CN117835980A - Nlrx1的四氢吡唑并吡啶类似物配体及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供了式I的四氢吡唑并吡啶类似物化合物,或其药学上可接受的盐或酯,其靶向核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列的X1(NLRX1)蛋白。还提供了使用所述化合物在治疗慢性和/或炎症性呼吸道疾病、中枢神经系统的慢性和/或炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、高嗜酸性粒细胞综合征、肉芽肿性疾病、癌症和/或传染性疾病等中的方法。示例性病症包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、阿尔茨海默病、特应性皮炎、嗜酸性肠胃炎、嗜酸性食管炎、糖尿病和肉芽肿性疾病,例如Churg‑Strauss综合征、铍病和结节病。
Description
技术领域
本发明涉及核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列的X1(NLRX1)的四氢吡唑并吡啶类似物配体,以及其作为疾病和病症的医学治疗的用途,特别是用于治疗和预防炎症性、过敏性或免疫介导的疾病。
背景技术
核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列的X1(NLRX1)(也称为“NOD样受体X1”或“NLR家族成员X1”或“NOD9”)是在免疫细胞、胃肠道以及皮肤、肺部、肌肉、内分泌和生殖组织中表达的信号通路蛋白(Davis et al.2014)。NLRX1分子具有三个不同的结构域,并定位到线粒体(Arnoult et al.2009)。已公开的结果表明,在炎症性肠病模型中NLRX1的缺失会加剧疾病的严重程度并改变免疫细胞的代谢(Leber et al.2017)(Leber etal.2018,Lu et al.2015,Soares et al.2014)。NLRX1蛋白已经涉及病毒应答(Allen etal.2011,Feng et al.2017,Guo et al.2016,Jaworska etal.2014,Kim et al.2017,Maet al.2017,Moore et al.2008,Qin et al.2017)、细菌感染(Philipson et al.2015)、真菌感染(Kale et al.2017)、癌症(Coutermarsh-Ott et al.2016,Koblansky et al.2016,Lei et al.2016,Singh et al.2015,Tattoli et al.2016)、肝脂肪变性(Kors etal.2018,Wang et al.2013)、2型糖尿病(Costford et al.2018)、脑损伤(Theus etal.2017)、心肌缺血(Li et al.2016)、慢性阻塞性肺病(Kang et al.2015)和自身免疫性脑脊髓炎(Eitas et al.2014)的模型。
对于涉及NLRX1的疾病的安全、有效的治疗,存在明显未得到满足的临床需求。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症性和过敏性疾病,例如哮喘、慢性阻塞性肺病和感染性疾病。由于疗效低和安全性差,目前的过敏和自身免疫治疗需要频繁监测、改变治疗模式和复杂的给药方法。因此,需要能够口服给药以用于长期管理疾病的新的治疗方法。在感染性疾病中,各种微生物的高突变率要求开发新的非抗菌治疗方法,以节省抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂的使用。此外,新的菌株和流行性感染会在病原体的出现与微生物特异性干预措施的可用性之间形成滞后期,从而产生对新的宿主靶向治疗方法的需求。整体考虑到感染性、过敏性和自身免疫性疾病的流行,NLRX1通路有可能对数百万患者产生重大影响。
病毒核酸(Hong et al.2012)和膳食脂质已被鉴定为NLRX1的天然配体(Lu etal.2015)。需要开发NLRX1通路的新的配体,以允许专门针对单独的疾病定制治疗,并可能最大化其疗效。
本发明提供了通过新的药物化学方法开发并使用在计算中(in silico)、在体外和在体内技术筛选的化合物,以最大化其与NLRX1蛋白结合的能力,从而在各种疾病条件下诱导有益反应,包括但不限于癌症、细菌、真菌和病毒来源的感染性疾病,以及炎症性、过敏性、免疫介导的或慢性呼吸道疾病,例如哮喘、慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化等。
发明内容
本发明提供了式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或酯,其中:
A1和A4各自独立为C(R1)2、N(R1)、O、S、N(RO)、C(R1)(RO)或C(=O);
A2为C(R1)2、N(R1)、O或S;
A3为N(Y)、C(R1)(Y)、N(LQ-Y)或C(R1)(LQ-Y);
A5和A6各自独立为C、C(R1)或N;
A7、A8和A9各自独立为C(R1)2、N(R1)、O、S、C(R1)、N、N(RA)、C(R1)(RA)、C(RA)、N(Z)、C(R1)(Z)、C(Z)、N(LZ-Z)、C(R1)(LZ-Z)或C(LZ-Z),条件是A7、A8和A9中恰有一个为N(Z)、C(R1)(Z)、C(Z)、N(LZ-Z)、C(R1)(LZ-Z)或C(LZ-Z);
RO在每种情况下独立地为羟基、任选经取代的烷氧基、巯基(thiol)、任选经取代的烷基硫代、或任选经取代的氨基;
RA为任选经取代的烷基或羟基;
LQ为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基(alkylene)、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基(alkenylene)、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基(alkynylene)、氧原子、硫原子或N(R1);
LZ为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);
Y为Y1或Y2;
Y1为:
A10、A11、A12、A13和A14各自独立为C(R1)、C(RY)或N,条件是A10、A11、A12、A13和A14中恰有一个为C(RY);
Y2为:
A15、A16、A17和A18各自独立为C(R1)、C(R1)2、C(RY)、C(R1)(RY)、N、N(R1)、N(RY)、S或O,条件是A15、A16、A17和A18中恰有一个为C(RY)、C(R1)(RY)或N(RY);
RY为RL或LY-RL;
RL为羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、巯基、亚磺基(sulfino)、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的氨基、任选经取代的烷氧羰基、任选经取代的氨甲酰基、或任选经取代的氨磺酰基;
LZ为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);
Z为:
A19和A23各自独立为C(R1)或N;
A20、A21和A22各自独立为C(R1)、N或C(RZ);
RZ在每种情况下独立地为卤素、任选经取代的烷基、羟基、任选经取代的烷氧基、巯基、或任选经取代的烷基硫代;
相邻原子之间的每个---表示存在或不存在的键;
R1在每种情况下独立地为氢、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烯氧基、任选经取代的炔氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的环烯氧基、巯基、亚磺基、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的烯基硫代、任选经取代的炔基硫代、任选经取代的烷基亚磺酰基、任选经取代的烷基磺酰基、任选经取代的烷基磺酰氧基、任选经取代的环烷基硫代、任选经取代的环烷基亚磺酰基、任选经取代的环烷基磺酰基、任选经取代的环烷基磺酰氧基、任选经取代的环烯基硫代、任选经取代的环烯基亚磺酰基、任选经取代的环烯基磺酰基、任选经取代的环烯基磺酰氧基、任选经取代的氨基、酰基、任选经取代的烷氧羰基、任选经取代的烯氧羰基、任选经取代的炔氧羰基、任选经取代的芳氧羰基、任选经取代的氨甲酰基、任选经取代的氨磺酰基、氰基、硝基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳硫代、任选经取代的芳基亚磺酰基、任选经取代的芳基磺酰基、任选经取代的芳基磺酰氧基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的杂芳基硫代、任选经取代的杂芳基亚磺酰基、任选经取代的杂芳基磺酰基、任选经取代的杂芳基磺酰氧基、或任选经取代的非芳香杂环基。
在一些实施例中,A1和A4中的至少一个为C(R1)(RO)或C(=O)。在一些实施例中,A1为C(R1)(RO)或C(=O)。在一些实施例中,A1为C(=O)。在一些实施例中,A1为C(R1)(RO)。在一些实施例中,A1的RO为羟基。在一些实施例中,A1为C(R1)2。在一些实施例中,A4为C(R1)(RO)或C(=O)。在一些实施例中,A4为C(=O)。在一些实施例中,A4为C(R1)(RO)。在一些实施例中,A4的RO为羟基。在一些实施例中,A4为C(R1)2。在一些实施例中,A2为C(R1)2。在一些实施例中,A3为N(Y)或N(LQ-Y)。在一些实施例中,当A3为N(LQ-Y)时,LQ不是氧原子、硫原子或N(R1)。在一些实施例中,A3为N(Y)或C(R1)(Y)。在一些实施例中,A3为N(Y)。在一些实施例中,A5为C。在一些实施例中,A6为C。在一些实施例中,A5和A6各自为C。在一些实施例中,A7为C(R1)或C(RA)。在一些实施例中,A7为C(R1)。在一些实施例中,A7为C(RA)。在一些实施例中,RA在每种情况下为未经取代的C1-C4烷基、经卤素取代的C1-C4烷基、或羟基。在一些实施例中,RA在每种情况下为未经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中,A8和A9各自独立为N(R1)、N、N(Z)或N(LZ-Z)。在一些实施例中,A8和A9各自独立为N、N(Z)或N(LZ-Z),条件是A8和A9中恰有一个是N(Z)或N(LZ-Z)。在一些实施例中,A8为N(Z)或N(LZ-Z)。在一些实施例中,A9为N(Z)或N(LZ-Z)。在一些实施例中,当A7、A8或A9中恰有一个为N(LZ-Z)时,LZ不是氧原子、硫原子或N(R1)。在一些实施例中,A8和A9各自独立为N或N(Z),条件是A8和A9中恰有一个为N(Z)。在一些实施例中,A8为N(Z)。在一些实施例中,A9为N(Z)。
在一些实施例中,Y为Y1。在一些实施例中,A10、A11、A12、A13和A14中的至少一个为N。在一些实施例中,A10、A11、A12、A13和A14中恰有一个为N。在一些实施例中,A10为N。在一些实施例中,A11为N。在一些实施例中,A12为N。在一些实施例中,A13为N。在一些实施例中,A14为N。在一些实施例中,A10和A13各自为N。在一些实施例中,A12和A14各自为N。在一些实施例中,A11和A12中恰有一个为C(RY)。在一些实施例中,A11为C(RY)。在一些实施例中,A12为C(RY)。在一些实施例中,A13为N。在一些实施例中,除非另有规定,否则A10、A11、A12、A13和A14中的每一个都是C(R1)。
在一些实施例中,Y为Y2。在一些实施例中,A15、A16、A17和A18中恰有一个是N(R1)、N(RY)、S或O。在一些实施例中,A15、A16、A17和A18中的至少一个是N、N(R1)、N(RY)、S或O。在一些实施例中,A15、A16、A17和A18中的至少两个各自独立地是N、N(R1)、N(RY)、S或O。在一些实施例中,A15、A16和A17中恰有一个是C(RY)或N(RY)。在一些实施例中,A15为N。在一些实施例中,A15为C(R1)。在一些实施例中,A16为C(RY)。在一些实施例中,A16为N(RY)。在一些实施例中,A17为N(R1)、S或O。在一些实施例中,A17为N(R1)。在一些实施例中,A17为O。在一些实施例中,A17为N。在一些实施例中,A18为N。在一些实施例中,A16为N(RY),A17为N,并且A18为N。
在一些实施例中,RY为RL。在一些实施例中,RY为LY-RL。在一些实施例中,RL为羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的氨基、任选经取代的烷氧羰基和任选经取代的氨甲酰基。在一些实施例中,RL为羟基、羧基、未经取代的C1-C4烷氧基、未经取代的氨基、被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、未经取代的C1-C4烷氧羰基、未经取代的氨甲酰基、以及包含被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基的氨甲酰基。在一些实施例中,RL为羧基。在一些实施例中,当A15、A16、A17和A18中恰有一个是N(RY)时,LY不是氧原子、硫原子或N(R1)。在一些实施例中,LY为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基。在一些实施例中,LY为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基,其具有不超过四个原子的连续主链。在一些实施例中,LY为任选经取代的亚烷基,具有不超过四个原子的连续主链。在一些实施例中,LY为未经取代的C1、C2、C3或C4亚烷基。
在一些实施例中,A19、A20、A21、A22和A23中的至少一个为N,或A20、A21和A22中的至少一个为C(RZ)。在一些实施例中,A19、A20、A21、A22和A23中的至少一个为N。在一些实施例中,A19为N。在一些实施例中,A20为N。在一些实施例中,A21为N。在一些实施例中,A20和A22各自为N。在一些实施例中,A20、A21和A22的至少一个为C(RZ)。在一些实施例中,A20、A21和A22的至少两个为C(RZ)。在一些实施例中,A20为C(RZ)。在一些实施例中,A21为C(RZ)。在一些实施例中,A22为C(RZ)。在一些实施例中,A19和A23各自为C(R1)。
在一些实施例中,RZ在每种情况下独立地为卤素、任选经取代的烷基、羟基或任选经取代的烷氧基。在一些实施例中,RZ在每种情况下独立地为卤素、未经取代的C1-C4烷基、经卤素取代的C1-C4烷基、羟基、或未经取代的C1-C4烷氧基。在一些实施例中,RZ在每种情况下为卤素。
在一些实施例中,除另有规定外,R1在每种情况下独立地为氢、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的烷基亚磺酰基、任选经取代的环烷基硫代、任选经取代的环烷基亚磺酰基、任选经取代的氨基、酰基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳硫代、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的杂芳基硫代、任选经取代的杂芳基亚磺酰基、或任选经取代的非芳香杂环基。在一些实施例中,除另有规定外,R1在每种情况下独立地为氢、卤素、未经取代的烷基、未经取代的环烷基、未经取代的烷氧基、未经取代的环烷氧基、未经取代的烷基硫代、未经取代的烷基亚磺酰基、未经取代的环烷基硫代、未经取代的环烷基亚磺酰基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的芳基、未经取代的芳氧基、未经取代的芳硫代、未经取代的杂芳基、未经取代的杂芳基氧基、未经取代的杂芳基硫代、未经取代的杂芳基亚磺酰基、或未经取代的非芳香杂环基。在一些实施例中,除另有规定外,R1在每种情况下独立地为氢、卤素或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,除另有规定外,R1在每种情况下独立地为氢或卤素。在一些实施例中,除另有规定外,R1在每种情况下为氢。
