汗液的相似性，这种校准方程用于所有随后的体内实验。还要注意，对10×10-9m皮质醇的明确响应反映了新的基于指尖的MIP皮质醇传感器的显著灵敏度。皮质醇传感器的这种高灵敏度分别对应于PBS和AS中的38.8nA log[nm]-1和60.31nA[nm]-1。信噪比(SNR)分别为SNRPBS＝116和SNRAS＝25，而使用PBS和AS的检测极限分别为0.9和0.2×10-9m。还表征了皮质醇传感器的信噪比和检测极限，以及传感器对不同pH、温度和压力的响应；使用这些不同的操作条件，传感器表现出良好的稳定性。
皮质醇昼夜节律监测与验证
首先通过监测日周期期间内源皮质醇水平的变化来评估新的皮质醇传感器的性能。许多研究已经示出了皮质醇水平与昼夜节律的相关性，其中在早上存在较大的皮质醇浓度，在白天降低，最后在晚上达到较低的水平(图20A)。这种皮质醇水平的半连续动态跟踪对于评估个体的慢性应激水平是相当重要的。因此监测和验证基于触摸的汗液皮质醇传感器的响应的每日变化。在同一天使用指尖汗液在上午7点和下午5点测量5名患者的皮质醇水平，并通过毛果芸香碱刺激的汗液样品的免疫测定进行验证。使用优化的接触和孵育时间，并用便携式恒压器获得皮质醇信号，整个测定需要3.5分钟(图20B)。使用基于手指的皮质醇传感器对所有受试者观察到从86到200×10-9m范围内的相当大的差异。图20C示出了这一早/晚间实验的三名患者的安培计皮质醇响应。在传感器表面仅用汗液收集器凝胶测量背景信号，随后在早上(红色曲线)和晚上(蓝色曲线)测量汗液皮质醇；一个新的传感器被用于记录每个响应。基于免疫传感器的指尖MIP传感器的验证涉及使用用户前臂上的10min基于毛果芸香碱的离子渗透(IP)提取刺激的汗液，随后使用置于出汗刺激区域上的PDMS微流体表皮设备收集20min(图S13，支持信息)。图20D示出了MIP指尖汗液传感器和相应的免疫测定(分别为实心和阴影线)之间的相关性。这些数据表明由指尖MIP传感器和相应的免疫测定估计的皮质醇汗液浓度之间的强相关性(Pearson's r＝0.96)。在汗液验证测试之后，新的汗液手指传感器被成功地用于监测另外的患者的早晨和晚间皮质醇水平，在这些时期期间显示出浓度的明显差异(图20E)。手指皮质醇传感器的快速和方便的使用通过在一天中监测几个患者的皮质醇水平来证明(图20F)。为此，从上午7点至下午7点，在12小时内每2小时记录传感器响应。在早上到晚上测量之间，观察到所有患者的汗液皮质醇水平逐渐降低。此外，在白天的运动增加了循环皮质醇水平的瞬间(图20F(a)、图20F(b))。因此，在这种半连续的皮质醇监测期间，两个患者被要求在他们的日常活动中包括运动程序(包括30分钟的室内自行车)。运动后立即增加汗液皮质醇水平，在2小时内降至内源性水平。值得注意的是，一旦在运动期间发生自然排汗，仅在休息时使用汗液诱导方案。在身体活动期间尝试汗液刺激将导致化学和运动引起的汗液的混合。因此，为了评估和验证运动应力刺激，在运动程序之后立即使用汗液诱导的方案(图20F(b)、图20F(c))。该实验清楚地示出了对具有无效果的汗液皮质醇感觉的需要，因为诱导皮质醇的运动可以影响内源性皮质醇水平。除了相当简单的操作之外，与诱导汗液免疫测定相比，使用指尖汗液MIP传感器具有明显的速度优势，诱导汗液免疫测定对于捕获皮质醇水平的瞬时和急剧变化是非常重要的。
监测对急性身体刺激的皮质醇响应
通过使用应力诱导冷加压试验(CPT)(图21A至图21F)证实了监测汗液皮质醇的接近实时的快速变化的能力。通过将受试者的手浸入冰水容器中3分钟而进行的CPT是一种普通的和有效的实验室应激源，其直接激活下丘脑-脑垂体-肾上腺轴以释放皮质醇。因此，为了监测由于来自CPT的诱导应力引起的皮质醇水平的波动，要求参与者将他们的非支配手浸入冰水浴中3分钟(图21B)，随后使用基于触摸的皮质醇传感器每5分钟测量他们的皮质醇水平，直至20分钟。每个实验使用相同的方案在下午5点进行，包括30秒的接触时间和2分钟的孵育时间。图21C至图21E示出了在从冰水中取出手的三个不同受试者的0分钟(空白实线)和10分钟(蓝色实线)时的动态皮质醇曲线和电流信号，表明可以从指尖收集的汗液中快速捕获皮质醇水平的急剧波动。在所有三种情况下，皮质醇的最大浓度在10分钟后达到并且在20分钟后几乎恢复。与需要漫长的生物流体提取或复杂的感测过程的其它皮质醇感测机制相比，基于触摸的指尖皮质醇传感器为跟踪皮质醇水平的这种快速CPT引起的波动提供了明显的优点。值得注意的是，毛果芸香碱诱导的汗液收集程序(其花费超过20分钟(IP时间+收集时间))不用于验证，因为相应收集的汗液样品的时间滞后不能在时间上解决快速CPT诱导的变化。此外，另外的健康患者(n＝7)在CPT 10分钟之前和之后测量它们的皮质醇浓度，如图21F中所示。与CPT之前的水平相比，CPT刺激之后的所有参与者显示出显著更高的皮质醇水平。总之，图21A至图21F的数据清楚地示出了在由外部刺激诱导的循环皮质醇中检测短持续时间尖峰的能力。通常使用的IP汗液刺激技术由于其相应的长的时间滞后而不能检测到汗液皮质醇的这种快速变化。这由冷水胁迫后刺激汗液中相应的皮质醇浓度表示。
可伸缩表皮皮质醇汗液感测传感器贴片
除了在基于手指的自然汗液感测中使用之外，可靠且高选择性的基于MIP的皮质醇感测机制可以容易地适应于不同感测应用的各种可佩戴的形状因素。如图21A至图20F中所示，急性物理刺激(例如，运动)可以有效地增加个体的皮质醇水平。基于手指的皮质醇传感器需要受试者稳定地按压传感器以收集汗液。然而，由于在运动期间汗液可以迅速积聚，因此从运动引起的汗液中连续感测皮质醇是可能的，没有额外的收集步骤，因此使用软的、可伸缩的衬底和可伸缩的、可丝网印刷的墨水(包括蛇形结构和骨架层形状限制)来制造柔性的基于MIP的表皮贴片，以限制MIP感测区域上的变形(图18D)。特别地，可伸缩银墨被印刷为互连“桥”，而介电骨架层被印刷在电极和接触点下方作为岛，以确保没有应变施加到电极，因此建立稳定的“岛桥”配置。制造具有共聚酯和聚氨酯的软双层软衬底，以确保传感器与弯曲体表面的共形接触，同时确保衬底与墨水结合。先前的研究已经证明了软衬底和“岛桥”配置的有利组合，其确保电极的机械耐久性以抵抗严格的运动。由于衬底材料的结构工程和选择不影响传感器的电化学性能，表皮贴片显示出与基于手指的皮质醇传感器类似的分析性能，并增加了优异的机械耐久性。基于在AS介质中的柔性皮质醇MIP传感器的吸引人的性能，因此在同一天在上午7点和下午5点对三个患者进行表皮贴片的身体评价，其中基于确定的昼夜节律预期高的和低的皮质醇水平。图22A示出了用于体内试验的实验方案；这涉及在15分钟的室内循环活动之后将表皮贴片施加到患者的前臂上，并且在2分钟的孵育时间之后测量电流响应，同时受试者仍然在运动中。
首先使用CV测试传感器的机械稳定性，目的是评估新MIP传感器在严重机械变形期间的电化学行为。因此，在含有1.0mm[Fe(CN)6]3-/4-氧化还原探针的PBS溶液中的CV被用于评价弯曲和拉伸变形对电化学性能的影响。传感器被弯曲至90°并反复拉伸至20％应变，每10个循环记录传感器的CV以比较整个变形循环的传感器性能。作为一次性使用的传感器，50个变形周期被认为是显著的，并且变形在60个周期内执行以确保传感器的稳定性。如图22C中所示，可佩戴传感器能够在弯曲60个周期内保持其稳定的性能，在整个弯曲实验中产生高度可再现的CV和峰值电流(图22C(a)、图22C(b))。类似地，在这50个拉伸变形循环期间也没有观察到伏安图的可见变化，包括相应的峰电流(图22C(c)、图22C(d))。
在确认这种传感器的机械和电弹性之后，执行它们在身体上测试中的应用。图22D示出了为三个患者获得的电流信号，示出了与下午的结果相比，在早上具有较低电流信号(即，较高的皮质醇水平)的所有参与者的非常类似的趋势。这些清晰信号连同低噪声水平和背景信号一起证明了吸汗和密封电连接的可靠性。将这些电流信号与图19C的校准图进行比较，分别产生了324、405和363×10-9m的晨间皮质醇水平和63、78和37×10-9m的午后浓度。还使用免疫测定测量同时使用从受试者收集的汗液样品来验证皮质醇浓度。这些数据示出了可佩戴贴片传感器的身体上结果与免疫测定测试之间的良好一致性。因此，即使在高度动态的身体运动期间，这种表皮传感器的运动汗液感测也表明了实时快速感测皮质醇水平的巨大潜力。
所公开的技术可以在一些实施方式中实施，以提供简单、无标记、省力、低成本的检测平台，用于使用电化学合成的具有内置PB氧化还原探针的MIP膜快速检测自然指尖汗液中的皮质醇浓度。使用开发的多孔PVA水凝胶，在被动自然汗液中累积在其指尖上的皮质醇可以容易地取样，而不需要引起应力的运动或长时间的提取。在短的触摸和孵育时间后，合成的基于PPy的皮质醇MIP允许从嵌入聚合物网络中的PB氧化还原探针的降低的电流响应中无标记、快速和直接测量皮质醇浓度。这种快速指尖测定消除了普通皮质醇测定的时间延迟特性，因此能够几乎实时地监测快速变化的皮质醇浓度。使用这种基于触摸的指尖汗液感测平台，可以监测多个受试者在昼夜节律周期内的长期皮质醇水平波动，并且可以使用建立的涉及IP刺激的汗液的免疫测定来验证测量结果。通过避免需要用于汗液采样的任何应力诱导活动(例如，运动)，新的基于汗液的MIP方法以无应力的方式提供精确的皮质醇测量。此外，指尖汗液的快速和无影响的采样允许在急性刺激事件(例如CPT)期间捕获皮质醇水平波动。作为平台检测技术，基于MIP的感测还适于可伸缩和可佩戴的贴片的形状因子，用于在运动期间直接感测汗液皮质醇水平，消除采样时间并进一步加快感测速度。可以扩展这种基于MIP的指尖的范围以检测其它激素和生物标记物。通过并行使用pH、温度和流速传感器可以实现进一步的改进，以解决汗液和身体参数的波动。总的来说，新的基于MIP的指尖皮质醇感测，利用大量的材料创新，为快速和无应激地监测应激提供了可靠和实用的方法，并且可以用于管理个人应激或心理健康，指导该领域的未来研究，因此对可佩戴传感器、移动健康和个性化保健领域具有深远的启示。
在一些实施例中，基于手指的传感器电极可以如下制造。用于基于手指的皮质醇传感器的电极通过使用半自动MMP-SPM打印机的丝网印刷和使用AutoCAD软件开发的尺寸为12英寸×12英寸和75μm厚的定制不锈钢模板来制造。电极是逐层印刷的。首先，将银/氯化银墨水印刷到作为互连件和参考电极的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)衬底上，然后印刷一层碳墨水作为工作电极和相对电极。每层在烘箱中在80℃下固化10分钟。最后，将由溶解在甲苯(35wt％)中的SEBS组成的聚合物绝缘体印刷到电极上以限定工作电极区域并使暴露的互连件绝缘。
在一些实施例中，可伸缩传感器贴片可以如下制造。通过在Perme-Roll Lite膜的粘合剂侧上印刷共聚酯薄层来制造可伸缩衬底。通过在行星式混合器中以1800转/分钟(RPM)将SEBS树脂(在甲苯中31.5wt％)与银薄片混合5分钟来配制可伸缩的银墨。通过将相同的SEBS树脂、甲苯、石墨和Super-P以12:3:8.5:1.5的重量比在2250RPM下混合10分钟来配制可伸缩的碳墨水。首先将介电墨水印刷到可伸缩衬底的Perme-Roll侧上作为骨架层并在烘箱中在80℃下固化10分钟。
然后将可伸缩的银印刷为互连件，并将可伸缩的碳印刷为工作电极和相对电极。两种墨水在烘箱中在80℃下固化5分钟。将Ag/AgCl墨水印刷为参考电极，并在烘箱中在80°下固化10分钟。最后，印刷SEBS树脂以限定电极区域，并使互连件绝缘，并在烘箱中在80℃下固化10分钟。
在一些实施例中，分子印迹聚合物可以如下合成。将丝网印刷的电极用CV在-1.5至+1.5V的电位范围内在(0.5m H2SO4)溶液中清洗10个循环(使用50mV s-1的扫描速率)。然后，用去离子水洗涤传感器两次，并在室温下干燥。MIP膜的制造程序经由使用CV在-0.2至+0.9V电位范围以50mV s-1的扫描速率在含有0.02mol L-1吡咯、5mmol L-1FeCl3、5mmol L-1K3[Fe(CN)6]、6mmol L-1皮质醇和0.1mol L-1HCl的PBS溶液(pH＝7.4)中进行10个循环的电聚合来进行。在电聚合过程之后，用去离子水洗涤电极两次以除去剩余的化合物。然后通过在PBS中在-0.2至+0.8V的电位范围下通过CV过氧化PPy-PB 20个循环(在50mV s-1下)，从PPy-PB基质中提取嵌入的皮质醇分子，以产生互补腔。
对于NIP的制备，应用与MIP相同的制备方法，在聚合步骤期间不包括皮质醇分子作为模板。尽管聚合层不包含模板，但仍进行PPy过氧化步骤以确保其它实验条件与MIP传感器相同。最后，制备的基于NIP的电极用去离子水洗涤两次并在室温下干燥直到使用。
在一些实施例中，多孔PVA水凝胶可以如下制造。多孔PVA水凝胶的制备是基于以前的研究进行的改进。首先，制备PVA(MW≈89000)以1:10的重量比溶于水和KOH以1:5的重量比溶于水的溶液。然后，在搅拌下将14g KOH溶液滴加到10g PVA溶液中，然后将2.6g蔗糖溶解到混合物中以形成水凝胶前体。然后将15g前体倒入陪替氏培养皿(直径≈9cm)中并留在真空干燥器中以除去过量的水并允许交联，直到仅留下前体重量的1/3。然后将交联的凝胶浸泡在0.1m PBS缓冲液中以除去蔗糖模板和过量的KOH，直到凝胶处于中性pH。然后可以将凝胶切割成所需的尺寸和形状，并储存在PBS或AS中以供后续使用。所得水凝胶具有400μm的均匀厚度。
在一些实施例中，人造汗液可以如下制备。通过加入主要的汗液成分：NaCl(85×10-3m)、KCL(13×10-3m)、乳酸盐(17×10-3m)和尿素(16×10-3m)，在pH 7.4的PBS 0.1m中制备AS。在AS制剂中使用缓冲溶液以防止由于汗液pH变化引起的信号波动。对于指尖汗液皮质醇测试，在接触传感器之前，PVA凝胶装载有40μL AS。
体外传感器可包括以下特征。在0.1m PBS(pH 7.4)、AS和PVA凝胶中用每种溶液评价基于MIP的传感器的所有电化学性能。CA在+0.1V(相对于Ag/AgCl)的电位下进行60秒。通过测量在PBS中从1×10-9m到10×10-6m或在AS中从10×10-9m到1×10-6m的皮质醇的浓度范围，获得基于MIP和NIP的传感平台的校准图。通过分别测量对不同的相关干扰物种如50×10-6m葡萄糖、5×10-3m乳酸盐、、5×10-3m尿素、50×10-6m抗坏血酸、50×10-6m对乙酰氨基酚和50×10-6m尿酸的响应，并进一步测量在所有干扰存在下对添加1×10-6m皮质醇的响应，来检查选择性。通过测量在PBS溶液中的5个不同的基于MIP的传感器对10×10-9m皮质醇的响应来评价再现性。通过将基于MIP的可穿戴传感器转移到透明塑料衬底以模拟皮肤的柔性性质并且在重复90°弯曲和25％拉伸之后测量在1.0×10-3m[Fe(CN)6]3-/4-溶液中的CV响应来评估基于MIP的可穿戴传感器的机械回弹性。每10次重复拉伸和弯曲分别记录CV响应达60次。
对于昼夜节律测量(上午7点和下午5点)，每个健康用户在实验前洗手并接触PVA凝胶30秒。孵育2分钟后，在+0.1V的施加电位下记录CA持续60秒，并基于从体外实验获得的先前校准图计算浓度。同时，使用IP诱导汗液并收集以用免疫传感器验证皮质醇的浓度。用三个受试者(一个没有任何运动，两个在下午12:30和下午4:30进行运动，持续30分钟)进行连续皮质醇监测，从上午7点到下午7点每2小时记录信号。每次测量使用一个新鲜传感器。
三名患者参加冷压试验(下午五点)将其左手浸入装有冰水的容器中3分钟。3分钟后，参与者从冰水中取出他们的手并每5分钟间隔测量皮质醇水平以使用右手跟踪皮质醇的波动。此外，7名健康患者也参与了冷压试验，他们在浸泡双手10分钟前后进行了测量。通过CA进行测量程序，依次洗手、接触30秒、并孵育2分钟。每次测量使用一个新鲜传感器。
对指尖被动排汗投资采集的高能量回报
依靠生物能量采集器的自供电可穿戴系统通常需要来自人体的过多能量输入，并且当考虑总体能量消耗时效率非常低。还需要开发一种与外部环境无关的用于久坐状态的采集器。所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供基于触摸的乳酸生物燃料电池，其利用指尖的高被动排汗率来收集生物能量。由手指接触供电，这种采集过程可以在睡眠期间持续收集数百mJ的能量，而无需主动输入，是目前已报道的体外生物能量采集器中效率最高的方法。为了使能量收集最大化，在生物燃料电池下面集成互补的压电发电机，以进一步从手指按压中清除机械能。采集器能够快速高效地对传感器和电致变色显示器进行供电，以实现独立的自供电感测。基于被动排汗的采集器为未来的自持式电子系统建立了一个实用的高能量投资回报示例。
