CN117836431A - 对用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的选择 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法，包括：确定或接收针对一个或多个免疫防御反应基因中的每个的第一基因表达谱、和/或针对一个或多个T细胞受体信号传导基因中的每个的第二基因表达谱、和/或针对一个或多个PDE4D7相关基因中的每个的第三基因表达谱的确定的结果，(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；基于(一个或多个)所述第一基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第二基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第三基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱来选择放疗剂量；并且任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
Description
技术领域
本发明涉及一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法，并且涉及一种用于选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的装置。此外，本发明涉及诊断试剂盒、试剂盒的用途、试剂盒在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中的用途、第一、第二和/或第三基因表达谱在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中的用途、以及对应的计算机程序产品。
背景技术
癌症是这样一类疾病：其中一组细胞表现出不受控制的生长、浸润并且有时还表现出不受控制的转移。癌症的这三种恶性特性将它们与良性肿瘤区分开来，良性肿瘤具有自限性且不会发生浸润或转移。前列腺癌(PCa)是男性的第二常见的非皮肤恶性肿瘤，2018年全球新诊断出的病例估计有130万，并且有360000人死亡(参见Bray F.等人的“Globalcancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36cancers in 185countries”(CA Cancer J Clin，第68卷，第6期，第394-424页，2018年))。在美国，大约90％的新病例涉及局限性癌症，这意味着尚未形成转移(参见ACS(美国癌症协会)“Cancer Facts&Figures 2010”，2010年)。
对于原发性局限性前列腺癌的处置，有几种根治性治疗可用，其中，最常用的是手术(根治性前列腺切除术，RP)和辐射治疗(RT)。RT经由外部射束或经由将放射性种子植入前列腺(近距离放疗)或这两者的组合来进行。对于不适合手术或已被诊断患有晚期局限性或区域性肿瘤的患者来说尤其优选。在美国，多达50％的被诊断患有局限性前列腺癌的患者接受了根治性RT(参见ACS，2010年，出处同上)。
在处置后，测量血液中的前列腺癌抗原(PSA)水平以进行疾病监测。血液PSA水平的增大提供了针对癌症复发或进展的生化替代指标。然而，报告的无生化进展生存率(bPFS)的差异很大(参见Grimm P.等人的“Comparative analysis of prostate-specificantigen free survival outcomes for patients with low,intermediate and highrisk prostate cancer treatment by radical therapy.Results from the ProstateCancer Results Study Group”(BJU Int，增刊1，第22-29页，2012年))。对于许多患者，在根治性RT后有5年或甚至10年的bPFS可以高于90％。遗憾的是，对于处于中等复发风险并且特别是处于较高复发风险的患者组，5年的bPFS能够下降到40％左右，这取决于所使用的RT的类型(参见Grimm P.等人，2012年，出处同上)。
大量未经RT处置的原发性局限性前列腺癌患者将经受RP(参见ACS，2010年，出处同上)。在RP后，在最高风险组中平均有60％的患者在5年和10年后经历生化复发(参见Grimm P.等人，2012年，出处同上)。在RP后发生生化进展的情况下，主要挑战之一是不确定这是由于复发的局限性疾病，还是由于一个或多个转移，甚至是由于不会导致临床疾病进展的惰性疾病(参见Dal Pra A.等人的“Contemporary role of postoperativeradiotherapy for prostate cancer”(Transl Androl Urol，第7卷，第3期，第399-413页，2018年)和Herrera F.G.和Berthold D.R.的“Radiation therapy after radicalprostatectomy：Implications for clinicians”(Front Oncol，第6卷，第117期，2016年))。RT根除前列腺床中的剩余的癌细胞是在RP后PSA增大之后挽救生存率的主要处置选项之一。挽救性放疗(SRT)的有效性使18％至90％的患者达到了5年的bPFS，具体取决于多种因素(参见Herrera F.G.和Berthold D.R.，2016年，出处同上，以及Pisansky T.M.等人“Salvage radiation therapy dose response for biochemical failure of prostatecancer after prostatectomy–A multi-institutional observational study”(Int JRadiat Oncol Biol Phys，第96卷，第5期，第1046-1053页，2016年))。
很明显，对于某些患者组，根治性RT或挽救性RT是无效的。RT能够导致的严重副作用(例如，肠道炎症和功能障碍、尿失禁和勃起功能障碍)甚至使他们的情况更加恶化(参见Resnick M.J.等人的“Long-term functional outcomes after treatment forlocalized prostate cancer”(N Engl J Med，第368卷，第5期，第436-445页，2013年)和Hegarty S.E.等人的“Radiation therapy after radical prostatectomy for prostatecancer：Evaluation of complications and influence of radiation timing onoutcomes in a large,population-based cohort”(PLoS One，第10卷，第2期，2015年))。另外，基于医疗保险报销的一个RT疗程的成本的中位值为18000美元，该成本的差异很大，最高达到约40000美元(参见Paravati A.J.等人的“Variation in the cost ofradiation therapy among medicare patients with cancer”(J Oncol Pract，第11卷，第5期，第403-409页，2015年))。这些数字不包括在根治性RT和挽救性RT后的后续护理的可观的纵向成本。
对每个患者的RT有效性的改进预测(无论是在根治性背景中还是在挽救性背景中)都将改进治疗选择和提高潜在生存率。这能够通过以下操作来实现：1)为那些预测RT有效的患者优化RT(例如通过剂量递增或不同的开始时间)，以及2)将预测RT无效的患者引导到可能更有效的处置形式的替代方案。另外，这将减少那些免于无效治疗的患者的痛苦并减少在无效治疗上花费的成本。
对根治性RT的反应预测指标已经进行了大量的研究(参见Hall W.A.等人的“Biomarkers of outcome in patients with localized prostate cancer treatedwith radiotherapy”(Semin Radiat Oncol，第27卷，第11-20页，2016年)和Raymond E.等人的“An appraisal of analytical tools used in predicting clinical outcomesfollowing radiation therapy treatment of men with prostate cancer：Asystematic review”(Radiat Oncol，第12卷，第1期，第56页，2017年)和SRT(参见HerreraF.G.和Berthold D.R.，2016年，出处同上))。这些指标中的许多指标取决于基于血液的生物标志物PSA的浓度。为在RT(根治性以及挽救性)开始前预测反应而研究的度量包括PSA浓度的绝对值、PSA相对于前列腺体积的绝对值、一定时间内的绝对增大量和倍增时间。其他经常考虑的因素是格里森评分和临床肿瘤分期。对于SRT背景，其他因素是相关的，例如，手术切缘状态、RP后复发时间、手术前/围手术期PSA值和临床病理参数。
虽然这些临床变量在各个风险组中的患者分层方面提供了有限的改进，但是仍然需要更好的预测工具。
已经研究了在组织和体液中种类众多的候选生物标志物，但是验证通常很有限并且通常证明预后信息并且不是预测(治疗特异性)值(参见Hall W.A.等人，2016年，出处同上)。当前，商业组织正在验证少数基因表达板。这些基因表达板中的一种或多种基因表达板可以示出对未来的RT的预测值(参见Dal Pra A.等人，2018年，出处同上)。
总之，对于原发性前列腺癌以及手术后环境，仍然强烈需要对RT的反应的更好预测以及放疗的个性化(例如，选择用于放疗的剂量)。
发明内容
本发明的目的是提供一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法、以及一种用于选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的装置，其允许应用更好的挽救性放疗。此外，本发明的另一方面提供诊断试剂盒、试剂盒的用途、试剂盒在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中的用途、(一个或多个)第一、第二和/或第三基因表达谱在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中的用途、以及对应的计算机程序产品。
在本发明的第一方面中，提出了一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法，包括：
-确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱的确定的结果：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，(一个或多个)所述第一基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，和/或
-确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱的确定的结果：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，(一个或多个)所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，和/或
-确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱的确定的结果：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，(一个或多个)所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
-基于(一个或多个)所述第一基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第二基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第三基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱来确定对放疗剂量的所述选择，并且
-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
因此，在实施例中，本发明涉及一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法，包括：
-确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，(一个或多个)所述第一基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，和/或
-确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，(一个或多个)所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，和/或
-确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，(一个或多个)所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
-基于(一个或多个)所述第一基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第二基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第三基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱来确定对放疗剂量的所述选择，并且
-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
在备选实施例中，本发明涉及一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的计算机实施的方法，包括：
-接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱的确定的结果：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，(一个或多个)所述第一基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，和/或
-接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱的确定的结果：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，(一个或多个)所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，和/或
-接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱的确定的结果：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，(一个或多个)所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
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-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
近年来，免疫系统在癌症抑制以及癌症起始、促进和转移中的重要作用已经变得非常明显(参见Mantovani A.等人的“Cancer-related inflammation”(Nature，第454卷，第7203期，第436-444页，2008年)以及Giraldo N.A.等人的“The clinical role of theTME in solid cancer”(Br J Cancer，第120卷，第1期，第45-53页，2019年))。免疫细胞及其分泌的分子构成了肿瘤微环境的重要组成部分，并且大多数免疫细胞能够浸润肿瘤组织。免疫系统和肿瘤相互影响和塑造。因此，抗肿瘤免疫能够防止肿瘤形成，而炎症性肿瘤环境可以促进癌症的起始和增殖。同时，可能以独立于免疫系统的方式起源的肿瘤细胞将通过募集免疫细胞来塑造免疫微环境，并且能够具有促炎作用，同时也抑制抗癌免疫。
肿瘤微环境中的一些免疫细胞要么具有一般的肿瘤促进作用，要么具有一般的肿瘤抑制作用，而另一些免疫细胞则表现出可塑性，并且同时显示出肿瘤促进潜力和肿瘤抑制潜力。因此，肿瘤的整体免疫微环境是以下这些项目的混合物：存在的各种免疫细胞、这些免疫细胞产生的细胞因子，以及这些免疫细胞与肿瘤微环境中的肿瘤细胞和其他细胞的相互作用(参见Giraldo N.A.等人，2019年，出处同上)。
上述关于免疫系统在癌症中的作用原理通常也适用于前列腺癌。慢性炎症与良性和恶性前列腺组织的形成有关(参见Hall W.A.等人，2016年，出处同上)，并且大多数前列腺癌组织样本显示出免疫细胞浸润。具有肿瘤促进作用的特定免疫细胞的存在与较差的预后相关，而其中自然杀伤细胞更活跃的肿瘤显示出更好的对治疗的反应和更长的无复发期(参见Shiao S.L.等人的“Regulation of prostate cancer progression bytumormicroenvironment”(Cancer Lett，第380卷，第1期，第340-348页，2016年))。
虽然治疗会受到肿瘤微环境的免疫成分的影响，但是RT本身会广泛地影响这些成分的构成(参见Barker H.E.等人的“The tumor microenvironment after radiotherapy：Mechanisms of resistance or recurrence”(Nat Rev Cancer，第15卷，第7期，第409-425页，2015年))。因为抑制细胞类型对辐射不太敏感，所以它们的相对数量会增大。相反，造成的辐射损伤会激活细胞生存途径并刺激免疫系统，从而引发炎症反应和免疫细胞募集。净效应是促进肿瘤还是抑制肿瘤尚不确定，但是正在研究其增强癌症免疫治疗的潜力。
本发明基于这样的构思：由于免疫系统和免疫微环境的状态对治疗有效性有影响，因此识别预测这种效果的标志物的能力可以有助于更好地能够选择放疗的剂量。
本发明还基于这样的构思：由于已知的PDE4D7生物标志物已经被证明是放疗反应的良好预测因子，因此识别与PDE47生物标志物高度相关的标志物的能力也可以有助于更好地能够选择放疗的剂量。
免疫反应防御基因
基因组DNA的完整性和稳定性永久处于由各种细胞内部和外部因素(如暴露于辐射、病毒或细菌感染)引起的压力下，以及处于氧化和复制压力下(参见Gasser S.等人的“Sensing of dangerous DNA”(Mechanisms of Aging and Development，第165卷，第33-46页，2017年)。为了维持DNA结构和稳定性，细胞必须能够识别由各种因素引起的所有类型的DNA损伤，如单链或双链断裂等。该过程涉及大量特定蛋白质的参与，这取决于作为DNA识别途径的部分的损伤种类。
最近证据表明，错误定位的DNA(例如，与细胞核相反，非天然地出现在细胞的胞质部分中的DNA)和受损的DNA(例如，在癌症发展过程中通过突变发生的)被免疫系统用于识别受感染或另外患病的细胞，而健康细胞中存在的基因组和线粒体DNA会被DNA识别途径忽略。在患病细胞中，胞质DNA传感蛋白已被证明参与检测细胞胞质中非天然发生的DNA。不同核酸传感蛋白对这种DNA的检测转化为类似的反应，导致核因子κ-B(NF-κB)和I型干扰素(I型IFN)信号传导，然后激活先天免疫系统组分。虽然已知病毒DNA的识别会诱导I型IFN反应，但最近才积累了关于感测DNA损伤可以引发免疫反应的证据。
位于核内体中的TLR9(Toll样受体9)是最早被识别参与DNA免疫识别的DNA传感分子之一，其经由衔接蛋白骨髓分化初级反应蛋白88(MYD88)向下游发出信号。这种相互作用反过来激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB。TLR9还通过在浆细胞样树突细胞(pDC)中通过IkB激酶α(IKKα)激活IRF7来诱导I型干扰素的产生。各种其他DNA免疫受体，包括IFI16(IFN-γ诱导蛋白16)、cGAS(环状DMP-AMP合酶)、DDX41(DEAD-盒解旋酶41)以及ZBP1(Z-DNA结合蛋白1)，与STING(IFN基因的刺激物)相互作用，通过TBK1(TANK结合激酶1)激活IKK复合物和IRF3。ZBP1还通过募集RIP1和RIP3(分别为受体相互作用蛋白1和3)激活NF-κB。虽然解旋酶DHX36(DEAH-盒解旋酶36)与TRID复合物相互作用以诱导NF-κB和IRF-3/7，但DHX9解旋酶在浆细胞样树突细胞中刺激MYD88依赖性信号传导。DNA传感蛋白LRRFIP1(富含亮氨酸重复序列相互作用蛋白)与β-连环蛋白复合以激活IRF3的转录，而AIM2(在黑色素瘤2中不存在)募集衔接蛋白ASC(凋亡斑点样蛋白)以诱导激活caspase-1的炎性体复合物，导致白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18的分泌(参见Gasser S.等人的图1，2017年，出处同上，其提供了导致炎性细胞因子产生和激活先天免疫受体的配体表达的DNA损伤和DNA传感途径的示意图。示出了非同源末端连接途径(橙色)、同源重组(红色)、炎性体(深绿色)、NF-kB和干扰素反应(浅绿色)的成员)。
负责激活癌症中DNA传感途径的因素和机制目前尚未很好阐明。在疾病的所有阶段，识别参与不同癌症类型中IFN表达的肿瘤内DNA种类、传感蛋白和途径将是重要的。除了癌症的治疗靶点外，这些因素也可能具有预后和预测价值。目前正在开发新的DNA传感途径激动剂和拮抗剂并在临床前试验中测试。这种化合物可用于表征DNA传感途径在癌症、自身免疫和潜在地其他疾病的发病机制中的作用。