在一些实施例中,化合物具有图1A-图1R中所示的任何化合物,或其药学上可接受的盐或酯的结构。在一些实施例中,化合物具有图2A-图2E中所示的任何化合物,或其药学上可接受的盐或酯的结构。在一些实施例中,化合物具有以下的结构:
或其药学上可接受的盐或酯。
本发明还提供了用本文所述的化合物治疗动物中的病症的方法。该方法包括向动物给药有效量的所述化合物。该病症可包括慢性和/或炎症性呼吸道疾病、中枢神经系统的慢性和/或炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、高嗜酸性粒细胞综合征、肉芽肿性疾病、癌症和传染性疾病等中的至少一种。示例性病症包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、阿尔茨海默病、特应性皮炎、嗜酸性肠胃炎、嗜酸性食管炎、糖尿病和肉芽肿性疾病,例如Churg-Strauss综合征、铍病(berylliosis)和结节病。
以下结合附图对本发明的优选实施例进行的详细描述将更充分地展示本发明的目的和优点。
附图说明
图1A-图1R.选定的化合物与NLRX1结合的计算预测值,单位为kcal/mol。
图2A-图2E.本发明的示例性化合物:LABP-72-4(图2A);LABP-72-4的1,2,3-三唑类似物(图2B);LABP-72-38(图2C);LABP-72-56(图2D);LABP-72-69(图2E)。
图3A和图3B.CD4+T细胞中LABP-72-4、LABP-72-38、LABP-72-56和LABP-72-69活性的免疫学验证。用浓度为100纳摩尔的LABP化合物在体外处理细胞后,通过流式细胞术测量TNFα+(图3A)和IFNγ+(图3B)CD4+T细胞的百分比。统计学显著性(p<0.05)用星号标记。
图4A和图4B.在OVA诱导的哮喘模型中的LABP-72-38疗效的体内验证。在OVA激发并每天用赋形剂(vehicle)或LABP-72-38(50mg/kg)经口灌胃处理4天后的肺内嗜酸性粒细胞(图4A)和抗OVA IgE的血浆浓度(图4B)的流式细胞术测量。统计学显著性(p<0.05)用星号标记。
图5A和图5B.在室内尘螨哮喘模型中的LABP-72-38疗效的体内验证。在室内尘螨激发并通过鼻内途径每天用赋形剂或LABP-72-38(20mg/kg)处理3周后肺内的嗜酸性粒细胞(图5A)和中性粒细胞(图5B)的流式细胞术测量。统计学显著性(p<0.05)用星号标记。
图6A和图6B.在博来霉素小鼠肺纤维化模型中的LABP-72-38疗效的体内验证。在博来霉素激发并每天用赋形剂或LABP-72-38(50mg/kg)经口灌胃处理1周后,2周肺内中性粒细胞(图6A)和IL21+细胞(图6B)的流式细胞术测量。统计学显著性(p<0.05)用星号标记。
图7A和图7B.在高脂肪饮食诱导的肥胖模型中的LABP-72-38疗效的体内验证。在每天用赋形剂或LABP-72-38(10mg/kg)经口灌胃处理4周的小鼠中高脂肪饮食喂养16周后的血糖浓度(图7A)和体重归一化肝脏重量(图7B)。统计学显著性(p<0.05)用星号标记。
具体实施方式
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴。
术语“杂原子”是指氧原子、硫原子和氮原子。
术语“烷基”包括具有1至8个碳原子的单价直链或支链烃基基团(hydrocarbongroup)。示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选C1-C6烷基。进一步优选C1-C4烷基或C1-C3烷基。当规定了碳数时,表示碳数在范围内的“烷基”。
术语“烯基”包括具有2到8个碳原子和一个或多个双键的单价直链或支链烃基基团。示例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。优选C2-C6烯基。进一步优选C2-C4烯基。
术语“炔基”包括具有2到8碳原子和一个或多个三键的单价直链或支链烃基基团。示例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己烯基、2-庚炔基、2-辛炔基等。优选C2-C6炔基。进一步优选C2-C4炔基。
术语“环烷基”包括具有3到8个碳原子的环烷基。示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C3-C6环烷基。
术语“环烯基”包括具有3到8个碳原子的环烯基。示例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。优选C3-C6环烯基。
术语“烷氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“烷基”取代的基团。示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、异己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。优选C1-C6烷氧基。进一步优选C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“烷氧基”。
术语“烯氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“烯基”取代的基团。示例包括乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-辛烯氧基等。优选C2-C6烯氧基。此外,进一步优选C2-C4烯氧基。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“烯氧基”。
术语“炔氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“炔基”取代的基团。示例包括乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-辛炔氧基等。优选C2-C6炔氧基。进一步优选C2-C4炔氧基。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“炔氧基”。
术语“环烷氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“环烷基”取代的基团。示例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。优选C3-C6环烷氧基。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“环烷氧基”。
术语“环烯氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“环烯基”取代的基团。示例包括环丙烯氧基、环丁烯氧基、环戊烯氧基、环己烯氧基、环庚烯氧基和环辛烯氧基。优选C3-C6环烯氧基。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“环烯氧基”。
术语“烷基硫代”包括其中一个硫原子被一个如本文所述的“烷基”取代的基团。示例包括甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、异丙基硫代、正丁基硫代、异丁基硫代、仲丁基硫基、叔丁基硫代、正戊基硫代、异戊基硫代、2-戊基硫代、3-戊基硫代、正己基硫代、异己基硫代、2-己基硫代、3-己基硫代、正庚基硫代、正辛基硫代等。优选C1-C6烷基硫代。进一步优选C1-C4烷基硫代。进一步优选C1-C3烷基硫代。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“烷基硫代”。
术语“烯基硫代”包括其中一个硫原子被一个如本文所述的“烯基”取代的基团。示例包括乙烯基硫代、烯丙基硫代、1-丙烯基硫代、2-丁烯基硫代、2-戊烯基硫代、2-己烯基硫代、2-庚烯基硫代、2-辛烯基硫代等。优选C2-C6烯基硫代。进一步优选C2-C4烷基硫代。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“烯基硫代”。
术语“炔基硫代”包括其中一个硫原子被一个如本文所述的“炔基”取代的基团。示例包括乙炔基硫代、1-丙炔基硫代、2-丙炔基硫代、2-丁炔基硫代、2-戊炔基硫代、2-己炔基硫代、2-庚炔基硫代、2-辛炔基硫代等。优选C2-C6炔基硫代。进一步优选C2-C4炔基硫代。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“炔基硫代”。
术语“烷基亚磺酰基”包括其中亚磺酰基被本文所述的一个“烷基”取代的基团。示例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、2-戊基亚磺酰基、3-戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、2-己基亚磺酰基、3-己基亚磺酰基、正庚基亚磺酰基、正辛基亚磺酰基等。优选C1-C6烷基亚磺酰基。进一步优选C1-C4烷基亚磺酰基。
术语“烷基磺酰基”包括其中磺酰基被本文所述的一个“烷基”取代的基团。示例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、2-戊基磺酰基、3-戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、2-己基磺酰基、3-己基磺酰基、正庚基磺酰基、正辛基磺酰基等。优选C1-C6烷基磺酰基。进一步优选C1-C4烷基磺酰基。
术语“烷基磺酰氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“烷基磺酰基”取代的基团。示例包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰羟基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、正戊基磺酰氧基、异戊基磺酰氧基、2-戊基磺酰氧基、3-戊基磺酰氧基、正己基磺酰氧基、异己基磺酰氧基、2-己基磺酰氧基、3-己基磺酰氧基、正庚基磺酰氧基、正辛基磺酰氧基等。优选C1-C6烷基磺酰基。进一步优选C1-C4烷基磺酰基。
术语“环烷基硫代”包括其中一个硫原子被一个如本文所述的“环烷基”取代的基团。示例包括环丙基硫代、环丁基硫代、环戊基硫代、环己基硫代、环庚基硫代、环辛基硫代等。优选C3-C6环烷基硫代。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“环烷基硫代”。
术语“环烷基亚磺酰基”包括其中亚磺酰基被本文所述的一个“环烷基”取代的基团。示例包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基。优选C3-C6环烷基亚磺酰基。
术语“环烷基磺酰基”包括其中磺酰基被本文所述的一个“环烷基”取代的基团。示例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。优选C3-C6环烷基磺酰基。
术语“环烷基磺酰氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“环烷基磺酰基”取代的基团。示例包括环丙基磺酰氧基、环丁基磺酰氧基、环戊基磺酰氧基、环己基磺酰氧基、环庚基磺酰氧基和环辛基磺酰氧基。优选C6-C3环烷基磺酰氧基。
术语“环烯基硫代”包括其中一个硫原子被一个如本文所述的“环烯基”取代的基团。示例包括环丙烯基硫代、环丁烯基硫代、环戊烯基硫代、环己烯基硫代、环庚烯基硫代和环辛烯基硫代。优选C3-C6环烯基硫代。当指定碳数时,它表示碳数在范围内的“环烯基硫代”。
术语“环烯基亚磺酰基”包括其中亚磺酰基被本文所述的一个“环烯基”取代的基团。示例包括环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基、环戊烯基亚磺酰基、环己烯基亚磺酰基、环庚烯基亚磺酰基和环辛烯基亚磺酰基。优选C3-C6环烯基亚磺酰基。
术语“环烯基磺酰基”包括其中磺酰基被本文所述的一个“环烯基”取代的基团。示例包括环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基、环戊烯基磺酰基、环己烯基磺酰基、环庚烯基磺酰基和环辛烯基磺酰基。优选C3-C6环烯基磺酰基。
术语“环烯基磺酰氧基”包括其中一个氧原子被如本文所述的一个“环烯基磺酰基”取代的基团。示例包括环丙烯基磺酰氧基、环丁烯基磺酰氧基、环戊烯基磺酰氧基、环己烯基磺酰氧基、环庚烯基磺酰氧基和环辛烯基磺酰氧基。优选C3-C6环烯基磺酰氧基。
术语“烷氧羰基”包括其中羰基被本文所述的一个“烷氧基”取代的基团。示例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和正戊氧基羰基。优选C1-C6、C1-C4或C1-C3烷氧羰基。进一步优选C1-C2烷氧羰基。
术语“烯氧羰基”包括其中羰基被一个如本文所述的“烯氧基”取代的基团。示例包括乙烯氧羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧羰基、2-丁烯氧羰基和2-戊基氧羰基。优选C2-C6或C2-C4烷氧羰基。
术语“炔氧羰基”包括其中羰基被本文所述的一个“炔氧基”取代的基团。示例包括乙炔氧羰基、1-丙炔氧羰基、2-丙炔氧基羰基、2-丁炔氧羰基和2-戊炔氧羰基。优选C2-C6或C2-C4炔氧羰基。
术语“酰基”包括烷基羰基,其中烷基的部分为如本文所述的“烷基”、烯基羰基,其中烯基的部分为本文所述的“烯基”、炔基羰基,其中炔基的部分为如本文所述的“炔基”、环烷基羰基,其中环烷基的部分为如本文所述的“环烷基”、芳基羰基,其中芳基的部分为如本文所述的“芳基”、杂芳基羰基,其中杂芳基的部分为如本文所述的”杂芳基“,以及非芳香杂环羰基,其中非芳香杂环基的部分为本文所述的“非芳香杂环基”。“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂芳基”和“非芳香杂环基团”可分别用在如本文所述的“任选经取代的烷基”、“任选经取代的烯基”、“任选经取代的炔基”、“任选经取代的环烷基”、“任选经取代的芳基”、“任选经取代的杂芳基”和“任选经取代的非芳香杂环基”中举例说明的取代基取代。酰基的示例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、环己基羰基(cyclohexylcarbonyl)、苯甲酰基、吡啶羰基(pyridinecarbonyl)等。
术语“任选经取代的氨基”包括可由一个或两个下列基团取代的氨基:如本文所述的“烷基”、如本文所述的“烯基”、如本文所述的“炔基”、如本文所述的“环烷基”、如本文所述的“环炔基”、如本文所述的“芳基”、如本文所述的“杂芳基”、如本文所述的“酰基”、如本文所述的“烷氧羰基”、如本文所述的“烯氧羰基”、如本文所述的“炔氧羰基”、如本文所述的“烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”和/或“杂芳基磺酰基”。任选经取代的氨基的示例包括氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、苄基氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、甲氧羰基氨基和甲磺酰氨基。优选氨基、甲氨基、二甲氨基、乙基甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基和甲磺酰氨基。