在过去的十年中，可穿戴电子设备已经经历了巨大的发展。当前的可穿戴电子设备主要由小型化的电化学能量存储设备(例如，电池、超级电容器)供电，具有有限的能量和功率密度，其在延长的操作时间内不能为电子设备供电。为了解决这一挑战，研究人员集中在降低能量消耗同时引入能量采集器以提供延长的系统运行时间。自主产生信号的自供电传感器可以降低系统功耗，但不能为电子设备提供足够的能量用于实际测量或数据传输。能量采集器的最新进展使得能够实现持续地从阳光、运动、温度梯度或生物燃料采集能量以间歇地或连续地为传感器和电子设备供电的自持系统。然而，基于不稳定外部环境的能量收集器无法按指令提供能量，而机械和生化能量收集器则需要剧烈运动，机械能投入大，因此效率低、不方便、缺乏实用性。因此，能量收集器依靠人体的被动恒定输入，不依赖于不规则的外部环境，也不依赖于运动和锻炼，因此被认为是能量收集设备的圣杯。
在所有上述能量采集器中，基于乳酸盐的生物燃料电池(BFC)已经显示出作为自供电传感器和生物能量采集器用于为电子设备供电的相当大的前景。依靠人类汗液中的高乳酸浓度，表皮BFC可以使用在阴极上由氧还原反应(ORR)补充的乳酸氧化酶(LOx)生物阳极容易地产生能量。然而，尽管它们具有为可穿戴电子设备供电的极大潜力，但是利用丰富的汗液生物能量的能力已经受到固有的自然汗液不可达性的阻碍。虽然在大部分表皮空间中从人体自主地产生汗液，但其流速对于实现有效的生物能量采集是极低的。因此，可佩戴的BFC通常需要剧烈和长期的运动，然后大量的汗液可以积聚到生物电极上用于发电。尽管已经报道了具有高功率密度的表皮BFC，但是这种BFC动力系统的操作需要大量的能量输入以产生连续的汗液，当考虑机械能输入时导致极低的转化效率(<1％)(下表1)。因此，对于BFC在可穿戴系统中的常规和实际应用，迫切需要无需大量运动就可获得汗液生物燃料的替代方法。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供由自然的、被动的指尖汗液提供动力并且不需要机械输入来立即发电的高能量投资回报(EROI)采集设备。为收集手指的自然汗液而优化，所公开的技术可在一些实施方式中实现，以提供柔性、多孔、吸水的三维(3D)碳纳米管(CNT)泡沫(例如，图28至图30和图32中所示的一些示例)作为BFC电极(例如，阳极和阴极电极)，其中3D CNT泡沫BFC电极的阳极和阴极部位可装饰有LOx和纳米多孔Pt，分别用于乳酸氧化和氧还原，以实现生物电催化发电(图23A)。
图23A至图23D示出了描绘根据本技术的基于触摸的生物燃料电池(BFC)和生物能量采集系统的操作的示例性实施方式和实施例的图和数据图。图23A示出了设计用于从自然手指汗液中BFC收集乳酸酯生物燃料的示例性分析物收集BFC设备的示意图，该设备包括LOx改性的阳极和Pt改性的阴极，该阳极和阴极由3D CNT泡沫形成并且设置在汗液渗透层(例如，模板化多孔PVA水凝胶)的示例性实施方式之下并且设置在示例性锆钛酸铅(PZT)芯片之上。图23B示出了模板化多孔PVA水凝胶和CNT泡沫的光学和SEM图像。图23C示出了BFC的三种操作条件的图示，从(i)被动连续接触、(ii)主动按压和(iii)重复主动按压中收集能量。图23D示出了示例性的集成BFC压电能量产生分析物-采集器设备的分解图，该设备配置成产生从自然汗液中的成分采集的化学能和机械能，自然汗液通过手指的按压传递到设备上的汗液渗透层上。图23E示出了(i)具有集成采集器、传感器和ECD的自供电感测系统、以及(ii)从自然手指汗液中感测汗液成分的设备的照片图像。
参照图23A和图23D，基于所公开的技术的一些实施方式的基于触摸的生物燃料电池和生物能量采集(BFC-BH)系统2300的示例。示例性BFC-BH系统2300可以包括与压电能量产生(PENG)组件2320和汗液渗透层115(如图23D中的汗液渗透层2305所示)的示例性实施方式集成的生物燃料电池(BFC)组件2310。BFC组件包括两个或更多个电极2314，其包括联接到电流收集器2312的阳极电极2314A和阴极电极2314C，电流收集器2312可以包括两个或更多个导电材料结构(例如，配置成平面的或具有其它几何形状)以分别将至少一个导电材料结构电联接到阳极和阴极。在一些实施方式中，BFC组件2310可以包括衬底2311、电流收集器2312设置在衬底2311上，电流收集器2312联接到电极2314。汗液渗透层2305被配置成联接到多个电极2314，并且可以包括柔性多孔水凝胶材料，例如PVA凝胶实施方式(本文中所述)。在一些实施例中，多个电极2314可以包括柔性、多孔、吸水的三维(3D)碳纳米管(CNT)泡沫，也如图28至图30和图32中所示。在一些实施例中，阳极2314A可以通过被配置成促进与目标分析物的反应以产生可检测电信号的物质(例如酶和/或介质，其在图23A中所示的示例中包括Lox)来改性；并且阴极2314C可以包括纳米多孔Pt(例如，嵌入到示例3DCNT泡沫中的Pt颗粒或Pt涂覆的颗粒)，它们一起分别促进乳酸氧化和氧还原，用于生物电催化发电。在一些实施例中，汗液渗透层2305可以包括多孔聚乙烯醇(PVA)水凝胶，例如，其能够消除汗液滴的拉普拉斯压力以促进从指尖到BFC电极的连续汗液转移，同时保持燃料进行连续采集。PENG组件2320包括压电衬底或芯片2322，其能够在BFC-BH系统2300被用户的指尖按压时经历非破坏性的机械变形，其中电能由机械变形产生。在一些实施例中，压电芯片2322包括PZT。压电芯片2322位于BFC能量采集器组件的正下方，例如在可选的衬底2311下方，并且在轻微的手指按压时被激活。压电材料(例如PZT)上产生的电力在升高压力、频率和变形时增加。在一些实施方式中，PENG组件2320可选地包括设置在压电芯片2322下方和可选基础衬底(未示出)上方的两个或更多个间隔件2326。在实施例中，例如，间隔件2326可以用于控制和影响由压电材料2322产生的电力，例如，基于控制间隔件2326的厚度。
图24示出了来自示例性的基于触摸的BFC和生物能量采集系统的示例性体外和体内表征实施例的数据：(a)在使用5mV/s的LSV表征的不同乳酸盐浓度(1、5、10、15、20、25mM)下的BFC的面积功率密度；(b)BFC在不同电位下的面积功率密度，通过10分钟的CA表征；(c)(i)在具有不同乳酸盐浓度的PBS中在0.4V下的BFC的功率和(ii)在PBS中具有不同乳酸盐浓度并且具有PVA凝胶的BFC的功率校准图；(d)用覆盖的手指触摸3分钟的BFC的功率和用裸露的手指触摸3分钟的BFC的功率之间的比较；(e)在30分钟连续的按压期间，使用LOx酶和不用LOx酶改性的阳极的BFC的功率曲线。(f)通过在静置1小时后按压BFC 3分钟进行再加燃料的功率曲线。(g)BFC在每5分钟重复按压30秒期间的功率分布。图2d至图2g、按压压力，50kPa；CA电压，0.4V.h；(i)用于长期连续能量收集的附接到手指的BFC的图示。(ii)在包括间歇BFC按压的1小时正常办公工作期间的功率分布。(iii)从手指被动采集生物能量过夜(10h睡眠)的BFC的功率曲线。
图25示出了来自示例性的基于触摸的BFC和生物能量采集系统的BFC使用模式的示例性优化实施例的数据：(a)在5分钟内用裸露的手指用50kPa的按压压力触摸BFC而采集的发电概况和能量，手指已经被清洁并在触摸一次30秒之前等待不同的时间段；(b)在5分钟内用裸露的手指以不同的按压重量触摸一次BFC 30s而采集的发电概况和能量；(c)在(i)30秒和(ii)3分钟内，通过与相应数目的BFC配对的1至3个手指，用50kPa的按压重量接触BFC的5分钟期间采集的发电概况和能量；(d)在不同的时间段(5至180s；i-iv)，用裸露的手指以50kPa的按压重量触摸BFC一次而采集的发电概况和能量；以及(e)用一根手指以50千帕的按压压力以不同的按压频率在5分钟内采集的发电概况和能量。
图26示出了来自基于触摸的BFC和集成采集系统的示例性性能实施例的数据：(a)集成BFC-PZT触摸能量采集系统的系统图，其包括能量提升和调节电路；(b)示出了寻找最佳能量采集操作设置；(c)基于以下的两种操作模式：(i)用1个手指按压1套集成式采集器，和(ii)用2个手指和2套集成式采集器夹置在夹层配置中；(d)用6BPM频率按压的一个BFC采集器；(i)用不同电容和(ii)其对应的充电时间对电容器充电；(e)(i)仅使用一个PZT采集器、一个BFC采集器和一个以6PBM频率按压的集成采集器对100μF的电容器充电，和(ii)它们相应的充电时间；(f)(i)使用以不同频率按压的一个集成采集器对100μF的电容器进行充电，和(ii)对其相应的充电时间；(g)(i)仅使用以6PBM频率按压的一组和两组集成采集器对100μF的电容器进行充电，和(ii)对它们相应的充电时间；(h)(i)仅使用以6PBM频率按压的两个BFC采集器将100μF的电容器从2V充电至4V，和(ii)其相应的充电时间，以及(iii)使用以6BPM频率按压的两个集成BFC-PZT采集器将100μF的电容器从2V充电至4V，和(iv)其相应的充电时间，以及(v)使用以6BPM频率按压的两个集成BFC-PZT采集器将220μF的电容器从2V充电至3V，和(vi)其相应的充电时间。
图27A至图27G示出了描绘根据本技术的自供电传感器显示系统的操作的示例性实施方式和实施例的图和数据图。图27A示出了包括两对BFC-PZT采集器、双电极传感器、ECD面板以及相关MCU和功率管理电路的设备示意图的分解图。图27B示出了自供电系统的示例性系统图。图27C以(i)分解示意图和(ii)显示面板上的读数的图示示出了低功率ECD的示例。图27D示出了(i)2-电极离子选择性钠传感器的图示，和(ii)钠传感器的校准和选择性。图27E示出了自供电感测系统的照片，检测自来水和1:100稀释海水中的钠浓度。图27F示出了(i)2-电极维生素C传感器的图示，和(ii)维生素C传感器的校准和选择性。图27G示出了在服用维生素药片(顶部)之后的维生素C测试的时间标度的示例以及在使用自供电感测系统测试的服用药片之后的不同时间点的ECD读数的相应照片图像。
与其它身体位置不同，指尖上的出汗率相当高(80至160g h-1)。与常见的汗液刺激方法(例如运动、离子渗透或热)相比，最近的报道表明了这种用于汗液分析的指尖自然汗液的优点。这种有效的指尖汗液产生对于为BFC供电而不需要任何诱导汗液的运动是非常有吸引力的。进一步使用多孔聚乙烯醇(PVA)水凝胶来消除汗液滴的拉普拉斯压力，以促进从指尖到BFC电极的连续汗液转移，同时保持燃料将进行连续采集(图23B、图33)。基于手指接触的BFC可以在10h的睡眠中连续地采集每cm2几百mJ的能量，而不需要任何机械输入，或者从仅消耗0.5mJ机械能的手指的单次按压采集每小时超过30mJ的能量，导致6000％的高EROI；反复的触摸导致加燃料和增强的对流，并且可以进一步提高功率以在较短的时间内获得更多的能量(图23C)。实现用于自供电电子系统的微网格设计概念，这种基于接触的BFC已经与PZT压电发电机相结合，以进一步提高手指按压的采集效率，从而实现协同的能量收集(图23D)。作为实际应用，这种有效的混合式采集器用于为包含维生素C或钠离子传感器的电子感测系统提供独立于外部设备操作的专用低功率电致变色显示器(ECD)(图23E)。总的来说，与任何先前报道的身体上生物能量采集器相比，基于触摸的BFC采集器显示出极高的采集效率和EROI(下表1)。从"工作获取能量"到"生活获取能量"的模式转变增强了现有体外生物能采集技术的实用性，并为建立可靠、独立的下一代可自我维持的电子系统提供了新的独特可能性。
表征和优化
制造基于触摸的BFC有效地利用了在重复按压下的自然指尖汗液泵送，该BFC依赖于软的、耐用的、多孔的，吸汗的CNT泡沫电极。这些柔性CNT泡沫电极通过在配制的CNT-弹性体复合材料中使用水溶性颗粒模板和溶剂交换来制备。通过优化(图34)，基于CNT-泡沫的指尖BFC被设计为具有1×1cm2的总尺寸，其中一个阴极电极与两个阳极配对(图23B)。首先使用体外试验优化BFC的操作条件。传统上使用线性扫描伏安法(LSV)以约5mV s-1的扫描速率来表征BFC，线性扫描伏安法用于测量BFC相对于不同燃料浓度和峰值功率电位的功率(图24(a))。然而，由于电容充电电流构成所测量的功率输出的重要部分，所以这种方法不能精确地描述平衡中的长期采集性能。因此，采用10分钟的扩展计时电流法(CA)，从0.55V到0.2V的电位阶跃，以精确地评估BFC的功率和最佳操作条件。电池的开路电压值约为0.55V，与LOx/NQ驱动的氧化反应和Pt催化的还原反应的起始电位一致，分别设置为-0.2V和0.35V(相对于Ag/AgCl)(图35至图36)。选择Pt基ORR作为酶生物阴极上的阴极半电池，以最小化涉及酶固定化的风险并消除由于环境变化引起的能量收集波动。在乳酸浓度为15mM的情况下，0.40V的电位具有最理想的性能，功率密度为43μW cm-2(基于阳极面积)(图24(b))。出乎意料地，在液体PBS和PVA水凝胶介质(在50kPa施加压力下)中，BFC对范围从1mM至25mM的增加的乳酸盐浓度的响应已经在优化的(0.4V)电位下测试(图24(c)i和ii)并导致更高的生物电催化电流。图24(c)ii表明，与PBS介质相比，另外施加的使用PVA凝胶的50kPa的按压压力导致稍微更高的功率输出。用电化学阻抗谱(EIS)表征的这种行为归因于多孔PVA凝胶的低阻抗以及在施加压力时电极的降低的电极电阻(图38)。
图24(d)示出了基于触摸的BFC的示例性概念验证功率响应。在用裸露的手指(绿色部分)按压BFC时，该功率-时间分布显示出快速增加的功率，达到约30μW。相比之下，对于使用覆盖的手指(黑色部分)的BFC的类似触摸，没有观察到电力产生，这反映了没有燃料转移。这种比较清楚地表明，BFC中的发电仅由指尖的自然汗液供给燃料。由于不同个体的出汗率和乳酸盐浓度的不同，可采集的电力可以因人而异，让指尖出汗率较高的人获得BFC产生的电力优势(图39-40)。BFC在连续按压过程中的采集行为在30分钟内得到进一步验证，30分钟内每根手指产生的功率超过20μW，采集的能量超过39.5mJ(图24(e))。相比之下，不含LOx酶的BFC不能产生任何可测量的能量。基于触摸的BFC从自短暂(3分钟)触摸转移的汗液中连续采集能量的能力在图24(f)中示出，其中BFC能够在一小时内采集能量并且可以在触摸多孔PVA水凝胶时被补充燃料。值得注意的是，在没有外壳的情况下，由于较快的蒸发动力学，收集的汗液不能保持PVA凝胶水合，并且凝胶每小时再水合(图41)。如图24(g)中所示，在BFC上反复和频繁地按压有利于增加其采集功率，每次按压后其功率增加。这种行为可以用于快速增加所采集的功率，而无需在设备上施加恒定的力，并且可以进一步利用用于多个手指的更多的BFC以达到更高的功率(图42)。这种基于触摸的BFC采集器的简单性和实用性在不同的情况下被证明，例如在包括打字和鼠标点击的常规办公室工作期间(图24(h)和图43)，或者在没有施加机械输入的整夜睡眠期间(图24(i)和图43)。这些数据表明，BFC能够在两种情况下连续地采集能量，在办公室工作1小时期间扫气超过28.4mJ，或者在睡眠10小时期间达到389mJ能量，而不需要任何环境或机械能量输入。
为了进一步研究和优化基于触摸的生物能量采集过程的利用，已经系统地研究了影响发电的几个变量，包括汗液积聚时间(在清洗之后和触摸之前)、触摸压力、触摸持续时间、所使用的手指的数量和触摸频率。为了在触摸之后的短时间内快速地为设备供电的实际目标，监视和比较在5分钟触摸期间产生的功率和总能量。首先，使用1至10分钟的时间范围检查在触摸BFC之前的汗液积聚时间的影响，并且在30秒的接触时间期间监测相应的发电。尽管由于乳酸在指尖上的累积而期望更长的等待时间以增加功率，但是对于不同的等待时间没有观察到功率的显著差异(图25(a))。然而，当从BFC收集的稳定功率和总能量随着等待时间的增加而稍微增加时(图45)，这种差异在30分钟的较长操作时间内更明显。随后，所施加的手指压力对BFC性能的影响可以通过用10、25、50和100kPa的增加的压力接触1cm2设备来示出。图25(b)示出了较强的压力导致较高的功率，其在固定时间内转换为较大的采集能量。在该示例性实施例中，50kPa的压力重量被确定为最合适的，因为施加更大的压力需要额外的努力，而能量回收量仅可忽略不计。
包括水凝胶的汗液渗透层的示例性实施方式，例如图25(b)中的示例性多孔PVA凝胶，具有促进自然产生的汗液(包含分析物)从受试者的指尖转移的结构，使得该设备不需要汗液诱导，不论是通过要求受试者运动或以其它方式产生热量来诱导汗液，还是通过要求离子渗透效应或化学刺激来诱导用户的汗液产生。包括水凝胶的汗液渗透层能够使自然产生的汗液(包括小体积，例如微观液滴)渗透穿过汗液渗透层的与指尖接触的一侧至与传感器(例如，电极)接触的一侧。此外，汗液渗透层被构造成增强来自渗透汗液(例如，尺寸为数十或数百纳米或数十或数百微米的微小液滴)中的分析物的促进电化学反应的可检测电信号的质量。例如，用户手指施加的压力使扩散路径最小化并降低检测电极处的电极阻抗(参见图38的示例性数据)，例如，基于示例性基于碳泡沫的BFC结构和多孔水凝胶层(例如，PVA凝胶)在压缩时的增加的电导率。此外，例如由于多孔碳泡沫基BFC和多孔PVA凝胶的柔性和耐久性结构，所以在汗液渗透层的压缩过程中没有观察到机械损伤。