识别出的免疫防御反应基因AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1分别如下所述识别：将一组538名前列腺癌患者用RP治疗并且将前列腺癌组织与临床参数(例如，病理格里森分级组(pGGG)、病理状态(pT分期))以及相关的结果参数(例如，生化复发(BCR)、转移性复发、前列腺癌特异性死亡(PCa死亡)、挽救性辐射处置(SRT)、挽救性雄激素剥夺治疗(SADT)、化疗(CTX)一起储存。对于这些患者中的每个患者，计算PDE4D7评分并将其分类为四个PDE4D7评分类别，如AlvesdeInda M.等人的“Validation of Cyclic Adenosine MonophosphatePhosphodiesterase-4D7 for its Independent Contribution to Risk Stratificationin a Prostate Cancer Patient Cohort with Longitudinal Biological Outcomes”(Eur Urol Focus，第4卷，第3期，第376-384页，2018年)所述。PDE4D7评分类别1代表PDE4D7表达水平最低的患者样本，而PDE4D7评分类别4代表PDE4D7表达水平最高的患者样本。然后针对PDE4D7评分类别1和4之间的差异基因表达，研究了538名前列腺癌对象的RNASeq表达数据(TPM–每百万转录物)。特别地，其是针对大约20,000个蛋白编码转录物确定的，确定PDE4D7评分类别1患者的平均表达水平是否高于PDE4D7评分类别4患者的平均表达水平的两倍。这个分析获得637个基因的PDE4D7评分类别1/PDE4D7评分类别4的比率>2，在四个PDE4D7评分类别中的每个类别的最小平均表达为1TPM。然后进一步对这637个基因进行分子途径分析(www.david.ncifcrf.gov)，从而产生了一系列富集的注释簇。注释簇#2示出30个基因的富集(富集评分：10.8)，这些基因具有对病毒的防御反应、病毒基因组复制的负调控以及I型干扰素信号传导的功能。进一步的热图分析证实，这些免疫防御反应基因在PDE4D7评分类别1患者的样本中的表达通常高于在PDE4D7评分类别4患者的样本。具有对病毒的防御反应、负调控病毒基因组复制以及I型干扰素信号传导功能的基因类别通过文献检索进一步富集至61个基因以识别具有相同分子功能的其他基因。基于区分死于前列腺癌的患者与未死于前列腺癌的患者的组合能力，从61个基因中进行进一步选择，获得一组优选的14个基因。结果发现，与总患者队列(#538)和在手术后疾病复发后接受挽救性RT(SRT)的151名患者的子队列相比，这些基因低表达的子队列中发生的事件数量(转移、前列腺癌特异性死亡)更多。
T细胞受体信号传导基因
可以在不同水平下引发针对病原体的免疫反应：存在物理屏障，诸如皮肤，以防止入侵者进入。如果被破坏，先天免疫发挥作用；第一个快速的非特异性反应。如果这不够，则引发适应性免疫反应。这是更具体的，并且在第一次遇到病原体时需要时间来发展。淋巴细胞通过与来自先天免疫系统的激活的抗原呈递细胞相互作用而被激活，并且还负责维持记忆以便在下次遇到相同病原体时进行更快的反应。
由于淋巴细胞在活化时是高度特异性的且有效的，因此它们因其识别自身的能力而受到阴性选择，这是一种称为中枢耐受的过程。由于并非所有自身抗原都在选择位点处表达，因此也进化了外周耐受机制，诸如在不存在共刺激的情况下TCR的连接、抑制性共受体的表达和通过Treg的抑制。活化和抑制之间的平衡紊乱可能分别导致自身免疫病症或免疫缺陷和癌症。
T细胞活化可以具有不同的功能后果，这取决于所涉及的T细胞类型的位置。CD8+T细胞分化成细胞毒性效应细胞，而CD4+T细胞可以分化成Th1(IFNγ分泌和促进细胞介导的免疫)或Th2(IL4/5/13分泌和促进B细胞和体液免疫)。向其他最近识别的T细胞亚群的分化也是可能的，例如Treg，其对免疫活化具有抑制作用(参见Mosenden R.和Tasken K.的“Cyclic AMP-mediated immune regulation–Overview of mechanisms of action in T-cells”(Cell Signal，第23卷，第6期，第1009-1016页，2011年)(特别是的图4，其是T细胞活化及其通过PKA的调节)、以及Tasken K.和Ruppelt A.的“Negative regulation of T-cell receptor activation by the cAMP-PKA-Csk signaling pathway in T-celllipid rafts”(Front Biosci，第11卷，第2929-2939页，2006年))。
PKA和PDE4调节的信号传导两者与TCR诱导的T细胞活化相交以微调其调节，具有相反的效应(参见Abrahamsen H.等人的“TCR-and CD28-mediated recruitment ofphosphodiesterase 4to lipid rafts potentiates TCR signaling”(J Immunol，第173卷，第4847-4848页，2004年)，特别是图6，其示出了PKA和PDE4对TCR活化的相反效应)。连接这些效应物的分子是环AMP(cAMP)，细胞外配体作用的细胞内第二信使。在T细胞中，其介导前列腺素、腺苷、组胺、β-肾上腺素能激动剂、神经肽激素和β-内啡肽的作用。这些细胞外分子与GPCR的结合导致其构象变化、刺激性亚基的释放和腺苷酸环化酶(AC)的随后活化，所述腺苷酸环化酶将ATP水解为cAMP(参见Abrahamsen H.等人(2004年，出处同上)的图6)。尽管不是唯一的一个，但PKA是cAMP信号传导的主要效应物(参见Mosenden R.和Tasken K.(2011年，出处同上)以及Tasken K.和Ruppelt A.(2006年，出处同上)。在功能水平处，cAMP的增加的水平导致T细胞中的减少的IFNγ和IL-2产生(参见Abrahamsen H.等人(2004年，出处同上))。除了干扰TCR活化之外，PKA具有更多得多的效应物(参见Torheim E.A.的“Immunity Leashed–Mechanisms of Regulation in the Human Immune System”(Thesisfor the degree of Philosophiae Doctor(PhD)，The Biotechnology Centre of Ola，University of Oslo，Norway，2009年)的图15)。
在幼稚T细胞中，过度磷酸化的PAG将Csk靶向脂筏。经由Ezrin-EBP50-PAG支架复合体PKA靶向Csk。通过PKA的特异性磷酸化，Csk可以负调节Lck和Fyn以抑制其活性并下调T细胞活化(参见Abrahamsen H.等人(2004年，出处同上)的图6)。在TCR活化后，PAG被去磷酸化，并且Csk从筏中释放。进行T细胞活化需要Csk的解离。在相同的时间过程中，形成Csk-G3BP复合物，并且似乎将Csk隔离在脂筏外(参见Mosenden R.和Tasken K.(2011，出处同上)以及Tasken K.和Ruppelt A.(2006，出处同上))。
相比之下，组合的TCR和CD28刺激介导环核苷酸磷酸二酯酶PDE4向脂质筏的募集，这增强了cAMP降解(参见Abrahamsen H.等人(2004年，出处同上)的图6)。这样一来，TCR诱导的cAMP产生被抵消，并且T细胞免疫反应增强。在单独的TCR刺激后，PDE4募集可能太低而不能完全降低cAMP水平，并且因此不能发生最大T细胞活化(参见Abrahamsen H.等人(2004年，出处同上)的图6)。
因此，通过主动抑制近端TCR信号传导，经由cAMP-PKA-CSK的信号传导被认为设定了T细胞活化的阈值。PDEs的募集能够遇到这种抑制。通过AC、PKA和PDE的多种同种型的表达来实现组织或细胞类型特异性调节。如上所述，需要严格调节活化和抑制之间的平衡以防止自身免疫病症、免疫缺陷和癌症的发展。
识别的T细胞受体信号传导基因CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70被识别如下：用RP处置一组538名前列腺癌患者，并将前列腺癌组织与临床(例如，病理格里森分级组(pGGG)、病理状态(pT阶段))以及相关结果参数(例如，生化复发(BCR)、转移性复发、前列腺癌特异性死亡(PCa死亡)、挽救性辐射处置(SRT)、挽救性雄激素剥夺治疗(SADT)、化学治疗(CTX))一起储存。对于这些患者中的每个，计算PDE4D7评分并将其分类为四个PDE4D7评分类别，如Alves deInda M.等人的“Validation of Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase-4D7 forits Independent Contribution to Risk Stratification in a Prostate CancerPatient Cohort with Longitudinal Biological Outcomes”(Eur Urol Focus，第4卷，第3期，第376-384页，2018年)中所述。PDE4D7评分类别1表示PDE4D7表达水平最低的患者样本，而PDE4D7评分类别4表示PDE4D7表达水平最高的患者样本。然后针对PDE4D7评分类别1和4之间的差异基因表达研究538名前列腺癌对象的RNASeq表达数据(TPM-每百万转录物)。特别地，针对约20000种蛋白质编码转录物确定PDE4D7评分1类患者的平均表达水平是否是PDE4D7评分4类患者的平均表达水平的两倍以上。该分析导致637个基因，其中，PDE4D7评分类别1/PDE4D7评分类别4的比率>2，其中，在四个PDE4D7评分类别的每个中最小平均表达为1TPM。这637个基因然后进一步经受分子途径分析(www.david.ncifcrf.gov)，这产生一系列富集的注释簇。注释簇#6证明了17个基因中的富集(富集评分：5.9)，其在原发性免疫缺陷和T细胞受体信号传导的活化中具有功能。进一步的热图分析证实，这些T细胞受体信号传导基因在来自PDE4D7评分类别1的患者的样本中的表达通常高于来自PDE4D7评分类别4的患者的表达。
PDE4D7相关基因
识别的PDE4D7相关基因ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2被识别如下：我们已经在571名前列腺癌患者在接近60000个转录物上生成的RNAseq数据中识别了与该数据中已知生物标志物PDE4D7的表达相关的一系列基因。通过皮尔逊相关进行571个样本上的这些基因中的任一个与PDE4D7的表达之间的相关性，并且在正相关的情况下表达为0至1之间的值，或在负相关的情况下表达为-1至0之间的值。
相关系数的等式为：
其中，和/>分别是跨所有样本的样本均值AVERAGE(PDE4D7)和AVERAGE(基因)。作为用于计算相关系数的输入数据，我们使用PDE4D7评分(参见Alves de Inda M.等人，2018年，同上)和RNAseq确定的每个感兴趣基因的TPM基因表达值(参见下文)。
在约60000个转录物中的任一个的表达与PDE4D7的表达之间识别的最大负相关系数为-0.38，而在约60000个转录物中的任一个的表达与PDE4D7的表达之间识别的最大正相关系数为+0.56。我们选择了相关性范围-0.31至-0.38以及+0.41至+0.56中的基因。我们识别了总共77个匹配这些特征的转录物。从这77个转录物中，我们通过在186名患者的子队列中迭代地测试Cox回归组合模型来选择八个PDE4D7相关基因ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，所述186名患者由于手术后生化复发而经历挽救性辐射处置(SRT)。测试的临床终点是SRT开始后前列腺癌特异性死亡。用于选择八个基因的边界条件由多变量Cox回归中的p值对于保留在模型中的所有基因<0.1的限制给出。
术语“ABCC5”是指人类ATP结合盒亚家族C成员5基因(Ensembl：ENSG00000114770)，例如是指NCBI参考序列NM_001023587.2或NCBI参考序列NM_005688.3中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中阐述的核苷酸序列，其对应于ABCC5转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“ABCC5”还涉及例如SEQ ID NO:3或SEQ IDNO:4中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码ABCC5多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_001018881.1或NCBI蛋白质加入参考序列NP_005679中定义的蛋白质序列。
术语“ABCC5”还包括与ABCC5示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“AIM2”是指黑色素瘤缺乏因子2基因(Ensembl：ENSG00000163568)，例如NCBI参考序列NM_004833中定义的序列，特别是SEQ ID NO:5中阐述的核苷酸序列，其对应于上述AIM2转录物的NCBI参考序列的序列，并且“AIM2”还涉及例如SEQ ID NO:6中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码AIM2多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_004824定义的蛋白质序列。
术语“AIM2”还包括与AIM2示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:5中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:6中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:6中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:5中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“APOBEC3A”是指载脂蛋白B mRNA编辑酶催化亚基3A基因(Ensembl：ENSG00000128383)，例如如NCBI参考序列NM_145699定义的序列，特别地，如SEQ ID NO:7中阐述的核苷酸序列，其对应于上述APOBEC3A转录物的NCBI参考序列的序列，并且“APOBEC3A”还涉及例如如SEQ ID NO:8中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码APOBEC3A多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_663745中定义的蛋白质序列。
术语“APOBEC3A”还包括与APOBEC3A示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQID NO:7中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:8中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:8中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:7中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CD2”是指分化簇2基因(Ensembl：ENSG00000116824)，例如是指NCBI参考序列NM_001767中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:9中阐述的核苷酸序列，其对应于CD2转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CD2”还涉及例如SEQ ID NO:10中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CD2多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_001758中定义的蛋白质序列。
术语“CD2”还包括与CD2示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:9中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:10中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:10中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:9中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CD247”是指分化簇247基因(Ensembl：ENSG00000198821)，例如是指NCBI参考序列NM_000734或NCBI参考序列NM_198053中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:11或SEQIDNO:12中阐述的核苷酸序列，其对应于CD247转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CD247”还涉及例如SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CD247多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_000725和NCBI蛋白质加入参考序列NP_932170中定义的蛋白质序列。
术语“CD247”还包括与CD247示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CD28”是指分化簇28基因(Ensembl：ENSG00000178562)，例如是指NCBI参考序列NM_006139或NCBI参考序列NM_001243078中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:15或SEQIDNO:16中阐述的核苷酸序列，其对应于CD28转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CD28”还涉及例如SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CD28多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_006130和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001230007中定义的蛋白质序列。
术语“CD28”还包括与CD28示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CD3E”是指分化簇3E基因(Ensembl：ENSG00000198851)，例如是指NCBI参考序列NM_000733中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:19中阐述的核苷酸序列，其对应于CD3E转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CD3E”还涉及例如SEQ ID NO:20中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CD3E多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_000724中定义的蛋白质序列。
术语“CD3E”还包括与CD3E示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:19中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:20中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:20中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:19中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CD3G”是指分化簇3G基因(Ensembl：ENSG00000160654)，例如是指NCBI参考序列NM_000073中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:21中阐述的核苷酸序列，其对应于CD3G转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CD3G”还涉及例如SEQ ID NO:22中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CD3G多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_000064中定义的蛋白质序列。
术语“CD3G”还包括与CD3G示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:21中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:22中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:22中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:21中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CD4”是指分化簇4基因(Ensembl：ENSG00000010610)，例如是指NCBI参考序列NM_000616中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:23中阐述的核苷酸序列，其对应于CD4转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CD4”还涉及例如SEQ ID NO:24中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CD4多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_000607中定义的蛋白质序列。
术语“CD4”还包括与CD4示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:23中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:24中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:24中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:23中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CIAO1”是指胞质铁-硫组装组分1基因(Ensembl：ENSG00000144021)，例如如NCBI参考序列NM_004804定义的序列，特别是如SEQ ID NO:25中阐述的核苷酸序列，其对应于上述CIAO1转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“CIAO1”还涉及例如SEQ ID NO:26中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CIAO1多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_663745定义的蛋白质序列。