术语“任选经取代的氨甲酰基”包括氨基羰基,其中任选经取代的氨基的部分为如本文所述的“任选经取代的氨基”。任选经取代的氨甲酰基团的示例包括氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-苯基氨甲酰基、N-苄基氨甲酰基、N-乙酰氨甲酰基和N-甲基磺酰基氨甲酰基等。优选氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基和N-甲基磺酰基氨甲酰基等。
术语“任选经取代的氨磺酰基”包括氨磺酰基团,其中任选经取代的氨基的部分为如本文所述的“任选经取代的氨基”。任选经取代的氨磺酰基团的示例包括氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-苯基氨磺酰基、N-苄基氨磺酰基、N-乙酰氨磺酰基和N-甲基磺酰基氨磺酰基等。优选氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基和N-甲基磺酰基氨磺酰基等。
术语“亚烷基”是指具有1到8个碳原子的直链或支链亚烷基。示例包括亚甲基、乙烯基、1-甲基乙烯基、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、亚戊基(pentamethylene)、亚己基等。优选C1-C4或C1-C3亚烷基。进一步优选C1-C2亚烷基。
术语“芳基”包括芳香族单环或芳香族稠环烃。它可以在任何可能的位置与本文所述的“环烷基”、本文所述的“环烯基”或本文所述的“非芳香杂环基团”稠合(fuse)。单环和稠环都可以在任何位置被取代。示例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、四氢萘基、1,3-苯并二氧代基(1,3-benzodioxolyl)、1,4-苯并二恶烷基等。优选苯基、1-萘基和2-萘基。进一步优选苯基。
术语“非芳香杂环基团”包括含有独立选自氧、硫和氮原子的一个或多个杂原子的5至7元非芳香杂环,或通过稠合其两个或更多环而形成的多环。示例包括吡咯烷基(例如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如,3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如,2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如,咪唑啉基)、吡唑烷基(例如,1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如,吡唑啉基)、哌啶基(例如,哌啶基(piperidino)、2-哌啶基)、哌嗪基(例如,1-哌嗪基)、吲哚基(比如,1-吲哚基)、异吲哚基(例如,异吲哚基)、吗啉基(例如,吗啉代、3-吗啉基)等。
术语“杂芳基”包括含有独立选自氧、硫和氮原子的一个或多个杂原子的5至6元芳香环。它可以在任何可能的位置与本文所述的“环烷基”、本文所述的“芳基”、本文所述的“非芳香杂环基团”或其他杂芳基稠合。无论杂芳基是单环或稠环,它都可以在任何位置被取代。示例包括吡咯基(例如,1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如,2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如,2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如,2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如,1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如,3-异噻唑基)、异恶唑基(例如,3-异恶唑基)、恶唑基(例如2-恶唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如,2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如,2-吡嗪基)、嘧啶基(例如,2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如,3-哒嗪基)、四唑基(例如,1H-四唑基)、恶二唑基(例如,1,3,4-恶二唑基)、噻二唑基(例如,1,3,4-噻二唑基)、吲嗪基(例如,2-吲嗪基、6-吲嗪基)、异吲哚基(例如,2-异吲哚基)、吲哚基(例如,1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如,3-吲唑基)、嘌呤基(例如,8-嘌呤基)、喹啉啶基(quinolidinyl,例如,2-喹啉啶基)、异喹啉基(例如,3-异喹啉基)、喹啉基(例如,2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(phtharazinyl,例如,2-酞嗪基)、萘啶基(naphthylidinyl,例如,2-萘啶基)、quinolanyl(例如,2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如,2-喹唑啉基)、噌啉基(例如,3-噌啉基)、蝶啶基(例如,2-蝶啶基)、咔唑基(例如,2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如,2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如,1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如,1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如,2-苯并咪唑基)、苯并异恶唑基(例如,3-苯并异恶唑基)、苯并恶唑基(例如,2-苯并恶唑基)、苯并恶二唑基(例如,4-苯并恶二唑基)、苯并异噻唑基(例如,3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如,2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如,3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如,2-苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如,2-二苯并噻吩基)以及苯并二恶茂基(例如,1,3-苯并二恶茂)等。
术语“芳氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“芳基”取代的基团。示例包括苯氧基和萘氧基等。
术语“芳基硫代”包括其中一个硫原子被一个如本文所述的“芳基”取代的基团。示例包括苯基硫代和萘基硫代等。
术语“芳基亚磺酰基”包括其中亚磺酰基被一个如本文所述的“芳基”取代的基团。示例包括苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基等。
术语“芳基磺酰基”包括其中磺酰基被一个本文所述的“芳基”取代的基团。示例包括苯基磺酰基和萘基磺酰基等。
“芳基磺酰氧基”的示例包括苯基磺酰氧基和萘基磺酰氧基等。
术语“芳氧羰基”包括羰基被一个本文所述的“芳氧基”取代的基团。示例包括苯氧羰基、1-萘氧羰基和2-萘氧羰基等。
术语“杂芳氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“杂芳基”取代的基团。示例包括吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异恶唑氧基、恶唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒嗪氧基、四唑氧基、恶二唑氧基、噻二唑氧基、吲嗪氧基、异吲哚氧基、吲哚氧基、吲唑氧基、嘌呤氧基、喹啉啶氧基、异喹啉氧基、喹啉氧基、酞嗪氧基、萘啶氧基、quinolanyloxy、喹唑啉氧基、噌啉氧基、蝶啶氧基、咔唑氧基、菲啶氧基、吖啶氧基、二苯并呋喃氧基、苯并咪唑氧基、苯并异恶唑氧基、苯并恶唑氧基、苯并恶二唑氧基、苯并异噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并呋喃氧基、苯并噻吩氧基、二苯并噻吩氧基和苯并二恶茂氧基。优选呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异恶唑氧基、恶唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基和哒嗪氧基。
术语“杂芳基硫代”包括其中一个硫原子被一个如本文所述的“杂芳基团”取代的基团。示例包括吡咯硫代、呋喃硫代、噻吩硫代、咪唑硫代、吡唑硫代、异噻唑硫代、异恶唑硫代、恶唑硫代、噻唑硫代、吡啶硫代、吡嗪硫代、嘧啶硫代、哒嗪硫代、四唑硫代、恶二唑硫代、噻二唑硫代、吲嗪硫代、异吲哚硫代、吲哚硫代、吲唑硫代、嘌呤硫代、喹啉啶硫代、异喹啉硫代、喹啉硫代、酞嗪硫代、萘啶硫代、quinolanylthio、喹唑啉硫代、噌啉硫代、蝶啶硫代、咔唑硫代、菲啶硫代、吖啶硫代、二苯并呋喃硫代、苯并咪唑硫代、苯并异恶唑硫代、苯并恶唑硫代、苯并恶二唑硫代、苯并异噻唑硫代、苯并噻唑硫代、苯并呋喃硫代、苯并噻吩硫代、二苯并噻吩硫代和苯并二恶茂硫代等。优选呋喃硫代、噻吩硫代、咪唑硫代、吡唑硫代、异噻唑硫代、异恶唑硫代、恶唑硫代、噻唑硫代、吡啶硫代、吡嗪硫代、嘧啶硫代和哒嗪硫代等。
术语“杂芳基亚磺酰基”包括其中亚磺酰基被一个如本文所述的“杂芳基”取代的基团。示例包括吡咯亚磺酰基、呋喃亚磺酰基、噻吩亚磺酰基、咪唑亚磺酰基、吡唑亚磺酰基、异噻唑亚磺酰基、异恶唑亚磺酰基、恶唑亚磺酰基、噻唑亚磺酰基、吡啶亚磺酰基、吡嗪亚磺酰基、嘧啶亚磺酰基、哒嗪亚磺酰基、四唑亚磺酰基、恶二唑亚磺酰基、噻二唑亚磺酰基、吲嗪亚磺酰基、异吲哚亚磺酰基、吲哚亚磺酰基、吲唑亚磺酰基、嘌呤亚磺酰基、喹啉啶亚磺酰基、异喹啉亚磺酰基、喹啉亚磺酰基、酞嗪亚磺酰基、萘啶亚磺酰基、quinolanylsulfinyl、喹唑啉亚磺酰基、噌啉亚磺酰基、蝶啶亚磺酰基、咔唑亚磺酰基、菲啶亚磺酰基、吖啶亚磺酰基、二苯并呋喃亚磺酰基、苯并咪唑亚磺酰基、苯并异恶唑亚磺酰基、苯并恶唑亚磺酰基、苯并恶二唑亚磺酰基、苯并异噻唑亚磺酰基、苯并噻唑亚磺酰基、苯并呋喃亚磺酰基、苯并噻吩亚磺酰基、二苯并噻吩亚磺酰基和苯并二恶茂亚磺酰基等。优选呋喃亚磺酰基、噻吩亚磺酰基、咪唑亚磺酰基、吡唑亚磺酰基、异噻唑亚磺酰基、异恶唑亚磺酰基、恶唑亚磺酰基、噻唑亚磺酰基、吡啶亚磺酰基、吡嗪亚磺酰基、嘧啶亚磺酰基和哒嗪亚磺酰基等。
术语“杂芳基磺酰基”包括其中磺酰被一种如本文所述的“杂芳基”取代的基团。示例包括吡咯磺酰基、呋喃磺酰基、噻吩磺酰基、咪唑磺酰基、吡唑磺酰基、异噻唑磺酰基、异恶唑磺酰基、恶唑磺酰基、噻唑磺酰基、吡啶磺酰基、吡嗪磺酰基、嘧啶磺酰基、哒嗪磺酰基、四唑磺酰基、恶二唑磺酰基、噻二唑磺酰基、吲嗪磺酰基、异吲哚磺酰基、吲哚磺酰基、吲唑磺酰基、嘌呤磺酰基、喹啉啶磺酰基、异喹啉磺酰基、喹啉磺酰基、酞嗪磺酰基、萘啶磺酰基、quinolanylsulfonyl、喹唑啉磺酰基、噌啉磺酰基、蝶啶磺酰基、咔唑磺酰基、菲啶磺酰基、吖啶磺酰基、二苯并呋喃磺酰基、苯并咪唑磺酰基、苯并异恶唑磺酰基、苯并恶唑磺酰基、苯并恶二唑磺酰基、苯并异噻唑磺酰基、苯并噻唑磺酰基、苯并呋喃磺酰基、苯并噻吩磺酰基、二苯并噻吩磺酰基和苯并二恶茂磺酰基等。优选呋喃磺酰基、噻吩磺酰基、咪唑磺酰基、吡唑磺酰基、异噻唑磺酰基、异恶唑磺酰基、恶唑磺酰基、噻唑磺酰基、吡啶磺酰基、吡嗪磺酰基、嘧啶磺酰基和哒嗪磺酰基。
术语“杂芳基磺酰氧基”包括其中一个氧原子被一个如本文所述的“杂芳基磺酰基”取代的基团。示例包括吡咯磺酰氧基、呋喃磺酰氧基、噻吩磺酰氧基、咪唑磺酰氧基、吡唑磺酰氧基、异噻唑磺酰氧基、异恶唑磺酰氧基、恶唑磺酰氧基、噻唑磺酰氧基、吡啶磺酰氧基、吡嗪磺酰氧基、嘧啶磺酰氧基、哒嗪磺酰氧基、四唑磺酰氧基、恶二唑磺酰氧基、噻二唑磺酰氧基、吲嗪磺酰氧基、异吲哚磺酰氧基、吲哚磺酰氧基、吲唑磺酰氧基、嘌呤磺酰氧基、喹啉啶磺酰氧基、异喹啉磺酰氧基、喹啉磺酰氧基、酞嗪磺酰氧基、萘啶磺酰氧基、quinolanyl sulfonyloxy、喹唑啉磺酰氧基、噌啉磺酰氧基、蝶啶磺酰氧基、咔唑磺酰氧基、菲啶磺酰氧基、吖啶磺酰氧基、二苯并呋喃磺酰氧基、苯并咪唑磺酰氧基、苯并异恶唑磺酰氧基、苯并恶唑磺酰氧基、苯并恶二唑磺酰氧基、苯并异噻唑磺酰氧基、苯并噻唑磺酰氧基、苯并呋喃磺酰氧基、苯并噻吩磺酰氧基、二苯并噻吩磺酰氧基和苯并二恶茂磺酰氧基等。优选呋喃磺酰氧基、噻吩磺酰氧基、咪唑磺酰氧基、吡唑磺酰氧基、异噻唑磺酰氧基、异恶唑磺酰氧基、恶唑磺酰氧基、噻唑磺酰氧基、吡啶磺酰氧基、吡嗪磺酰氧基、嘧啶磺酰氧基和哒嗪磺酰氧基等。
术语“芳香碳环”包括芳香单环或芳香稠碳环。示例包括苯环、萘环和蒽环。优选苯环。
术语“芳香杂环”包括芳香单环或芳香稠杂环。示例包括吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、异噻唑环、异恶唑环、恶唑环、噻唑环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、四唑环、恶二唑环、噻二唑环、吲嗪环、异吲哚环、吲哚环、吲唑环、嘌呤环、喹啉啶环、异喹啉环、喹啉环、酞嗪环、萘啶环、quinolane环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、咔唑环、菲啶环、吖啶环、二苯并呋喃环、苯并咪唑环、苯并异恶唑环、苯并恶唑环、苯并噻二唑、苯并异噻唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、二苯并噻吩环、苯并二恶茂环。优选地,举例说明了吡啶环、呋喃环和噻吩环。
术语“C1-C6亚烷基”包括具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基基团。示例包括—CH2—、—CH(CH3)—、—C(CH3)2—、—CH2CH2—、—CH(CH3)CH2—、—C(CH3)2CH2—、—CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2CH2—和—CH2CH2CH2CH2CH2CH2—。优选—CH2—、—CH2CH2—、—CH2CH2CH2—和—CH2CH2CH2CH2—。
术语“任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基”的“任选地含有一个或两个杂原子的亚烷基”包括具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基基团,任选地含有一个或两个杂原子,这些杂原子可以被如本文所述的“烷基”取代。示例包括—CH2—、—CH(CH3)—、—C(CH3)2—、—CH2CH2—、—CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2CH2CH2—、—CH2O—、—OCH2—、—CH2CH2O—、—OCH2CH2—、—CH2S—、—SCH2—、—CH2CH2S—、—SCH2CH2—、—CH2CH2OCH2CH2—、—OCH2CH2O—、—OCH2O—、—NHCH2—、—N(CH3)CH2—、—N+(CH3)2CH2—、—NHCH2CH2CH2—和—N(CH3)CH2CH2CH2—等。优选—CH2—、—CH2CH2—、—CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2—、—OCH2CH2O—、—OCH2O—和—N(CH3)CH2CH2CH2—。