如图25(b)中所示，在按压持续时间不同(30秒和3分钟)的情况下，从手指采集的功率与设备部署的手指数量成正比，其中，3根手指按压3分钟，在5分钟内采集的功率高达17mJ，转换成的平均功率为56.7μW，考虑到按压手指所用的少量能量(～0.5mJ/手指/按压)，能量ROI超过1000％。如前面图24中所示，按压可以增加BFC的瞬时功率，其中按压时间影响在短时间内收集的能量总量。正如所预期的，BFC按压时间深深地影响能量产生(图25(d))。这些数据显示在将BFC触摸时间从5秒增加到180秒时记录的功率-时间曲线。这种分布图表明，较长的触摸时间导致较高的发电和额外能量的收集，这表明汗液能够在触摸期间连续地扩散通过凝胶。为了进一步检验在短时间内(朝向为电子设备快速供电)反复向电力采集装置供给燃料的益处，180秒的触摸时间和剩余的120秒的空闲时间被分成5、15、30和50段，其分别对应于每分钟1、3、5和12次节拍(BPM)的触摸频率。这种表征对于进一步与PENG采集器集成也是至关重要的，PENG采集器需要反复加压以采集能量。如图25(d)和图46中所示，在3BPM的触摸频率下，在5分钟内采集的总能量增加到每只手指总共8mJ，并且在BPM升高到12时开始降低，反映了手指从凝胶中取出时快速降低的时段。
集成式基于触摸的能量采集器
在优化指尖BFC的操作之后，评估了有效的生物能量采集方法对于可穿戴设备的实际自主和可持续供电的潜力。为了确保自供电设备的适用性，期望系统存储足够量的所采集的能量，其具有对于脉冲操作模式尽可能快地启动电子设备的能力。为此，来自采集器的能量输入、用于调节的能量存储、以及系统能量消耗必须连同能量流的预算一起被仔细地表征，以确保高效的系统操作。因此，首先通过对电容器充电来测试BFC的能量采集能力，该电容器随后可以以脉冲方式用于为电子设备供电。由于来自BFC的低电位输入，具有能量调节电路的低功率升压器被设计成将用于对电容器充电的BFC电压升压到4V。此外，为了充分利用与手指按压动作相关联的能量输入，基于PZT的PENG已经以明智的布局与BFC集成在一起，使用相同的设备占地面积来同时采集相应的机械能。这种集成允许与同一手指按压运动相关的生物能量的协同采集，并且需要仔细考虑各个采集器的特性，以使它们的发电最大化，同时使它们的限制最小化。由于PENG的高交流电压特性，在连接到电容器之前通过桥式整流器调节其输入。在图26(a)中示出了集成BFC-PENG采集器的系统图。PENG的能量采集依赖于PZT芯片的机械变形，该PZT芯片直接位于BFC能量采集器的下方，并且在轻微的手指按压时被激活。在PZT上产生的功率在提高压力、频率和变形(由间隔件的厚度控制)时增加(图47至图48)。因此，如图26(b)中所示，在超过单独的BFC系统的触摸频率的触摸频率下，期望集成系统的最佳性能。在成功地集成了单组机械和生化能量采集器之后(图26(c)(i))，相同组的PENG采集器以类似夹层的方式附接到BFC的相对侧，以通过夹紧运动有效地采集机械能量，从而采集最大量的功率而不扩大设备占地面积(图26(c)(ii))。采用6BPM的最佳按压频率和50kPa的压力，针对范围从47至470μF的外部电容器测试BFC的充电速率(图26(d))。电容器的充电时间随着电容的增加而增加，其中BFC作为主要能源的主要贡献。为了测量能量采集器的充电行为，使用具有在2V和4V之间的设定电压窗口的100μF电容器来检查它们相应的充电时间。尽管独立作用的生化和机械能采集器能够分别在8分钟和20分钟内对选定的100μF电容器充电，但集成系统仅在4分钟内完成该任务(图26(e))。应该注意到，这种协同行为预期只超过来自两个采集器的功率的增加，因为总能量输入的增加也增强了升压电路的转换效率。
参照图26和图27A至图27B，能量管理电路包括可以配置成DC-至DC升压转换器的低功率升压器(例如，升压器2708)，该升压器升高电压并降低电流以提供足够的电压(例如，>2V)，从而为电子设备供电。图27B中的示例BFC 2704具有仅高达0.5V至0.7V的输入电压，并且为了给其供电，升压转换器(例如，升压器2708)被设计成升高其输出电压并将该电压存储在能量存储设备(例如，电容器、超级电容器、电池等)中。包含升压转换器以及充电调节器的集成电路(其防止能量存储设备的过充电和过放电(类似于图51B中所示))可以用于调节生物燃料电池的功率输出以用于其随后对诸如微控制器单元(如图51A中所示)的电子设备供电。
能量收集操作也根据手指的按压频率来优化。如前所述，发现50kPa压力在便利性与功率输出比方面是最佳的。因此，使用50kPa压力在范围从1BPM至24BPM的按压频率下评估触摸频率对生物能量采集的影响，以确定可以在最短时间内对100μF电容器充电的最佳按压频率。如图26(f)中所示，与3BPM和12BPM按压频率相比，6BPM按压模式的充电速率提供了更快的电容器充电，并导致最快的充电速度。图26(f)中观察到的趋势与图26(b)中所示的曲线一致，因为较低的频率(3BPM)为PZT提供较少的机械能输入，而较高的充电频率降低了生物化学能量收集效率(图25(e))，导致在6BPM下具有最低充电时间的最佳充电速率。利用6BPM的最佳按压频率，可以将单个BFC采集器的性能与其夹层结构(两个背对背集成设备)进行比较，如图26(g)。正如所预期的，与用单个PZT集成BFC设备观察到的4分钟充电时间相比，采用两个手指的按压运动用于在6BPM下的能量采集的双侧采集设备在约2分钟内将100μF电容器充电至4V。最后，在先前优化的条件(在6BPM下50kPa)下检查双面BFC-PZT的连续能量采集能力。如图26(h)(i)至(ii)所示，两组BFC采集器可以在30分钟内在～2.8分钟内有效且一致地对电容器充电。类似地，集成的BFC-PZT采集器对也提供一致的能量产生，提供约2.3分钟的更快充电时间(图25(h)(iii)至(iv))。还对具有较低出汗率的受试者测试充电过程，这导致充电时间的轻微增加(图49)。此外，为了进一步减少系统的充电时间，可以采用具有较大电容的电容器在较低的电压下采集类似的电荷量。如图26(h)(v)至(vi)中所示，在2V和3V之间的电压窗口中对220μF的电容器充电，这仅花费大约92s，并且与将100μF的电容器充电到4V相比明显更快。这种改变可以有益于电子设备的快速供电，并且较低的电压也可以限制MCU的功耗(图52)。PZT集成的夹心BFC系统被示出是最有效的、连续的和重复的，通过其极化对电容器充电。该集成系统允许利用捏合动作和自然汗液流动来采集大量能量，而从指尖输入的能量几乎可以忽略不计。考虑到每10s(～1mW)按压手指的能量输入，与需要运动或锻炼作为能量输入(>100W)的典型摩擦/压电采集器和BFC相比，这种能量采集行为是有吸引力的。这些结果充分体现了混合BFC-PZT采集器集成了在实际应用中的潜力，在所有生物能量采集器中展示了最有利的能量投资回报率，并为可穿戴式采集器的生物能量收集效率设定了新标准。
自供电感测系统
参照图27B，基于所公开技术的一些实施方式实现的自供电感测系统包括能量采集器2701和能量管理电路2705、微控制器单元(MCU)2714、电致变色显示器(ECD)2716和传感器2718。在一些实施例中，能量采集器2701包括压电发电机2702(例如PZT)和生物燃料电池(BFC)2704(例如基于触摸的生物燃料电池)。在一些实施例中，能量管理电路2705包括桥式整流器2706、升压电路2708、能量存储设备2710和模拟开关2712。为了证明基于手指的集成生物能量采集器用于为电子设备供电的实际应用，开发了一种以脉冲方式工作的具有ECD面板的电位感测系统(图27A)。这种系统由能量调节部件组成，能量调节部件通过升压电路2702分别管理来自BFC 2704的低电压、连续输入，并且通过桥式整流器2706(图27B、、图50至图51)分别管理来自PZT 2702芯片的高电压、交流和脉冲输入。两个整流的能量输入都被收集在能量存储设备2710中，例如电容器、超级电容器或电池。利用升压电路2702的过电压保护功能，该升压电路2702连接到模拟开关2712，该模拟开关2712控制从电容器2710到MCU 2714的供电能量。在一些实施例中，能量调节部件还可以包括调节电路，以调节升压电路2702的输出电压(例如，防止过充电和/或过放电)。选择具有10位模数(ADC)分辨率的低功率MCU 2714以读取来自传感器的电压输入并控制10个单独ECD像素的“开”和“关”。通过逐层丝网印刷(图27C(i)、图55)制造的ECD由于其低能量消耗而被选择，因为其仅需要能量同时刷新显示内容。像素包含7段数字显示屏，以及用于显示感测范围("×0.1"和"×10")的两个像素和在系统首次启动时显示化学感测单位"mM"的一个像素(图27C(ii)、图56)。系统设计避免了任何无线通信电子设备的集成，因为这样的系统将需要外部电子设备(例如，智能电话、智能卡、计算机)用于数据传输和处理以获得感测结果。为了在确保ECD的操作的同时最大化系统能量利用效率，仔细地表征MCU和ECD的功率和电荷消耗，在220μF和3V至2V的操作窗口(图52至图54和图57)下优化能量存储的电容。背对背配置的两组集成BFC-PZT采集器连接到系统以从拇指和食指的捏合动作提供采集的生物化学能和机械能。传感器可以连接到系统ADC通道以用于数据采集，并且通过ECD以1有效数字的分辨率显示结果(下面的表2至表3)。
采用两种类型的传感器来证明这种自供电感测系统的适用性：电位钠传感器和维生素C传感器。电位钠传感器依赖于测量工作电极上的钠离子选择性膜和与钠样品溶液接触的银/氯化银(Ag/AgCl)参考电极之间的电位差(图27D(i))。电极-电解质界面导致钠浓度梯度(在膜和溶液之间)，导致与钠浓度对数相关的电位信号。这种电位感测应用于广泛的临床或环境上重要的电解质。图27D描述了所制造的钠传感器的校准情况，显示钠浓度每十进制的斜率为59.3mV。它还表明对钾离子具有良好的选择性，这在传感器电位上显示出可忽略的变化。如图27E中所示，系统可以在按压能量采集器时启动，该能量采集器监测自来水和1:100稀释的海水中的不同钠浓度。
维生素C感测通常依赖于电流测量，这里通过受控的负载将电流测量转换为电位测量。这种传感器(通常称为“自供电”传感器)依赖于工作电极上的自主氧化反应以及相对电极上的互补还原反应，类似于BFC(例如，酶促葡萄糖、乳酸盐或醇传感器)的那些。在这种情况下，感测原理基于维生素的电催化氧化，产生成比例的电流，该电流在所施加的负载下被进一步转换为电位差信号(ΔE)。维生素C传感器的阳极是抗坏血酸(AA)的选择性非酶促氧化，由固定的四硫富戊烯-四氰醌二甲烷(TTF-TCNQ)电荷转移复合物催化；阴极材料是氧化银(Ag2O)，在整个还原过程中提供稳定的电位(图27F(i))。先前描述了刺激汗液中维生素C的感测，并且在这里适用于检测自然指尖汗液中的维生素C水平。两个电极之间的负载优化为10MΩ。图27F(ii)和图59中的校准实验证明了维生素C传感器的敏感性，而相应的干扰研究表明了传感器对常见汗液成分(包括葡萄糖、尿素、乳酸盐和对乙酰氨基酚)的高选择性。为此，将类似于BFC中所用的水凝胶预先浸泡在人造汗液中并放置在传感器上以在触摸时吸收指尖汗液。基于触摸的维生素C感测的身体上使用针对汗液产生时间(60s)和汗液收集时间(120s)进行优化(图60)。如图27G中所示，要求人类受试者服用维生素药片，并在30分钟内连续检测维生素C水平。ECD可以快速更新所得到的维生素C浓度(每1分钟至2分钟)，并且感测系统能够捕获自然指尖汗液中维生素C浓度的上升和下降的动力学(图61)。与使用各种能量采集器进行自供电感测并且需要快速移动和严格运动的其它研究不同，本系统可以快速和连续地启动，并且从手指的缓慢按压动作中有效地采集能量，并且不必向复杂的电子系统供电。因此，集成采集系统在实际应用中显示出其作为独立的、自供电的电子系统针对个性化健康和营养健康或环境监测的独特优点。
所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以提供具有极高能量ROI的生物燃料能量采集器，其有效地从自然指尖汗液和手指按压运动采集能量，以及其在自供电和完全集成的感测设备中的实际应用。所证明的概念是利用连续自然泵送的汗液和直观的手指捏合动作来产生能量和操作低功耗电子设备，这改变了目前生物能量采集设备的模式，从"工作获取能量"转变为"生活获取能量"。这一概念通过在睡眠或低强度办公室工作时的能量采集来证明，将由我们的日常活动引起的痕量动能和化学能转换成电形式。利用指尖轻松而持续的汗液作为能量来源，压电式PZT采集器进一步增强了BFC采集器的性能，充分利用了手指捏合的直观动作。在2cm2的小占地面积的情况下，与任何以前报道的需要剧烈运动或极度引发汗液的锻炼的生物能量采集器相比，该系统在表现出高能量采集效率的同时提供类似的能量采集性能。将低功率ECD与基于触摸的采集器平台配对提出了一种能量有效的电化学感测系统，该系统可以应用于各种传感器，用于个性化健康和营养监测应用，超出了所证明的汗液维生素C和钠传感器。
该集成系统的设计围绕着智能、高效地利用有限的生物能源，实现快速反应、扩展和自主运行，并与互补、协同的采集器、优化的储能装置、低功耗能源管理集成电路、MCU和显示器相连接。可以增加将被动汗液用于自供电传感器的可能性，其中传感器的功率或开路电压可以与汗液中的目标分析物的浓度相关。这种高效、用户友好的生物相容性能量采集技术，结合系统集成和相应的明智的能量预算，为建立自我可持续、可靠和独立的下一代表皮电子系统以跟踪保健和健康提供了相当大的希望。
示例性制造技术
示例性柔性CNT泡沫的制造
柔性CNT泡沫的制造过程在图28中描述。详细地说，将MWCNT-COOH(0.25g)、石墨(0.05g)和NaHCO3(6.0g)与马达和研杵充分混合以获得灰色粉末，然后加入3.0g SEBS(溶于含有4(SEBS):10(甲苯)wt％的甲苯中)并在1800rpm下搅拌5分钟。随后，加入2.5ml甲苯，并在1800rpm下再次混合5分钟，以获得均匀的糊状物。然后将所得糊料浇铸成1mm高的矩形结构，通过放置其间具有受控间隔的两个载玻片(1mm厚)来仔细控制。立即将浇铸部分转移到乙醇中20分钟以进行溶剂交换，其防止在溶剂(甲苯)蒸发过程中结构坍塌，然后在环境条件下干燥。之后，将干燥后的CNT泡沫浸泡在0.5M HCl中3小时，以完全除去NaHCO3模板；该方法导致CNT泡沫的高度多孔结构。将所得多孔CNT泡沫用蒸馏水洗涤数次并在80℃下干燥以获得柔性CNT泡沫。
示例性生物燃料电池的制造
将每个CNT泡沫切割成0.3cm2(1cm×0.3cm)，并且将其中两个(用于阳极)浸入10mM EDC/NHS溶液中6小时以激活MWCNT的羧酸基团。在用DI水洗涤CNT泡沫若干次之后，将它们附着在银电流收集器上，其中碳墨将阴极置于两个阳极之间。通过滴铸10μl 0.2MNQ(溶解在1:9比率的丙酮：乙醇中)，接着添加LOx(在10mg ml-1BSA中的40mg ml-1，10μL)持续3小时来制造每个生物阳极。为了固定酶，将5μl的在0.1M乙酸中的各1％脱乙酰壳多糖和1％戊二醛滴铸在阳极上，然后在4℃下保持过夜。否则，通过在-0.75V下固定电位共电沉积Pt和Cu持续600秒，随后在0V至1.5V的电位范围内通过循环伏安法将Cu去合金化持续40个循环(扫描速率50mV s-1)来制造阴极。在用DI水漂洗几次后，将1％的Nafion滴铸在阴极上并保持在室温下直到使用。
示例性多孔PVA水凝胶的制备
多孔PVA水凝胶的制备从以前的研究中进行了调整。首先，制备以1:10的重量比溶解在水中的PVA和以1:5的重量比溶解在水中的KOH的溶液。然后，在搅拌下将14g KOH溶液滴加到10g PVA溶液中，然后将2.6g蔗糖溶解到混合物中以形成水凝胶前体。然后将15g前体倒入陪替氏培养皿(直径～9cm)中，并留在真空干燥器中以除去过量的水，并允许交联，直到仅留下前体重量的1/3。然后将交联的凝胶浸泡在0.1M PBS缓冲液中以除去蔗糖模板和过量的KOH，直到凝胶处于中性pH。然后可以将凝胶切割成所需的尺寸和形状，并储存在PBS或AS中以供后续使用。
示例性电致变色显示器的制造
使用AutoCAD设计ECD并逐层丝网印刷到SEBS片上。ECD的设计被分成前面板和后面板，它们被一层白色、不透明的绝缘体和PSS电解质分开，并通过热密封组装。
