CN117771379A - 特异性结合金黄色葡萄球菌Hla毒素的全人源抗体与抗生素的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了特异性结合于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)α‑毒素的全人源抗体及其抗原结合片段与抗生素的药物组合，包含所述药物组合的用途、以及使用所述药物组合的预防和治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及医学及免疫学领域，具体地说，涉及特异性结合于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)α-毒素的全人源抗体及其抗原结合片段与抗生素的组合，包含所述药物组合的用途、以及使用所述药物组合的预防和治疗方法。
背景技术
感染性疾病是全球第二大导致人类死亡的原因，而金黄色葡萄球菌是引起人类感染排名第二病原体，仅次于肠杆菌的感染。金黄色葡萄球菌引起的感染可导致皮肤、黏膜、深部组织感染以及心内膜炎、肺炎等多种疾病，严重感染及并发症的感染病死率高达20％。
目前针对金黄色葡萄球菌感染的治疗，以抗生素治疗为主，但是该治疗方式有巨大的副作用，会导致器官损伤功能衰竭并伴随着生命危险；金黄色葡萄球菌溶血性菌株具有四种溶血素：α、β、γ、δ，其中α溶血素(也称为α-毒素、Hla)的毒性最强，其是诱发溶血、皮肤坏死和致死的主要原因。研究发现超过95％的金黄色葡萄球携带Hla基因(编码α-毒素的基因)，该基因高度保守，同源性高达98％以上，未来针对金黄色葡萄球菌α毒素的特异性中和抗体在预防和治疗金黄色葡萄球菌感染由Hla毒素引起的各种疾病方面具有广阔的应用前景和迫切的需要。
本发明满足了这方面的需求。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种药物组合，所述药物组合包括至少一个特异性结合Hla的全人源抗体或其抗原结合片段和至少一种抗生素；其中：
所述特异性结合Hla的全人源抗体或其抗原结合片段其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，所述重链可变区VH包含VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，所述轻链可变区VL包含VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；重链可变区VH和轻链可变区的CDR组合为SEQ ID NO:3-8、9-14、15-20、21-26或27-32。
在本发明的具体实施方式中，所述抗体的重链可变区VH为与SEQ ID NO:33、35、37、39、41具有至少880％、85％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在本发明的具体实施方式中，所述抗体的轻链可变区VL为与SEQ ID NO:34、36、38、40、42具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在本发明的具体实施方式中，所述抗体的重链可变区VH和轻链可变区VL的组合为：SEQ ID NO:33-34、35-36、37-38、39-40或41-42。
在本发明的具体实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段选自全长抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、纳米抗体(单域抗体)或双特异性抗体。
在本发明的具体实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段还包含来自人抗体胚系共有序列的重链和/或轻链恒定区序列。所述的轻链恒定区优选是人源的κ或λ链恒定区。重链恒定区可以是γ、μ、α、δ、或ε链，在一些实施方案中，所述的重链恒定区是人源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgD和IgE同型。每个重链、轻链类型由具有本领域熟知的序列的特定恒定区来表征。
在本发明的具体实施方式中，所述抗体是IgG类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG1亚类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG2亚类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG3亚类抗体。在一些实施方案中，该IgG类抗体是IgG4亚类抗体。
在本发明的具体实施方式中，所述的恒定区优选是人IgG恒定区，例如是人IgG1、IgG2、IgG3或者IgG4同型的恒定区。在一些实施方案中，所述重链和/或轻链恒定区例如在Sequences of Proteins of Immunological Interest，NIH Publication中记载，本发明中可应用其中任一种。