术语“任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基”的“任选地含有一个或两个杂原子的亚烯基”包括具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基基团,任选地含有一个或两个杂原子,这些杂原子可以被如本文所述的“烷基”取代。示例包括—CH═CHCH═CH—、—CH═CHO—、—OCH═CH—、—CH═CHS—、—SCH═CH—、—CH═CHNH—、—NHCH═CH—、—CH═CH—CH═N—和—N═CH—CH═CH—。优选—CH═CHCH═CH—、—CH═CHCH═N—和—N═CHCH═CH—。
术语“任选地含有一个或两个杂原子的亚炔基”包括具有2至6个碳原子的直链或支链亚炔基基团,任选地含有一个或两个杂原子,这些杂原子可以被如本文所述的“烷基”取代。示例包括—C≡CCH2—、—CH2C≡CCH2—、—CH2C≡CCH2O—、—OCH2C≡CH—、—CH2C≡CCH2S—、—SCH2C≡CH—、—CH2C≡CCH2NH—、—NHCH2C≡CH—、—CH2C≡CCH2N(CH3)—和—N(CH3)CH2C≡CH—。特别优选—CH2C≡CCH2—和—OCH2C≡CH—。
术语“3元至8元含氮非芳香杂环”包括如美国专利8,143,285中所述的任何式的环,其全文通过引用并入本文。
术语“3元至8元含氮芳香杂环”包括含有一个或多个氮原子的3元至8元芳香杂环,并且还任选地包括环中的氧原子和/或硫原子。示例包括吡咯基(例如,1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如,2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如,1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如,3-异噻唑基)、异恶唑基(例如,3-异恶唑基)、恶唑基(例如,2-恶唑基)、噻唑基(例如,2-噻唑基)、吡啶基(例如,2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如,2-吡嗪基)、嘧啶基(例如,2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如,3-哒嗪基)、四唑基(例如,1H-四唑基)、恶二唑基(例如,1,3,4-恶二唑基)和噻二唑基(例如,1,3,4-噻二唑基)。
术语“含有一个或两个氮原子的4元至8元含氮杂环”是指美国专利8,143,285中所述的任何式的环,其全文通过引用并入本文。
术语“氧代(oxo)”是指═O基团。
“任选经取代的”在本文中能够与“取代或未取代的”互换使用。
在本说明书中,“任选经取代的烷基”、“任选经取代的烷氧基”、“任选经取代的烷基硫代”、“任选经取代的烷基亚磺酰基”、“任选经取代的烷基磺酰基”、“任选经取代的烷基磺酰氧基”和“所述”中的取代基的示例包括环烷基、任选地含有一个或两个杂原子的亚烷基、羟基、氧代、任选在1至3个位置用取代基基团A取代的烷氧基、巯基、烷基硫代、卤素、硝基、氰基、羧基、亚磺基(-SO2H)、烷氧羰基、任选经取代的氨基、任选经取代的氨甲酰基、酰基、任选在1至3个位置用取代基基团B取代的芳基(例如苯基)、任择在1至3个位置用取代基基团C取代的杂芳基(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基)、可在1至3个位置用取代基基团C取代的任选经取代的非芳香杂环基团(例如吗啉基、吡咯基、哌嗪基)、任选在1至3个位置用取代基基团B取代的芳氧基(例如苯氧基)、烷基磺酰基等。上述“任选经取代的”部分可以在任何可能的位置用1至3个上述取代基取代。
在本说明书中,“任选经取代的烯基”、“任选经取代的炔基”、“任选经取代的烯氧基”、“任选经取代的炔氧基”、“任选经取代的烯基硫代”、“任选经取代的炔基硫代”、“任选经取代的烯氧羰基”、“任选经取代的炔氧羰基”、“任选经取代的环烷基”、“任选经取代的环烯基”、“任选经取代的环烷氧基”、“任选经取代的环烯氧基”、“任选经取代的环烷基硫代”、“任选经取代的环烯基硫代”、“任选经取代的环烷基亚磺酰基”、“任选经取代的环烯基亚磺酰基”、“任选经取代的环烷基磺酰基”、“任选经取代的环烯基磺酰基”、“任选经取代的环烷基磺酰氧基”、“任选经取代的环烯基磺酰氧基”、“任选经取代的烯氧羰基”、“任选经取代的亚烷基”、“任选经取代的C1-C6亚烷基”、“任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基”、“任选经取代的亚烯基”、“任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基”、“任选经取代的亚炔基”、“任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基”中的取代基的示例包括任选在1至3个位置用取代基基团D取代的烷基(例如,二烷基)、环烷基、羟基、氧代、任选在1至3个位置用取代基基团A取代的烷氧基、巯基、烷基硫代、卤素、硝基、氰基、羧基、亚磺基、烷氧羰基、任选经取代的氨基、任选经取代的氨甲酰基、酰基、酰氧基、任选在1至3个位置用取代基基团B取代的芳基(例如,苯基)、任选在1至3个位置用取代基基团C取代的杂芳基(例如,吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基)、任选在1至3个位置用取代基基团C取代的非芳香杂环基团(例如吗啉基、吡咯基、哌嗪基)、任选在1至3个位置用取代基基团C取代的芳氧基(例如苯氧基)、烷基磺酰基等。上述“任选经取代的”部分可以在任何可能的位置用一个或多个上述取代基取代。
在本说明书中,“任选经取代的芳基”、“任选经取代的苯氧基”、“任选经取代的芳氧基”、“任选经取代的苯基硫代”、“任选经取代的芳基硫代”、“任选经取代的芳基亚磺酰基”、“任选经取代的芳基磺酰基”、“任选经取代的芳基磺酰氧基”、“任选经取代的杂芳基”、“任选经取代的杂芳氧基”、“任选经取代的杂芳基硫代”、“任选经取代的杂芳基亚磺酰基”、“任选经取代的杂芳基磺酰基”、“任选经取代的杂芳基磺酰氧基”、“任选经取代的非芳香杂环基团”、“任选经取代的C6芳烃-1,4-二胺-N1,N4-二基”和“经取代的C6芳烃-1,4-二胺-N1,N4-二基”中的取代基的示例包括任选在1至3个位置用取代基基团D取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、任选在1至3个位置用取代基基团A取代的烷氧基、任选在1至3个位置用取代基基团B取代的芳氧基(例如苯氧基)、巯基、烷基硫代、卤素、硝基、氰基、羧基、亚磺基、烷氧羰基、酰基、烷基磺酰基、任选经取代的氨基、任选经取代的氨甲酰基、任选在1至3个位置用取代基基团B取代的芳基(例如,苯基)、任选在1至3个位置用取代基基团C取代的杂芳基(例如,吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基)、任选在1至3个位置用取代基基团C取代的非芳香杂环基团(例如吗啉基、吡咯基、哌嗪基)等。上述“任选经取代的”部分可以在任何可能的位置用一个或多个上述取代基取代。
取代基A包括卤素和任选地用选自取代基基团B的1至3个取代基取代的苯基。
取代基B包括卤素、烷基、烷氧基、氰基和硝基。
取代基C包括卤素和烷基。
取代基D包括卤素和烷氧基。
相邻原子之间的“---”表示存在或不存在的键,这取决于给定的特定结构背景下相邻原子的化合价。根据给定的特定结构背景,键可以包含相邻原子之间的局域电子或离域电子。
“恰有一个”意味着一个而且只有一个。
优选地,由Y1的A10、A12、A13、A14和A15形成的环包括不超过三个构成环的杂原子。优选地,由Y1的A10、A12、A13、A14和A15形成的环包括不超过两个构成环的杂原子。优选地,由Y1的A10、A12、A13、A14和A15形成的环包括不超过一个构成环的杂原子。
优选地,由Y2的A15、A16、A17和A18形成的环包括不超过三个构成环的杂原子。在一些版本中,由Y2的A15、A16、A17和A18形成的环包括不超过两个构成环的杂原子。在一些版本中,由Y2的A15、A16、A17和A18形成的环包括不超过一个构成环的杂原子。
优选地,由A1、A2、A3、A4、A5和A6形成的环包括不超过三个构成环的杂原子。在一些版本中,由A1、A2、A3、A4、A5和A6形成的环包括不超过两个构成环的杂原子。在一些版本中,由A1、A2、A3、A4、A5和A6形成的环包括不超过一个构成环的杂原子。
优选地,由A5、A6、A7、A8和A9形成的环包括不超过三个构成环的杂原子。在一些版本中,由A5、A6、A7、A8和A9形成的环包括不超过两个构成环的杂原子。在一些版本中,由A5、A6、A7、A8和A9形成的环包括不超过一个构成环的杂原子。
优选地,由Z的A19、A20、A21、A22和A23形成的环包括不超过三个构成环的杂原子。在一些版本中,由Z的A19、A20、A21、A22和A23形成的环包括不超过两个构成环的杂原子。在一些版本中,由Z的A19、A20、A21、A22和A23形成的环包括不超过一个构成环的杂原子。
在一些版本中,除非另有明确规定,否则A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22和A23的构成环的原子的任何一对取代基中的至少一个取代基为非环部分。在一些版本中,除非另有明确规定,否则A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22和A23的构成环的原子的任何一对取代基中的至少一个取代基独立地为氢、卤素或任选经取代的C1-C6烷基。在一些版本中,除非另有明确规定,否则A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22和A23的构成环的原子的任何一对取代基中的至少一个取代基独立地为氢或卤素。在一些版本中,除非另有明确规定,否则A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22和A23的构成环的原子的任何一对取代基中的至少一个取代基独立地为氢。在这种情况下,“相邻(vicinal)”是指与相邻构成环的原子结合的任何两个取代基。
在本发明方法的过程中,可以多种方式将有效量的本发明化合物给药于动物,包括哺乳动物和人类。虽然在优选实施例中,本发明化合物是经口服、经肠胃外或局部给药的,但也考虑其他形式的给药,例如通过药物化合物或气雾剂给药。“有效量”在本文中用于指有效治疗特定病症或疾病或特定类型病症或疾病的量。
对于口服给药,有效量的化合物可以例如固体、半固体、液体或气体状态给药。具体示例包括片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮剂、糖浆剂和酏剂(elixir)。然而,化合物并不限于这些形式。
为了将本发明化合物配制成片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液或悬浮剂,优选将该化合物与粘合剂、崩解剂和/或润滑剂混合。如有必要,可使用已知方法将所得组合物与稀释剂、缓冲液、浸润剂、防腐剂和/或香料混合。粘合剂的示例包括结晶纤维素、纤维素衍生物、玉米淀粉、环糊精和明胶。崩解剂的示例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉和羧甲基纤维素钠。润滑剂的示例包括滑石粉和硬脂酸镁。此外,也可以使用常规使用的添加剂,例如乳糖和甘露醇。
对于肠胃外给药,本发明化合物可经直肠给药或注射给药。对于直肠给药,可使用栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与在体温下熔化但在室温下保持固态的药学上合适的赋形剂混合来制备。示例包括但不限于可可脂、碳蜡和聚乙二醇。所得组合物可使用本领域已知的方法塑造成任何所需形式。
对于注射给药,可以皮下、皮内、静脉或肌肉注射本发明化合物。可通过使用已知方法将本发明化合物溶解、悬浮或乳化到水性或非水溶剂(例如植物油、合成树脂酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇)中来制备用于此类注射的药物。如果需要,还可以添加常规使用的添加剂,例如增溶剂、渗透调节剂、乳化剂、稳定剂或防腐剂。虽然没有要求,但优选的是组合物为无菌或灭菌的。
为了将本发明化合物配制成悬浮剂、糖浆剂或酏剂,可以使用药学上合适的溶剂。其中这些溶剂包括水的非限制性示例。
对于局部给药,局部制剂可以是凝胶、乳膏、洗剂、液体、乳剂、软膏、喷雾剂、溶液、悬浮剂和贴片形式。例如,局部制剂中的非活性成分包括但不限于乳酸月桂酯(润肤剂/渗透促进剂)、二甘醇单乙基醚(润肤剂/渗透促进剂)、DMSO(溶解度增强剂)、硅酮弹性体(流变学/质地改性剂)、辛酸/癸酸甘油三酯(润肤剂)、水杨酸辛酯(润肤剂/UV过滤器)、硅酮流体(润肤剂/稀释剂)、角鲨烯(润肤剂)、葵花籽油(润肤剂)和二氧化硅(增稠剂)。
本发明化合物还可与具有其他药学上合适活性的另外的化合物一起用于制备医用药物。含有本发明化合物作为独立化合物或作为组合物的一部分的药物可用于治疗有需要的受试者。
本发明化合物也可以气雾剂或吸入剂的形式给药,该气雾剂或吸入剂是通过将液体或细粉末形式的化合物与气态或液态喷雾剂以及已知的助剂(如发泡剂)(如有必要)一起装入非加压容器(如气雾剂容器或雾化器)中制备的。例如,可以使用二氯氟甲烷、丙烷或氮气的加压气体作为喷雾剂。
本发明化合物可作为药物组合物(例如片剂、胶囊、溶液或乳剂)给药于有需要的动物(包括哺乳动物和人类)。
本发明化合物也可作为营养添加剂或作为食品或营养补充剂给药于有需要的动物。
术语“治疗”是指在任何程度上减轻病症或其任何方面、并发症或症状。示例包括降低病症的严重程度、减少病症的症状或并发症的数量、消除病症的特定症状或并发症、降低病症的一个或多个症状或并发症的严重程度,或引起患者病症的改善治疗结果的任何其他变化。
术语“预防”是指在任何程度上预防性地减少疾病或其任何方面、并发症或症状。示例包括预防性降低病症的严重程度、预防性减少病症的症状或并发症的数量、预防性消除病症的特定症状或并发症、预防性降低病症的一个或多个症状或并发症的严重程度、或预防性地引起患者病症的的改善治疗结果的任何其他变化。
本发明所述化合物优选以组合物的形式使用和/或给药。合适的组合物优选为药物组合物、食品或食品补充剂。这些组合物提供了递送化合物的方便形式。本发明组合物可包括抗氧化剂,其以增加化合物在氧化或溶解度方面的稳定性的有效量。
在本发明方法中给药或在本发明使用中给药的化合物的量是任何合适的量。示例包括每天从1ng/kg体重至20g/kg体重,例如从1μg/kg体重至1g/kg体重或从1mg/kg体重至100mg/kg体重的化合物。可以相应地配制合适的组合物。给药生物活性剂领域的技术人员将能够根据已知和众所周知的参数为不同的受试者开发特定的给药方案。
根据本发明的优选组合物是药物组合物,例如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片剂(caplet)、多颗粒剂(包括颗粒、珠粒、小丸和微囊化颗粒)、粉末、酏剂、糖浆剂、悬浮剂和溶液的形式。药物组合物通常包括药学上可接受的稀释剂或载剂。药物组合物优选适于经肠胃外给药或口服给药。口服给药组合物可以是固体或液体形式,可以是片剂、粉末、悬浮剂和糖浆剂等形式。可选地,所述组合物包含一种或多种调味剂和/或着色剂。一般而言,治疗和营养组合物可包含不会显著干扰化合物对受试者的作用的任何物质。
适合在此类组合物中使用的药物上可接受的载剂在药学领域是众所周知的。本发明组合物可含有按重量计0.01-99%的本发明化合物。本发明的组合物通常以单位剂型制备。本发明化合物的单位剂量示例包括0.1mg至2000mg,例如50mg至1000mg。用于制备这些组合物的赋形剂可以包括本领域已知的任何赋形剂。