示例性传感器的制造
使用柔性银和碳墨制造钠传感器。将银墨和碳墨逐层印刷到SEBS衬底上，并使用SEBS树脂覆盖以限定电极面积，暴露2mm2的碳电极作为工作电极和1mm2的银电极作为参考电极。首先将0.1M FeCl3溶液滴铸到银电极上以氯化表面并形成AgCl。
将由PVB(78.1mg ml-1)和过量的溶于甲醇的氯化钾(50mg ml-1)组成的混合物滴铸到氯化表面(1.5μl mm-2)上。然后将PU树脂(1g，在10g THF中)滴铸到干燥的鸡尾酒层(2μl mm-2)上以防止盐浸出。通过将1mg钠离子载体X、0.77mg Na-TFPB离子交换剂、33mg PVC和66mg DOS溶解在660mL氮气吹扫的THF中，并滴铸到碳电极(2μl mm-2)上，配制用于钠离子选择性电极的混合物。
维生素C传感器使用柔性银、碳和氧化银墨水制造。将墨水逐层印刷到SEBS衬底上并使用SEBS树脂覆盖以限定电极面积，暴露2mm2的碳电极和4mm2的氧化银电极。10MΩ电阻器作为放电负载被溶剂焊接在两个电极之间。将溶解在乙醇：丙酮(1:1)混合物中的5mMTTF-TCNQ溶液滴铸到碳电极(1μl mm-2)上，然后滴铸1μl mm-2脱乙酰壳多糖层(在0.1M乙酸中1wt％)和0.125μl mm-2戊二醛层(在水中0.5％)用于固定。
在图58至图61中示出了传感器的更详细的制造过程。
示例性电路设计
该电路主要由MCU、模拟开关、升压电路和桥式整流器4个主要部件组成。PCB设计在图51中示出。然后通过标准回流工艺将各个部件焊接到PCB上。集成电路可以执行能量采集、存储和功率管理。具有内置ADC的MCU可以从传感器读取并通过ECD显示相应的结果。
示例性自供电感测系统的组件
使用AutoCAD设计连接两组BFC和PZT芯片的适配器，并将其丝网印刷到SEBS片上(图31)。前PZT芯片和后PZT芯片分别连接到适配器，并且两个PZT芯片背对背放置，由位于芯片两端的两个分隔件(1mm厚)分离开。然后使用导电碳墨将泡沫BFC电极固定到它们相应的位置上，并使用上述程序对其进行改性。然后，在先前的研究之后，通过“溶剂焊接过程”将连接器连接到PCB。类似地，使用相同的过程将显示器和传感器连接到PCB以完成自供电感测系统的组装。
高效指尖生物燃料采集系统：实现自主自供电感测和显示
图28示出了CNT泡沫的合成：(a)CNT复合浆料制备；(b)使用糊剂制造CNT泡沫的步骤。
图29示出了弯曲1×3cm2 CNT泡沫条的照片图像。
图30示出了CNT泡沫的水芯吸性能：(a)碳泡沫的水芯吸测试的示意图。将一片1.5cm×2.5cm的CNT泡沫夹在两个载玻片之间，在泡沫顶部上具有Kimwipe纸(与碳泡沫相同的厚度)。用绿色染料制备带水的板，以提高可见度；(b)在将CNT泡沫浸入水中之后在7s(ii)、15s(iii)、30s(iv)和60s(v)处的随着时间推移的照片图像。水在7s内成功地渗透通过CNT泡沫。
图31示出了用于BFC和PZT芯片的CNT泡沫的组件：(a)首先将电流收集器印刷到SEBS片上，并修整成一定的形状；(b)使用碳复合墨水将CNT泡沫片(1cm×0.3cm)附接到银电流收集器；(c)将两个PZT芯片附接到其对应的接触点，并且背对背地折叠。
图32示出了CNT泡沫阴极的SEM图像和相应的EDS映射：(a)p-Pt CF阴极的横截面图；(b)p-Pt-CF阴极的前视图；(c)碳和Pt在p-Pt CF阴极的横截面上的EDS映射。
图33示出了多孔和无孔PVA水凝胶的横截面的低温SEM图像：(a)使用蔗糖作为模板的PVA水凝胶的SEM图像。凝胶结构高度多孔，允许汗液快速渗透；(b)不含蔗糖模板的PVA水凝胶。
图34示出了BFC阳极与阴极面积比优化：(a)在20mM乳酸盐环境中在0.4V下具有不同阳极与阴极面积比的BFC的CA；(b)在10分钟的CA之后，使用不同的阳极与阴极比汇总所获得的功率的条形图。
图35示出了具有不同电极材料的阴极的LSV表征。比较沉积在平面丝网印刷的碳电极和CNT泡沫上的Pt、以及CNT泡沫上的p-Pt(扫描速率：5mV s-1)。
图36示出了没有乳酸盐和有15mM乳酸盐的阳极的LSV表征(扫描速率：5mV s-1)。
图37示出了BFC在面积比优化后的LSV响应：(a)在具有20mM乳酸盐的0.5M PBS中，具有1:2的阴极和阳极比的BFC(1cm2)在0.2、1和5mV s-1的扫描速率下的LSV功率响应；(b)在5mV s-1LSV测量期间的电位对电流密度极化曲线。阴极电位开始从0.4V降低到0.23V，同时阳极电位从-0.2V增加到0.23V。
图38示出了用不同施加压力的多孔PVA水凝胶覆盖的2电极BFC的EIS奈奎斯特图。测试前将水凝胶浸泡0.1M PBS中(扫描范围：1MHz至0.1Hz；振幅：10mV)。
图39示出了具有施加的溴苯酚染料的手指的光学显微图像。作为汗液指示剂的溴酚绿最初是无色的，并且在高于pH 5.4时变成蓝色，用于出汗率分析。所有受试者在实验前洗手并使用其食指监测出汗率，并拍摄显微镜照片直到10分钟。蓝色点的密度表示每个受试者的出汗率差异。
图40示出了具有不同自然指尖出汗率的受试者的BFC表现：(a)使用0.4V的CA从具有不同出汗率的不同受试者获得的功率；(b)表示来自不同受试者的30min的总采集能量的条形图。
图41示出了在延长的收获测试中的水凝胶稳定性。用PVA水凝胶覆盖BFC并按压3分钟并静置1小时。在1小时后不使水凝胶再水合，将BFC再次按压3分钟。没有封装的水凝胶无法保持水分，电极在90分钟后失去连接。
图42示出了BFC的重复按压。每5分钟用一个手指反复按压一个BFC设备30秒。在触摸之后由BFC产生的功率通过重复地对设备加燃料而从～15μW增加到～40μW。在30分钟内采集的总能量为67.7mJ。
图43示出了从低强度办公室工作中采集能量。BFC围绕受试者的右食指(不同于图24(h)(ii)的食指)缠绕1小时。要求受试者执行正常的工作，例如打字、点击鼠标或书写。该图记录了在0.4V放电的情况下在1小时的这种活动期间BFC的功率。总的来说，在1小时内收集到35.3mJ的能量。
图44示出了在过夜睡眠期间没有活动的能量采集：(a)在10h的睡眠中测量通过将一个BFC包裹在受试者(与图24(f)(iii)相同的受试者)的食指周围而采集的能量。采集的能量总量为364.4mJ；(b)在6.5h的睡眠时间内测量通过围绕具有较低出汗率的受试者(如a中的不同受试者)的食指缠绕一个BFC而采集的功率。收获的能量总量为253.0mJ。
图45示出了从BFC采集的功率，该BFC被具有不同的汗液生成时间的手指按压。清洗受试者的手指并彻底干燥，并在按压BFC设备30秒之前等待(a)1分钟、(b)3分钟、(c)5分钟和(d)10分钟。尽管在最初5分钟内采集的能量是相似的，但是在30分钟内采集的能量的量显示出更大的差异。施加的压力50kPa；放电电压0.4V。
图46示出了以不同频率按压的BFC的功率。将BFC以不同的频率按压5分钟，同时保持60％的接触时间，包括(a)0.5bpm(按压72秒，释放48秒)；(b)1bpm(按压36秒，释放24秒)；(c)3bpm(按压12秒，释放8秒)；(d)4bpm(按压9秒，释放6秒)；(e)6bpm(6s按压，释放4s)；以及(f)12bpm(按压3s，释放2s)。
图47示出了在中心以不同压力按压的PZT碎片的OCV。在中心以(a)10kPa、(b)25kPa、(c)50kPa和(d)100kPa d(1cm2面积，对应于BFC)按压1×2cm2的PZT芯片，在其背面两侧有0.5mm的高间隔件。
图48示出了在不同操作条件下使用PZT芯片的能量采集。在中心以(a)不同高度的间隔件(0.1、0.5和1mm)、(b)压力(10kPa、25kPa、50kPa和100kPa)和(c)频率(3bpm、4bpm、6bpm和12bpm)按压1×2cm2的PZT芯片。与其它条件相比，用100kPa和1mm高间隔件按压显示出最快的充电速度，然而，施加100kPa可能潜在地破坏PVA水凝胶，而1mm间隔件可能导致PZT芯片上的裂纹。因此，确定50kPa的压力和0.5mm的间隔件高度对于随后的实验是最佳的。
图49示出了使用具有不同出汗率的受试者的集成设备对电容器充电。由两个出汗率不同的受试者(不同于图26(h)(i)中)为集成采集器(两个BFC芯片和两个PZT芯片)供电，使系统在2V至4V之间反复为100μF的电容器充电。
图50示出了集成系统的系统流程图和相应的电压值。
图51示出了集成电路板的示意图：(a)用于AtTiny441 MCU的电路布局；(b)用于bq25505升压器、模拟开关和桥式整流器的电路布局。
图52示出了在不同操作电压下的MCU功耗。
图53示出了到MCU的电容器充电流。将220μF的电容器充电至不同的电压并放电至MCU。如图所示，从增加电容器的电压到系统的运行时间没有显著的益处。
图54示出了MCU输出电压和对ECD的充电：(a)从4V放电的不同电容器的电压；(b)不同电容值的电容器充电至4V时，从微控制器向显示器提供的电荷量。
图55示出了逐层印刷和ECD面板组装的示例。
图56示出显示不同内容的印刷的ECD的照片图像。
图57示出了印刷的ECD的电流和电荷消耗：(a)在面板上显示两个尺寸的像素的照片图像，包括顶部上的7个较小像素和底部上的3个较大的矩形像素；(b)-(c)在不同电压下较小像素所需的接通电流b和电荷c；(d)-(e)在不同电压下较小像素所需的接通电流d和电荷e。
图58示出了传感器的逐层印刷和滴铸的示例：(a)Na+传感器的印刷和滴铸；(b)维生素C传感器的印刷和滴铸。
图59示出了维生素C传感器校准；(a)在pH 7.4的0.1M PBS中获得的电位信号，在以10MΩ的负载放电的同时，掺加从200μM至1000μM的维生素C浓度；(b)校准曲线和指数拟合曲线(n＝3)。RSD＝1.05％。
图60示出了维生素C传感器的优化：(a)在手指按压之前和之后，在触摸传感器之前具有不同的汗液积聚时间(10、30、60、120、180和300s)的传感器的电压。确定最佳等待时间为1min；(b)在不同按压时间(10、30、60、120、180和300s)下被手指按压之前和之后的传感器的电压。确定最佳按压时间为2分钟；(c)使用覆盖的手指的对照测试。传感器对手指施加的压力没有响应。
图61示出了2名受试者的指尖汗液中的维生素C的测定。在服用1,000mg维生素C药片20、60和120分钟后测量电位响应。将新鲜的水凝胶用于每次测量：(a)受试者1；(b)受试者2。
示例性制造技术
柔性碳泡沫表征
(1)柔性CNT泡沫的制造
为了合成柔性的吸水CNT泡沫，使用甲苯溶剂将羧化的多壁碳纳米管(MWCNT-COOH、CNT)和石墨(作为导电碳填料)、碳酸氢钠(NaHCO3)颗粒(作为模板)和苯乙烯-乙基丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)(作为弹性粘合剂)的混合物混合成糊状物。如图28(a)中所示，将0.25g的CNT和0.05g的石墨加入到玻璃小瓶中，然后加入6.0g的NaHCO3。然后，将3.0gSEBS树脂(4g SEBS溶解在10ml甲苯中)小心地加入到先前的混合粉末中，并以1800转/分钟(rpm)充分混合5分钟。然后，将2.5ml甲苯进一步加入到先前的混合物中，并在1800rpm下再次混合5分钟。然后，复合CNT浆料准备好用于随后的使用。
为了制造CNT泡沫(图28(b))，将复合糊料浇铸到具有所需厚度和尺寸的模板中。在该工作中，使用1mm厚的载玻片作为模板以控制泡沫的厚度。在浇铸之后，立即将沉积的糊料浸入乙醇中20分钟以进行甲苯-乙醇溶剂交换，其固化SEBS并防止干燥过程中泡沫结构的坍塌。在溶剂交换之后，在室温下自然干燥碳泡沫，而不进行任何加热过程。为了溶解所有NaHCO3同时使CNT形成亲水性，将CNT泡沫浸泡在0.1M盐酸(HCl)中5小时，并用蒸馏水洗涤数次以从碳泡沫中除去酸残余物。最后，将碳泡沫在80℃烘箱中干燥并保持在环境条件下。如图29至图30中所示，所制造的CNT泡沫是柔性的、亲水性的，并且表现出良好的透水性，并且能够芯吸水。
(2)BFC的改性和优化
为了将CNT泡沫用作生物燃料电池(BFC)电极，首先将泡沫切割成1×0.3cm2的片，并如图31中所示将其粘合到制备的银电流收集器上。多孔铂(Pt)电极(p-Pt CF)使用铜(Cu)和Pt在-0.75V下共电沉积到碳-泡沫电极上，接着使用在50mV s-1下在0V至1.5V之间的循环伏安法对Cu进行电化学蚀刻(脱合金)40个循环来制造。所得p-Pt CF是高度多孔的并沉积在整个3D CNT泡沫中，如图32上的具有电子色散X射线光谱(EDS)的扫描电子光谱(SEM)图像中所示。所得到的电极清楚地证明了3D p-Pt CF结构相对于Pt-SPC和Pt CF在起始还原电位和源自Pt上的O2电催化还原的电流密度方面的优点，如图35的线性扫描伏安法(LSV)所证明的。尽管基于碳泡沫的Pt阴极显示出源自0.3V的起始电位的降低的阴极电流，但是p-Pt阴极显示出源自0.4V的较高的氧还原反应(ORR)起始电位(相对于Ag/AgCl)和在阴极的工作电位范围内的较高电流密度。通过用1,4-萘醌(NQ)、LOx和壳聚糖装饰碳泡沫来制造阳极，以确保有效的电子介导和均匀的LOx表面覆盖。阳极也使用LSV表征，并且显示当乳酸盐浓度从0增加到15mM时，阳极电流增加，起始电位为-0.2V(相对于Ag/AgCl)(图36)。
如上述单电极表征所示，观察到来自阴极的电流显著高于阳极。为了确保阳极和阴极在有限面积内的最大利用，优化了阳极和阴极之间的面积比。如图34中所示，使用计时电流法(CA)在0.4V下放电的系统主要受到阳极的限制。因此，选择0.6cm2:0.3cm2的阳极和阴极以使有限区域内的功率最大化。
使用线性扫描伏安法(LSV)在不同扫描速率下测试具有2:1比率的组装BFC，其还示出了由于高度多孔电极上的大的双层充电电流，在5mV s-1下的浓度500μW/cm2和在0.2mVs-1下的浓度100μW/cm2之间变化的功率的较大差异(图37)。因此，为了精确地测量BFC的功率，CA比LSV更优选以消除高充电电流的影响。使用外部参考电极也观察到在2电极LSV期间的各个电极电位偏移，这表明功率限制阳极电位从-0.2V偏移到+0.23V，而与仅从+0.4V偏移到+0.23V的阴极相反。
所有上述体外测试在pH 7.4的0.5mM磷酸盐缓冲溶液(PBS)中进行。
出汗率研究
为了分析基于触摸的BFC对手指上具有不同被动出汗率的不同受试者的性能，定性地比较了个体的出汗率。为了对出汗率进行定性评估，使用溴酚绿作为汗液指示剂来获取汗腺的印迹。溴酚绿最初是无色的，并且在pH>5.4时可以观察到蓝色。由于汗液pH在5至7之间，所以溴苯酚可以用于显现汗腺的数目和汗液的量。
溴甲酚绿的5wt％溶液通过溶解在硅油中并超声处理20分钟来制备。将油洗干净后涂于三个受试者的食指上，取显微光学图像达10分钟。如图39中所示，这3个受试者在前10分钟内表现出不同的出汗率，受试者1在图中表现出最多的着色数量和面积，随后是受试者3，受试者2表现出最少的出汗量。
由于燃料的量和其乳酸盐浓度决定了基于触摸的BFC的功率，因此通过在BFC上按压其手指30秒，随后休息30分钟，用具有不同出汗率的所有3个受试者测试BFC的功率。在30分钟内收集的功率和能量显示在图40中，其显示出汗率与从BFC采集的功率和能量正相关，受试者1给出12mJ的最大能量，随后受试者3给出7mJ，受试者2给出5.5mJ。
电源管理、感测和显示控制电路的示例性设计
集成电路被设计成调节和存储从BFC和PZT芯片采集的能量，并且使用所存储的能量来为微控制器供电，该微控制器记录来自传感器的信号并且在电致变色显示器(ECD)上显示感测结果。在前期工作的基础上，对电路的设计进行了改进。为了调节BFC的功率，使用升压器，其将BFC的低电压(0至0.6V)增加至2至5.5V。升压器中的集成能量管理功能允许所连接的能量存储设备所允许的可编程最大电压(VBAT_OK_HYST)和最小电压(VBAT_OK)。当所连接的电容器的电压增加到VBAT_OK_HYST以上时，来自升压器的数字输出接通，而当电压下降到VBAT_OK以下时，来自升压器的数字输出断开，电压下降到VBAT_OK以下时，升压器的数字输出用于控制模拟开关，模拟开关控制电容器与微控制器的连接。桥式整流器用于对来自PZT发电机的交流输入进行整流，并且经调节的输出连接到电容器以存储所采集的能量。电路图在图51中示出。