术语“CIAO1”还包括与CIAO1示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:25中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:26中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ IDNO:26中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:25中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CSK”是指C-Terminal Src Kinase基因(Ensembl：ENSG00000103653)，例如是指NCBI参考序列NM_004383中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:27中阐述的核苷酸序列，其对应于CSK转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CSK”还涉及例如SEQ ID NO:28中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CSK多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_004374中定义的蛋白质序列。
术语“CSK”还包与对CSK示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:27中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:28中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:28中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:27中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“CUX2”是指人类切割样同源框2基因(Ensembl：ENSG00000111249)，例如是指NCBI参考序列NM_015267.3中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:29中阐述的核苷酸序列，其对应于CUX2转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“CUX2”还涉及例如SEQ ID NO:30中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码CUX2多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_056082.2中定义的蛋白质序列。
术语“CUX2”还包括与CUX2示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:29中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:30中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:30中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:29中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“DDX58”是指DExD/H-盒解旋酶58基因(Ensembl：ENSG00000107201)，例如如NCBI参考序列NM_014314定义的序列，特别是如SEQ ID NO:31中阐述的核苷酸序列，其对应于上述DDX58转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“DDX58”还涉及例如SEQ ID NO:32中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码DDX58多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_055129定义的蛋白质序列。
术语“DDX58”还包括与DDX58示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:31中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:32中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:32中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:31中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“DHX9”是指DExD/H-盒解旋酶9基因(Ensembl：ENSG00000135829)，例如NCBI参考序列NM_001357定义的序列，特别是如SEQ ID NO:33中阐述的核苷酸序列，其对应于上述DHX9转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“DHX9”还涉及例如如SEQ ID NO:34中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码DHX9多肽的NCBI蛋白质序列登录参考序列NP_001348中定义的蛋白质序列。
术语“DHX9”还包括与DHX9示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:33中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:34中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:34中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:33中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“EZR”是指Ezrin基因(Ensembl：ENSG00000092820)，例如是指NCBI参考序列NM_003379中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:35中阐述的核苷酸序列，其对应于EZR转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“EZR”还涉及例如SEQ ID NO:36中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码EZR多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_003370中定义的蛋白质序列。
术语“EZR”还包括与EZR示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:35中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:36中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:36中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:35中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“FYN”是指FYN原癌基因(Ensembl：ENSG00000010810)，例如是指NCBI参考序列NM_002037或NCBI参考序列NM_153047或NCBI参考序列NM_153048中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:37或SEQ ID NO:38或SEQ ID NO:39中阐述的核苷酸序列，其对应于FYN转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“FYN”还涉及例如SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:41或SEQ IDNO:42中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码FYN多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_002028和NCBI蛋白质加入参考序列NP_694592和NCBI蛋白质加入参考序列XP_005266949中定义的蛋白质序列。
术语“FYN”还包括与FYN示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:37或SEQ IDNO:38或SEQ ID NO:39中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:41或SEQ IDNO:42中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:37或SEQ ID NO:38或SEQ ID NO:39中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“IFI16”是指干扰素γ诱导蛋白16基因(Ensembl：ENSG00000163565)，例如如NCBI参考序列NM_005531中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:43中阐述的核苷酸序列，其对应于上述IFI16转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“IFI16”还涉及例如SEQ ID NO:44中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码IFI16多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_005522中定义的蛋白质序列。
术语“IFI16”还包括与IFI16示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:43中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:44中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:44中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:43中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“IFIH1”是指由干扰素诱导解旋酶C结构域1基因(Ensembl：ENSG00000115267)，例如如NCBI参考序列NM_022168中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:45中阐述的核苷酸序列，其对应于上述IFIH1转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“IFIH1”还涉及例如如SEQ ID NO:46中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码IFIH1多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_071451中定义的蛋白质序列。
术语“IFIH1”还包括与IFIH1示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:45中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:46中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:46中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:45中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“IFIT1”是指干扰素诱导蛋白三角形四肽重复1基因(Ensembl：ENSG00000185745)，例如NCBI参考序列NM_001270929或NCBI参考序列NM_001548.5中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:47或SEQ ID NO:48中阐述的核苷酸序列，其对应于上述IFIT1转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“IFIT1”还涉及例如SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码IFIT1多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_001257858和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001539中定义的蛋白质序列。
术语“IFIT1”还包括与IFIT1示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:47或SEQ IDNO:48中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:47或SEQ ID NO:48中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“IFIT3”是指干扰素诱导蛋白三角形四肽重复3基因(Ensembl：ENSG00000119917)，例如NCBI参考序列NM_001031683中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:51中阐述的核苷酸序列，其对应于上述IFIT3转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“IFIT3”还涉及例如如SEQ ID NO:52中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码IFIT3多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_001026853中定义的蛋白质序列。
术语“IFIT3”还包括与IFIT3示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:51中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:52中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:52中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:51中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“KIAA1549”是指人类KIAA1549基因(Ensembl：ENSG00000122778)，例如是指NCBI参考序列NM_020910或NCBI参考序列NM_001164665中定义的序列，特别是指SEQ IDNO:53或SEQ ID NO:54中阐述的核苷酸序列，其对应于KIAA1549转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“KIAA1549”还涉及例如SEQ ID NO:55或SEQ ID NO:56中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码KIAA1549多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_065961和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001158137中定义的蛋白质序列。
术语“KIAA1549”还包括与KIAA1549示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQID NO:53或SEQ ID NO:54中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:55或SEQ ID NO:56中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:55或SEQ ID NO:56中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:53或SEQ ID NO:54中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“LAT”是指T细胞活化衔接因子基因(Ensembl：ENSG00000213658)，例如是指NCBI参考序列NM_001014987或NCBI参考序列NM_014387中定义的序列，特别是指SEQ IDNO:57或SEQ ID NO:58中阐述的核苷酸序列，其对应于LAT转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“LAT”还涉及例如SEQ ID NO:59或SEQ ID NO:60中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码LAT多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_001014987和NCBI蛋白质加入参考序列NP_055202中定义的蛋白质序列。
术语“LAT”还包括与LAT示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:57或SEQ ID NO:58中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:59或SEQ ID NO:60中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:59或SEQ ID NO:60中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:57或SEQ ID NO:58中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“LCK”是指LCK原癌基因(Ensembl：ENSG00000182866)，例如是指NCBI参考序列NM_005356中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:61中阐述的核苷酸序列，其对应于LCK转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“LCK”还涉及例如SEQ ID NO:62中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码LCK多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_005347中定义的蛋白质序列。
术语“LCK”还包括与LCK示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:61中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:62中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:61中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“LRRFIP1”是指LRR结合FLII相互作用蛋白1基因(Ensembl：ENSG00000124831)，例如NCBI参考序列NM_004735或NCBI参考序列NM_001137550或NCBI参考序列NM_001137553或NCBI参考序列NM_001137552中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64或SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66中阐述的核苷酸序列，其对应于上述LRRFIP1转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“LRRFIP1”还涉及例如SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68或SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:70中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码LRRFIP1多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_004726和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001131022和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001131025和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001131024中定义的蛋白质序列。