该组合物的产品形式的另外示例是食品补充剂,例如以包括包封材料的软凝胶或硬胶囊的形式,该包封材料选自由明胶、淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物(例如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖)组成的组。包封材料可任选地含有交联剂或聚合剂、稳定剂、抗氧化剂、用于保护光敏填料的光吸收剂、防腐剂等。
一般而言,术语“载剂”表示可与所述化合物混合的组合物,可以是药物载剂、食品、营养补充剂或膳食辅助剂。出于本发明的目的,上述材料可被视为载剂。在本发明的某些实施例中,载剂对本发明化合物具有很少生物活性或没有生物活性。
剂量:本发明的方法可以包括将治疗有效量的化合物给药于有需要的动物。有效量的化合物取决于给药的化合物形式、给药持续时间、给药途径(例如口服或肠胃外)、动物的年龄以及动物(包括哺乳动物和人类)的病症。示例用量范围为1ng/kg/天至20g/kg/天,例如50μg/kg/天至5g/kg/天或1至100mg/kg/天。当给药时间为约1至1000天或更长时间(例如7至300天或30至90天)时,有效量的化合物对治疗或预防病症最有效。有效量的化合物可以持续超过这些时间,以维持慢性病的有益反应。
当以营养、治疗、医疗或兽医组合物给药有效量的本发明化合物时,食品或营养产品的示例性剂量范围为约0.01至2.0%wt/wt。
通常,本发明涉及全身炎症的抑制,其中相关成分包括胰腺、脾脏、肺、心脏、心血管系统、中枢神经系统、关节、肝脏、肾脏、免疫系统或胃肠道(GI tract)。胃肠道中的相关成分包括食道、胃、小肠、盲肠、大肠和直肠。这些影响是由于身体中各种类型的细胞的暴露而导致的,这些细胞类型诱导对本发明的化合物的生物效应。这些细胞可以包括来自肺部或皮肤组织、免疫细胞(即巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、中性粒细胞、淋巴细胞)、胰岛细胞、内皮细胞、神经元或上皮细胞等。
当实施时,本发明的方法可以是通过使用任何可接受形式通过任何可接受给药途径向受试者给药化合物,如上所述,并允许受试者的身体通过自然过程将化合物分配到靶组织和细胞。如上所述,也可以通过直接注射到含有靶细胞(即待治疗细胞)的部位(如器官、组织)来给药。
根据受试者、疾病或病症的阶段、受试者的年龄、受试者的一般健康状况以及医学领域技术人员已知和常规考虑的各种其他参数,给药量将发生变化。一般而言,将给药足量的化合物,以使全身或身体任何特定组织或部位的炎症量发生能够检测的变化。炎症的减轻可以与受试者经历的疼痛程度、胰岛素、抗核抗原抗体、血液中的TNFα或C反应蛋白水平、血液、痰液或靶组织中嗜酸性粒细胞或调节性T细胞的百分比或粪便中钙卫蛋白的浓度有关。
本发明的方法可以提供通过影响免疫细胞的代谢来减轻炎症的治疗。这些方法可以全身(即贯穿受试者的整个身体)或局部(如给药部位或炎症细胞部位,包括但不限于T细胞和巨噬细胞)减轻炎症。在通过免疫代谢治疗或预防炎症时,可以观察到的一种效应是葡萄糖代谢的改变。特别是,这种转变可能是从丙酮酸产生乳酸盐到进入与免疫炎症作用相关的三羧酸循环。更具体地说,这种代谢变化可能与CD4+CD25+FOXP3+或其他调节性CD4+T细胞相对于效应CD4+T细胞(如Th2、IL17+Th17或IFNγ+Th1效应细胞)的比例增加有关。另一个观察到的效应可能是由于厌氧代谢减少和免疫检查点路径增加的组合而导致细胞增殖减少。治疗引发的代谢变化的另一种效应可能是炎症趋化因子(如MCP-1、IL-8或CXCL9)的表达减少,这是由于脂肪酸的加工和储存改变所致。因此,这些方法也可以被视为影响或改变接受治疗的受试者的免疫反应的方法,从而阻断炎症、疾病和病理。
本发明的方法可以提供通过产生其他效应来减轻炎症的方法。这些方法可以全身(即贯穿受试者的整个身体)或局部(如给药部位或炎症细胞部位,包括但不限于嗜酸性粒细胞、T细胞和巨噬细胞)减轻炎症。在根据本发明的方法治疗或预防炎症时,可以看到的一种效应是浸润给定组织的血液单核细胞或巨噬细胞和淋巴细胞的数量减少。另一种可能是调节性免疫细胞群(例如CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞)的增加,或淋巴细胞或巨噬细胞调节特性的增加(例如,白细胞介素4(IL-4)或IL-10增加或TNF-α和IL-6减少)。另一种可能是炎症基因和/或粘附分子的存在减少。因此,这些方法也可以被视为影响或改变接受治疗的受试者的免疫反应的方法。受试者可能患有任何以T细胞免疫调节或细胞粘附分子下调为期望结果的病症。
本发明提供了用本文所述化合物治疗过敏性、炎症性或免疫介导的疾病的方法。炎症性或免疫介导的疾病可包括Dattatreya et al.2011和Shurin et al.2007中所述的任何疾病。
本发明提供了使用本文所述化合物治疗自身免疫疾病(例如炎症性自身免疫疾病)的方法。自身免疫性疾病的非限制性示例包括炎症性肠病(IBD)(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、狼疮、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬皮病、1型糖尿病、银屑病(包括银屑病关节炎)、自身免疫性脑炎、多发性硬化、结节病、格林-巴利(Guillain-Barre)综合征、格雷夫氏病(Grave’s disease)、抗磷脂综合征和癌症-免疫治疗诱发的自身免疫性疾病等。癌症-免疫治疗诱发的自身免疫性疾病的非限制性示例包括癌症免疫治疗诱发的风湿性疾病。多发性硬化的非限制性示例包括复发-缓解型多发性硬化、继发进展型多发性硬化和原发进展型多发性硬化。本发明还提供治疗与自身免疫疾病相关的炎症的方法。
本发明化合物可用于治疗诊断为系统性红斑狼疮的受试者的症状,或用于预防遗传易患系统性红疹狼疮的受试者的疾病发展。可使用本发明治疗的狼疮症状和适应症包括但不限于狼疮肾炎、中枢神经系统炎症、头痛、巩膜炎、视神经炎、发热、动脉硬化、冠状动脉疾病、关节疼痛和颧部皮疹(malar rash)。本发明还提供了治疗其他形式狼疮的方法,包括皮肤狼疮(盘状)、药物诱导狼疮和新生儿狼疮。
本发明化合物可用于治疗糖尿病或由此产生的病症。糖尿病的示例性类型包括1型糖尿病和2型糖尿病。糖尿病的示例性症状包括糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、慢性疼痛、神经病变、深静脉血栓形成或动脉粥样硬化。
本发明提供了用本文所述化合物治疗慢性炎症性疾病的方法。慢性炎症性疾病的非限制性示例包括代谢综合征、肥胖、糖尿病前期、心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、哮喘、过敏、慢性肉芽肿性疾病、移植物抗宿主病和肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征;肌肉萎缩,如肌萎缩侧索硬化、杜氏肌肉营养不良症、脊柱侧凸和进行性肌萎缩;和其他。
本发明提供了用本文所述化合物治疗其他炎症性疾病的方法,例如急性结肠憩室炎和辐射诱导的胃肠道炎症。辐射诱导的胃肠道炎症的非限制性示例包括放射性直肠炎、放射性结肠炎和放射性直肠乙状结肠炎(radiation proctosigmoiditis)。
本发明提供了用本文所述化合物治疗过敏性疾病的方法。过敏性疾病的示例包括花粉热(季节性过敏)、鼻窦炎、哮喘、湿疹、荨麻疹和过敏反应。
本发明提供了用本文所述化合物治疗慢性和/或炎症性呼吸道疾病的方法。慢性和/或炎症性呼吸道疾病的非限制性示例包括哮喘、慢性阻塞性肺病(如肺气肿)、肺纤维化(如特发性肺纤维化)和肉芽肿性肺病。
本发明提供了用本文所述化合物治疗哮喘的方法。用本文所述化合物治疗的哮喘的示例性形式包括慢性哮喘、急性哮喘、过敏性哮喘、2型哮喘、嗜酸性粒细胞哮喘、非2型哮喘和中性粒细胞哮喘。
本发明提供了用本文所述化合物治疗慢性和/或炎症性中枢神经疾病的方法。慢性和/或炎症性中枢神经疾病的非限制性示例包括阿尔茨海默病、帕金森病、由中风引起的神经炎症、创伤性脑损伤或脊髓损伤。
本发明提供了治疗皮肤的炎症性或免疫介导的病症的方法。示例性的皮肤的炎症性或免疫介导的病症包括银屑病、皮肤红斑狼疮、皮肌炎、类天疱疮、天疱疮、硬皮病、血管炎、获得性大疱性表皮松解症、白癜风、扁平苔藓、巩膜炎、皮炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、皮肤龟裂、痤疮、肠外瘘、皮赘(skin tags)、溃疡、肠病性肢端皮炎、增殖性脓皮病、白细胞破坏性脉管炎、肛裂、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、玫瑰痤疮(rosacea)、脱发、脓溢性皮肤角化病、玫瑰痤疮、唇疱疹、荨麻疹、光化性角化病、痈、蜂窝组织炎、寻常型鱼鳞病、皮肤感染、面部蝶形红斑(malar rash)、光过敏、网状青斑(livedo reticularis)、网状青斑、口腔和鼻腔溃疡、紫癜、粘膜炎、痔疮、烧伤和晒伤。
本发明提供了用本文所述化合物治疗皮肤的过敏性疾病的方法。示例性的皮肤的过敏性疾病包括皮炎,例如特应性皮炎(湿疹)和接触性皮炎、荨麻疹(hives/urticaria)和水肿(血管性水肿)。
本发明提供了用本文所述化合物抑制胃肠道炎症或治疗胃肠道过敏性疾病的方法,其中胃肠道的相关成分可以包括胃、小肠、大肠和直肠。胃肠道过敏性疾病包括嗜酸性粒细胞胃肠道疾病。嗜酸性粒细胞胃肠道疾病包括嗜酸性粒细胞肠胃炎或嗜酸性粒细胞食管炎。
本发明提供了用本文所述化合物治疗高嗜酸性粒细胞综合征的方法。
本发明提供了用本文所述化合物治疗肉芽肿性疾病的方法。示例性肉芽肿性疾病包括Churg-Strauss综合征、铍病和结节病等。参见,James DG.Aclinicopathologicalclassification of granulomatous disorders.Postgrad Med J.2000;76(898):457-465.doi:10.1136/pmj.76.898.457。肉芽肿性疾病可能来自感染性疾病(如肺结核)、环境暴露(如铍暴露)或慢性疾病(如结节病)等。
本发明提供了用本文所述化合物治疗感染性疾病的方法。此类感染性疾病的非限制性示例包括病毒感染、细菌感染和真菌感染。
病毒感染的非限制性示例包括来自以下的感染:腺病毒科病毒,如腺病毒;疱疹病毒科病毒,如单纯疱疹1型、单纯疱疹2型、水痘-带状疱疹病毒、EB(ebstein-barr)病毒、人巨细胞病毒、人疱疹病毒和8型;乳头瘤病毒科病毒,如人乳头瘤病毒;多瘤病毒科病毒,如BK病毒和JC病毒;痘病毒科病毒,如天花;肝病毒科病毒,如乙型肝炎病毒;细小病毒科病毒,如人类博卡病毒和细小病毒B19;星状病毒科病毒,如人类星状病毒;杯状病毒科病毒,如诺瓦克(norwalk)病毒;小核糖核酸病毒科病毒,如柯萨奇(coxsackie)病毒、甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒;冠状病毒科病毒,如急性呼吸道综合征病毒;黄病毒科病毒,如丙型肝炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒和西尼罗病毒;披膜病毒科中的病毒,如风疹病毒;肝炎病毒科病毒,如戊型肝炎病毒;逆转录病毒科病毒,如人类免疫缺陷病毒(HIV);正粘病毒科病毒,如流感病毒;沙粒病毒科病毒,如瓜纳瑞托(guanarito)病毒、胡宁(junin)病毒、拉沙病毒、马秋波病毒和萨比亚(sabiá)病毒;布尼亚病毒科病毒,如克里米亚-刚果出血热病毒;丝状病毒科病毒,如埃博拉病毒和马尔堡病毒;冠状病毒(COVID-19);副粘病毒科病毒,如麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒和尼帕病毒;弹状病毒科病毒,如狂犬病病毒;未分类的病毒,如丁型肝炎病毒;以及呼肠孤病毒科的病毒,如轮状病毒、环状病毒、科罗拉多壁虱热病毒(colti virus)和版纳病毒等。
细菌感染的非限制性示例包括上述细菌的感染,此外还有炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、羊布鲁氏菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏菌(Brucella suis)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、立克次氏体(Rickettsia rickettsii)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、宋内志贺氏菌(Shigella sonnei)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、鼠疫杆菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)和来自上述生物属的其他物种。
真菌感染的非限制性示例包括使用以下的感染:引起曲霉菌病的曲霉菌属真菌,如烟曲霉(Aspergillus fumigatus);引起芽生菌病的芽生菌属真菌,如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis);引起念珠菌病的念珠菌属真菌,如白色念珠菌(Candidaalbicans);引起球孢子菌病(谷热)的球孢子菌属真菌,;引起隐球菌病的隐球菌属真菌,如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和格特隐球菌(Cryptococcus gattii);引起癣菌病的皮肤癣菌;引起真菌性角膜炎的真菌,如镰刀菌属、曲霉属和念珠菌属;引起组织胞浆菌病的组织胞浆菌属真菌,如荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum);引起毛霉病的毛霉目真菌;酵母菌属真菌,如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae);引起肺孢子菌肺炎的肺孢子菌属真菌,如耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii);引起孢子丝菌病的孢子丝菌属真菌,如申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)。
本发明还提供了用本文所述化合物治疗过度增殖性疾病的方法。过度增生性疾病包括涉及细胞不受控制生长的病症,如癌症或涉及肿瘤、腺瘤或息肉生长的病症。过度增殖性疾病的非限制性示例包括结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(PAP)、喉癌、甲状腺癌、胃癌、胃肠道癌、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、高嗜酸性粒细胞综合征、肥大细胞增多症等。
如本文所用,“四氢吡唑并吡啶类似物”是指包含四氢吡唑并吡啶部分或其结构类似物的化合物。
除非上下文另有明确规定,否则本文提供的任何部分或化合物的描述或定义包括该部分或化合物中的任何互变异构体。
除非上下文另有明确规定,否则本文提供的任何部分或化合物的描述或定义包括该部分或化合物中的任何盐。
无论是否明确描述,本文所述的元素、实施例、版本和方法步骤可用于任何兼容组合。
除非参考的组合上下文另有规定或明确暗示相反,本文中使用的所有方法步骤的组合可以按任何顺序执行。
如本文所用,单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指示对象,除非内容另有明确规定。
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本文引用的所有专利、专利出版物和同行评审出版物(即“参考文献”)均通过引用明确并入本文,其程度与每个单独的参考文献被明确和单独地表示为通过引用并入的程度相同。如果本公开与并入的参考文献之间存在冲突,则以本公开为准。