微控制器的功耗的特征在于提供恒定的电位(图52)，功率根据所施加的电压从6mW变化到16mW。ECD所需的电荷也被表征，其需要至少150μC和100ms的操作时间，而不管所使用的电压如何。因此，为了使系统的效率最大化，较低的操作电压是优选的，因为MCU使用较少的电荷。同时，由于低电压充电所需的能量质量较低，如图4h中所示，从2V至3V为220μF电容器充电所需的时间比从2V至4V为100μF电容器充电所需的时间短，同时还能为ECD颜色变化储存更多电荷。因此，选择220μF的系统存储电容器，其在2V和3V之间的窗口中充电和放电，给出220μC的理论电荷，其中～150μC可用于ECD。
示例性电致变色显示器的制造和表征
(1)ECD的改性和优化
用于ECD的衬底由苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯三嵌段共聚物(SEBS)组成，并且通过溶解在甲苯(40wt％)中的SEBS的树脂的刮刀浇铸(500μm厚)，随后在烘箱中在80℃下固化1小时来制造。
使用利用定制墨水的逐层丝网印刷来制造ECD。墨水配方与以前的工作相适应。ECD的印刷依赖于四种墨水：电致变色聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)墨水、用于互连的银墨、由SEBS和TiO2组成的不透明绝缘体墨水、和基于聚苯乙烯磺酸钠的电解质墨水。PEDOT:PSS墨水由10:1.7:1.5:0.1:0.14重量比的PEDOT:PSS糊料、甲苯、去离子(DI)水、十二烷基苯磺酸钠(DBSS)和含氟表面活性剂FS-65组成。银墨由重量比为1:0.16:0.5的银薄片、SEBS和甲苯组成。不透明绝缘墨水由TiO2、SEBS和甲苯以1:6:10的重量比组成。通过将PSSNa、D-山梨糖醇、甘油、TiO2和聚丙烯酰胺(PAM)前体溶液以4:1:1:0.8:2的重量比混合来配制PSSNa电解质墨水。PAM前体通过将丙烯酰胺、DI水、过硫酸钾和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺以1:10:0.05:0.01的比例混合来配制。所有墨水在行星式混合器中以2500rpm混合10分钟或直至均匀。
ECD面板由充色的前面板和后面板组成，以控制区域颜色变化。在图55中示出了逐层印刷步骤。简短地，首先将PEDOT:PSS墨水印刷到SEBS衬底上，并在烘箱中在100℃下固化2小时。印刷银互连件和不透明绝缘体层，每层在80℃下固化10分钟。在组装之前，将电解质印刷到背板上并在烘箱中在80℃下短暂加热15s以交联电解质中的PAM。然后将前面板对准并覆盖在底面板上。最后，在所有四个侧面上对设备进行热密封，以完成设备组件。
(2)ECD的表征
PEDOT:PSS的颜色变化依赖于两个电极之间的氧化还原反应，还原的PEDOT:PSS显示出深蓝色的颜色(导通)，而氧化的PEDOT:PSS显示出半透明的蓝色(断开)。通过设计，面板顶部上的7个像素段可以显示1位数字，底部的3个较大的像素示出了×0.1和×10乘数，单位为mM。结合这10个像素，可通过印刷的ECD面板显示30级浓度(图56)，当浓度低于感测范围时还可显示字母"L"，当浓度高于感测范围时可显示字母"H"。
由于从电容器可获得的电压和电荷量受到限制，ECD的颜色变化所需的最小电压和电荷被表征为使系统效率最大化。由于ECD所需的电荷主要由电极面积决定，所以ECD所需的电荷和接通行为对于顶部7个较小的像素和底部3个像素应该具有不同的特征。如图57中所示，两个像素在1.5V以上改变颜色，接通时间在100ms以下。较小的像素每个像素消耗10至20μC来改变颜色，较大的像素每个像素消耗50至100μC。总的来说，改变显示内容所需的最小电荷为30至150μC，这取决于需要“开启”的像素的数目。
示例性传感器的制造、表征和优化
(1)传感器的制造
Na+传感器和维生素C传感器通过滴铸(drop-cast)进行丝网印刷和改性。银墨、碳墨、SEBS树脂和Ag2O墨。在该专利文献中描述了SEBS树脂和银墨的配方。碳墨的配方与以前的工作相适应：石墨、超P炭黑、SEBS和甲苯以6:1:3.4:6的重量比加入。Ag2O墨水的配方与以前的工作相适应：将超P炭黑、Ag2O、SEBS和甲苯以0.05:0.95:0.18:0.82的重量比混合。两种墨水在印刷之前在行星式混合器中以2500rpm混合10分钟，或者直到均匀。在印刷每个层之后，将墨水在烘箱中在80℃下固化10分钟。在图58中示出了两个传感器的印刷和改性。在主文中的“方法”部分中描述了用于滴铸的配方和方案。
(2)维生素C传感器的表征和优化
体外研究维生素C分析性能，其中传感器呈现高再现性(RSD＝1.05％)(图59)和选择性(图27F)。获得用于对MCU编程以将来自传感器的电压转换为显示内容的指数校准曲线(表3)。为了优化用于从指尖感测自然汗液的传感器的使用，基于先前报告的工作来优化汗液积聚时间和触摸时间。通过彻底清洁食指并等待不同的时间量(10、30、60、120、180和300秒)，然后按压由一小片多孔PVA水凝胶覆盖的传感器3分钟来优化汗液积聚时间。通过彻底清洁手指，然后按压传感器不同的时间量(10、30、60、120、180和300s)，优化传感器上的按压时间。触摸后，记录传感器在10MΩ负载下的电压。如图60(a)至图60(b)中所示，在浓度进一步变化之前，确定最佳等待时间为1分钟，并且确定最佳按压时间为2分钟。为了确认电压变化的影响是由从自然手指汗液传递的内容物引起的，传感器也被覆盖的手指触摸，这在传感器中没有导致电压变化(图60(c))。
利用最佳的积聚和按压时间，用两个实验受试者对传感器进行测试，以测定自然手指汗液中的维生素C浓度。要求受试者服用1,000mg维生素C补充剂，在维生素摄入后的20、60和120分钟测量电压信号。在每次试验中使用新鲜的传感器(图61)。在服用药片20分钟后，电压显示增加，然后在2小时内缓慢下降。
对于每次体内测量，将40μL的0.1M PBS加入到首先用纸轧干以保持电解质凝胶重量恒定的小PVA水凝胶中。所有的身体实验都是以严格符合UCSD批准的IRB进行的。
表1：各种可佩戴生物能量采集器的投资能量回报(ROI)的比较。
表1
这里，数值精确到数量级，并且假定设备面积为101cm2。
表2：显示内容物转化的Na+传感器电压。
表2
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表3：显示内容物转化的维生素C传感器电压。
表3
使用基于触摸的左旋多巴汗液传感器监测帕金森病治疗
尽管左旋多巴被认为是非常有效的帕金森病(PD)的治疗，但是使用口服左旋多巴-卡比多巴治疗的左旋多巴血浆浓度的高变异性经常导致次优的功效，特别是在PD的进展期间。
口服左旋多巴(l-dopa)因其对残疾和不适的影响及其成本效益而被视为帕金森病治疗的"白金"标准。
血浆浓度的大的且不一致的波动导致用常规左旋多巴制剂长期控制PD患者的困难。
在施用左旋多巴/卡比多巴微片剂之后
目的是研究左旋多巴和卡比多巴的药代动力学特征，并评估单次剂量微片给药后帕金森病患者的运动功能。
由于微片剂所提供的灵活性，治疗的个性化相对于微调给药可以变得更容易。
左旋多巴(L-dopa)是帕金森病(PD)患者对症治疗的“金标准”药物。然而，长期使用这种药物会引起运动和非运动并发症，这主要是由于其血浆水平波动所致。所公开的技术可以在一些实施方式中实施，以在服用标准口服药片制剂时为PD患者提供个性化治疗药物监测，集中在自然分泌的调温汗液中左旋多巴水平的动态跟踪。该检测方法依赖于在多孔水凝胶上瞬时收集指尖汗液(通过接触电极表面上的多孔水凝胶)，其介导汗液转运至酪氨酸酶改性的电极，其中汗液左旋多巴通过随后的多巴醌酶促产物的还原电流间接测量。在一小组健康人类受试者中证实了对左旋多巴药片摄入的个性化反应，以及基于手指触摸的汗液和毛细血管血样的药代动力学相关性。这种无创检测方法对于实现患者特异性剂量调节和针对涉及微调左旋多巴剂量的个性化治疗的最佳治疗结果具有相当大的前景。
帕金森病(PD)是一种慢性、进行性神经变性疾病，影响全世界超过6百万人，左旋多巴(L-dopa)是多巴胺的前体，是最有效的治疗PD的药物，被认为是金标准治疗。然而，口服左旋多巴的长期给药与运动和非运动并发症的发生有关，这主要是由于血浆左旋多巴水平的波动所指。左旋多巴的治疗窗口很窄，因为剂量不足会导致患者身体僵硬、行动迟缓并出现震颤，而剂量过量则会产生过度的不自主运动。随着疾病进展，治疗窗口变得更窄，这使得患者以更频繁的间隔服用更高的剂量。另一个并发症是患者之间对左旋多巴治疗的反应差异很大，这就需要根据患者的具体情况制定给药方案。血浆药物浓度的这种不一致的大波动阻碍了PD患者的管理并导致次优的治疗效果，特别是在疾病进展期间。因此，能够快速监测患者附近或患者身上的左旋多巴水平的设备对于左旋多巴剂量调节是高度有利的，从而避免了PD患者的运动波动。然而，没有可用于连续监测左旋多巴的个性化治疗水平的设备。目前的检测血浆左旋多巴水平的“金标准”方法依赖于在集中式实验室中进行的液相色谱-质谱(LC-MS)技术，这是由于有创的、长的转向时间以及对专门仪器和技术人员的需要，它不能被用于临床实践，并且它的使用被限制在有限药代动力学研究的罕见场合。因此，已经提出了条带、微针和汗带形式的可移动、分散和可佩戴的电化学传感器来解决这种挑战。尽管这种电化学平台为频繁监测左旋多巴提供了潜力，但它们主要限于体外证明，并且已经报道了汗带的单一的体内研究情况与蚕豆的吸收(不是标准的药片制剂)有关，这使得其在PD患者的实际治疗监测中的应用不清楚。另外，由于左旋多巴与饮食氨基酸具有相似的吸收机制，在豆中发现的大量蛋白质极大地限制了左旋多巴从胃肠道到循环系统的吸收。
所公开的技术可以在一些实施方式中实施，以提供用于PD患者的个性化治疗药物监测，集中于摄取标准药片制剂时分泌的汗液中的左旋多巴水平的动态无创追踪药代动力学特征。汗液是一种无创可回收的生物流体，含有丰富的痕量、健康相关生化标记的信息。可佩戴的汗液传感器已经显示出用于监测生理健康状态(例如，水合)、疾病诊断和管理(例如，糖尿病和痛风)以及治疗药物监测(例如，疼痛管理)的巨大潜力。然而，作为机械屏障的皮肤的存在阻止了对这种富含信息的生物流体的不间断的获取，并且因此需要触发系统(即，体育运动、热刺激或离子渗透)来提供对汗液样品的连续获取。与这种剧烈的主动刺激方法相比，自然排汗途径已经显示出实现简单、容易和连续地接近用于化学分析的汗液的巨大潜力。利用高密度的小汗腺(～400腺cm-2)和随后产生的高出汗率，最近已经报道了基于手指触摸的生物传感器用于检测关键的汗液生物标记物(例如，葡萄糖、维生素C和皮质醇)。利用这种自然调温汗液样品，基于所公开技术的一些实施方式的手指触摸左旋多巴生物传感器可以在摄入包括左旋多巴-卡比多巴(100:25mg)的标准抗帕金森药物时连续地监测汗液左旋多巴的动态特征(图5A(a))。以10分钟间隔测量的电流信号差显示在摄入药物后不久汗液中的左旋多巴信号上升，达到其峰值水平，之后信号下降到其背景水平(图5A(b))。有趣的是，所获得的汗液样品相对于毛细血管血液样品的信号验证显示出相似的药代动力学曲线，具有可忽略的(～10分钟)滞后时间。左旋多巴的分析简单地依赖于用食指触摸电极表面上的多孔水凝胶，以允许自然汗液快速转移到用固定的酪氨酸酶改性的电极(图5B)，在该电极上，通过其与固定的酪氨酸酶的反应，汗液左旋多巴被氧化成多巴醌。酶促产生的多巴醌在-0.3V的施加电位下被电化学还原回左旋多巴，得到的安培计信号与左旋多巴的动态波动水平相关。这种无创、快速和简单的基于触摸的过程对于通过捕获汗液左旋多巴水平的实时波动来指导PD患者的剂量调节具有相当大的前景。
针对涉及用于其他药物的PTM和其他疾病的管理的微调左旋多巴剂量的个体化治疗。
返回参考图5A至图5B，所公开的技术可以在一些实施方式中实现以提供指尖左旋多巴生物传感器。图5A(a)是在摄取抗帕金森药物之前和之后基于手指触摸的过程的示意图，并且图5A(b)是每10分钟记录的典型电流-时间曲线。图5B(a)是左旋多巴检测的基本机理的示意图，从(a)用食指触摸传感器，(b)将含有左旋多巴的自然汗液从皮肤表面通过多孔水凝胶转移到电极表面开始，在那里它在酪氨酸酶固定的电极上进行电化学测量。
返回参考图6A至图6C，所公开的技术可以在一些实施方式中实现，以使用基于触摸的传感器提供左旋多巴监视。图6A示出了指尖汗液中的左旋多巴检测周期的时间过程，包括在触摸(2分钟)之前测量电流、触摸(2分钟)、触摸(2分钟)之后测量、以及等待下一周期(4分钟)。图6B示出了在受试者摄入L-Dopa/C-Dopa药片期间的动态药代动力学曲线。图6C示出了从时间-10min至+60min获得的相应计时电流图(为清楚起见，未示出-40、-30和-20min的三个初始电流图)，其中黑色和红色曲线分别代表触摸之前和之后。
通过偶联酪氨酸酶催化的左旋多巴氧化(儿茶酚酶活性)和随后在低电位下电化学还原相应的醌产物多巴醌来实现左旋多巴检测(图6A)。所形成的反应循环不仅通过放大所得电流信号来增强灵敏度，而且通过抑制不稳定醌分子的自发聚合反应来防止电极结垢。酪氨酸酶简单地固定在丝网印刷的碳电极的表面上，随后用戊二醛交联以防止酶的浸出(图6A)。为了建立左旋多巴醌还原的最佳电位，在添加10μM左旋多巴时，比较在从-0.1至-0.4V(相对于内部伪参考Ag/AgCl)范围内的各种电位下获得的安培计信号。当电位从-0.1降至-0.3V时，电流响应显著增加，之后信号下降，这可能是由于来自氧还原反应的干扰。因此，选择-0.3V的最佳电位并用于随后的体外和体内实验。图6A示出了从5至30μM的左旋多巴添加的所得安培响应，在整个生理浓度范围内给出了明确的线性。通过在六个不同的电极传感器上测量10μM左旋多巴浓度来评估左旋多巴传感器的再现性。结果表明，该传感器的制造重复性高，相对标准偏差(RSD)为2.6％。此外，进行携带实验以使用0和15μM的左旋多巴多次(n＝5)来评估传感器的可重复性，其在信号上显示可忽略不计的漂移。
在给予L-Dopa/C-Dopa(100:25mg)药片(其是PD患者的常用口服药物)后，对健康患者表征传感器遵循左旋多巴药代动力学的性能。C-Dopa是一种氨基酸(多巴)脱羧酶抑制剂，与左旋多巴合用可提高药物的生物利用度。C-Dopa是邻-二酚化合物，可以被酪氨酸酶氧化，因此可以干扰目标左旋多巴检测。通过检测浓度比为4:1(类似于药片组合物)的L-Dopa/C-Dopa来激发传感器的选择性。当使用与左旋多巴相同的浓度时，从C-Dopa获得的总反应显示约20％，而当施加四分之一浓度时，仅观察到约6％的电流，这反映了药物中的相对量。这些选择性测试表明对于精确和可靠的左旋多巴检测所需的C-Dopa的最小干扰。进药后的目标左旋多巴的典型测量以10分钟的间隔进行。图6A描绘了体内左旋多巴感测方案的单次10分钟循环的最佳时间过程，包括通过XXX初始记录缓冲溶液浸泡的多孔水凝胶涂覆电极(没有指尖触摸)上的背景电流2分钟，随后将食指放置在凝胶(覆盖工作电极)上2分钟，在此期间汗液扩散到电极表面，随后将电位步进至-0.3V，记录电流信号2分钟。在每个周期之后，要求受试者在开始下一个周期之前等待4分钟。图6B示出了受试者在100分钟测试期内汗液左旋多巴水平的典型的峰形动态分布，分别包括服药前和服药后的5次和6次测量。相应的原始电流信号和背景在图6C中示出。图6B和图6C的这些数据示出了在药片摄取之前的可忽略的变化，其中左旋多巴电流信号在药片摄取后10分钟开始增加，在时间30分钟达到其峰值最大值，此后信号在服药后近一小时降低回到其背景水平。这些结果清楚地表明，基于触摸的左旋多巴传感器能够成功地跟踪左旋多巴汗液水平的变化。如下所示，这种峰形时间分布与相应的血液左旋多巴浓度(具有短的～10分钟的时间延迟)紧密匹配。
返回参考图7，示出了在三个不同健康受试者中左旋多巴药物的个性化药代动力学分布：(A)对于三个受试者(a至c)，每10分钟获得一次计时电流图，其中黑色和红色曲线示出了触摸电流测量之前和之后；(B)三个受试者的相关时间电流图。每个图中的蓝色虚线表示药片摄取的时间。
为了进一步了解药物摄入时的个性化身体响应，对三个不同的人在相同的保持条件下服用相同药物时的手指触摸生物传感器性能进行了评估(图7(a)至图7(c))。在实验前2小时要求受试者不吃任何食物或饮咖啡因液体以排除来自饮食蛋白质或来自咖啡因的任何不希望的干扰。遵循与图6A中相同的方案，在每个受试者中采集汗液并记录信号。有趣的是，所有三名受试者显示出相似的汗液左旋多巴水平的时间分布，在服用药片后30分钟达到其峰值。另外，在三个受试者内观察到不同的峰值电流，其中分别为第一(a)和第三(c)个体获得最高和最低的信号。尽管这可能部分归因于受试者的不同汗液分泌速率，但它也意味着在左旋多巴药物摄入时药代动力学分布的较大个体间可变性。
图62示出了使用自然汗液和毛细血管血样对左旋多巴的响应的药代动力学相关性：(A)-(B)在不同受试者中每10分钟连续监测汗液(黑色)和血液(红色)左旋多巴；(C)-(D)在没有药片消耗的情况下进行的对照实验的结果(C)和使用没有酶改性的电极的结果(D)。字母“P”表示药片摄入的时间。