在本发明的具体实施方式中，所述抗Hla抗体或其抗原结合片段中的重链恒定区序列是人IgG1恒定区，重链恒定区序列包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列或由其组成。在另一个实施方案中，所述抗体的重链恒定区序也可以是人IgG4恒定区，重链恒定区序列包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列或由其组成。在一个实施方案中，所述抗体的kappa轻链恒定区包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列或由其组成，所述抗体的lambda轻链恒定区包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列或由其组成。
在本发明的具体实施方式中，所述抗生素选自本β-内酰胺类(如青霉素类、头孢霉素类和非典型β-内酰胺类)、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、磺胺类、氯霉素和林可酰胺类，或恶唑烷酮类，或脂肽类，或糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素，或其中任何一种、两种或更多种抗生素。
优选地，本发明的药物组合用于甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)感染，抗生素选自耐酶青霉素如苯唑西林或一代头孢如头孢唑林。
优选地，本发明的药物组合用于甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)，抗生素选自恶唑烷酮类抗生素、林可霉素类抗生素、环脂肽类抗生素或细胞壁合成抑制剂。
在本发明的具体实施例中，恶唑烷酮类抗生素优选利奈唑胺。
在本发明的具体实施例中，林可霉素类抗生素优选克林霉素。
在本发明的具体实施例中，脂肽类抗生素优选达托霉素。
在本发明的具体实施例中，细胞壁合成抑制剂为糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素。
在本发明的具体实施例中，优选的糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素选自替考拉宁(Teico)、万古霉素(Vanco)、特拉万星(Tela)、雷莫拉宁(Ramo)、达巴万星、奥利万星(Orita)、伊瑞霉素、巴尔赫霉素以及瑞斯托霉素。
在本发明的具体实施例中，所述药物组合中抗体和抗生素的比值从30比1到1比1.8(质量比)。
在本发明的具体实施例中，在临床上使用时，包括分别制备、联合使用，或者制备组合配制剂、联合使用。根据本发明的一个实施方案，抗体或抗生素可在给药前混合。而在另一个具体实施方案中，抗体或抗生素也可在同一时间分别给药或在不同时间分别给药。
在本发明的具体实施例中，本发明的药物组合可配制成适于不同给药方式，包括全身、表面或局部给药的剂型。具体地，在临床上使用时，可以肌肉注射、皮下注射、腹腔注射、局部注射或者静脉注射。包括抗生素与抗体的分别不同注射途径的先后或者同时使用，或者联合制剂、联合使用。也包括抗生素或者抗体分别或者一起加入静脉输液生理盐水或者葡萄糖液中进行抗葡萄球菌预防或治疗。
在本发明的具体实施例中，抗体和抗生素被配制为组合配制剂例如混合的注射剂型；在另一具体实施例中，抗体和抗生素被制备为施用前混合的制剂，例如一起加入静脉输液生理盐水或者葡萄糖液中进行抗葡萄球菌预防或治疗。
在本发明的具体实施例中，抗体和抗生素被配制为分别使用的注射制剂。
在本发明的具体实施例中，抗体被配制为注射剂型，抗生素被配制为口服制剂，如本领域技术人员知晓利奈唑胺具有较好的口服利用度，可配制为片剂或口服混悬液用于患者施用。
在本发明的具体实施例中，抗体制剂和抗生素制剂处于同一包装中，在本发明的另一实施例中，抗体制剂和抗生素制剂处于不同包装中。
在第二方面，本发明提供药物组合物，所述组合物含有上述的抗体和抗生素，和一种或多种药学可接受载体，助流剂，稀释剂，或赋形剂。
在本发明的具体实施例中，所述药物组合物为注射制剂，所述药学可接受载体为生理盐水或葡萄糖液。
在第三方面，本发明提供了上述药物组合和药物组合物在制备用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染或与金黄色葡萄球菌感染相关疾病的药物中的用途。
在第四方面，本发明提供了在有需要的受试者中预防或治疗金黄色葡萄球菌感染或与金黄色葡萄球菌感染相关疾病的方法，包括向所述受试者施用预防有效量或治疗有效量的本发明的药物组合和药物组合物。
在本发明的具体实施例中，包括以组合配制剂形式或交替地对受试者施用所述抗体和抗生素组合。
在本发明的具体实施例中，抗体和抗生素的给药时机没有任何限定，可以在暴露前，进行抗体和抗生素的预防性给药，或在感染发生时，进行治疗性给药；优选地，在金葡菌暴露前，给药抗体；在暴露后，给药抗生素。