术语“LRRFIP1”还包括与LRRFIP1示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ IDNO:63或SEQ ID NO:64或SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQID NO:67或SEQ ID NO:68或SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:70中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68或SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:70中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:63或SEQ ID NO:64或SEQ ID NO:65或SEQ ID NO:66中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“MYD88”是指MYD88先天免疫信号转导衔接蛋白基因(Ensembl：ENSG00000172936)，例如NCBI参考序列NM_001172567或NCBI参考序列NM_001172568或NCBI参考序列NM_001172569或NCBI参考序列NM_001172566或NCBI参考序列NM_002468中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:71或SEQ ID NO:72或SEQ ID NO:73或SEQ ID NO:74或SEQ IDNO:75中阐述的核苷酸序列，其对应于上述MYD88转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“MYD88”还涉及例如SEQ ID NO:76或SEQ ID NO:77或SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79或SEQID NO:80中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码MYD88多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_001166038和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001166039和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001166040和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001166037和NCBI蛋白质登记参考序列NP_002459中定义的蛋白质序列。
术语“MYD88”还包括与MYD88示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:71或SEQ ID NO:72或SEQ ID NO:73或SEQ ID NO:74或SEQ ID NO:75中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:76或SEQ ID NO:77或SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79或SEQ ID NO:80中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:76或SEQ ID NO:77或SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79或SEQ ID NO:80中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:71或SEQ ID NO:72或SEQ ID NO:73或SEQ ID NO:74或SEQ ID NO:75中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“OAS1”是指2’-5’-寡腺苷酸合成酶1基因(Ensembl：ENSG00000089127)，例如NCBI参考序列NM_001320151或NCBI参考序列NM_002534或NCBI参考序列NM_001032409或NCBI参考序列NM_016816中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:82或SEQ IDNO:83或SEQ ID NO:84中阐述的核苷酸序列，其对应于上述OAS1转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“OAS1”还涉及例如SEQ ID NO:85或SEQ ID NO:86或SEQ ID NO:87或SEQ IDNO:88中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码OAS1多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_001307080和NCBI蛋白质登录参考序列NP_002525和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001027581和NCBI蛋白质登录参考序列NP_058132中定义的蛋白质序列。
术语“OAS1”还包括与OAS1示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:81或SEQ IDNO:82或SEQ ID NO:83或SEQ ID NO:84中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:85或SEQ ID NO:86或SEQ ID NO:87或SEQ ID NO:88中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:85或SEQ ID NO:86或SEQ ID NO:87或SEQ ID NO:88中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:82或SEQ ID NO:83或SEQ ID NO:84中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“PAG1”是指具有鞘糖脂微结构域1的磷蛋白膜锚定物基因(Ensembl：ENSG00000076641)，例如是指NCBI参考序列NM_018440中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:89中阐述的核苷酸序列，其对应于PAG1转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“PAG1”还涉及例如SEQ ID NO:90中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码PAG1多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_060910中定义的蛋白质序列。
术语“PAG1”还包括与PAG1示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:89中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:90中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:90中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:89中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“PDE4D”是指人类磷酸二酯酶4D基因(Ensembl：ENSG00000113448)，例如是指NCBI参考序列NM_001104631或NCBI参考序列NM_001349242或NCBI参考序列NM_001197218或NCBI参考序列NM_006203或NCBI参考序列NM_001197221或NCBI参考序列NM_001197220或NCBI参考序列NM_001197223或NCBI参考序列NM_001165899或NCBI参考序列NM_001165899中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:91或SEQ ID NO:92或SEQ ID NO:93或SEQ ID NO:94或SEQ ID NO:95或SEQ ID NO:96或SEQ ID NO:97或SEQ ID NO:98或SEQ ID NO:99中阐述的核苷酸序列，其对应于PDE4D转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“PDE4D”还涉及例如SEQ ID NO:100或SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102或SEQ ID NO:103或SEQ ID NO:104或SEQ ID NO:105或SEQ ID NO:106或SEQ ID NO:107或SEQ ID NO:108中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码PDE4D多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_001098101和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001336171和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001184147和NCBI蛋白质加入参考序列NP_006194和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001184150和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001184149和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001184152和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001159371和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001184148中定义的蛋白质序列。
术语“PDE4D”还包括与PDE4D示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:91或SEQ ID NO:92或SEQ ID NO:93或SEQ ID NO:94或SEQ ID NO:95或SEQ ID NO:96或SEQID NO:97或SEQ ID NO:98或SEQ ID NO:99中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:100或SEQID NO:101或SEQ ID NO:102或SEQ ID NO:103或SEQ ID NO:104或SEQ ID NO:105或SEQ IDNO:106或SEQ ID NO:107或SEQ ID NO:108中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:100或SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102或SEQ ID NO:103或SEQ ID NO:104或SEQ ID NO:105或SEQ ID NO:106或SEQ IDNO:107或SEQ ID NO:108中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:91或SEQ IDNO:92或SEQ ID NO:93或SEQ ID NO:94或SEQ ID NO:95或SEQ ID NO:96或SEQ ID NO:97或SEQ ID NO:98或SEQ ID NO:99中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“PRKACA”是指蛋白激酶cAMP活化的催化亚基α基因(Ensembl：ENSG00000072062)，例如是指NCBI参考序列NM_002730或NCBI参考序列NM_207518中定义的序列，特别是指SEQ IDNO:109或SEQ ID NO:110中阐述的核苷酸序列，其对应于PRKACA转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“PRKACA”还涉及例如SEQ ID NO:111或SEQ IDNO:112中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码PRKACA多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_002721和NCBI蛋白质加入参考序列NP_997401中定义的蛋白质序列。
术语“PRKACA”还包括与PRKACA示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ IDNO:109或SEQ ID NO:110中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:112中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:112中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:109或SEQ ID NO:110中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“PRKACB”是指蛋白激酶cAMP活化的催化亚基β基因(Ensembl：ENSG00000142875)，例如是指NCBI参考序列NM_002731或NCBI参考序列NM_182948或NCBI参考序列NM_001242860或NCBI参考序列NM_001242859或NCBI参考序列NM_001242858或NCBI参考序列NM_001242862或NCBI参考序列NM_001242861或NCBI参考序列NM_001300915或NCBI参考序列NM_207578或NCBI参考序列NM_001242857或NCBI参考序列NM_001300917中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:113或SEQ ID NO:114或SEQ ID NO:115或SEQ ID NO:116或SEQ ID NO:117或SEQ ID NO:118或SEQ ID NO:119或SEQ ID NO:120或SEQ ID NO:121或SEQ ID NO:122或SEQ ID NO:123中阐述的核苷酸序列，其对应于PRKACB转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“PRKACB”还涉及例如SEQ ID NO:124或SEQ ID NO:125或SEQ IDNO:126或SEQ ID NO:127或SEQ ID NO:128或SEQ ID NO:129或SEQ ID NO:130或SEQ IDNO:131或SEQ ID NO:132或SEQ ID NO:133或SEQ ID NO:134中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码PRKACB多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_002722和NCBI蛋白质加入参考序列NP_891993和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001229789和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001229788和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001229787和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001229791和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001229790和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001287844和NCBI蛋白质加入参考序列NP_997461和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001229786和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001287846中定义的蛋白质序列。
术语“PRKACB”还包括与PRKACB示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ IDNO:113或SEQ ID NO:114或SEQ ID NO:115或SEQ ID NO:116或SEQ ID NO:117或SEQ IDNO:118或SEQ ID NO:119或SEQ ID NO:120或SEQ ID NO:121或SEQ ID NO:122或SEQ IDNO:123中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:124或SEQ ID NO:125或SEQ ID NO:126或SEQID NO:127或SEQ IDNO:128或SEQ ID NO:129或SEQ ID NO:130或SEQ ID NO:131或SEQ IDNO:132或SEQ ID NO:133或SEQ ID NO:134中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:124或SEQ ID NO:125或SEQ IDNO:126或SEQ ID NO:127或SEQ ID NO:128或SEQ ID NO:129或SEQID NO:130或SEQ ID NO:131或SEQ ID NO:132或SEQ ID NO:133或SEQ ID NO:134中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:113或SEQ ID NO:114或SEQ ID NO:115或SEQ ID NO:116或SEQ ID NO:117或SEQ ID NO:118或SEQ ID NO:119或SEQ ID NO:120或SEQ ID NO:121或SEQ ID NO:122或SEQ ID NO:123中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“PTPRC”是指蛋白酪氨酸磷酸酶受体C型基因(Ensembl：ENSG00000081237)，例如是指NCBI参考序列NM_002838或NCBI参考序列NM_080921中定义的序列，特别是指SEQID NO:135或SEQ ID NO:136中阐述的核苷酸序列，其对应于PTPRC转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“PTPRC”还涉及例如SEQ ID NO:137或SEQ ID NO:138中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码PTPRC多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_002829和NCBI蛋白质加入参考序列NP_563578中定义的蛋白质序列。
术语“PTPRC”还包括与PTPRC示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:135或SEQ ID NO:136中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:137或SEQ ID NO:138中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:137或SEQ ID NO:138中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:135或SEQ ID NO:136中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“RAP1GAP2”是指人类RAP1 GTP酶激活蛋白2基因(ENSG00000132359)，例如是指NCBI参考序列NM_015085或NCBI参考序列NM_001100398或NCBI参考序列NM_001330058中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:139或SEQ ID NO:140或SEQ ID NO:141中阐述的核苷酸序列，其对应于RAP1GAP2转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“RAP1GAP2”还涉及例如SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码RAP1GAP2多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_055900和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001093868和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001316987中定义的蛋白质序列。
术语“RAP1GAP2”还包括与RAP1GAP2示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQID NO:139或SEQ ID NO:140或SEQ ID NO:141中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:40或SEQ IDNO:41或SEQ ID NO:42中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:139或SEQ ID NO:140或SEQ ID NO:141中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“SLC39A11”是指人类溶质载体家族39成员11基因(Ensembl：ENSG00000133195)，例如是指NCBI参考序列NM_139177或NCBI参考序列NM_001352692中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:145或SEQ ID NO:146中阐述的核苷酸序列，其对应于SLC39A11转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“SLC39A11”还涉及例如SEQ ID NO:147或SEQ ID NO:148中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码SLC39A11多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_631916和NCBI蛋白质加入参考序列NP_001339621中定义的蛋白质序列。