尽管血浆是治疗性监测左旋多巴的“金标准”基质，但这种分析方法依赖于LC-MS集中仪器。为了进一步确认所开发的基于触摸式汗液左旋多巴检测的方案的可靠性，研究了汗液和血样之间的数据验证的可行性。使用酶促左旋多巴传感器，两个受试者平行于手指刺破的毛细血管血样的电化学测量进行指尖汗液感测。如图62(A)至图62(B)中所示，汗液传感器能够探测和检测与指尖自然汗液样品相似的微升血样中的左旋多巴波动。对于血液和汗液实验观察到类似的时间分布，具有～10分钟的滞后时间。与XX相比，服用药片后的升高的XX血液首次证明了汗液和血液左旋多巴分布的药代动力学相关性，这表明所开发的方法以无创和连续的方式跟踪PD患者的动态药代动力学行为具有显著的潜力。另外，对照实验也在没有药片摄入的情况下进行(图62(C))，并使用非酶电极进行(图62(D))。在两个对照实验中，电流信号保持较小且不变，这表明基于指尖触摸的汗液感测过程的信号特异性。
因此，无创汗液测量提供了在单剂量微片剂给药后追踪左旋多巴的药代动力学特征的相当大的潜力。
图63示出了基于所公开的技术的一些实施方式的用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中的分析物的浓度的示例性方法6300。
在一些实施例中，方法6300包括：在6310处，通过本专利文献中公开的设备从手指或其它被汗腺覆盖的个体皮肤表面将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上获得汗液样品；在6320处，使用来自本专利文献中公开的设备的信号获得分析物水平的多个测量值；在6330处，对于分析物水平的多个测量值中的每一个，获得个体血液中的分析物浓度的测量值；在6340处，获得用于个体血液中的分析物浓度的所得测量和个体汗液中的分析物水平的所得测量之间的依赖关系的线性斜率参数和截距参数；以及在6350处，使用线性斜率参数和截距参数将个体汗液中的分析物水平的新测量转换为个体血液中的分析物浓度的估计值。
图64示出了基于所公开的技术的一些实施方式的用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中的分析物的浓度的示例性方法6400。
在一些实施例中，方法6400包括：在6410处，通过本专利文献中公开的设备从个体的手指将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上获得汗液样品；在6420处，使用来自本专利文献中公开的设备的信号获得分析物水平的多个测量值；在6430处，对于分析物水平的多个测量值中的每个，获得个体血液中的分析物浓度的测量值；在6440处，获得用于个体血液中的分析物浓度的所得测量和个体汗液中的分析物水平的所得测量之间的依赖关系的指数幂参数、指数乘数参数和截距参数；以及在6450处，使用指数幂参数、指数乘数参数和截距参数将个体汗液中的分析物水平的新测量转换为个体血液中的分析物浓度的估计值。
图65示出了用于基于所公开的技术的一些实施方式来确定个体的血液中的分析物的浓度的示例性方法6500。
在一些实施例中，方法6500包括：在6510处，通过本专利文献中公开的设备从个体的手指将汗液样本沉积到设备的汗液渗透层上获得汗液样本；在6520处，使用来自本专利文献中公开的设备的信号获得个体汗液中的分析物水平的多组测量值，其中，通过设备从与设备的汗液渗透层接触的个体的手指收集汗液；在6530处，对于个体的汗液中的分析物的水平的每组测量值，获得个体的血液中的分析物的浓度的相应组测量；在654030处，对于个体的汗液中的分析物的水平的每组测量值，获取用于在该组中的测量值和相应的个体血液中的分析物浓度的测量组中的测量之间的依赖关系的线性斜率参数和截距参数的值；在6550处，确定用于个体汗液中的分析物水平的测量组的线性斜率参数的平均值和截距参数的平均值；以及在6560处，基于所确定的线性斜率参数的平均值和所确定的截距参数的平均值来确定个体血液中的分析物的浓度。
图66示出了基于所公开的技术的一些实施方式使用汗液分析物来发电的示例性方法6600。
在一些实施例中，方法6600包括：在6610处，将设备放置在具有汗腺的皮肤表面上，以在多个电极中收集用于生物催化反应的汗液分析物，从而从本专利文件中公开的设备的多个电极产生电流，其中通过设备从被汗腺覆盖的皮肤的手指通过设备的汗液渗透层收集汗液；以及在6620处，通过手指按压对设备施加压力，以从多个电极产生电流，从而将能量直接收集在设备的高度多孔的电极内，或者通过电压调节电路收集到存储单元。
图67示出了用于基于所公开的技术的一些实施方式确定个体的生物流体分析物的浓度的示例性方法6700。
在一些实施例中，方法6700包括：在6710处，通过将汗液样本沉积到本专利文件中公开的设备的汗液渗透层上，从个体的手指获得设备的汗液样本；在6720处，使用来自设备的自生信号或开路电压获得个体的汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值；在6730处，对于个体汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值中的每个，通过经由多个电极中的阳极和阴极之间的电阻性负载放电，获得没有外部施加恒定电压或电流的电压信号；以及在6740处，对于个体汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值中的每一个，从设备的生物燃料电池放电，该电力被调节或存储以对从多个电极获得信号的电子设备供电。
图68示出了用于基于所公开的技术的一些实施方式收集汗液以估计血液分析物的浓度或利用分析物的氧化还原反应来产生能量的设备6800的示例。
参照图68，设备6800可以包括衬底6810、设置在衬底6810上并且可操作以检测个体的汗液中的分析物的多个电极6820、以及汗液渗透层6830，汗液渗透层6830包括水凝胶并且具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与多个电极6820接触，使得多个电极6820设置在衬底与汗液渗透层的第一侧之间，其中，汗液渗透层允许施加到第二侧的汗液中的分析物渗透通过汗液渗透层，以通过汗液渗透层6830的第一侧到达多个电极6820。
因此，可以基于以上公开内容(包括下文列出的示例)来作出所公开的技术的特征的各种实施例。
示例1至47
示例1：用于对血液分析物的浓度进行基于汗液的估计的设备，包括：衬底；传感器，设置在衬底上并且可操作地检测汗液中的分析物；以及汗液渗透层，具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与传感器接触，使得传感器设置在衬底与汗液渗透层的第一侧之间，并且其中，汗液渗透层被构造成允许施加到第二侧的汗液渗透通过汗液渗透层，以通过汗液渗透层的第一侧到达传感器。
示例2：根据示例1所述的设备，其中，传感器是电化学传感器、基于亲和力的传感器或光学传感器中的一个。
示例3：根据示例1所述的设备，其中，汗液渗透层包括水凝胶层。
示例4：根据示例3所述的设备，其中，水凝胶包括聚乙烯醇(PVA)、琼脂糖或甘油中的一种。
示例5：根据示例1所述的设备，其中，分析物是葡萄糖，且传感器包括电化学传感器，电化学传感器包括参考电极、工作电极和相对电极，其中，参考电极包括银，以及其中，工作电极包括普鲁士蓝和葡萄糖氧化酶。
示例6：根据示例1所述的设备，包括处理器和存储器，其中，存储器存储指令，指令在由处理器执行时使处理器将来自传感器的对应于汗液中的分析物浓度的输出信号转换为对应于血液中的分析物的浓度的数值。
示例7：确定血液分析物的浓度的方法，包括：对于个体，使用来自根据示例1至6中任一项所述的设备的传感器的信号获得个体的汗液中的分析物的水平的若干测量值，其中，汗液由设备从个体的触摸设备的汗液渗透层的手指收集；对于个体汗液中的分析物水平的若干测量值中的每个，获得个体的血液中的分析物浓度的测量值；获得用于个体血液中的分析物浓度的所得测量值与个体汗液中的分析物水平的所得测量值之间的依赖关系的线性斜率参数和截距参数；以及使用线性斜率参数和截距参数将个体汗液中的分析物水平的新测量值转换为个体血液中的分析物浓度的估计值。
示例8：确定血液分析物的浓度的方法，包括：对于个体，使用来自根据示例1至6中任一项所述的设备的传感器的信号获得个体的汗液中的分析物的水平的若干组测量值，其中，汗液由设备从个体的与设备的汗液渗透层接触的手指收集；对于个体汗液中的分析物水平的每一组测量，获得个体血液中的分析物浓度的相应组测量值；对于个体的汗液中的分析物水平的每一组测量，获得线性斜率参数和截距参数的值，用于该组中的测量和相应的个体血液中的分析物浓度的测量组中的测量值之间的依赖关系；确定个体汗液中的分析物水平的测量组的线性斜率参数的平均值和截距参数的平均值；以及使用所确定的线性斜率参数的平均值和所确定的截距参数的平均值，以使用对由设备提供的个体的汗液中的分析物的水平的测量值来确定个体的血液中的分析物的浓度。
示例9：汗液收集设备，用于估计个体血液中的分析物的浓度或用于利用分析物的氧化还原反应来产生能量，汗液收集设备包括：衬底；一个或多个电极，设置在衬底上并且可操作以检测汗液中的分析物和/或从汗液中的分析物进行能量采集；以及汗液渗透层，具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与一个或多个电极接触，使得一个或多个电极设置在衬底与汗液渗透层的第一侧之间，并且其中，汗液渗透层被构造成允许施加到第二侧的汗液渗透通过汗液渗透层，以通过汗液渗透层的第一侧到达一个或多个电极。
示例10：根据示例9所述的设备，其中，一个或多个电极是电化学传感器、基于亲和力的传感器、光学传感器、催化燃料电池或生物催化燃料电池中的一个的一部分。
示例11：根据示例9所述的设备，其中，汗液渗透层包含水凝胶层。
示例12：根据示例11所述的设备，其中，水凝胶包括以下中的至少一种：聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚丙烯酰胺(PAM)、纤维素材料、琼脂、明胶、琼脂糖、藻酸盐、甘油、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯。
示例13：根据示例12所述的设备，其中，纤维素材料是纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种。
示例14：根据示例11至13中任一项所述的设备，其中，水凝胶在每次使用设备之后丢弃。
示例15：根据示例11至13中任一项所述的设备，其中，水凝胶是可重复使用的。
示例16：根据示例15所述的设备，还包括容器或隔室，容器或隔室配置成用于将水凝胶放置到容器或隔室中，将水凝胶存储在容器或隔室中，以及从容器或隔室中取出水凝胶。
示例17：根据示例9至16中任一项所述的设备，其中，分析物是葡萄糖，并且一个或多个电极形成包括参考电极、工作电极和相对电极的电化学传感器，其中、参考电极包括银，并且其中，工作电极包括普鲁士蓝和葡萄糖氧化酶。
示例18：根据示例9至16中任一项所述的设备，其中，分析物是乳酸盐，并且一个或多个电极包括电催化阳极和阴极，其中，阴极包括以下中的一种：催化剂，配置成促进氧还原反应，包括以下中的至少一种：铂、炭黑、碳纳米管、胆红素氧化酶、漆酶、铂-钴合金、铂-铁合金、铂金合金、铂镍合金；或氧化材料，可以被还原，包括氧化银、氧化镍或氧化锰中的一种，并且其中，阳极包括乳酸氧化酶和反应介质。
示例19：根据示例18所述的设备，其中，反应介质是四硫富瓦烯(TTF)、萘醌(NQ)、二茂铁或二茂铁的衍生物中的一种。
示例20：根据示例19所述的设备，其中，二茂铁衍生物是甲基二茂铁或二甲基二茂铁中的一种。
示例21：根据示例18所述的设备，其中，反应介质是四硫富瓦烯(TTF)、萘醌(NQ)、二茂铁或二茂铁的衍生物与一种或多种化合物的复合物。
示例22：根据示例21所述的设备，其中，反应介质是四硫富瓦烯四氰基醌二甲烷。
示例23：根据示例9所述的设备，其中，一个或多个电极中的电极包括碳质材料、弹性体粘合剂和氧化还原反应活性材料，并且其中，电极被构造成具有一定程度的多孔性，多孔性是通过在其生产期间添加模板颗粒并随后从电极去除模板颗粒而产生的。
示例24：根据示例23所述的设备，其中，碳质材料包括石墨、炭黑、碳纳米管或石墨烯中的一种。
示例25：根据示例23所述的设备，其中，弹性体粘合剂包括以下中的一种：基于苯乙烯的三嵌段共聚物、氟化橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚氨酯、共聚酯或聚二甲基硅氧烷。
示例26：根据示例25所述的设备，其中，基于苯乙烯的三嵌段共聚物是以下中的一种：聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯或聚苯乙烯-聚丁烯-聚乙烯-聚苯乙烯。
示例27：根据示例25所述的设备，其中，氟化橡胶是聚(氟乙烯-四氟丙烯)。
示例28：根据示例23所述的设备，其中，模板颗粒包括盐、蔗糖、金属或聚合物中的一种。
示例29：根据示例28所述的设备，其中，盐是氯化钠或碳酸氢钠中的一种。
示例30：根据示例28所述的设备，其中，金属是Mg或Zn中的一种。
示例31：根据示例28所述的设备，其中，聚合物为苯乙烯。
示例32：根据权利要求23所述的设备，其中，氧化还原反应活性材料包括导电聚合物、2-D材料或MXene中的一种。
示例33：根据示例32所述的设备，其中，导电聚合物是聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐。
示例34：根据示例32所述的设备，其中，2-D材料是二硫化钼。
示例35：根据示例32所述的设备，其中，MXene是Ti2C3。
示例36：根据示例9所述的设备，其中，一个或多个电极中的电极包括导电聚合物、氧化还原活性材料，氧化还原活性材料与导电聚合物共沉积到电极上，并且其中，电极被构造成具有一个或多个识别腔，识别腔被构造成选择性地与分析物结合。
示例37：根据示例36所述的设备，其中，导电聚合物是聚吡咯、聚乙烯亚胺或聚苯胺中的一种。
示例38：根据示例36所述的设备，其中，氧化还原活性材料包括介质或有机染料。
示例39：根据示例9所述的设备，包括电压调节电路，电压调节电路联接到一个或多个电极中的至少一个电极，并配置成采集由设备产生的电能，并将电能存储在能量存储设备中。
示例40：根据示例39所述的设备，其中，能量存储设备是以下中的一种：电容器、超级电容器、电池或其组合。
示例41：使用收集的汗液分析物产生电力的方法，包括：将根据示例9至40中任一项所述的设备放置在被汗腺覆盖的皮肤区域上，以收集分析物，从而在设备的一个或多个电极中进行生物催化反应，以从设备的一个或多个电极产生电流，其中，汗液由设备通过设备的汗液渗透层从被汗腺覆盖的皮肤区域收集；直接或通过电压调节电路将产生的电流采集到存储单元；以及对存储单元进行放电。
示例42：根据示例41所述的方法，还包括：使用手指抵靠皮肤区域向设备施加压力。
示例43：根据示例42所述的方法，其中，压力施加以零星或周期性方式进行。
示例44：根据示例41所述的方法，其中，存储单元是设备的电极。
示例45：确定个体血液中的分析物浓度的方法，包括：对于个体，使用来自根据示例9至39中任一项所述的设备的信号获得个体汗液中的分析物水平的若干测量值，其中，汗液由设备从个体的接触设备的汗液渗透层的手指收集；对于个体汗液中的分析物水平的若干测量值中的每个测量值，获得个体血液中的分析物浓度的测量值；获得用于个体血液中的分析物浓度的所得测量值与个体汗液中的分析物水平的所得测量值之间的依赖关系的指数幂参数和指数乘数参数以及截距参数；以及使用指数幂参数、指数乘数参数和截距参数将个体汗液中的分析物水平的新测量值转换为个体血液中的分析物浓度的估计值。
示例46：根据本专利文件中所述的方法、系统和设备。
示例47：上述示例的任何组合。
示例A1至A51
在根据本技术的一些实施方式中(示例A1)，设备包括：衬底；多个电极，设置在衬底上并且可操作以检测个体的汗液中的分析物；以及汗液渗透层，包括水凝胶并且具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与多个电极接触，使得多个电极设置在衬底与汗液渗透层的第一侧之间，其中，汗液渗透层配置成通过使自然产生的汗液从第二侧到第一侧渗透通过汗液渗透层以到达多个电极来转移含有从个体的指尖自然产生的分析物的汗液。
示例A2包括根据示例A1至A37中的任一项所述的设备，还包括处理器，该处理器配置成通过将汗液中的分析物的浓度与参考设备所测量的血液中的分析物的浓度进行比较来估计个体的血液中的分析物的浓度。