在本发明的具体实施例中，抗体和抗生素的施用比值从30比1到1比1.8(质量比例)，例如20：1，18：1，15：1，10：1，5：1，2：1，1：1，或1：1.5等。
一个实施方案中，与金黄色葡萄球菌感染相关疾病是皮肤坏死、皮肤和软组织感染(包括脓肿)、手术部位感染、人造关节感染、菌血症、败血症、肺炎。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本说明书的实施例，并与说明书一起用于解释本说明书的原理。
图1 TRN1029抗体联合不同类型抗生素对细菌滴鼻肺炎模型小鼠的治疗作用。
图2 TRN1029抗体与万古霉素联合使用剂量的优化。
具体实施方式
为了达到清楚和简洁描述的目的，本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征，然而，将要理解的是，本公开的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。
I.定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
术语“约”在与数字数值联合使用时意为涵盖具有比指定数字数值小10％的下限和比指定数字数值大10％的上限的范围内的数字数值。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或更多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”某个具体序列的抗体可变区时，也旨在涵盖由该具体序列组成的抗体可变区。
术语“α-毒素”、“Hla”、“α溶血素”和“溶血素A”可互换使用，指由金黄色葡萄球菌(S.aureus)分泌的33 kDa的胞外蛋白，其是分泌型的水溶性单体。α-毒素在易感细胞(例如白细胞、血小板、红细胞、外周血单核细胞、巨噬细胞、角质化细跑、成纤维细胞以及内皮细跑)的膜中寡聚为七聚体之后在细胞膜上形成孔，α-毒素孔的形成通常导致细胞功能障碍或者细胞裂解。已经证明α-毒素可以裂解多种人类细胞，包括红细胞、上皮细胞、内皮细胞和一系列其他造血谱系细胞，包括T细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，从而导致细胞溶解、炎症和组织损伤。已证实α-毒素在肺炎、皮肤坏死、败血病中起作用。
野生型α-毒素的氨基酸序列显示于SEQ ID NO:1中，经修饰的α-毒素(H35L突变体)的氨基酸序列显示于SEQ ID NO:2中。除非另外指出，否则提及α-毒素是指野生型形式。
>Hla蛋白
>Hla_H35L蛋白
溶血是指红细胞的细胞膜因物理因素、化学因素、生物因素(例如毒素)等因素受损破裂，内部的原生质从细胞漏出使红细胞死亡的现象。“溶血反应”是专指红细胞的名词，虽然血液里除红细胞外还有白细胞、淋巴细胞等等非红细胞的细胞，“溶血反应”一词一般并不会用来形容这些细胞的死亡。
术语“抗体”在本文中以最广意义使用并且涵盖多种抗体结构物，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们显示出所需的抗原结合活性即可。完整抗体通常将包含至少两条全长重链和两条全长轻链，但在某些情况下可包括较少的链，例如骆驼中天然存在的抗体可仅包含重链。
“人抗体”指包括具有衍生自人类生殖系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体，所述抗体由人或人细胞生成或来源于非人来源，其利用人抗体库或其它人抗体编码序列。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
术语“中和抗体”是减少或抑制Hla的生物活性的抗体或抗体片段。生物活性的减少可以是部分减少的或是完全减少的。抗体中和Hla的程度称作抗体的中和效力。利用普通技术人员已知的和/或本文所述或所提及的一个或多个测试可确定或测量抗体的中和效力，包括但不限于竞争性结合测定法、直接和间接夹心测定法、免疫沉淀测定及酶联免疫吸附测定(ELISA)。
“抗体片段”或“抗原结合片段”指与完整抗体不同的分子，其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的例子包括但不限于Fv，Fab，Fab’，Fab’-SH，F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体(例如scFv)；单结构域抗体；双价或双特异性抗体或其片段；骆驼科抗体(重链抗体)；和由抗体片段形成的双特异性抗体或多特异性抗体。
“互补决定区”或“CDR区”或“CDR”或“高变区”，是抗体可变区中主要负责与抗原表位结合的氨基酸区域。重链和轻链的CDR通常被称作CDR1、CDR2和CDR3，从N-端开始顺序编号。