术语“SLC39A11”还包括与SLC39A11示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQID NO:145或SEQ ID NO:146中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:147或SEQ ID NO:148中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:147或SEQ ID NO:148中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:145或SEQ ID NO:146中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“TDRD1”是指人类含有都铎结构域1基因(Ensembl：ENSG00000095627)，例如是指NCBI参考序列NM_198795中定义的序列，特别是指SEQ ID NO:149中阐述的核苷酸序列，其对应于TDRD1转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“TDRD1”还涉及例如SEQID NO:150中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码TDRD1多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_942090中定义的蛋白质序列。
术语“TDRD1”还包括与TDRD1示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:149中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:150中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ IDNO:150中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:149中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“TLR8”是指Toll样受体8基因(Ensembl：ENSG00000101916)，例如NCBI参考序列NM_138636或NCBI参考序列NM_016610中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:151或SEQ IDNO:152中阐述的核苷酸序列，其对应于上述TLR8转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“TLR8”还涉及例如SEQ ID NO:153或SEQ ID NO:154中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码TLR8多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_619542和NCBI蛋白质登录参考序列NP_057694中定义的蛋白质序列。
术语“TLR8”还包括与TLR8示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:151或SEQ ID NO:152中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:153或SEQ ID NO:154中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:153或SEQ ID NO:154中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:151或SEQ ID NO:152中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“VWA2”是指人类含有血管性血友病因子A结构域2基因(Ensembl:ENSG00000165816)，例如是指NCBI参考序列NM_001320804中定义的序列，特别是指SEQ IDNO:155中阐述的核苷酸序列，其对应于VWA2转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“VWA2”还涉及例如SEQ ID NO:156中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码VWA2多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_001307733中定义的蛋白质序列。
术语“VWA2”还包括与VWA2示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:155中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:156中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:156中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:155中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“ZAP70”是指T细胞受体相关蛋白激酶70基因(Ensembl：ENSG00000115085)，例如是指NCBI参考序列NM_001079或NCBI参考序列NM_207519中定义的序列，特别是指SEQID NO:157或SEQ ID NO:158中阐述的核苷酸序列，其对应于ZAP70转录物的上述NCBI参考序列的序列，并且术语“ZAP70”还涉及例如SEQ ID NO:159或SEQ ID NO:160中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码ZAP70多肽的NCBI蛋白质加入参考序列NP_001070和NCBI蛋白质加入参考序列NP_997402中定义的蛋白质序列。
术语“ZAP70”还包括与ZAP70示出高度同源性的核苷酸序列，例如，与SEQ ID NO:157或SEQ ID NO:158中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:159或SEQ ID NO:160中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:159或SEQ ID NO:160中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的编码氨基酸序列的核酸序列，或与SEQ ID NO:157或SEQ ID NO:158中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的被核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“ZBP1”是指Z-DNA结合蛋白1基因(Ensembl：ENSG00000124256)，例如NCBI参考序列NM_030776或NCBI参考序列NM_001160418或NCBI参考序列NM_001160419中定义的序列，特别是如SEQ ID NO:161或SEQ ID NO:162或SEQ ID NO:163中阐述的核苷酸序列，其对应于上述ZBP1转录物的NCBI参考序列的序列，并且术语“ZBP1”还涉及例如SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:165或SEQ ID NO:166中阐述的对应的氨基酸序列，其对应于编码ZBP1多肽的NCBI蛋白质登录参考序列NP_110403和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001153890和NCBI蛋白质登录参考序列NP_001153891中定义的蛋白质序列。
术语“ZBP1”还包括与ZBP1示出高度同源性的核苷酸序列，例如与SEQ ID NO:161或SEQ ID NO:162或SEQ ID NO:163中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列，或与SEQ ID NO:164或SEQ IDNO:165或SEQ ID NO:166中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或编码与SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:165或SEQ ID NO:166中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的核酸序列，或由与SEQ ID NO:161或SEQID NO:162或SEQ ID NO:163中阐述的序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列编码的氨基酸序列。
术语“生物样本”或“从对象获得的样本”是指经由本领域技术人员已知的合适方法从对象(例如，前列腺癌患者)获得的任何生物材料。术语“前列腺癌对象”是指患有或怀疑患有前列腺癌的人。可以以临床上可接受的方式(例如以保存核酸(特别是RNA)或蛋白质的方式)收集所使用的生物样本。
(一个或多个)生物样本可以包括身体组织和/或体液，例如但不限于血液、汗液、唾液和尿液。此外，生物样本可以包含来源于上皮细胞或包括上皮细胞的细胞群(例如，癌性上皮细胞或来源于疑似癌性的组织的上皮细胞)的细胞提取物。生物样本可以包含来源于腺体组织的细胞群，例如，样本可以来源于男性对象的前列腺。另外，如果有必要的话，可以从获得的身体组织和体液纯化细胞，然后将经纯化的细胞用作生物样本。在一些实现方式中，样本可以是组织样本、尿液样本、尿沉渣样本、血液样本、唾液样本、精液样本、包括循环肿瘤细胞的样本、细胞外囊泡、含有前列腺分泌的外泌体的样本或细胞系或癌细胞系。
进一步证明了使用完整模型(即使用所有8个PDE4D7相关基因、所有14个免疫防御反应基因和所有17个T细胞受体信号传导基因)对于获得显著的预测效果不是必需的，并且在PDE4D7相关基因之一的随机选择与一个随机选择的免疫防御反应基因和一个随机选择的T细胞受体信号传导基因组合的情况下已经可以获得显著的结果。示例和图15-32证明了选自整组基因的PDE4D7相关基因之一的随机选择与一个随机选择的免疫防御反应基因和一个随机选择的T细胞受体信号传导基因组合足以进行显著的预测。这些随机选择使得一个基因从每组中的任何选择允许前列腺癌对象对放疗的反应的显著预测是看似合理的。
在一个特定的实现方式中，可以获得和/或使用活检或切除样本。这样的样本可以包括细胞或细胞裂解物。
还可以设想将生物样本的内容物提交给富集步骤。例如，样本可以与针对细胞膜或某些细胞类型的细胞器特异性的配体(例如，(例如用磁性颗粒功能化的)前列腺细胞)接触。通过磁性颗粒浓缩的材料随后可以用于如上文或下文所述的检测步骤和分析步骤。
此外，可以经由对体液或液体样本(例如，血液、尿液等)的过滤过程来富集细胞(例如，肿瘤细胞)。这种过滤过程也可以与基于如上文所述的配体特异性相互作用的富集步骤进行组合。
术语“前列腺癌”是指男性生殖系统中的前列腺的癌症，这种癌症是在前列腺的细胞发生突变并开始失控增殖时发生的。通常，前列腺癌与前列腺特异性抗原(PSA)水平升高有关。在本发明的一个实施例中，术语“前列腺癌”是指显示出高于3.0的PSA水平的癌症。在另一实施例中，该术语是指显示出高于2.0的PSA水平的癌症。术语“PSA水平”是指血液中PSA的浓度(以ng/ml为单位)。
术语“非进展性前列腺癌状态”意指个体的样本并未显示出指示“生化复发”和/或“临床复发”和/或“转移”和/或“去势抵抗性疾病”和/或“前列腺癌或疾病特异性死亡”的参数值。
术语“进展性前列腺癌状态”意指个体的样本显示出指示“生化复发”和/或“临床复发”和/或“转移”和/或“去势抵抗性疾病”和/或“前列腺癌或疾病特异性死亡”的参数值。
术语“生化复发”通常是指PSA升高的复发生物学值，其指示样本中存在前列腺癌细胞。然而，也可以使用能够用于检测前列腺癌细胞存在或引起对这种存在的怀疑的其他标志物。
术语“临床复发”是指存在指示以下信息的临床症状：通过测量(例如使用体内成像)而指示存在肿瘤细胞。
术语“转移”是指在除了前列腺以外的器官中存在转移性疾病。
术语“去势抵抗性疾病”是指存在对激素不敏感的前列腺癌；即，前列腺中的癌症不再对雄激素阻断治疗(ADT)产生反应。
术语“前列腺癌特异性死亡或疾病特异性死亡”是指患者死于前列腺癌。
优选的是：
-所述一个或多个免疫防御反应基因包括三个或更多个，优选地六个或更多个，更优选地九个或更多个，最优选地所有所述免疫防御基因，和/或
-所述一个或多个T细胞受体信号传导基因包括三个或更多个，优选地六个或更多个，更优选地九个或更多个，最优选地所有所述T细胞受体信号传导基因，和/或
-所述一个或多个PDE4D7相关基因包括三个或更多个，优选地六个或更多个，最优选地所有所述PDE4D7相关基因。所述一个或多个基因包括三个或更多个、优选地六个或更多个、最优选地所有基因。
优选的是，所述放疗剂量的所述选择的所述确定包括：
-利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将针对两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因的所述第一基因表达谱进行组合，和/或
-利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将针对两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因的所述第二基因表达谱进行组合，和/或
-利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因的所述第三基因表达谱进行组合。
Cox比例风险回归允许分析若干风险因素对到测试事件的时间(如生存期)的影响。因此，风险因素可能是二分或离散变量，如风险评分或临床分期，但也可能是连续变量，如生物标志物测量结果或基因表达值。终点(例如，死亡或疾病复发)的概率被称为风险。仅次于关于患者队列中的对象是否到达测试终点的信息(例如，患者是否确实死亡)，在回归分析中还考虑了到终点的时间。该风险被建模为：H(t)＝H0(t)·exp(w1·V1+w2·V2+w3·V3+…)，其中，V1、V2、V3…是预测变量，并且H0(t)是基线风险，而H(t)是任何时间t时的风险。风险比率(或到达事件的风险)由Ln[H(t)/H0(t)]＝w1·V1+w2·V2+w3·V3+…来表示，其中，系数或权重w1、w2、w3…是通过Cox回归分析来估计的，并且能够以与逻辑回归分析类似的方式进行解读。
在一个特定的实现方式中，利用回归函数对针对两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因的第一基因表达谱的组合被确定如下：
其中，w1至w14是权重，并且AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1是免疫防御反应基因的表达水平。
在一个示例中，w1可以为约-0.8至0.2，诸如-0.313，w2可以为约-0.7至0.3，诸如-0.1417，w3可以为约-0.4至0.6，诸如0.1008，w4可以为约-0.5至0.5，诸如-0.07478，w5可以为约-0.2至0.8，诸如0.277，w6可以为约-0.6至0.4，诸如-0.07944，w7可以为约-0.2至0.8，诸如0.3036，w8可以为约-0.6至0.4，诸如-0.09188，w9可以为约-0.3至0.7，诸如0.1661，w10可以为约-1.2至0.2，诸如-0.7105，w11可以为约-0.3至0.7，诸如0.1615，w12可以为约-0.6至0.4，诸如-0.07468，w13可以为约-0.6至0.4，诸如-0.06677，并且w14可以为约-0.7至0.3，诸如-0.155。
在一个特定的实现方式中，利用回归函数对针对两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱的组合被确定如下：
其中，w15至w31是权重，并且CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70是T细胞受体信号传导基因的表达水平。
在一个示例中，w15可以为约-0.1至0.9，诸如0.4137，w16可以为约-0.6至0.4，诸如-0.1323，w17可以为约-0.1至0.9，诸如0.3695，w18可以为约-0.8至0.2，诸如-0.267，w19可以为约-0.7至0.3，诸如-0.1984，w20可以为约-0.2至0.8，诸如0.3018，w21可以为约0.1至1.1，诸如0.6169，w22可以为约-0.8至0.2，诸如-0.2789，w23可以为约-0.7至0.3，诸如-0.1842，w24可以为约0.5至1.5，诸如0.4672，w25可以为约-0.5至0.5，诸如-0.07028，w26可以为约-0.2至0.8，诸如0.3278，w27可以为约-1.3至-0.3，诸如-0.8253，w28可以为约0.1至1.1，诸如0.6212，w29可以为约-0.9至0.1，诸如-0.4462，w30可以为约–0.9至0.1，诸如-0.4622，并且w31可以为约-0.1至0.9，诸如-0.3702。
在一个特定的实现方式中，利用回归函数对针对两个或更多个、例如2、3、4、5、6、7个或所有PDE4D7相关基因的第三基因表达谱的组合被确定如下：
其中，w32至w39是权重，并且ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2是PDE4D7相关基因的表达水平。
在一个示例中，w32可以为约-0.1至0.9，诸如0.368，w33可以为约-0.3至-1.3，诸如-0.7675，w34可以为约-0.1至0.9，诸如0.4108，w35可以为约-0.1至0.9，诸如0.4007，w36可以为约-1.2至-0.2，诸如-0.679，w37可以为约0.0至0.1，诸如0.5433，w38可以为约0.1至1.1，诸如0.6366，并且w39可以为约-1.0至0.0，诸如-0.4749。
进一步优选的是，对所述放疗剂量的所述选择的所述确定将所述第一基因表达谱的所述组合、所述第二基因表达谱的所述组合和所述第三基因表达谱的所述组合与已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数组合。
在一个特定的实现方式中，所述组合被确定如下：
其中，w40至w42是权重，IDR_model是基于针对两个或更多个，例如2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因的表达谱的上述回归模型，TCR_SIGNALING_model是基于针对两个或更多个，例如2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因的表达谱的上述回归模型，并且PDE4D7_CORR_model是基于针对两个或更多个，例如2、3、4、6、7个或所有，PDE4D7相关基因的表达谱的上述回归模型。
在一个示例中，w40可以为约0.2至1.2，诸如0.674，w41可以为约0.0至1.0，诸如0.5474，并且w42可以为约0.1至1.1，诸如0.6372。
基于放疗结果的预测的值，还可以将放疗反应的预测分类或归类到至少两个风险组之一。例如，可能有两个风险组或三个风险组或四个风险组或四个以上的预定义风险组。每个风险组覆盖放疗结果的预测的(非交叠)值的相应范围。例如，风险组可以指示特定临床事件发生的概率，其范围从0至<0.1或从0.1至<0.25或从0.25至<0.5或从0.5至1.0等。
进一步优选的是，所述放疗剂量的所述选择的所述确定还基于从所述对象获得的一个或多个临床参数。
如上所述，已经研究了基于临床参数的各种测量。通过进一步使放疗剂量的选择基于这样的(一个或多个)临床参数，进一步改进选择是可能的。
优选的是，所述临床参数包括以下各项中的一项或多项：(i)前列腺特异性抗原(PSA)水平；(ii)病理格里森评分(pGS)；(iii)临床肿瘤阶段；(iv)病理格里森分级组(pGGG)；(v)病理阶段；(vi)一个或多个病理变量，例如，手术边缘和/或淋巴结浸润和/或前列腺外生长和/或精囊浸润的状态；(vii)CAPRA；(viii)CAPRA-S；(ix)EAU-BCR风险组；以及(x)另一临床风险评分。
进一步优选的是，对治疗反应的所述预测的所述确定或对治疗的个性化包括利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将以下各项中的一项或多项进行组合：(i)针对所述一个或多个免疫防御反应基因的(一个或多个)所述第一基因表达谱；(ii)针对所述一个或多个T细胞受体信号传导基因的(一个或多个)所述第二基因表达谱；(iii)针对所述一个或多个PDE4D7相关基因的(一个或多个)所述第三基因表达谱；以及(iv)所述第一基因表达谱的所述组合、所述第二基因表达谱的所述组合和所述第三基因表达谱的所述组合，以及从所述对象获得的所述一个或多个临床参数组合。
在一个特定的实现方式中，所述组合被确定如下：
其中，w43和w44是权重，PCAI_model是基于针对两个或更多个，例如2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因的表达谱；针对两个或更多个，例如2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因的表达谱；以及两个或更多个，例如2、3、4、6、7个或所有，PDE4D7相关基因的表达谱的上述回归模型，并且EAU_BCR是EAU-BCR风险组(参见Tilki D.等人的“External validation of the EuropeanAssociation of Urology Biochemical Recurrence Risk groups to predictmetastasis and mortality after radical prostatectomy in a European cohort“(Eur Urol，第75卷，第6期，第896-900页，2019年))。
在一个示例中，w43可以为约0.4至1.4，诸如0.8887，并且w44可以为约1.1至2.1，诸如1.6085.