示例A3包括根据示例A2或示例A1至A37中的任一项所述的设备，还包括：存储器，配置成存储指令，该指令在由处理器执行时致使处理器将来自设备的对应于汗液中的分析物浓度的输出信号转换为对应于血液中的分析物浓度的数值。
示例A4包括根据示例A1至A37中的任一项所述的设备，还包括电压调节电路，该电压调节电路包括：电压发生器，联接到多个电极，以通过使用汗液中的分析物的氧化还原反应来产生电力；以及能量存储设备，联接到电压发生器以存储所产生的电力。
示例A5包括根据示例A4或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，电压调节电路在连接到多个电极时增加电压以致使来自多个电极的输入信号增加并存储在能量存储设备中。
示例A6包括根据示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，多个电极是电化学传感器、基于亲和力的传感器、光学传感器、催化燃料电池或生物催化燃料电池中的一个的一部分。
示例A7包括根据示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，水凝胶包括以下中的至少一种：聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚丙烯酰胺(PAM)、纤维素材料、琼脂、明胶、琼脂糖、藻酸盐、甘油、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯。
示例A8包括根据示例A7或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，水凝胶被构造成具有多个孔，孔具有抑制大部分流体的流动的至少50nm的孔径。
示例A9包括根据示例A8或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，水凝胶通过在交联之后添加模板颗粒并随后从水凝胶中除去模板颗粒来产生。
示例A10包括根据示例A7或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，纤维素材料包括纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素中的至少一种。
示例A11包括根据示例A7至A10中的任一项或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，水凝胶在设备的每次使用之后丢弃。
示例A12包括根据示例A7至A10中的任一项或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，水凝胶直接交联在多个电极的表面上。
示例A13包括示例A7至A10中的任一项或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，水凝胶是可重复使用的。
示例A14包括根据示例A13或示例A1至A37中的任一项所述的设备，还包括容器，容器被构造成用于将水凝胶储存在容器中并从容器中取出水凝胶。
示例A15包括根据示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，分析物是葡萄糖，并且多个电极形成包括参考电极、工作电极和相对电极的电化学传感器，其中，参考电极包括银，并且其中，工作电极包括普鲁士蓝和葡萄糖氧化酶。
示例A16包括根据示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，分析物是乳酸盐，并且多个电极包括电催化阳极和阴极，其中，阴极包括以下中的至少一种：催化剂，配置成促进氧还原反应，包括以下中的至少一种：铂、炭黑、碳纳米管、胆红素氧化酶、漆酶、铂-钴合金、铂铁合金、铂金合金、铂镍合金；或能够被还原的氧化材料，包括氧化银、氧化镍或氧化锰中的至少一种，并且其中，阳极包括乳酸氧化酶和反应介质。
示例A17包括根据示例A16或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，反应介质包括四硫富瓦烯(TTF)、萘醌(NQ)、二茂铁或二茂铁的衍生物中的至少一种。
示例A18包括根据示例A17或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，二茂铁的衍生物包括甲基二茂铁或二甲基二茂铁中的至少一种。
示例A19包括根据示例A16或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，反应介质包括四硫富瓦烯四氰基醌二甲烷。
示例A20包括根据示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，多个电极包括第一电极，第一电极包括碳质材料、弹性体粘合剂和氧化还原反应活性材料，并且其中，第一电极被构造成具有通过添加模板颗粒并随后从第一电极去除模板颗粒而产生的多孔性程度。
示例A21包括根据示例A20或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，碳质材料包括石墨、炭黑、碳纳米管或石墨烯中的一种。
示例A22包括根据示例A20或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，弹性体粘合剂包括基于苯乙烯的三嵌段共聚物、氟化橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚氨酯、共聚酯或聚二甲基硅氧烷中的至少一种。
示例A23包括根据示例A22或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，基于苯乙烯的三嵌段共聚物包括聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯或聚苯乙烯-聚丁烯-聚乙烯-聚苯乙烯中的至少一种。
示例A24包括根据示例A22或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，氟化橡胶包括聚(氟乙烯-四氟丙烯)。
示例A25包括根据示例A9或示例A20或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，模板颗粒包括盐、糖、金属或聚合物中的至少一种。
示例A26包括根据示例A25或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，盐包括氯化钠或碳酸氢钠中的至少一种。
示例A27包括根据示例A25或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，金属包括Mg或Zn中的至少一种。
示例A28包括根据示例A25或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，糖包括葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖糊精、淀粉或麦芽糖中的至少一种。
示例A29包括根据示例A25或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，聚合物包括聚苯乙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸共聚物、聚乙烯亚胺或聚乙烯醇。
示例A30包括根据示例A20或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，氧化还原反应活性材料包括导电聚合物、2-D材料或MXene中的一种。
示例A31包括根据示例A30或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，导电聚合物包括聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐。
示例A32包括根据示例A30或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，2-D材料包括二硫化钼。
示例A33包括根据示例A30或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，MXene包括Ti2C3、Ti2C、V2C或Ti4N3。
示例A34包括根据示例A1至A37中任一项所述的设备，其中，多个电极包括设备的导电聚合物、氧化还原活性材料和目标分析物分子。
示例A35包括根据示例A34或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，导电聚合物包括通过直接分散沉积或施加恒定电压/电流或反复扫描控制的时间量的电压范围形成的聚吡咯、聚乙烯亚胺、聚苯胺或聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐中的至少一种。
示例A36包括根据示例A34或示例A1至A37中的任一项所述的设备，其中，氧化还原活性材料包括介质或有机染料，介质或有机染料在导电聚合物的电沉积期间共沉积到一个或多个电极上。
示例A37包括根据示例A34或示例A1至A36中的任一项所述的设备，其中，目标分析物分子包括皮质醇、胰岛素、左旋多巴或蛋白质中的至少一种，其中，多个电极包括通过施加恒定电压、反复扫描的电压范围、水溶液或有机溶液持续控制的时间量而形成的分子印迹聚合物电极，使得皮质醇、胰岛素、左旋多巴或蛋白质中的至少一种从多个电极洗脱，并且其中，分子印迹聚合物电极包括识别腔，识别腔选择性地与汗液中的分析物结合。
在根据本技术的一些实施方式中(示例A38)，设备包括：压电芯片；两个或更多个电极，包括阳极电极和阴极电极，阳极电极和阴极电极形成在压电芯片上并且可操作以检测与化学反应相关的电信号，化学反应涉及包含在入射在阳极电极和阴极电极的表面处的区域中的个体的汗液中的分析物；电流收集器，包括设置在压电芯片和两个或更多个电极之间的两个或更多个导电材料结构，以将导电材料结构中的至少一个电联接到阳极电极，并且将导电材料结构中的至少另一个电联接到阴极电极；以及汗液渗透层，包括水凝胶并且具有第一侧和与第一侧相对定位的第二侧，其中，汗液渗透层的第一侧与两个或更多个电极接触并且配置成通过将自然产生的汗液从第二侧渗透穿过汗液渗透层以被个体的指尖按压到第一侧从而到达两个或更多个电极的表面处的区域来转移从个体的指尖自然产生的汗液，其中，在用个体的指尖按压汗液渗透层的第二侧时，压电芯片经历非破坏性机械变形，从压电芯片的非破坏性机械变形产生电能。
示例A39包括根据示例A37至A45中的任一项所述的设备，其中，两个或更多个电极可操作以基于检测到的电信号测量汗液中的分析物的参数。
示例A40包括根据示例A37至A45中的任一项所述的设备，还包括：设置在压电芯片下方的衬底；以及两个或更多个间隔件，设置在压电芯片下方且在衬底上方，以具有促进压电芯片的非破坏性机械变形的第一厚度。
示例A41包括根据示例A37至A45中的任一项所述的设备，其中，水凝胶包括多孔聚乙烯醇(PVA)水凝胶。
示例A42包括根据示例A37至A45中的任一项所述的设备，其中，两个或更多个电极包括三维(3D)碳纳米管(CNT)泡沫。
示例A43包括根据示例A42或示例A37至A45中的任一项所述的设备，并且阴极电极包括在阴极电极的3D CNT泡沫中的孔或腔内包含铂的颗粒。
示例A44包括根据示例A43或示例A37至A45中的任一项所述的设备，其中，分析物包括乳酸盐，并且其中，阳极电极包括在阳极电极的3D CNT泡沫中的孔或空腔内的乳酸盐氧化酶(LOx)。
示例A45包括根据示例A44或示例A37至A43中的任一项所述的设备，其中，阳极电极还包括酶或介质中的至少一种。
在根据本技术的一些实施方式中(示例A46)，用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中存在的分析物的浓度的方法包括：通过根据权利要求1至45中的任一项所述的设备从个体的手指将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样品；使用来自设备的信号获取分析物的水平的多个测量值；对于分析物水平的多个测量值中的每一个，获得个体血液中的分析物浓度的测量值；获得用于个体血液中的分析物浓度的所得测量值与个体汗液中的分析物水平的所得测量值之间的依赖关系的线性斜率参数和截距参数；以及使用线性斜率参数和截距参数将对个体汗液中的分析物水平的新测量值转换为对个体血液中的分析物浓度的估计值。
在根据本技术的一些实施方式中(示例A47)，用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中存在的分析物的浓度的方法包括：通过根据权利要求1至45中的任一项所述的设备从个体的手指将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样品；使用来自设备的信号获取分析物的水平的多个测量值；对于分析物水平的多个测量值中的每一个，获得个体血液中的分析物浓度的测量值；获得用于个体血液中的分析物浓度的所得测量值与个体汗液中的分析物水平的所得测量值之间的依赖关系的指数幂参数、指数乘数参数和截距参数；以及使用指数幂参数、指数乘数参数和截距参数将个体汗液中的分析物水平的新测量值转换为个体血液中的分析物浓度的估计值。
在根据本技术的一些实施方式(示例A48)中，用于确定个体血液中存在的分析物浓度的方法包括：通过根据权利要求1至45中的任一项所述的设备从个体的手指将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样品；使用来自设备的信号获取个体的汗液中的分析物的水平的多组测量值；对于个体汗液中的分析物水平的每组测量值，获得个体血液中的分析物浓度的相应组测量值；对于个体的汗液中的分析物水平的每组测量值，获得用于该组测量值和相应的个体血液中的分析物浓度的测量组中的测量值之间的依赖关系的线性斜率参数和截距参数的值；针对个体汗液中的分析物水平的多组测量值，确定线性斜率参数的平均值和截距参数的平均值；以及基于所确定的线性斜率参数的平均值和所确定的截距参数的平均值来确定个体的血液中的分析物的浓度。
在根据本技术的一些实施方式(示例A49)中，用于使用汗液分析物产生电力的方法包括：将设备放置在具有汗腺的皮肤表面上，以收集汗液分析物以在多个电极中进行生物催化反应，从而从根据权利要求1至45中的任一项所述的设备的多个电极产生电流，其中汗液由设备通过设备的汗液渗透层从被汗腺覆盖的皮肤的手指收集；以及通过手指按压对设备施加压力以从多个电极产生电流，将能量直接收集在设备的高度多孔的电极内或通过电压调节电路收集到存储单元。
在根据本技术的一些实施方式(示例A50)中，用于确定个体的生物流体分析物的浓度的方法包括：通过根据权利要求1至45中任一项所述的设备从个体的手指将汗液样品沉积到设备的汗液渗透层上来获得汗液样品；使用来自设备的自生成信号或开路电压获取个体的汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值；对于个体汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值中的每一个，通过经由多个电极中的阳极和阴极之间的电阻性负载放电，获得没有外部施加恒定电压或电流的电压信号；以及对于个体的汗液中的生物流体分析物的水平的多个测量值中的每一个，从设备的生物燃料电池释放电力，电力被调节或存储以对从多个电极获得信号的电子设备供电。
示例A51包括根据包含示例A1至A50中的任一项的任何组合的方法或设备。
在本专利文件中描述的主题和功能操作的实施例可以在各种系统、数字电子电路中实现，或者在计算机软件、固件或硬件中实现，包括在本说明书中公开的结构和它们的结构等同物，或者它们中的一个或多个的组合。本说明书中描述的主题的实施例可以被实现为一个或多个计算机程序产品，即，在有形的和非暂时性的计算机可读介质上编码的计算机程序指令的一个或多个模块，用于由数据处理设备执行或控制数据处理设备的操作。计算机可读介质可以是机器可读存储设备、机器可读存储衬底、存储器设备、实现机器可读传播信号的物质组成、或它们中的一个或多个的组合。术语“数据处理单元”或“数据处理设备”包括用于处理数据的所有设备、装置和机器，包括例如可编程处理器、计算机、或多处理器或计算机。除了硬件之外，该设备还可以包括为所讨论的计算机程序创建执行环境的代码，例如构成处理器固件、协议栈、数据库管理系统、操作系统或它们中的一个或多个的组合的代码。