应理解,本发明不局限于本文所示和描述的部件的特定构造和布置,而是包括权利要求范围内的此类修改形式。
示例
分子建模
示例1.NLRX1配体的分子建模
使用先前描述的NLRX1配体,包括病毒RNA和膳食脂质(石榴酸和二十二碳六烯酸),我们确定了NLRX1蛋白上存在两个高电位结合位点(Lu et al.2015)。这些配体对接(dock)到NLRX1的C末端的已公开的结构(pdb:3UN9)上,以建立重要的结合残基。
方法
虚拟筛选。为了提供对初步支架的进一步了解,使用AutoDock Vina在两个位点的每一个使用长方体搜索网格大小(58x 40x 40埃)将配体数据库对接到NLRX1受体上,以提供预测的配体的结合亲和力和构象。结合亲和力归一化为配体的分子量。选择顶部配体进一步检查结合位姿(binding pose)。
化合物生成。从识别的残基和预测的生化相互作用,生成了高亲和力NLRX1配体的结构。使用WebMo生成结构并进行化学优化。结构文件以.pdb格式生成,并通过Gasteiger方法计算电荷将其转换为.pdbqt格式。使用AutoDock Vina对接结构以确认结合亲和力。
分析。通过最小化总分子间能量、总内能和扭转自由能,将预测的最低结合亲和力归一化为代表最有利的结合位姿的分子量,对化合物进行初步排序。然后根据与NLRX1上关键结合残基的有利距离对化合物进行优先排序。
结果
从新化学实体(NCE)的虚拟筛选和优化来看,具有最高亲和力的NLRX1-结合NCE主要由具有中心1,5,6,7-四氢吡唑[4,3-C]吡啶-4-酮环体系的化合物组成。一般来说,在含有Y基团环结构中的乙酸部分、添加到中心基团的疏水部分(即,由式I中的A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9形成的基团)和二取代的Z基团环结构的化合物中,观察到结合亲和力增加。选定家族成员的结合亲和力如图1A-图1R所示。在各自的最低能量结合构型中预测的结合亲和力范围为-7.5kcal/mol至-8.8kcal/mol。观察到这类NCE中的最高结合化合物是-8.8kcal/mol的LABP-72-61和LABP-72-62,其次是-8.7kcal/mol的LABP-72-38、LABP-72-47、LABP-72-54和LABP-72-60。根据结合的结果和预测的物理化学性质,从这类化合物中选择化合物进行合成。
药物化学
示例2.LABP-72-38
2-(5-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸(LABP-72-38,图2B)的合成为如下详述的四步过程。
将在乙醇中的哌啶-2,4-二酮加入到在乙酸中的(3,5-二氟苯基)肼盐酸盐中。将反应物质回流3小时并在室温下保持24小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂以获得粗产物。将粗产物用10mL水稀释并搅拌10分钟以沉淀固体。将固体过滤并在真空下干燥,以得到呈灰白色固体的所需产物。
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)加入到在干燥DMF中的分离产物中。将反应物质加热至120℃并搅拌4小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂以获得粗产物,将其与甲苯共沸以获得固体。将所获得的固体用己烷洗涤两次以获得所需产物。
将2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸乙酯和Cs2CO3加入到在1,4-二恶烷中的产物的溶液中,用氮气吹扫溶剂5分钟。加入Pd2(dba)3和Xanthphos,并在100℃下加热16小时。反应完成后,用乙酸乙酯稀释反应物质并搅拌10分钟,通过硅藻土过滤并蒸发滤液,以获得粗产物。通过柱层析纯化粗产物,以得到呈浅黄色固体的所需产物。
将氢氧化锂加入在1,4-二恶烷和水中的2-(5-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯的溶液中,并在室温(RT)下搅拌3小时。蒸发溶剂以获得粗残留物。用水稀释粗残留物,并使用2N HCl将pH调节至2以沉淀固体。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥以获得粗产物。将粗产物通过反相纯化进行纯化,以得到呈灰白色固体的2-(5-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸(LABP-72-38)。
示例3.LABP-72-69
2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙酸(LABP-72-69,图2D)的合成为如下详述的四步过程。
将DMF-DMA加入到在干燥DMF中的哌啶-2,4-二酮的溶液中。将反应物质加热至120℃并搅拌4小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂以获得粗产物,将其与甲苯共沸以获得深棕色固体。将固体用己烷洗涤两次,以得到呈深棕色固体的所需产物。
将(3,5-二氟苯基)肼盐酸盐加入到在乙醇中的3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的溶液中。将反应物质加热至120℃持续16小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂以获得粗产物。将粗产物用水稀释并搅拌10分钟以沉淀固体。将固体过滤并在真空下干燥,以得到呈灰白色固体的所需产物。
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯、xantphos((9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦))和Cs2CO3添加到在1,4-二恶烷中的过滤的固体的溶液中。用氮气吹扫溶剂5分钟。加入Pd2(dba)3并在100℃下加热16小时。反应完成后,用乙酸乙酯稀释反应物质并搅拌10分钟,通过硅藻土过滤并蒸发滤液,以获得粗产物,通过柱层析纯化粗产物,以得到呈浅黄色固体的所需产物。
将氢氧化锂加入在1,4-二恶烷中的2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯的溶液中,并在室温下搅拌3小时。蒸发反应混合物以获得粗残留物。用水稀释粗残留物,并使用2N HCl酸化至pH为2以沉淀固体,将其过滤并在真空下干燥以获得粗产物。对粗产物进行HPLC纯化,蒸发合并的馏分,以得到呈灰白色固体的2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙酸(LABP-72-69)。
示例4.LABP-72-56
2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸(LABP-72-56,图2C)的合成为如下详述的四步过程。
将DMF-DMA加入到哌在干燥DMF中的哌啶-2,4-二酮的溶液中,加热至120℃并搅拌4小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂,以获得粗产物。将粗产物与甲苯共沸以获得深棕色固体,将其用己烷洗涤两次以得到呈深棕色固体的所需产物。
将(3,5-二氟苯基)肼盐酸盐加入到在乙醇中的3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2,4-二酮的溶液中。将反应物质加热至120℃持续16小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂以获得粗产物。将粗产物用水稀释并搅拌10分钟以沉淀固体。将固体过滤并在真空下干燥,以得到呈灰白色固体的所需产物。
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯、xantphos和Cs2CO3添加到在1,4-二恶烷中的过滤的固体的溶液中。用氮气吹扫溶剂5分钟。加入Pd2(dba)3并在100℃下加热16小时。反应完成后,用乙酸乙酯稀释反应物质并搅拌10分钟,通过硅藻土过滤并蒸发滤液,以获得粗产物,通过柱层析纯化,以得到呈浅黄色固体的所需产物。
将氢氧化锂加入在1,4-二恶烷中的2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯的溶液中,并在室温下搅拌3小时。蒸发反应混合物以获得粗残留物。用水稀释粗残留物,并使用2N HCl酸化至pH为2以沉淀固体,将其过滤并在真空下干燥以获得粗产物。对粗产物进行HPLC纯化,蒸发合并的馏分,以得到呈灰白色固体的2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸(LABP-72-56)。
示例5.LABP-72-4
2-(5-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸(LABP-72-4,图2A)的合成为如下详述的四步过程。
将在乙醇中的哌啶-2,4-二酮加入到在乙酸中的(3,5-二氟苯基)肼盐酸盐中。将反应物质回流3小时并在室温下保持24小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂以获得粗产物。将粗产物用10mL水稀释并搅拌10分钟以沉淀固体。将固体过滤并在真空下干燥,以得到呈灰白色固体的所需产物。
将DMF-DMA加入到在干燥DMF中的分离产物中。将反应物质加热至120℃并搅拌4小时。反应完成后,在减压下蒸发溶剂以获得粗产物,将其与甲苯共沸以获得固体。将所获得的固体用己烷洗涤两次以获得所需产物。
将2-(3-羟基-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯加入到在具有DIAD和Ph3P的THF中的产物的溶液中。反应结束后,用乙酸乙酯稀释反应物质并搅拌10分钟,通过硅藻土过滤并蒸发滤液,以获得粗产物。通过柱层析纯化粗产物,以得到呈浅黄色固体的所需产物。
将氢氧化锂加入到在甲醇和水中的2-(5-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]1H-吡唑[2,3-基]-5-基)乙酸甲酯的溶液中,并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂,并将固体过滤并在真空下干燥,以获得粗产物。将粗产物通过反相纯化进行纯化,得到灰白色固体的2-(5-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸(LABP-72-4)。
实验研究
示例6.CD4+T细胞的体外免疫筛选
介绍
CD4+T细胞在许多自身免疫性疾病的发病机制以及可能导致器官损伤的炎症反应的扩增中的核心。因此,这些细胞的运输和分化是改善自身免疫性疾病症状和预防发作的有效选择。随着NLRX1的缺失,CD4+T细胞产生更多的IFNγ和TNFα,并有分化为炎症亚群(如Th17和Th1)的更高可能性。
方法
细胞培养。从C57BL/6小鼠中切除脾脏。在显微镜载玻片的磨砂端之间压碎脾脏,并过滤以提供细胞悬浮液。通过低渗裂解来裂解红细胞。清洗并过滤剩余细胞。使用基于阴性选择的磁性分选在悬浮液中富集CD4+T细胞。收集细胞并将其接种于涂有抗CD3/CD28的96孔板内,并在0或100纳摩尔的LABP-72-4、LABP-72-38、LABP-72-56、LABP-72-69存在下培养24小时。在培养的最后6小时内,用佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(PMA)和离子霉素刺激细胞。
免疫分析。从96孔板收集细胞,并用抗体鸡尾酒(cocktail of antibody)染色,以通过流式细胞术进行免疫表型分型。收集培养上清液,并通过流式细胞小球微阵列技术(cytometric bead array)检测细胞因子浓度。数据采集在BD FACS Celesta上,并使用FACSDiva进行分析。
结果
四种检测的NLRX1配体均降低了CD4+T细胞培养中TNFα(图3A)和IFNγ(图3B)的生成。观察到LABP-72-4、LABP-72-38和LABP-72-69具有最大的反应幅度,相对于赋形剂对照组显著降低了这两个指标。
示例7.LABP-72-38在哮喘模型中的用途
哮喘是影响着近10%的人口的常见疾病,其中很大一部分患者对当前药物没有反应。特别地,非2型哮喘对当前治疗的反应性较低。与过敏性哮喘相比,气道上皮细胞缺陷、中性粒细胞募集增加和潜在的肺纤维化在许多难治性患者中造成了更复杂的发病机制。此前,NLRX1的缺失已已被鉴定为在各种炎症条件下破坏代谢并导致气道上皮细胞中的细胞死亡并增加中性粒细胞的募集。
方法
OVA诱导的模型。在实验的第0天和第7天,通过腹膜内注射,用10μg在氢氧化铝凝胶中的卵清蛋白(OVA)对BALB/c小鼠进行免疫。然后在第14天至第17天之间,每天通过雾化将小鼠暴露于OVA(8%w/v)持续25分钟。在第14天至第17天之间每天经口灌胃进行LABP-72-38(50mg/kg)或赋形剂对照的处理。纳入未激发的阴性对照组进行比较。根据平均体重计算剂量。
HDM诱导的模型。将BALB/c小鼠对室内尘螨致敏,每天通过鼻内滴注给药25μg,持续5天。在接下来的三周内,连续5天使用室内尘螨(25μg/d)进行激发。在这三周的时间里,每天用LABP-72-38(20mg/kg)或赋形剂对照进行处理。纳入未激发的阴性对照组进行比较。
免疫分析。在第18天(OVA)或第27天(HDM)采集肺。将肺组织切碎,并在补充有FBS、HEPES和氯化钙的含有300U/mL胶原酶和50U/mL DNase的RPMI中在37℃下消化45分钟。过滤后,裂解红细胞。在96孔板中,用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、MHCII、CD11b、CD11c、SiglecF、Ly6C、Ly6G)抗体的混合物在连续活染色中标记细胞,为流式细胞术做准备。在BD FACSCelesta上采集数据,并使用FACSDiva进行分析。
结果
相对于赋形剂对照,口服LABP-72-38在第18天降低了肺内嗜酸性粒细胞的百分比(图4A),并且在第18天降低了血清中抗OVAIgE抗体的浓度(图4B),这表明NLRX1配体降低肺部炎症的潜力。
相对于赋形剂对照,鼻内LABP-72-38在第18天降低了肺内嗜酸性粒细胞(图5A)和中性粒细胞(图5B)的百分比,进一步表明NLRX1配体降低肺部炎症的潜力。
示例8.LABP-72-38在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的用途
介绍
特发性肺纤维化是一种进展型疾病,其中肺的结缔组织和肺泡变得结疤和增厚。随着时间的推移,这会导致肺部功能下降,导致呼吸急促、缺氧,最终死亡。据估计,特发性肺纤维化在美国影响约100,000人,每年新增30,000-40,000例。特发性肺纤维化的确切病因尚不清楚;然而,这种疾病的进展被认为与慢性炎症有关。这种炎症大多来源于骨髓细胞,骨髓细胞有助于调节细胞因子、生长因子和其他与细胞外基质组织相关的分子的水平。在其他炎症性疾病的背景下,NLRX1已被证明在纤维化的调节中很重要,并与肺部炎症的调节密切相关。
方法
博来霉素模型。用异氟醚麻醉C57BL/6小鼠,并在第0天气管内给药1mg/kg博来霉素。LABP-72-38是在0.5%甲基纤维素(12-15cP)溶液中制备的。所用剂量为50mg/kg,每日一次,从博来霉素激发后7天开始经口灌胃。博来霉素激发后2周采集肺。