本领域公知多种用于在一个给定的VH或VL氨基酸序列中确定其CDR序列的方案：Kabat互补决定区(CDR)是基于序列变异性确定的并且是最常用的(Kabat等人,Sequencesof Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.(1991)),而Chothia指的是结构环的位置(Chothia等人,(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；Chothia等人(1989)Nature 342:877-883),AbMCDR是Kabat CDR和Chothia结构环之间的折中，并且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用，“接触性”(Contact)CDR基于对可获得的复杂晶体结构的分析。根据不同的CDR确定方案，这些CDR中的每一个的残基如下所述。
表1
在涉及用本发明定义的具体CDR序列限定抗体时，所述抗体的范围还涵盖了这样的抗体，其可变区序列包含所述的具体CDR序列，但是由于应用了不同的方案(例如不同的指派系统规则或组合)而导致其所声称的CDR边界与本发明所定义的具体CDR边界不同。
本发明抗体的CDR可以根据本领域的任何方案或其组合人工地评估确定边界。除非另有说明，否则在本发明中，术语“CDR”或“CDR序列”涵盖以上述任一种方式确定的CDR序列。
术语“可变区”或“可变结构域”是指参与抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域通常具有相似的结构，其中每个结构域包含四个保守的构架区(FR)和三个互补决定区(CDR)(参见，例如，Kindt等Kuby Immunology，第6版，W.H.Freeman and Co.91页(2007))。
如本文所用，术语“结合”或“特异性结合”意指结合作用对抗原是选择性的并且可以与不想要的或非特异的相互作用区别。抗体与特定抗原结合的能力可以通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)、SPR或生物膜层干涉技术或本领域已知的其他常规结合测定法测定。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有说明，在用于本文时，“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如抗体与抗原)之间1∶1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可用结合解离平衡常数(KD)来表述。亲和力可通过本领域知道的常用方法来测量，包括现有技术已知以及本文中所描述的那些。在一个实施方案中，通过表面等离振子共振测定法所测定的本发明的“特异性结合”α毒素的抗体的KD值为约1×10-8M，优选约1×10- 9M；更优选1×10-10M。
当术语“竞争”用于竞争相同表位的抗原结合蛋白的情况中时，意指在抗原结合蛋白之间竞争，其通过以下测定法来测定：在所述测定法中，待检测的抗原结合蛋白(例如抗体或其免疫学功能片段)防止或抑制(例如降低)参考抗原结合蛋白(例如配体或参考抗体)与共同抗原(例如N蛋白或其片段)的特异性结合。
术语“表位”是指与抗体分子的可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定位。单一抗原可以具有超过一个表位。因此，不同抗体可以结合于抗原上的不同区域且可以具有不同生物效应。
术语“载体”当在本文中使用时是指能够增殖与其相连的另一个核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体以及结合到已经引入其的宿主细胞的基因组中的载体。一些载体能够指导与其可操作相连的核酸的表达。这样的载体在本文中被称为“表达载体”。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可交换地使用且是指其中引入外源核酸的细胞，包括这种细胞的子代。宿主细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括初级转化的细胞和来源于其的子代，而不考虑传代的数目。子代在核酸含量上可能与亲本细胞不完全相同，而是可以包含突变。本文中包括与在最初转化的细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物学活性的突变体子代。
术语“有效量”指以单一或多次剂量施用患者后，本发明的抗Hla抗体或组合物在需要治疗或预防的患者中产生预期效果的量。“治疗有效量”指以需要的剂量并持续需要的时间段，本发明的抗Hla抗体或组合物有效实现所需治疗结果的量。“预防有效量”指以需要的剂量并持续需要的时间段，本发明的抗Hla抗体或组合物有效实现所需预防结果的量。
II.本发明抗体变体
与抗体相关的术语“变体”在本文中指，包含已经通过至少1个，例如1-30，或1-20或1-10个，例如1或2或3或4或5个氨基酸取代、缺失和/或插入而具有氨基酸改变的目标抗体区域(例如重链可变区或轻链可变区或重链CDR区或轻链CDR区)的抗体，其中变体基本上保持改变之前的抗体分子的生物学特性。在一方面，本发明涵盖在本文中所述及的任何抗体的变体。在一个实施方案中，抗体变体保持改变前抗体的至少60％,70％,80％,90％,或100％的生物学活性(例如抗原结合能力)。可以理解的，抗体的重链可变区或轻链可变区、或各CDR区可以单独改变或组合改变。在一些实施方案中，在一个或多个或全部三个重链CDR中的氨基酸改变不超过1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。优选地，所述氨基酸改变为氨基酸取代，优选保守取代。