优选的是，所述生物样本是在开始所述放疗之前从所述对象获得的。可以以前列腺癌的组织中的mRNA或蛋白质的形式来确定(一个或多个)基因表达谱。备选地，如果T细胞受体信号传导基因以可溶形式存在，则可以在血液中确定(一个或多个)基因表达谱。
进一步优选的是，所述放疗为根治性放疗或挽救性放疗。
在本发明的另一方面中，提出了一种用于选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的装置，包括：
-输入部，其适于接收指示以下基因表达谱的数据：针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，(一个或多个)所述第一基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；和/或针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，(一个或多个)所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；和/或针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，(一个或多个)所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
-处理器，其适于基于(一个或多个)所述第一基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第二基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第三基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱来确定对放疗剂量的所述选择，以及
-任选地，提供单元，其适于将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
在本发明的另一方面中，提出了一种包括指令的计算机程序产品，当所述程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机执行包括以下操作的方法：
-接收指示以下基因表达谱的数据：针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，(一个或多个)所述第一基因表达谱是在从对象获得的生物样本中确定的；和/或针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，(一个或多个)所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；和/或针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，(一个或多个)所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
-基于(一个或多个)所述第一基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第二基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第三基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱来确定对用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的选择，并且
-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
在本发明的另一方面中，提出了一种诊断试剂盒，包括：
-用于在从对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱的至少一个引物和/或探针：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，以及
-用于在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱的至少一个引物和/或探针：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，和/或
-用于在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的基因表达谱的至少一个引物和/或探针：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，和/或
-任选地，根据权利要10所述的装置或根据权利要求11所述的计算机程序产品。
在本发明的另一方面中，提出了一种根据权利要求12所述的试剂盒的用途。
优选的是，根据权利要求13所述的用途是在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中。
在本发明的另一方面中，提出了一种方法，包括：
-接收从前列腺癌对象获得的一个或多个生物样本，
-使用根据权利要求12所述的试剂盒来在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，和/或
-使用根据权利要求12所述的试剂盒来在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，和/或
-使用根据权利要求12所述的试剂盒来在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2。
在本发明的另一方面中，一种以下各项在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中的用途：针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1；针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70；以及针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，包括：
-基于(一个或多个)所述第一基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第二基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第三基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱来确定对放疗剂量的所述选择，并且
-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。。
应当理解，根据权利要求1所述的方法、根据权利要求10所述的装置、根据权利要求11所述的计算机程序产品、根据权利要求12所述的诊断试剂盒、根据权利要求13所述的诊断试剂盒的用途、根据权利要求15所述的方法以及根据权利要求16所述的(一个或多个)第一、第二和第三基因表达谱的用途具有相似和/或相同的优选实施例，特别是如在从属权利要求中所定义的实施例。
应当理解，本发明的优选实施例也能够是从属权利要求或上述实施例与相应的独立权利要求的任意组合。
参考下文描述的实施例，本发明的这些方面和其他方面将变得明显并且得到阐明。
附图说明
在以下附图中：
图1示意性且示例性地示出了预测前列腺癌对象对放疗的反应或使前列腺癌对象的治疗个性化的方法的实施例的流程图，
图2示出了由IDR_model定义的低风险组(IDR_model<＝-0.5)中的前列腺癌特异性生存，
图3示出了由IDR_model定义的高风险组(IDR_model>-0.5)中的前列腺癌特异性生存。
图4示出了由TCR_SIGNALING_model定义的低风险组(TCR_SIGNALING_model<＝0.0)中的前列腺癌特异性生存，
图5示出了由TCR_SIGNALING_model定义的高风险组(TCR_SIGNALING_model>0.0)中的前列腺癌特异性生存，
图6示出了由PDE4D7_CORR_model定义的低风险组(PDE4D7_CORR_model<＝0.0)中的前列腺癌特异性生存，
图7示出了由PDE4D7_CORR_model定义的高风险组(PDE4D7_CORR_model>0.0)中的前列腺癌特异性生存。
图8示出了由PCAI_model定义的低风险组(PCAI_model<＝0.5)中的前列腺癌特异性生存。
图9示出了由PCAI_model定义的高风险组(PCAI_model>0.5)中的前列腺癌特异性生存。
图10示出了由PCAI&Clinical_model定义的低风险组(PCAI&Clinical_model<＝0.5)中的前列腺癌特异性生存，和
图11示出了由PCAI&Clinical_model定义的高风险组(PCAI&Clinical_model>0.5)中的前列腺癌特异性生存。
图12示出了低风险患者队列中PCAI-3.1模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图13示出了高风险患者队列中PCAI-3.1模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图14示出了低风险患者队列中PCAI-3.2模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图15示出了高风险患者队列中PCAI-3.2模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图16示出了包括低风险患者队列中PCAI-3.3模型的Kaplan-Meier曲线的参考图，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图17示出了包括高风险患者队列中PCAI-3.3模型的Kaplan-Meier曲线的参考图，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图18示出了低风险患者队列中PCAI-3.4模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图19示出了高风险患者队列中PCAI-3.4模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图20示出了低风险患者队列中PCAI-3.5模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图21示出了高风险患者队列中PCAI-3.5模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图22示出了低风险患者队列中PCAI-3.6模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
图23示出了高风险患者队列中PCAI-3.6模型的Kaplan-Meier曲线，其中所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)。
具体实施方式
放疗剂量选择的概述
图1示意性且示例性地示出了选择前列腺癌对象的放疗剂量的方法的实施例的流程图。
该方法开始于步骤S100。
在步骤S102处，从被诊断患有前列腺癌的患者(对象)的第一集合中的每个患者(对象)获得生物样本。优选地，在获得生物样本后的一段时间内(例如，至少一年，或至少两年，或大约五年)，对这些前列腺癌患者进行了前列腺癌监测。
在步骤S104处，针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1；和/或针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70；和/或针对从包括以下各项的组中选择的两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2是针对从第一组患者获得的生物样本中的每个来获得的，例如通过对从每个生物样本提取的RNA进行RT-qPCR(实时定量PCR)。示例性基因表达谱包括针对两个或更多个基因中的每个的表达水平(例如值)，其可以使用一组参考基因(诸如B2M、HPRT1、POLR2A和/或PUM1)中的每个的(一个或多个)值进行归一化。在一个实现方式中，将第一基因表达谱和/或第二基因表达谱和/或第三基因表达谱的两个或更多个基因中的每个的基因表达水平相对于从包括ACTB、ALAS1、B2M、HPRT1、POLR2A、PUM1、RPLP0、TBP、TUBA1B和/或YWHAZ的组中选择的一个或多个参考基因(例如这些参考基因中的至少一个、或至少两个、或至少三个、或优选地全部)进行归一化。
在步骤S106处，基于针对第一组患者获得的生物样本中的至少一些生物样本获得的两个或更多个免疫防御反应基因AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和/或ZBP1的第一基因表达谱、和/或两个或更多个T细胞受体信号传导基因CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和/或ZAP70的第二基因表达谱、和/或两个或更多个PDE4D7相关基因ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和/或VWA2的第三基因表达谱、以及从监测获得的相应结果确定用于分配放疗反应的预测的回归函数。在一个特定的实现方式中，如上述方程式(5)中所指定的那样确定回归函数。
在步骤S108处，从患者(对象或个体)获得生物样本。患者能够是新的患者或第一组中的一个患者。
在步骤S110处，针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，和/或针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70；和/或第三基因表达谱是针对两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因获得的，例如通过对生物样本执行PCR。在一个实现方式中，将第一基因表达谱和/或第二基因表达谱和/或第三基因表达谱的两个或更多个基因中的每个基因的基因表达水平相对于从包括ACTB、ALAS1、B2M、HPRT1、POLR2A、PUM1、RPLP0、TBP、TUBA1B和/或YWHAZ的组中选择的一个或多个参考基因(例如这些参考基因中的至少一个、或至少两个、或至少三个、或优选地全部)进行归一化。这与在步骤S104中基本上相同。
在步骤S112处，针对患者使用回归函数确定基于(一个或多个)第一基因表达谱、或基于(一个或多个)第二基因表达谱、或基于(一个或多个)第三基因表达谱、或基于(一个或多个)第一基因表达谱、(一个或多个)第二基因表达谱和(一个或多个)第三基因表达谱的治疗反应或治疗个性化的预测。这将在后面的描述中更详细地描述。
在S114处，可以基于选择向例如患者或其监护人员、医生或另一医疗保健工作人员提供治疗建议。为此目的，可以基于选择的值将选择分类到一组预定义组风险组的一个风险组中。在一个特定的实现方式中，治疗可以是放疗，并且治疗结果的预测可以是针对治疗的有效性为负面的或正面的。如果预测是负面的，则所建议的治疗包括以下各项中的一项或多项：(i)比标准更早提供的放疗；(ii)具有增大的辐射剂量的放疗；(iii)使用其他然后标准EBRT辐射治疗技术，如IMRT(调强RT)、IGRT(图像引导RT)、SBRT(立体定向体RT)或低分割RT；(iv)辅助治疗，诸如雄激素剥夺治疗；以及(v)不是辐射治疗的备选治疗。此外，为了个性化RT，可以提供对要应用于患者的总剂量的建议。在一个特定的实现方式中，对于为预定义的低风险组的一部分的患者，所选择的RT总剂量可以被选择为<＝66Gy，以最小化由辐射引起的毒性；在另一实现方式中，对于为预定义的高风险组的部分的患者，所选择的RT总剂量可以被选择为>66Gy，以最大化通过辐射的肿瘤控制和患者结果。
该方法结束于S116。
在一个实施例中，通过使用两个或更多个引物和/或探针和/或它们的两个或更多个组检测mRNA表达来确定在步骤S104和S110处的基因表达谱。
在一个实施例中，步骤S104和S110还包括分别从第一组患者和所述患者获得临床参数。所述临床参数可以包括以下各项中的一项或多项：(i)前列腺特异性抗原(PSA)水平；(ii)病理格里森评分(pGS)；(iii)临床肿瘤阶段；(iv)病理格里森分级组(pGGG)；(v)病理阶段；(vi)一个或多个病理变量，例如，手术边缘和/或淋巴结浸润和/或前列腺外生长和/或精囊浸润的状态；(vii)CAPRA；(viii)CAPRA-S；(ix)EAU-BCR风险组；以及(x)另一临床风险评分。在步骤S106中确定的用于分配放疗剂量的选择的回归函数然后还基于从第一组患者中的至少一些患者获得的一个或更多个临床参数。在步骤S112中，放疗剂量的选择然后还基于从患者获得的一个或多个临床参数(例如，EAU-BCR风险组)，并且针对患者使用回归函数来确定。在一个特定的实现方式中，回归函数被确定为如上面的等式(6)中所指定的。
基于与RT后的结果的显著相关性，我们预期所识别的分子将提供关于根治性RT和/或SRT的有效性的预测价值。此外，基于如由识别的基因定义的SRT剂量与不同风险组中的患者结果的显著相关性，我们将预期SRT剂量将预测根治性RT和/或SRT的有效性。
结果
TPM基因表达值
对于每个基因，基于以下步骤计算TPM(每百万转录物)表达值：
1、将在映射并对准到人类基因组后从RNAseq fastq原始数据导出的读取计数除以以千碱基为单位的每个基因的长度。这产生每千碱基的读取(RPK)。
2、将样本中的所有RPK值相加，并将该数除以1000000。这产生“每百万”缩放因子。
3、将RPK值除以“每百万”比例因子。这产生每个基因的TPM表达值。
每个基因的TPM值用于计算每个基因的参考归一化基因表达。
归一化的基因表达值
对于对所有基因建模的Cox回归建模，来自RNAseq数据的基于TPM(每百万转录物)的表达值通过以下变换来进行log2归一化：
TPM_log2＝log2(TPM+1) (7)
在归一化TPM_log2的第二步中，将表达值针对四个参考基因的平均值(mean(ref_genes))归一化如下：
TPM_log2_norm＝log2(TPM+1)-log2(mean(ref_genes)) (8)
考虑以下参考基因(表1)：
表1：参考基因。
| 基因符号 | Ensembl_ID |
| ALAS1 | ENSG00000023330 |
| ACTB | ENSG00000075624 |
| RPLP0 | ENSG00000089157 |
| TBP | ENSG00000112592 |
| TUBA1B | ENSG00000123416 |
| PUM1 | ENSG00000134644 |
| YWHAZ | ENSG00000164924 |
| HPRT1 | ENSG00000165704 |
| B2M | ENSG00000166710 |
| POLR2A | ENSG00000181222 |
对于这些参考基因，我们选择了以下四个B2M、HPRT1、POLR2A和PUM1，以便计算：
其中，参考基因的输入数据是以TPM(每百万转录物)为单位的其RNAseq测量的基因表达，并且AVERAGE是数学均值。
在最后的步骤中，通过计算以下项来将每个基因的参考基因归一化的TPM_log2_norm表达值转化为z评分：
其中，TPM_log2_norm是每个基因的log2参考基因标准化TPM值；mean_samples是跨所有样本的TPM_log2_norm值的数学均值，并且stdev_samples是所有样本的TPM_lo2_norm值的标准偏差。
该过程将TPM_log2_norm值分布在具有标准偏差1的均值0周围。
对于感兴趣基因的多变量分析，我们使用每个基因的参考基因归一化log2(TPM)z评分值作为输入。
Cox回归分析
然后我们开始测试14个免疫防御反应基因的组合、17个T细胞受体信号传导基因的组合、8个PDE4D7相关基因的组合及其组合是否将表现出更多的预后价值。通过Cox回归，我们分别将14个免疫防御反应基因、17个T细胞受体信号传导基因和8个PDE4D7相关基因的表达水平建模为571名前列腺癌患者的队列中的手术后挽救性RT后的前列腺癌特异性死亡。
Cox回归函数被导出如下：
IDR_model：
(w1·AIM2)+(w2·APOBEC3A)+(w3·CIAO1)+(w4·DDX58)+(w5·DHX9)+(w6·IFI16)+(w7·IFIH1)+(w8·IFIT1)+(w9·IFIT3)+(w10·LRRFIP1)+(w11·MYD88)+(w12·OAS1)+(w13·TLR8)+(w14·ZBP1)
TCR_SIGNALING_model：
(w15·C2)+(w16·CD247)+(w17·CD28)+(w18·CD3E)+(w19·CD3G)+(w20·CD4)+(w21·CSK)+(w22·EZR)+(w23·FYN)+(w24·LAT)+(w25·LCK)+(w26·PAG1)+(w27·PDE4D)+(w28·PRKACA)+(w29·PRKACB)+(w30·PTPRC)+(w31·ZAP70)
PDE4D7_CORR_model：
(w32·ABCC5)+(w33·CUX2)+(w34·KIAA1549)+(w35·PDE4D)+(w36·RAP1GAP2)+(w37·SLC39A11)+(w38·TDRD1)+(w39·VWA2)
在以下表2中示出了权重w1至w39的细节。