计算机程序(也称为程序、软件、软件应用、脚本或代码)可以以任何形式的编程语言(包括编译或解释语言)来编写，并且可以以任何形式来部署，包括作为独立的程序或作为模块、组件、子例程或其他适合在计算环境中使用的单元。计算机程序不必对应于文件系统中的文件。程序可以存储在保存其它程序或数据的文件的一部分(例如，存储在标记语言文档中的一个或多个脚本)，存储在专用于程序的单个文件中，或者存储在多个协调文件(例如，存储一个或多个模块、子程序或代码部分的文件)中。计算机程序可以被部署为在一个计算机上或在位于一个站点或分布在多个站点上并通过通信网络互连的多个计算机上执行。
本说明书中描述的过程和逻辑流程可以由一个或多个可编程处理器来执行，这些可编程处理器执行一个或多个计算机程序，以通过对输入数据进行操作并生成输出来执行功能。过程和逻辑流程也可以由专用逻辑电路(例如，FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路))来执行，并且设备也可以实现为专用逻辑电路。
例如，适于执行计算机程序的处理器包括通用和专用微处理器、以及任何类型的数字计算机的任何一个或多个处理器。通常，处理器将从只读存储器或随机存取存储器或两者接收指令和数据。计算机的基本元件是用于执行指令的处理器和用于存储指令和数据的一个或多个存储器设备。通常，计算机还将包括或被可操作地联接以从一个或多个大容量存储设备接收数据或向一个或多个大容量存储设备传送数据，大容量存储设备用于存储数据，例如磁盘、磁光盘或光盘。然而，计算机不必具有这样的设备。适于存储计算机程序指令和数据的计算机可读介质包括所有形式的非易失性存储器、介质和存储器设备，包括例如半导体存储器设备，例如EPROM、EEPROM和闪存设备。处理器和存储器可以由专用逻辑电路补充或结合在专用逻辑电路中。
本说明书和附图一起被认为仅仅是示例性的，其中示例性意味着示例。如本文中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文另外清楚地指示。另外，“或”的使用旨在包括“和/或”，除非上下文另外清楚地指示。
虽然本专利文件包含许多细节，但这些不应被解释为对任何发明的范围或所要求保护的范围的限制，而应被解释为对特定发明的特定实施方式可能特定的特征的描述。在本专利文件中在单独实施方式的上下文中描述的某些特征也可以在单个实施方式中组合实现。相反，在单个实施方式的上下文中描述的各种特征也可以在多个实施方式中单独地或以任何合适的子组合来实现。此外，尽管上面可以将特征描述为在某些组合中起作用，并且甚至最初如此要求保护，但是在一些情况下，可以从组合中去除要求保护的组合中的一个或多个特征，并且要求保护的组合可以指向子组合或子组合的变型。
类似地，虽然在附图中以特定顺序描述了操作，但这不应被理解为要求以所示的特定顺序或以序列的顺序执行这些操作，或者要求执行所有示出的操作以获得期望的结果。此外，在本专利文献中描述的实施方式中的各种系统组件的分离不应被理解为在所有实施方式中需要这种分离。
仅描述了几个实施例和示例，并且可以基于在本专利文件中描述和示出的内容来进行其他实现、增强和变化。

Claims (50)

1.一种设备，包括：
衬底；
多个电极，设置在所述衬底上并且能够操作成检测个体的汗液中的分析物；以及
汗液渗透层，包括水凝胶并且具有第一侧和与所述第一侧相对定位的第二侧，其中，所述汗液渗透层的所述第一侧与所述多个电极接触，使得所述多个电极设置在所述衬底与所述汗液渗透层的所述第一侧之间，
其中，所述汗液渗透层配置成通过将自然产生的汗液通过所述汗液渗透层从所述第二侧渗透到所述第一侧从而到达所述多个电极而将包含从所述个体的指尖自然产生的所述分析物的所述汗液转移。
2.根据权利要求1所述的设备，还包括：
处理器，配置成通过将汗液中的所述分析物的浓度与由参考设备测量的血液中的所述分析物的浓度进行比较来估计所述个体的血液中的所述分析物的浓度。
3.根据权利要求2所述的设备，还包括：
存储器，配置成存储指令，所述指令在由所述处理器执行时使所述处理器将来自所述设备的与汗液中的所述分析物的浓度对应的输出信号转换为与血液中的所述分析物的浓度对应的数值。
4.根据权利要求1所述的设备，还包括：
电压调节电路，包括：
电压发生器，联接到所述多个电极，以通过使用汗液中的所述分析物的氧化还原反应来产生电力；以及
能量存储设备，联接到所述电压发生器以存储所产生的电力。
5.根据权利要求4所述的设备，其中，所述电压调节电路在连接到所述多个电极时增大电压，以致使来自所述多个电极的输入信号增大并存储在能量存储设备中。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述多个电极是电化学传感器、基于亲和力的传感器、光学传感器、催化燃料电池或生物催化燃料电池中的一个的一部分。
7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述水凝胶包括以下中的至少一种：聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚丙烯酰胺(PAM)、纤维素材料、琼脂、明胶、琼脂糖、藻酸盐、甘油、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯。
8.根据权利要求7所述的设备，其中，所述水凝胶被构造成具有多个孔，所述孔的孔径至少为50nm，以抑制大部分流体的流动。
9.根据权利要求8所述的设备，其中，所述水凝胶通过在交联后添加模板颗粒并随后从所述水凝胶中除去所述模板颗粒而形成。
10.根据权利要求7的设备，其中，所述纤维素材料包括纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素中的至少一种。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的设备，其中，所述水凝胶在每次使用所述设备后丢弃。
12.根据权利要求7至10中任一项所述的设备，其中，所述水凝胶直接交联在所述多个电极的表面上。
13.根据权利要求7-10中任一项所述的设备，其中，所述水凝胶是可重复使用的。
14.根据权利要求13所述的设备，还包括容器，所述容器配置成用于将所述水凝胶储存在所述容器中并从所述容器中取出所述水凝胶。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的设备，其中，所述分析物是葡萄糖，并且所述多个电极形成包括参考电极、工作电极和相对电极的电化学传感器，其中，所述参考电极包括银，以及其中，所述工作电极包括普鲁士蓝和葡萄糖氧化酶。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的设备，其中，所述分析物是乳酸盐，并且所述多个电极包括电催化阳极和阴极，
其中，所述阴极包括以下中的至少一种：催化剂，配置成促进氧还原反应，包括以下铂、炭黑、碳纳米管、胆红素氧化酶、漆酶、、铂-钴合金、铂-铁合金、铂金合金、铂镍合金中的至少一种；或能够被还原的氧化材料，包括氧化银、氧化镍或氧化锰中的至少一种，以及
其中，所述阳极包括乳酸氧化酶和反应介质。
17.根据权利要求16的设备，其中，所述反应介质包括四硫富瓦烯(TTF)、萘醌(NQ)、二茂铁或二茂铁衍生物中的至少一种。
18.根据权利要求17的设备，其中，所述二茂铁衍生物包括甲基二茂铁或二甲基二茂铁中的至少一种。
19.根据权利要求16的设备，其中，所述反应介质包括四硫富瓦烯四氰基醌二甲烷。
20.根据权利要求1所述的设备，其中，所述多个电极包括第一电极，所述第一电极包括碳质材料、弹性体粘合剂和氧化还原反应活性材料，以及其中，所述第一电极被构造成具有通过添加模板颗粒并随后从所述第一电极去除所述模板颗粒而产生的多孔性程度。
21.根据权利要求20所述的设备，其中，所述碳质材料包括石墨、炭黑、碳纳米管或石墨烯中的一种。
22.根据权利要求20所述的设备，其中，所述弹性体粘合剂包括基于苯乙烯的三嵌段共聚物、氟化橡胶、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚氨酯、共聚酯或聚二甲基硅氧烷中的至少一种。
23.根据权利要求22的设备，其中，所述基于苯乙烯的三嵌段共聚物包括聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯或聚苯乙烯-聚丁烯-聚乙烯-聚苯乙烯中的至少一种。
24.根据权利要求22的设备，其中，所述氟化橡胶包括聚(氟乙烯-四氟丙烯)。
25.根据权利要求9或20所述的设备，其中，所述模板颗粒包括盐、糖、金属或聚合物中的至少一种。
26.根据权利要求25的设备，其中，所述盐包括氯化钠或碳酸氢钠中的至少一种。
27.根据权利要求25所述的设备，其中，所述金属包括Mg或Zn中的至少一种。
28.根据权利要求25的设备，其中，所述糖包括葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖糊精、淀粉或麦芽糖中的至少一种。
29.根据权利要求25的设备，其中，所述聚合物包括聚苯乙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸共聚物、聚乙烯亚胺或聚乙烯醇。
30.根据权利要求20的设备，其中，所述氧化还原反应活性材料包括导电聚合物、2-D材料或MXene中的一种。
31.根据权利要求30所述的设备，其中，所述导电聚合物包括聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐。
32.根据权利要求30所述的设备，其中，所述2-D材料包括二硫化钼。
33.根据权利要求30所述的设备，其中，所述MXene包括Ti2C3、Ti2C、V2C或Ti4N3。
34.根据权利要求1所述的设备，其中，所述多个电极包括所述设备的导电聚合物、氧化还原活性材料和目标分析物分子。
35.根据权利要求34的设备，其中，所述导电聚合物包括通过直接分散沉积或施加恒定电压/电流或重复扫描电压范围达受控的时间量而形成的聚吡咯、聚乙烯亚胺、聚苯胺或聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐中的至少一种。
36.根据权利要求34的设备，其中，所述氧化还原活性材料包括在所述导电聚合物的电沉积期间共沉积到一个或多个电极上的介质或有机染料。
37.根据权利要求34所述的设备，其中，所述目标分析物分子包括皮质醇、胰岛素、左旋多巴或蛋白质中的至少一种，其中，所述多个电极包括通过施加恒定电压、反复扫描的电压范围、水溶液或有机溶液达受控的时间量而形成的分子印迹聚合物电极，使得皮质醇、胰岛素、左旋多巴或蛋白质中的至少一种从所述多个电极洗脱，并且其中，所述分子印迹聚合物电极包括识别腔，所述识别腔选择性地与汗液中的所述分析物结合。
38.一种设备，包括：
压电芯片；
两个或更多个电极，包括阳极电极和阴极电极，所述阳极电极和所述阴极电极形成在所述压电芯片上并且能够操作成检测与化学反应相关的电信号，所述化学反应涉及包含在入射在所述阳极电极和所述阴极电极的表面处的区域中的个体的汗液中的分析物；
电流收集器，包括设置在所述压电芯片与所述两个或更多个电极之间的两个或更多个导电材料结构，以将所述导电材料结构中的至少一个电联接到所述阳极电极，并且将所述导电材料结构中的至少另一个电联接到所述阴极电极；以及
汗液渗透层，包括水凝胶并且具有第一侧和与所述第一侧相对定位的第二侧，其中，所述汗液渗透层的所述第一侧与所述两个或更多个电极接触，并且配置成通过将自然产生的汗液从所述第二侧渗透穿过所述汗液渗透层以被所述个体的指尖按压到所述第一侧从而到达所述两个或更多个电极的表面处的所述区域来转移从所述个体的指尖自然产生的所述汗液，
其中，在用所述个体的指尖按压所述汗液渗透层的所述第二侧时，所述压电芯片经历非破坏性机械变形，由所述压电芯片的非破坏性机械变形产生电能。
39.根据权利要求38所述的设备，其中，所述两个或更多个电极能够操作成基于所检测到的电信号测量所述汗液中的所述分析物的参数。
40.根据权利要求38所述的设备，还包括：
衬底，设置在所述压电芯片的下方；以及
两个或更多个间隔件，设置在所述压电芯片下方和所述衬底上方，以具有促进所述压电芯片的非破坏性机械变形的第一厚度。
41.根据权利要求38的设备，其中，所述水凝胶包括多孔聚乙烯醇(PVA)水凝胶。
42.根据权利要求38所述的设备，其中，所述两个或更多个电极包括三维(3D)碳纳米管(CNT)泡沫。
43.根据权利要求42所述的设备，所述阴极电极包括在所述阴极电极的3D CNT泡沫中的孔或腔内包含铂的颗粒。
44.根据权利要求43所述的设备，其中，所述分析物包括乳酸盐，以及其中，所述阳极电极包括在所述阳极电极的3D CNT泡沫中的孔或腔内的乳酸盐氧化酶(LOx)。
45.根据权利要求44所述的设备，其中，所述阳极电极还包括酶或介质中的至少一种。
46.一种用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中存在的分析物的浓度的方法，所述方法包括：
通过根据权利要求1至45中任一项所述的设备从所述个体的手指将汗液样品沉积到所述设备的所述汗液渗透层上来获得所述汗液样品；
使用来自所述设备的信号获取所述分析物的水平的多个测量值；
对于所述分析物的水平的多个测量值中的每一个，获得所述个体的血液中的所述分析物的浓度的测量值；
获得线性斜率参数和截距参数，所述线性斜率参数和所述截距参数用于所获得的所述个体的血液中的分析物浓度的测量值与所获得的所述个体的汗液中的分析物水平的测量值之间的依赖关系；以及
使用所述线性斜率参数和所述截距参数将对所述个体的汗液中的分析物水平的新测量值转换为所述个体的血液中的分析物浓度的估计值。
47.一种用于确定个体的血液、汗液或间质流体(ISF)中的至少一种中存在的分析物的浓度的方法，所述方法包括：
通过根据权利要求1至45中任一项所述的设备从所述个体的手指将汗液样本沉积到所述设备的所述汗液渗透层上来获得所述汗液样本；
使用来自所述设备的信号获取所述分析物的水平的多个测量值；
对于所述分析物的水平的多个测量值中的每一个，获得所述个体的血液中的所述分析物的浓度的测量值；
获得指数幂参数、指数乘数参数和截距参数，所述指数幂参数、所述指数乘数参数和所述截距参数用于所获得的所述个体的血液中的分析物浓度的测量值与所获得的所述个体的汗液中的分析物水平的测量值之间的依赖关系；以及
使用所述指数幂参数、所述指数乘数参数和所述截距参数将所述个体的汗液中分析物水平的新测量值转换为所述个体的血液中的分析物浓度的估计值。
48.一种用于确定个体的血液中存在的分析物的浓度的方法，所述方法包括：
通过根据权利要求1至45中任一项所述的设备从所述个体的手指将汗液样本沉积到所述设备的所述汗液渗透层上来获得所述汗液样本；
使用来自所述设备的信号获取所述个体的汗液中的所述分析物的水平的多组测量值；
对于所述个体的汗液中的所述分析物的水平的每组测量值，获得所述个体的血液中的所述分析物的浓度的相应组的测量值；
对于所述个体的汗液中的所述分析物的水平的每组测量值，获得线性斜率参数和截距参数的值，用于所述个体的血液中的所述分析物的浓度的该组测量值和相应组的测量值中的测量值之间的依赖关系；
对于所述个体的汗液中的所述分析物的水平的所述多组测量值，确定所述线性斜率参数的平均值和所述截距参数的平均值；以及
基于所确定的所述线性斜率参数的平均值和所确定的所述截距参数的平均值来确定所述个体的血液中的所述分析物的浓度。
49.一种使用汗液分析物产生电力的方法，包括：
将根据权利要求1至45中任一项所述的设备放置在具有汗腺的皮肤表面上，以在所述多个电极中收集用于生物催化反应的汗液分析物，从而从所述设备的所述多个电极产生电流，其中，所述汗液由所述设备通过所述设备的汗液渗透层从被汗腺覆盖的皮肤的手指收集；以及
通过手指按压对所述设备施加压力以从所述多个电极产生电流，从而将能量直接收集在所述设备的高度多孔的电极内或通过电压调节电路收集到存储单元。
50.一种用于确定个体的生物流体分析物的浓度的方法，所述方法包括：
通过根据权利要求1至45中任一项所述的设备从所述个体的手指将汗液样本沉积到所述设备的所述汗液渗透层上来获得所述汗液样本；
使用来自所述设备的自生成信号或开路电压获取所述个体的汗液中的所述生物流体分析物的水平的多个测量值；
对于所述个体的汗液中的所述生物流体分析物的水平的多个测量值中的每一个，通过经由所述多个电极中的阳极和阴极之间的电阻性负载放电，获得没有外部施加恒定电压或电流的电压信号；以及
对于所述个体的汗液中的所述生物流体分析物的水平的多个测量值中的每一个，从所述设备的生物燃料电池中释放电力，所述电力被调节或存储以对从所述多个电极获得信号的电子设备供电。
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