流式细胞术。将肺采集到含有胶原酶(300U/mL)和DNase(50U/mL)的RPMI/FBS缓冲液中进行消化。在37℃下在搅拌下将组织进行消化持续45分钟。通过100μm过滤器过滤所得细胞悬浮液,并进行离心(300x g,8分钟)。从细胞悬浮液中裂解红细胞。过滤细胞并在新鲜RPMI中洗涤。在96孔板中,用细胞外(CD45、CD3、CD4、CD8、CD19、NK1.1、F4/80、CD11b、Gr1)和细胞内(IL21)抗体的混合物在连续活染色中标记细胞。使用具有FACSDiva软件的FACSCelesta流式细胞仪获取数据。
结果
相对于赋形剂处理的对照,口服LABP-72-38处理降低了博来霉素激发后肺内中性粒细胞(图6A)和IL21+细胞(图6B)的比例。这两种细胞类型都与肺功能恶化和纤维化增加有关。
示例9.LABP-72-38在高脂肪饮食诱导的肥胖模型中的用途
糖尿病前期和代谢综合征是两种严重的健康状况,困扰着美国约40.1%的成年人,并显著增加了患2型糖尿病(T2D)、心血管疾病和中风的风险。近一半的美国成年人患有前驱糖尿病和T2D,这种疾病已达到流行病的程度,全球有超过4亿人患有这种疾病。在美国,医疗保健支出的每九美元中就有一美元用于T2D的管理和护理。尽管不良饮食和肥胖是T2D的重要风险因素,但大多数人并不坚持健康的生活方式。最近的证据表明,慢性低度炎症在超重和肥胖人群中持续存在。这种炎症可能是由于免疫细胞所暴露的代谢微环境而使其偏向炎症状态。NLRX1是一种受体,我们预测它将有助于逆转这种偏向。
方法
小鼠模型。通过随意暴露于含有60%kcal脂肪的啮齿动物饮食,对C57BL6小鼠用16周的高脂肪喂养进行激发。激发12周后,每天用10mg/kg的LABP-72-38处理小鼠持续4周。通过经口灌胃进行处理。每周对小鼠进行称重。通过血糖仪对从尾静脉采集的血液测量血糖水平。饮食16周后,切除肝脏并称重。将体重归一化为总体重。
结果
口服LABP-72-38降低了食用高脂肪饮食的小鼠的血糖水平(图7A)。与赋形剂处理的对照组相比,LABP-72-38还降低了体重归一化肝脏重量(图7B)。
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示例性实施例
1.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或酯,其中:
A1和A4各自独立为C(R1)2、N(R1)、O、S、N(RO)、C(R1)(RO)或C(=O);
A2为C(R1)2、N(R1)、O或S;
A3为N(Y)、C(R1)(Y)、N(LQ-Y)或C(R1)(LQ-Y);
A5和A6各自独立为C、C(R1)或N;
A7、A8和A9各自独立为C(R1)2、N(R1)、O、S、C(R1)、N、N(RA)、C(R1)(RA)、C(RA)、N(Z)、C(R1)(Z)、C(Z)、N(LZ-Z)、C(R1)(LZ-Z)或C(LZ-Z),条件是A7、A8和A9中恰有一个为N(Z)、C(R1)(Z)、C(Z)、N(LZ-Z)、C(R1)(LZ-Z)或C(LZ-Z);
RO在每种情况下独立地为羟基、任选经取代的烷氧基、巯基、任选经取代的烷基硫代、或任选经取代的氨基;
RA为任选经取代的烷基或羟基;
LQ为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);任选的条件是当A3为N(LQ-Y)时,LQ不是氧原子、硫原子或N(R1);
LZ为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);任选的条件是当A7、A8或A9中恰有一个是N(LZ-Z)时,LZ不是氧原子、硫原子或N(R1);
Y为Y1或Y2;
Y1为:
A10、A11、A12、A13和A14各自独立为C(R1)、C(RY)或N,条件是A10、A11、A12、A13和A14中恰有一个为C(RY);
Y2为:
A15、A16、A17和A18各自独立为C(R1)、C(R1)2、C(RY)、C(R1)(RY)、N、N(R1)、N(RY)、S或O,条件是A15、A16、A17和A18中恰有一个为C(RY)、C(R1)(RY)或N(RY);
RY为RL或LY-RL;
RL为羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、巯基、亚磺基、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的氨基、任选经取代的烷氧羰基、任选经取代的氨甲酰基、或任选经取代的氨磺酰基;
LY为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);任选的条件是当A15、A16、A17和A18中恰有一个是N(RY)时,LY不是氧原子、硫原子或N(R1);
Z为:
A19和A23各自独立为C(R1)或N;
A20、A21和A22各自独立为C(R1)、N或C(RZ);
RZ在每种情况下独立地为卤素、任选经取代的烷基、羟基、任选经取代的烷氧基、巯基、或任选经取代的烷基硫代;
相邻原子之间的每个---表示存在或不存在的键;
R1在每种情况下独立地为氢、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烯氧基、任选经取代的炔氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的环烯氧基、巯基、亚磺基、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的烯基硫代、任选经取代的炔基硫代、任选经取代的烷基亚磺酰基、任选经取代的烷基磺酰基、任选经取代的烷基磺酰氧基、任选经取代的环烷基硫代、任选经取代的环烷基亚磺酰基、任选经取代的环烷基磺酰基、任选经取代的环烷基磺酰氧基、任选经取代的环烯基硫代、任选经取代的环烯基亚磺酰基、任选经取代的环烯基磺酰基、任选经取代的环烯基磺酰氧基、任选经取代的氨基、酰基、任选经取代的烷氧羰基、任选经取代的烯氧羰基、任选经取代的炔氧羰基、任选经取代的芳氧羰基、任选经取代的氨甲酰基、任选经取代的氨磺酰基、氰基、硝基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳硫代、任选经取代的芳基亚磺酰基、任选经取代的芳基磺酰基、任选经取代的芳基磺酰氧基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的杂芳基硫代、任选经取代的杂芳基亚磺酰基、任选经取代的杂芳基磺酰基、任选经取代的杂芳基磺酰氧基、或任选经取代的非芳香杂环基。
2.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A1和A4中的至少一个为C(R1)(RO)或C(=O)。
3.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A1为C(R1)(RO)或C(=O)。
4.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A1为C(=O)。
5.根据实施例1-3中任一项所述的化合物,其中A1为C(R1)(RO)。
6.根据实施例5所述的化合物,其中A1的RO为羟基。
7.根据实施例1-2中任一项所述的化合物,其中A1为C(R1)2。
8.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A4为C(R1)(RO)或C(=O)。
9.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A4为C(=O)。
10.根据实施例1-8中任一项所述的化合物,其中A4为C(R1)(RO)。
11.根据实施例10所述的化合物,其中A4的RO为羟基。
12.根据实施例1-7中任一项所述的化合物,其中A4为C(R1)2。
13.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A2为C(R1)2。
14.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A3为N(Y)或N(LQ-Y)。
15.根据实施例1-13中任一项所述的化合物,其中A3为N(Y)或C(R1)(Y)。
16.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A3为N(Y)。
17.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A5为C。
18.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A6为C。
19.根据实施例1-16中任一项所述的化合物,其中A5和A6各自为C。
20.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A7为C(R1)或C(RA)。
21.根据实施例20所述的化合物,其中A7为C(R1)。
22.根据实施例20所述的化合物,其中A7为C(RA)。
23.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RA在每种情况下为未经取代的C1-C4烷基、经卤素取代的C1-C4烷基、或羟基。
24.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RA在每种情况下为未经取代的C1-C4烷基。
25.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A8和A9各自独立为N(R1)、N、N(Z)或N(LZ-Z)。
26.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A8和A9各自独立为N、N(Z)或N(LZ-Z),条件是A8和A9中恰有一个是N(Z)或N(LZ-Z)。
27.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A8为N(Z)或N(LZ-Z)。
28.根据实施例1-26中任一项所述的化合物,其中A9为N(Z)或N(LZ-Z)。
29.根据实施例1-25中任一项所述的化合物,其中A8和A9各自独立为N或N(Z),条件是A8和A9中恰有一个是N(Z)。
30.根据实施例29所述的化合物,其中A8为N(Z)。
31.根据实施例29所述的化合物,其中A9为N(Z)。
32.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A10、A11、A12、A13和A14中的至少一个为N。
33.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A10、A11、A12、A13和A14中的恰有一个为N。
34.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A10为N。
35.根据实施例1-33中任一项所述的化合物,其中A11为N。
36.根据实施例1-33中任一项所述的化合物,其中A12为N。
37.根据实施例1-33中任一项所述的化合物,其中A13为N。
38.根据实施例1-33中任一项所述的化合物,其中A14为N。
39.根据实施例1-32中任一项所述的化合物,其中A10和A13为N。
40.根据实施例1-32中任一项所述的化合物,其中A12和A14为N。
41.根据实施例1-33中任一项所述的化合物,其中A11和A12中恰有一个为C(RY)。
42.根据实施例41所述的化合物,其中A11为C(RY)。
43.根据实施例41所述的化合物,其中A12为C(RY)。
44.根据实施例41-43中任一项所述的化合物,其中A13为N。
45.根据实施例41-44中任一项所述的化合物,其中除非另有规定,否则A10、A11、A12、A13和A14中的每一个都是C(R1)。
46.根据任何先前实施例所述的化合物,其中Y为Y1。
47.根据实施例1-45中任一项所述的化合物,其中A15、A16、A17和A18中恰有一个是N(R1)、N(RY)、S或O。
48.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A15、A16、A17和A18中的至少一个是N、N(R1)、N(RY)、S或O。
49.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A15、A16、A17和A18中的至少两个各自独立地是N、N(R1)、N(RY)、S或O。
50.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A15、A16和A17中恰有一个是C(RY)或N(RY)。
51.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A15为N。
52.根据实施例1-50中任一项所述的化合物,其中A15为C(R1)。
53.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A16为C(RY)或N(RY)。
54.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A17为N(R1)、S或O。
55.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A17为N(R1)。
56.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A18为N。
57.根据实施例1-31和47-56中任一项所述的化合物,其中Y为Y2。
58.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RL为羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的氨基、任选经取代的烷氧羰基和任选经取代的氨甲酰基。
59.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RL为羟基、羧基、未经取代的C1-C4烷氧基、未经取代的氨基、被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、未经取代的C1-C4烷氧羰基、未经取代的氨甲酰基、以及包含被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基的氨甲酰基。
60.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RL为羧基。
61.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RL为LY-RL。
62.根据任何先前实施例所述的化合物,其中LY为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基。
63.根据任何先前实施例所述的化合物,其中LY为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基,其具有不超过四个原子的连续主链。
64.根据任何先前实施例所述的化合物,其中LY为任选经取代的亚烷基,具有不超过四个原子的连续主链。
65.根据任何先前实施例所述的化合物,其中LY为未经取代的C1、C2、C3或C4亚烷基。
66.根据实施例1-60中任一项所述的化合物,其中RY为RL。
67.根据任何先前实施例所述的化合物,A19、A20、A21、A22和A23中的至少一个为N,或A20、A21和A22中的至少一个为C(RZ)。
68.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A19、A20、A21、A22和A23中的至少一个为N。
69.根据任何先前实施例所述的化合物,其中A19为N。
70.根据实施例1-68中任一项所述的化合物,其中A20为N。
71.根据实施例1-68中任一项所述的化合物,其中A21为N。
72.根据实施例1-68中任一项所述的化合物,其中A20和A22各自为N。