表2：三个个体Cox回归模型(即免疫防御反应模型(IDR_model)、T细胞受体信号传导模型(TCR_SIGNALING_model)和PDE4D7相关模型(PDE4D7_CORR_model))的变量和权重；NA-不可用。
基于三个个体Cox回归模型(IDR_model、TCR_SIGNALING_model、PDE4D7_CORR_model)，我们然后再次使用Cox回归将其组合建模为571名前列腺癌患者的队列中存在(PCAI&Clinical_model)或不存在(PCAI_model)变量EAU_BCR的手术后挽救性RT后的前列腺癌特异性死亡。我们在Kaplan-Meier生存分析中测试了两个模型。
Cox回归函数被导出如下：
PCAI_model：
(w40·IDR_model)+(w41·TCR_SIGNALING_model)+(w42·PDE4D7_CORR_model)
PCAI&Clinical_model：
(w43·PCAI_model)+(w44·EAU_BCR)
在以下表2中示出了权重w40至w44的细节。
表2：两种组合Cox回归模型(即前列腺癌AI模型(PCAI_model)和PCAI&Clinical_model(PCAI&Clinical_model))的变量和权重；NA-不可用。
Kaplan-Meier生存分析
对于Kaplan-Meier生存曲线分析，基于截止值将风险模型(IDR_model、TCR_SIGNALING_model、PDE4D7_corr_模型、PCAI_model和PCAI&Clinical_model)的Cox函数分类为两个子队列。将组分成低风险和高风险的阈值分别基于IDR_model、TCR_SIGNALING_model、PDE4D7_corr_模型、PCAI_model和PCAI&clinical_模型的平均Cox回归计算的预后指数(PI)，如通过使用整个队列中每个患者的Cox回归模型计算的。
对于所创建的风险模型(IDR_model、TCR_SIGNALING_model、PDE4D7_CORR_model、PCAI_model和PCAI&Clinical_model)，患者类别表示在挽救性辐射治疗(SRT)开始后经历前列腺癌特异性死亡(PCa死亡)(图2至11)和由于手术后疾病复发的挽救性辐射治疗(SRT)开始后的死亡的测试临床终点的风险增加。
图2示出了由IDR_model定义的低风险组(IDR_model<＝-0.5)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人的“Salvage radiotherapy for prostate cancer-Finding a way forward usingradiobiological modeling“(Cancer Biol Ther.，第13卷，第4期，第1449-1453页，2012年))。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中没有发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝0.2；HR低风险对比高风险＝NA；95％ CI＝NA)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：10、10、10、7、3、2、1、1、0；高剂量：25、24、22、18、14、8、7、5、2、2、0。
图3示出了由IDR_model定义的高风险组(IDR_model>-0.5)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝0,05；HR低风险对比高风险＝4.1；95％ CI＝1.0-16.7)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：25、24、23、20、18、11、7、5、2、0；高剂量：38、38、36、29、25、14、10、7、5、0。
图4示出了由TCR_SIGNALING_model定义的低风险组(TCR_SIGNALING_model<＝0.0)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中没有发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝NA；HR低风险对比高风险＝NA；95％ CI＝NA)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：13、13、13、13、11、5、4、2、1、0；高剂量：26、25、24、20、15、7、5、3、3、0。
图5示出了由TCR_SIGNALING_model定义的高风险组(TCR_SIGNALING_model>0.0)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝0.01；HR低风险对比高风险＝5.6；95％ CI＝1.4-21.4)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：22、21、20、17、14、9、5、4、2、1、0；高剂量：37、37、34、27、24、15、12、9、4、2、0。
图6示出了由PDE4D7_CORR_model定义的低风险组(PDE4D7_CORR_model<＝0.0)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中没有发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝0.9；HR低风险对比高风险＝1.2；95％ CI＝0.07-19.2)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：18、18、18、17、14、9、6、4、2、1、0；高剂量：26、26、25、21、16、10、9、6、5、2、0。
图7示出了由PDE4D7_CORR_model定义的高风险组(PDE4D7_CORR_model>0.0)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝0.002；HR低风险对比高风险＝12.3；95％ CI＝2.5-60.7)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：16、15、14、12、10、4、3、2、1、0；高剂量：36、35、32、25、22、12、8、6、2、0。
图8示出了由PCAI_model定义的低风险组(PCAI_model<＝0.5)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中没有发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝NA；HR低风险对比高风险＝NA；95％ CI＝NA)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：18、18、18、18、16、9、5、3、2、1、0；高剂量：37、36、34、28、22、12、11、7、5、2、0。
图9示出了由PCAI_model定义的高风险组(PCAI_model>0.5)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝0.01；HR低风险对比高风险＝5.6；95％ CI＝1.5-21.7)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：17、16、15、12、9、5、4、3、1、0；高剂量：26、26、24、19、17、10、6、5、2、0。
图10示出了由PCAI&Clinical_model定义的低风险组(PCAI&Clinical_model<＝0.5)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中没有发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝NA；HR低风险对比高风险＝NA；95％ CI＝NA)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：14、14、14、14、12、5、2、1、1、0、0；高剂量：26、26、25、19、16、7、6、5、3、1、0。
图11示出了由PCAI&Clinical_model定义的高风险组(PCAI&Clinical_model>0.5)中的前列腺癌特异性生存。将该组中的对象进一步分成用低剂量SRT(定义为所施加的总剂量<＝66Gy)处置的患者队列对比用高剂量SRT(定义为所施加的总剂量>66Gy)处置的患者队列(参见Ohri N.等人，2012年，出处同上)。示出了两个患者组的生存曲线；在该患者队列中发现前列腺癌特异性生存的统计学显著差异(logrank p＝0.009；HR低风险对比高风险＝9.8；95％ CI＝1.8-53.9)。以下补充列表指示所分析的SRT剂量类别的风险中的患者的数量，即，示出了在SRT后任何时间间隔+20个月处于风险中的患者：低剂量：15、14、13、11、8、5、3、3、1、0；高剂量：31、30、27、22、19、11、7、5、2、0。
如图2至11所示的Kaplan-Meier生存曲线分析证明了在SRT期间施加的总辐射剂量对患者死于前列腺癌的风险的影响。患者的风险组通过如通过风险模型IDR_model、TCR_SIGNALING_model、PDE4D7_CORR_model、PCAI_model或PCAI&Clinical_model计算的遭受相应临床终点(死亡、前列腺癌特异性死亡)的概率来确定。取决于患者死于前列腺癌的预测风险(即，取决于患者可能属于哪个风险组)，可以指示不同类型的SRT总剂量水平。在更低的风险组中，可以指示具有逐步降级的总剂量水平<＝66Gy的护理标准(SOC)，以确保肿瘤控制同时最小化由辐射引起的毒性。在更高的风险组中，可以指示具有逐步升级的总剂量水平>66Gy的护理标准(SOC)，和/或可以指示除了SOC(即EBRT)之外的技术(如IMRT、IGRT、SBRT或低分割RT)的使用。此外，SRT与化疗的组合可以提供改进的纵向生存结果。处置递增的替代选择是SRT(考虑更高剂量方案)、SADT和化学治疗或备选治疗(如免疫治疗(例如，Sipuleucil-T)或其他实验治疗)的早期组合。
另外的结果
进一步证明了使用完整模型(即使用所有8个PDE4D7相关基因、所有14个免疫防御反应基因和所有17个T细胞受体信号传导基因)对于获得显著的预测效果不是必需的，并且在PDE4D7相关基因之一的随机选择与一个随机选择的免疫防御反应基因和一个随机选择的T细胞受体信号传导基因组合的情况下已经可以获得显著的结果。示例和图15-32证明了选自整组基因的PDE4D7相关基因之一的随机选择与一个随机选择的免疫防御反应基因和一个随机选择的T细胞受体信号传导基因组合足以进行显著的预测。这些随机选择使得一个基因从每组中的任何选择允许前列腺癌对象对放疗的反应的显著预测是看似合理的。
本节示出了基于六个不同基因模型的Cox回归模型的另外的结果，所述六个不同基因模型包括三个基因的随机选择的组合，其中，所述三个基因包括基因的每个随机组合。在六个基因模型中的五个基因模型(模型3.1、3.2.、3.4.-3.6)中，基因的随机组合包括一个免疫防御反应基因、一个TCR信号传导基因和一个PDE4D7相关基因。在一个参考模型(模型3.3)中，基因的随机组合包括两个TCR信号传导基因和一个PDE4D7相关基因。在表3中显示了变量和权重的细节。
表3：六个基因Cox回归模型(即包括三个基因的随机选择的组合(每个随机组合具有一个免疫防御反应基因、一个TCR信号传导基因和一个PDE4D7相关基因)的五个基因模型(模型3.1、3.2.、3.4.-3.6)和一个参考(模型3.3))的变量和权重。
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对于Kaplan-Meier曲线分析，六个风险模型(PCAI-3.1-3.6)的Cox回归函数针对两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)和高(即，>66Gy))基于截止值66Gy进行测试(参见以下附图的描述)。在Kaplan-Meier曲线分析之前，基于截止值将患者队列分类为两个子队列(低风险对比高风险)(参见附图的描述)。针对终点测试186名患者队列，其中，所有患者在手术后BCR(生化复发)后经历SRT(挽救性辐射处置)：SRT(挽救性辐射)开始后的前列腺癌特异性死亡(PCa死亡)(图12-23)。
图12和13示出了PCAI-3.1模型的Kaplan-Meier曲线。测试的临床终点是由于手术后疾病复发的SRT开始后的PCa死亡。根据对象经历如通过PCAI-3.1模型预测的临床终点的风险(低(图12)对比高(图13)风险)，将对象分成两个队列。值0.04用作截止值。
图12示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.1模型预测的临床终点的风险的低风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝0.6；HR＝1.9.1；CI＝0.2-18.3)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.1模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：21、21、21、19、16、9、5、3、1、0、0；高剂量类别(>66)：29、28、25、20、15、8、7、5、2、1、0。
图13示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.1模型预测的临床终点的风险的高风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝0.002；HR＝16.4；CI＝2.7-99)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.1模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：14、13、12、11、9、5、4、3、2、1、0；高剂量类别(>66)：34、34、33、27、24、14、10、7、5、1、0。
图14和15示出了PCAI-3.2模型的Kaplan-Meier曲线。测试的临床终点是由于手术后疾病复发的SRT开始后的PCa死亡。根据对象经历如通过PCAI-3.2模型预测的临床终点的风险(低(图14)对比高(图15)风险)，将对象分成两个队列。值-0.1用作截止值。
图14示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.2模型预测的临床终点的风险的低风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝N/A；HR＝N/A；CI＝N/A)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.2模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：15、15、15、14、11、7、4、2、0、0、0；高剂量类别(>66)：30、30、29、25、21、9、7、4、2、2、0。
图15示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.2模型预测的临床终点的风险的高风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝0.03；HR＝4.5；CI＝1.2-17.0)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.2模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：20、19、18、16、14、7、5、4、3、1、0；高剂量类别(>66)：33、32、29、22、18、13、10、8、5、0、0。
图16和17示出了PCAI-3.3模型的Kaplan-Meier曲线。测试的临床终点是由于手术后疾病复发的SRT开始后的PCa死亡。根据对象经历如通过参考PCAI-3.3模型预测的临床终点的风险(低(图16)对比高(图17)风险)，将对象分成两个队列。
值0.1用作截止值。
图16示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.3模型预测的临床终点的风险的低风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝0.6；HR＝1.7；CI＝0.2-12.9)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.3模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：19、19、19、17、14、9、6、4、2、1、0；高剂量类别(>66)：39、38、35、30、23、13、11、7、6、1、0。
图17示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.3模型预测的临床终点的风险的高风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝N/A；HR＝N/A；CI＝N/A)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.3模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：16、15、14、13、11、5、3、2、1、0、0；高剂量类别(>66)：24、24、23、17、16、9、6、5、1、1、0。
图18和19示出了PCAI-3.4模型的Kaplan-Meier曲线。测试的临床终点是由于手术后疾病复发的SRT开始后PCa死亡。根据对象经历如通过PCAI-3.4模型预测的临床终点的风险(低(图18)对比高(图19)风险)，将对象分成两个队列。
值0.08用作截止值。
图18示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.4模型预测的临床终点的风险的低风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝0.9；HR＝0.9；CI＝0.08-8.9)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.4模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：15、15、15、14、12、9、7、4、3、1、0；高剂量类别(>66)：31、30、27、22、20、12、10、8、5、1、0。
图19示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.4模型预测的临床终点的风险的高风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝N/A；HR＝N/A；CI＝N/A)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.4模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：20、19、18、16、13、5、2、2、0、0、0；高剂量类别(>66)：32、32、31、25、19、10、7、4、2、1、0。
图20和21示出了PCAI-3.5模型的Kaplan-Meier曲线。测试的临床终点是由于手术后疾病复发的SRT开始后的PCa死亡。根据对象经历如通过PCAI-3.5模型预测的临床终点的风险(低(图20)对比高(图21)风险)，将对象分成两个队列。值0.08用作截止值。
图20示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.5模型预测的临床终点的风险的低风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝0.5；HR＝2.2；CI＝0.3-17.7)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.5模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：16、16、16、14、12、8、5、3、2、1、0；高剂量类别(>66)：41、40、37、32、24、12、11、7、6、2、0。
图21示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.5模型预测的临床终点的风险的高风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝N/A；HR＝N/A；CI＝N/A)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.5模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+20个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：19、18、17、6、13、6、4、3、1、0；高剂量类别(>66)：22、22、21、15、15、10、6、5、1、0。
图22和23示出了PCAI-3.5模型的Kaplan-Meier曲线。测试的临床终点是由于手术后疾病复发的SRT开始后的PCa死亡。根据对象经历如通过PCAI-3.6模型预测的临床终点的风险(低(图22)对比高(图23)风险)，将对象分成两个队列。值-0.06用作截止值。
图22示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.6模型预测的临床终点的风险的低风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝N/A；HR＝N/A；CI＝N/A)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.6模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+22个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：20、19、19、19、16、7、5、3、1、0、0；高剂量类别(>66)：39、38、36、31、26、13、9、7、6、2、0。
图23示出了通过两种RT剂量水平(低(即，<＝66Gy)对比高(即，>66Gy))对其经历由PCAI-3.6模型预测的临床终点的风险的高风险对象的分层。值66Gy用作截止值(logrankp＝0.05；HR＝4.1；CI＝1.0-17.0)。以下补充列表指示所分析的PCAI-3.6模型类别的风险中的对象的数量，即，示出了在手术后任何时间间隔+22个月处于风险中的对象：低剂量类别(<＝66)：15、15、14、11、9、7、4、3、2、1、0；高剂量类别(>66)：24、24、22、16、13、9、8、5、1、0、0。
如图12-23所示的Kaplan-Meier分析表明，可以预测前列腺癌对象对放疗的反应，并且因此可以通过使用基于随机选择的三个基因的组合(每个随机组合具有一个免疫防御反应基因、一个TCR信号传导基因和一个PDE4D7相关基因)和/或基于随机选择的三个基因的组合(每个随机组合具有两个TCR信号传导基因和一个PDE4D7相关基因)的风险模型为所述前列腺癌对象选择剂量(低或高)剂量(图16和17)。
讨论
根治性RT和SRT这两者对局限性前列腺癌的有效性是有限的，从而导致患者的疾病进展和最终死亡，特别是对于高疾病进展风险的患者。随着许多因素在治疗有效性和疾病复发中发挥作用，对治疗的预测变得非常复杂。很可能尚未识别出重要因素，同时无法精确确定其他因素的效果。当前正在研究多种临床病理措施并将其应用于临床环境中以改进反应预测和治疗选择，从而提供一定程度的改进。尽管如此，仍然强烈需要更好的对根治性RT和SRT的反应的预测，以便提高这些治疗的成功率。
我们已经识别出一些分子，其表达示出与根治性RT和SRT后死亡具有显著关系，并且因此预期改进对这些处置的有效性的预测。无论是在根治性背景中还是在挽救性背景中，改进的对RT对每个患者的有效性的预测都将改进治疗选择并将潜在地提高生存率。这能够通过以下操作来实现：1)为那些预测RT有效的患者优化RT(例如通过剂量递增或不同的开始时间)，以及2)将预测RT无效的患者引导到潜在更有效的处置形式的备选方案。另外，这将减少那些免于无效治疗的患者的痛苦并减少在无效治疗上花费的成本。
此外，除了将风险分层应用于患有复发性或晚期前列腺癌的患者之外，治疗的个性化是未满足的需求。目前使用的辐射剂量方案是基于例如癌症的大小和位置任意选择的，而不考虑肿瘤生物学。然而，超过一定总剂量范围的骨盆珠处置复发性前列腺癌的剂量水平通常诱导严重的副作用，如泌尿生殖或胃肠道不良反应。可能遭受这些副作用的患者的数量随着所施加的RT剂量的每额外Gy呈指数增加。因此，最重要的是使患者保持尽可能低的剂量，同时确保以纵向方式控制肿瘤生长。因此，针对生物学高风险患者的剂量递增或针对生物学低风险患者的剂量递减是最佳平衡和个性化前列腺SRT中的肿瘤进展与治疗毒性的关键。
本领域技术人员通过研究附图、公开内容以及权利要求，在实践请求保护的发明时能够理解并实现对所公开的实现方式的其他变型。
在权利要求中，“包括”一词并不排除其他元件或步骤，并且词语“一”或“一个”并不排除多个。
图1显示的方法的一个或多个步骤可以被实施在可以在计算机上执行的计算机程序产品中。计算机程序产品可以包括在其上记录(存储)控制程序的非瞬态计算机可读记录介质，例如，磁盘、硬盘驱动器等。非瞬态计算机可读介质的常见形式包括例如软盘、软磁盘、硬盘、磁带或任何其他磁性存储介质、CD-ROM、DVD或任何其他光学介质、RAM、PROM、EPROM、FLASH-EPROM或其他存储器芯片或盒式存储器，或计算机能够从中读取和使用的任何其他非瞬态介质。
替代地，该方法的一个或多个步骤可以被实施在瞬态介质中，例如，可传输的载波，其中，控制程序被体现为使用传输介质(例如，(例如在无线电波和红外数据通信等期间生成的那些)声波或光波)的数据信号。
示例性方法可以被实施在一个或多个通用计算机、(一个或多个)专用计算机、编程的微处理器或微控制器和外围集成电路元件、ASIC或其他集成电路、数字信号处理器、硬连线的电子或逻辑电路(例如，分立元件电路)、可编程逻辑器件(例如，PLD、PLA、FPGA、图形卡CPU(GPU)或PAL)等上。一般而言，任何能够实施有限状态机的设备(该有限状态机反过来能够实施图1显示的流程图)都能够用于实施风险分层方法的一个或多个步骤，以便提供对前列腺癌患者的治疗选择，如图显示。如将意识到的，虽然该方法的步骤都可以由计算机来实施，但是在一些实施例中，这些步骤中的一个或多个步骤也可以至少部分地手动执行。
计算机程序指令也可以被加载到计算机、其他可编程数据处理装置或其他设备上，以引起要在计算机、其他可编程装置或其他设备上执行的一系列操作步骤，从而产生计算机实施的过程，使得在计算机或其他可编程装置上运行的指令提供用于实施在本文中指定的功能/动作的过程。
权利要求中的任何附图标记都不应被解释为对范围的限制。
本发明涉及一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法，包括确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱的确定的结果：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，(一个或多个)所述第一基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；和/或确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱的确定的结果：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，(一个或多个)所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；和/或确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱的确定的结果：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，(一个或多个)所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；基于(一个或多个)所述第一基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第二基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第三基因表达谱，或基于(一个或多个)所述第一基因表达谱、(一个或多个)所述第二基因表达谱和(一个或多个)所述第三基因表达谱来确定放疗剂量的所述选择，并且任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。由于免疫系统和免疫微环境的状态对治疗有效性有影响，因此识别预测这种效果的标志物的能力可以有助于更好地能够预测总体RT反应。发现所识别的基因表现出与SRT后的结果的显著相关性；此外，SRT剂量被识别为SRT后前列腺癌特异性生存的预测因子。因此，我们期望他们将提供关于根治性RT和/或SRT的有效性的预测值以及基于患者的生物疾病进展风险为SRT中的剂量方案选择提供决策支持。
标题为2020PF00494_Sequence Listing_ST25的所附序列表通过引用将其整体并入本文。
Claims (17)
1.一种选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法，包括：
-确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱的确定的结果：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，一个或多个所述第一基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，并且
-确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱的确定的结果：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，一个或多个所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，并且
-确定或接收针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱的确定的结果：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，一个或多个所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
-基于一个或多个所述第一基因表达谱，或基于一个或多个所述第二基因表达谱，或基于一个或多个所述第三基因表达谱，或基于一个或多个所述第一基因表达谱、一个或多个所述第二基因表达谱和一个或多个所述第三基因表达谱来确定对放疗剂量的所述选择，并且
-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
2.根据权利要求1所述的方法，其中：
-所述一个或多个免疫防御反应基因包括所述免疫防御基因中的三个或更多个，优选地包括所述免疫防御基因中的六个或更多个，更优选地包括所述免疫防御基因中的九个或更多个，最优选地包括所有所述免疫防御基因，和/或
-所述一个或多个T细胞受体信号传导基因包括所述T细胞受体信号传导基因中的三个或更多个，优选地包括所述T细胞受体信号传导基因中的六个或更多个，更优选地包括所述T细胞受体信号传导基因中的九个或更多个，最优选地包括所有所述T细胞受体信号传导基因，和/或
-所述一个或多个PDE4D7相关基因包括所述PDE4D7相关基因中的三个或更多个，优选地包括所述PDE4D7相关基因中的六个或更多个，最优选地包括所有所述PDE4D7相关基因。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对所述放疗剂量的所述选择的所述确定包括：
-利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将针对所述免疫防御反应基因中的两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因的所述第一基因表达谱进行组合，和/或
-利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将针对所述T细胞受体信号传导基因中的两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或所有，T细胞受体信号传导基因的所述第二基因表达谱进行组合，和/或
-利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将针对所述PDE4D7相关基因中的两个或更多个，例如2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因的所述第三基因表达谱进行组合。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，对所述放疗剂量的所述选择的所述确定还包括利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将所述第一基因表达谱的所述组合、所述第二基因表达谱的所述组合和所述第三基因表达谱的所述组合进行组合。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的方法，其中，对所述放疗剂量的所述选择的所述确定还基于从所述对象获得的一个或多个临床参数。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述临床参数包括以下各项中的一项或多项：(i)前列腺特异性抗原(PSA)水平；(ii)病理格里森评分(pGS)；(iii)临床肿瘤阶段；(iv)病理格里森分级组(pGGG)；(v)病理阶段；(vi)一个或多个病理变量，例如，手术边缘和/或淋巴结浸润和/或前列腺外生长和/或精囊浸润的状态；(vii)CAPRA；(viii)CAPRA-S；(ix)EAU-BCR风险组；以及(x)另一临床风险评分。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，对所述放疗剂量的所述选择的所述确定包括利用已经从前列腺癌对象的群体导出的回归函数将以下各项中的一项或多项进行组合：(i)针对所述一个或多个免疫防御反应基因的一个或多个所述第一基因表达谱；(ii)针对所述一个或多个T细胞受体信号传导基因的一个或多个所述)第二基因表达谱；(iii)针对所述一个或多个PDE4D7相关基因的一个或多个所述第三基因表达谱；以及(iv)所述第一基因表达谱的组合、所述第二基因表达谱的组合和所述第三基因表达谱的组合，以及从所述对象获得的所述一个或多个临床参数。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的方法，其中，一个或多个所述生物样本是在所述放疗开始之前从所述对象获得的。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，其中，所述放疗是根治性放疗或挽救性放疗。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，所述前列腺癌对象是在手术后疾病复发后经历挽救性放疗(SRT)的前列腺癌对象。
11.一种包括指令的计算机程序产品，当所述程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机执行包括以下操作的方法：
-接收指示第一基因表达谱、以及第二基因表达谱、以及第三基因表达谱的数据，
所述第一基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，一个或多个所述第一基因表达谱是在从对象获得的生物样本中确定的；
所述第二基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，一个或多个所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；
所述第三基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，一个或多个所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
-基于一个或多个所述第一基因表达谱，或基于一个或多个所述第二基因表达谱，或基于一个或多个所述第三基因表达谱，或基于一个或多个所述第一基因表达谱、一个或多个所述第二基因表达谱和一个或多个所述第三基因表达谱来确定对用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的选择，并且
-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
12.一种用于选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的装置，包括：
-输入部，其适于接收指示第一基因表达谱、以及第二基因表达谱、以及第三基因表达谱的数据，
所述第一基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，一个或多个所述第一基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；
所述第二基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，一个或多个所述第二基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的；
所述第三基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，一个或多个所述第三基因表达谱是在从所述对象获得的生物样本中确定的，
-处理器，其适于基于一个或多个所述第一基因表达谱，或基于一个或多个所述第二基因表达谱，或基于一个或多个所述第三基因表达谱，或基于一个或多个所述第一基因表达谱、一个或多个所述第二基因表达谱和一个或多个所述第三基因表达谱来确定对放疗剂量的所述选择，
-根据权利要求11所述的计算机程序产品，以及
-任选地，提供单元，其适于将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
13.一种诊断试剂盒，包括：
-用于在从对象获得的生物样本中确定第一基因表达谱的至少一个引物和探针，所述第一基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，以及
-用于在从所述对象获得的生物样本中确定第二基因表达谱的至少一个引物和探针，所述第二基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，以及
-用于在从所述对象获得的生物样本中确定第三基因表达谱的至少一个引物和探针，所述第三基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，以及
-任选地，根据权利要求12所述的装置或根据权利要求11所述的计算机程序产品。
14.一种根据权利要求13所述的试剂盒的用途。
15.一种根据权利要求14所述的在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中的用途。
16.一种方法，包括：
-接收从前列腺癌对象获得的一个或多个生物样本，
-使用根据权利要求13所述的试剂盒来在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因的第一基因表达谱：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1，并且
-使用根据权利要求13所述的试剂盒来在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因的第二基因表达谱：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70，并且
-使用根据权利要求13所述的试剂盒来在从所述对象获得的生物样本中确定针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因的第三基因表达谱：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2。
17.一种根据权利要求11所述的计算机程序产品或根据权利要求12所述的装置的用途，其用于在选择用于对前列腺癌对象进行放疗的剂量的方法中使用第一基因表达谱、以及第二基因表达谱、以及第三基因表达谱，
所述第一基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或所有，免疫防御反应基因中的每个免疫防御反应基因：AIM2、APOBEC3A、CIAO1、DDX58、DHX9、IFI16、IFIH1、IFIT1、IFIT3、LRRFIP1、MYD88、OAS1、TLR8和ZBP1；
所述第二基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个或所有，T细胞受体信号传导基因中的每个T细胞受体信号传导基因：CD2、CD247、CD28、CD3E、CD3G、CD4、CSK、EZR、FYN、LAT、LCK、PAG1、PDE4D、PRKACA、PRKACB、PTPRC和ZAP70；
所述第三基因表达谱针对从包括以下各项的组中选择的一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7个或所有，PDE4D7相关基因中的每个PDE4D7相关基因：ABCC5、CUX2、KIAA1549、PDE4D、RAP1GAP2、SLC39A11、TDRD1和VWA2，所述用途包括：
-基于一个或多个所述第一基因表达谱，或基于一个或多个所述第二基因表达谱，或基于一个或多个所述第三基因表达谱，或基于一个或多个所述第一基因表达谱、一个或多个所述第二基因表达谱和一个或多个所述第三基因表达谱来确定对放疗剂量的所述选择，并且
-任选地，将所述选择或基于所述选择的治疗建议提供给医护人员或所述对象。
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