73.根据实施例1-67中任一项所述的化合物,其中A20、A21和A22的至少一个为C(RZ)。
74.根据实施例1-68和73中任一项所述的化合物,其中A20、A21和A22的至少两个为C(RZ)。
75.根据实施例1-68和73-74中任一项所述的化合物,其中A20为C(RZ)。
76.根据实施例1-68和73-75中任一项所述的化合物,其中A21为C(RZ)。
77.根据实施例1-68和73-76中任一项所述的化合物,其中A22为C(RZ)。
78.根据实施例1-68和73-77中任一项所述的化合物,其中A19和A23各自为C(R1)。
79.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RZ在每种情况下独立地为卤素、任选经取代的烷基、羟基或任选经取代的烷氧基。
80.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RZ在每种情况下独立地为卤素、未经取代的C1-C4烷基、经卤素取代的C1-C4烷基、羟基、或未经取代的C1-C4烷氧基。
81.根据任何先前实施例所述的化合物,其中RZ在每种情况下为卤素。
82.根据任何先前实施例所述的化合物,其中除另有规定外,R1在每种情况下独立地为氢、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的烷基亚磺酰基、任选经取代的环烷基硫代、任选经取代的环烷基亚磺酰基、任选经取代的氨基、酰基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳硫代、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的杂芳基硫代、任选经取代的杂芳基亚磺酰基、或任选经取代的非芳香杂环基。
83.根据任何先前实施例所述的化合物,其中除另有规定外,R1在每种情况下独立地为氢、卤素、未经取代的烷基、未经取代的环烷基、未经取代的烷氧基、未经取代的环烷氧基、未经取代的烷基硫代、未经取代的烷基亚磺酰基、未经取代的环烷基硫代、未经取代的环烷基亚磺酰基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的芳基、未经取代的芳氧基、未经取代的芳硫代、未经取代的杂芳基、未经取代的杂芳基氧基、未经取代的杂芳基硫代、未经取代的杂芳基亚磺酰基、或未经取代的非芳香杂环基。
84.根据任何先前实施例所述的化合物,其中除另有规定外,R1在每种情况下独立地为氢或卤素。
85.根据任何先前实施例所述的化合物,其中除另有规定外,R1在每种情况下为氢。
86.根据实施例1所述的化合物,其中所述化合物具有图1A-图1R中所示的任何化合物,或其药学上可接受的盐或酯的结构。
87.根据实施例1所述的化合物,其中所述化合物具有图2A-图2E中所示的任何化合物,或其药学上可接受的盐或酯的结构。
88.根据实施例1所述的化合物,其中所述化合物具有以下的结构:
/>
或其药学上可接受的盐或酯。
89.一种使用任何先前实施例中所述的化合物治疗动物中的病症的方法,所述方法包括向动物给药有效量的化合物,其中所述病症包括慢性和/或炎症性呼吸道疾病、中枢神经系统的慢性和/或炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、高嗜酸性粒细胞综合征、肉芽肿性疾病、癌症和传染性疾病中的至少一种。
90.根据实施例89所述的方法,其中所述病症包括慢性和/或炎症性呼吸道疾病。
91.根据实施例90所述的方法,其中所述慢性和/或炎症性呼吸道疾病包括哮喘。
92.根据实施例91所述的方法,其中所述哮喘包括慢性哮喘。
93.根据实施例91所述的方法,其中所述哮喘包括急性哮喘。
94.根据实施例91所述的方法,其中所述哮喘包括过敏性哮喘。
95.根据实施例91所述的方法,其中所述哮喘包括2型哮喘或嗜酸性粒细胞哮喘。
96.根据实施例91所述的方法,其中所述哮喘包括非2型哮喘或中性粒细胞哮喘。
97.根据实施例90所述的方法,其中所述慢性和/或炎症性呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺病。
98.根据实施例90所述的方法,其中所述慢性和/或炎症性呼吸道疾病包括肺纤维化。
99.根据实施例89所述的方法,其中所述病症包括中枢神经系统的慢性和/或炎症性疾病。
100.根据实施例99所述的方法,其中所述中枢神经系统的慢性和/或炎症性疾病包括阿尔茨海默病。
101.根据实施例89所述的方法,其中所述病症包括过敏性疾病。
102.根据实施例101所述的方法,其中所述过敏性疾病包括皮肤的过敏性疾病。
103.根据实施例102所述的方法,其中所述皮肤的过敏性疾病包括特应性皮炎。
104.根据实施例101所述的方法,其中所述过敏性疾病包括嗜酸性粒细胞胃肠道疾病。
105.根据实施例104所述的方法,其中所述嗜酸性粒细胞胃肠道疾病包括嗜酸性粒细胞肠胃炎或嗜酸性粒细胞食管炎。
106.根据实施例89所述的方法,其中所述病症包括糖尿病。
107.根据实施例106所述的方法,其中所述糖尿病包括2型糖尿病。
108.根据实施例89所述的方法,其中所述病症肉芽肿性疾病。
109.根据实施例108所述的方法,其中所述肉芽肿性疾病包括Churg-Strauss综合征。
110.根据实施例108所述的方法,其中所述肉芽肿性疾病包括铍病。
111.根据实施例108所述的方法,其中所述肉芽肿性疾病包括结节病。
Claims (31)
1.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或酯,其中:
A1和A4各自独立为C(R1)2、N(R1)、O、S、N(RO)、C(R1)(RO)或C(=O);
A2为C(R1)2、N(R1)、O或S;
A3为N(Y)、C(R1)(Y)、N(LQ-Y)或C(R1)(LQ-Y);
A5和A6各自独立为C、C(R1)或N;
A7、A8和A9各自独立为C(R1)2、N(R1)、O、S、C(R1)、N、N(RA)、C(R1)(RA)、C(RA)、N(Z)、C(R1)(Z)、C(Z)、N(LZ-Z)、C(R1)(LZ-Z)或C(LZ-Z),条件是A7、A8和A9中恰有一个为N(Z)、C(R1)(Z)、C(Z)、N(LZ-Z)、C(R1)(LZ-Z)或C(LZ-Z);
RO在每种情况下独立地为羟基、任选经取代的烷氧基、巯基、任选经取代的烷基硫代、或任选经取代的氨基;
RA为任选经取代的烷基或羟基;
LQ为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);
LZ为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);
Y为Y1或Y2;
Y1为:
A10、A11、A12、A13和A14各自独立为C(R1)、C(RY)或N,条件是A10、A11、A12、A13和A14中恰有一个为C(RY);
Y2为:
A15、A16、A17和A18各自独立为C(R1)、C(R1)2、C(RY)、C(R1)(RY)、N、N(R1)、N(RY)、S或O,条件是A15、A16、A17和A18中恰有一个为C(RY)、C(R1)(RY)或N(RY);
RY为RL或LY-RL;
RL为羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、巯基、亚磺基、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的氨基、任选经取代的烷氧羰基、任选经取代的氨甲酰基、或任选经取代的氨磺酰基;
LY为任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烷基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚烯基、任选地含有一个或两个杂原子的任选经取代的亚炔基、氧原子、硫原子或N(R1);
Z为:
A19和A23各自独立为C(R1)或N;
A20、A21和A22各自独立为C(R1)、N或C(RZ);
RZ在每种情况下独立地为卤素、任选经取代的烷基、羟基、任选经取代的烷氧基、巯基、或任选经取代的烷基硫代;
相邻原子之间的每个---表示存在或不存在的键;
R1在每种情况下独立地为氢、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烯氧基、任选经取代的炔氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的环烯氧基、巯基、亚磺基、任选经取代的烷基硫代、任选经取代的烯基硫代、任选经取代的炔基硫代、任选经取代的烷基亚磺酰基、任选经取代的烷基磺酰基、任选经取代的烷基磺酰氧基、任选经取代的环烷基硫代、任选经取代的环烷基亚磺酰基、任选经取代的环烷基磺酰基、任选经取代的环烷基磺酰氧基、任选经取代的环烯基硫代、任选经取代的环烯基亚磺酰基、任选经取代的环烯基磺酰基、任选经取代的环烯基磺酰氧基、任选经取代的氨基、酰基、任选经取代的烷氧羰基、任选经取代的烯氧羰基、任选经取代的炔氧羰基、任选经取代的芳氧羰基、任选经取代的氨甲酰基、任选经取代的氨磺酰基、氰基、硝基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳硫代、任选经取代的芳基亚磺酰基、任选经取代的芳基磺酰基、任选经取代的芳基磺酰氧基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂芳基氧基、任选经取代的杂芳基硫代、任选经取代的杂芳基亚磺酰基、任选经取代的杂芳基磺酰基、任选经取代的杂芳基磺酰氧基、或任选经取代的非芳香杂环基。
2.根据任何先前权利要求所述的化合物,其中A1和A4中的至少一个为C(R1)(RO)或C(=O)。
3.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A4为C(=O)。
4.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A3为N(Y)或N(LQ-Y)。
5.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A8和A9各自独立为N(R1)、N、N(Z)或N(LZ-Z)。
6.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A8和A9各自独立为N、N(Z)或N(LZ-Z),条件是A8和A9中恰有一个是N(Z)或N(LZ-Z)。
7.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A5和A6各自为C。
8.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中:
A1和A2各自为C(R1)2;以及
A7为C(R1)或C(RA)。
9.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A11和A12中恰有一个为C(RY)。
10.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A13为N。
11.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中:
A10和A14各自为C(R1);以及
不是C(RY)的A11和A12中的一个是C(R1)。
12.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中Y为Y1。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物,其中A15、A16、A17和A18中恰有一个是N(R1)、N(RY)、S或O。
14.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A15、A16、A17和A18中的至少两个各自独立地N、N(R1)、N(RY)、S或O。
15.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A15、A16和A17中恰有一个是C(RY)或N(RY)。
16.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A16为C(RY)。
17.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A18为N。
18.根据权利要求1-8和13-17中任一项所述的化合物,其中Y为Y2。
19.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中RL为羟基、羧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的氨基、任选经取代的烷氧羰基和任选经取代的氨甲酰基。
20.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中RL为羧基。
21.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中RL为LY-RL。
22.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中LY为未经取代的C1、C2、C3或C4亚烷基。
23.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中A20、A21和A22中的至少一个为C(RZ)。
24.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中RZ在每种情况下独立地为卤素、任选经取代的烷基、羟基或任选经取代的烷氧基。
25.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中R1在每种情况下独立地为氢、卤素、未经取代的烷基、未经取代的环烷基、未经取代的烷氧基、未经取代的环烷氧基、未经取代的烷基硫代、未经取代的烷基亚磺酰基、未经取代的环烷基硫代、未经取代的环烷基亚磺酰基、未经取代的氨基、酰基、未经取代的芳基、未经取代的芳氧基、未经取代的芳硫代、未经取代的杂芳基、未经取代的杂芳基氧基、未经取代的杂芳基硫代、未经取代的杂芳基亚磺酰基、或未经取代的非芳香杂环基。
26.根据先前权利要求中任一项所述的化合物,其中R1在每种情况下为氢。
27.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有图1A-图1R中所示的任何化合物,或其药学上可接受的盐或酯的结构。
28.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有以下的结构:
或其药学上可接受的盐或酯。
29.一种使用先前权利要求中任一项所述的化合物治疗动物中的病症的方法,所述方法包括向动物给药有效量的化合物,其中所述病症包括慢性和/或炎症性呼吸道疾病、中枢神经系统的慢性和/或炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、高嗜酸性粒细胞综合征、肉芽肿性疾病、癌症和传染性疾病中的至少一种。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述病症包括慢性和/或炎症性呼吸道疾病和糖尿病中的至少一种。
31.根据权利要求29所述的方法,其中所述病症包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、阿尔茨海默病、特应性皮炎、嗜酸性肠胃炎、嗜酸性食管炎、糖尿病和肉芽肿性疾病中的至少一种,所述肉芽肿性疾病包括Churg-Strauss综合征、铍病和结节病中的至少一种。
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