在一些实施方案中，抗体变体与亲本抗体在目的抗体序列区域上具有至少80％、90％或95％或99％或更高的氨基酸同一性。
如下进行序列之间序列同一性的计算。
为确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分数，将所述序列出于最佳比较目的比对(例如，可以为了最佳比对而在第一和第二氨基酸序列或核酸序列之一或二者中引入空位或可以为比较目的而抛弃非同源序列)。在一个优选实施方案中，为比较目的，所比对的参考序列的长度是至少30％、优选地至少40％、更优选地至少50％、60％和甚至更优选地至少70％、80％、90％、100％的参考序列长度。随后比较在对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置由第二序列中对应位置处的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，则所述分子在这个位置处是相同的。
可以利用数学算法实现两个序列间的序列比较和同一性百分数的计算。在一个优选实施方案中，使用已经集成至GCG软件包的GAP程序中的Needlema和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48:444-453)算法(在http://www.gcg.com可获得)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵和空位权重16、14、12、10、8、6或4和长度权重1、2、3、4、5或6，确定两个氨基酸序列之间的同一性百分数。在又一个优选的实施方案中，使用GCG软件包中的GAP程序(在http://www.gcg.com可获得)，使用NWSgapdna.CMP矩阵和空位权重40、50、60、70或80和长度权重1、2、3、4、5或6，确定两个核苷酸序列之间的同一性百分数。特别优选的参数集合(和除非另外说明否则应当使用的一个参数集合)是采用空位罚分12、空位延伸罚分4和移码空位罚分5的Blossum 62评分矩阵。
还可以使用PAM120加权余数表、空位长度罚分12，空位罚分4，利用已经并入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller算法，((1989)CABIOS,4:11-17)确定两个氨基酸序列或核苷酸序列之间的同一性百分数。
术语“保守取代”是指一个氨基酸经相同类别内的另一氨基酸取代，例如一个酸性氨基酸经另一酸性氨基酸取代，一个碱性氨基酸经另一碱性氨基酸取代，或一个中性氨基酸经另一中性氨基酸取代。示例性的取代如下表所示：
表2
| 原始残基 | 示例性取代 | 优选保守取代 |
| Ala(A) | Val(V)；Leu(L)；Ile(I) | Val(V) |
| Arg(R) | Lys(K)；Gln(Q)；Asn(N)；His(H) | Lys(K) |
| Asn(N) | Gln(Q)；His(H)；Asp(D)；Lys(K)；Arg(R) | Gln(Q) |
| Asp(D) | Glu(E)；Asn(N) | Glu(E) |
| Cys(C) | Ser(S)；Ala(A) | Ser(S) |
| Gln(Q) | Asn(N)；Glu(E) | Asn(N) |
| Glu(E) | Asp(D)；Gln(Q) | Asp(D) |
| Gly(G) | Ala(A) | Ala(A) |
| His(H) | Asn(N)；Gln(Q)；Lys(K)；Arg(R) | Arg(R) |
| Ile(I) | Leu(L)；Val(V)；Met(M)；Ala(A)；Phe(F)；正亮氨酸Nle | Leu(L) |
| Leu(L) | 正亮氨酸Nle；Ile(I)；Val(V)；Met(M)；Ala(A)；Phe(F) | Ile(I) |
| Lys(K) | Arg(R)；Gln(Q)；Asn(N)；His(H) | Arg(R) |
| Met(M) | Leu(L)；Phe(F)；Ile(I) | Leu(L) |
| Phe(F) | Trp(W)；Leu(L)；Val(V)；Ile(I)；Ala(A)；Tyr(Y) | Tyr(Y) |
| Pro(P) | Ala(A) | Ala(A) |
| Ser(S) | Thr(T) | Thr(T) |
| Thr(T) | Val(V)；Ser(S) | Ser(S) |
| Trp(W) | Tyr(Y)；Phe(F) | Tyr(Y) |
| Tyr(Y) | Trp(W)；Phe(F)；Thr(T)；Ser(S) | Phe(F) |
| Val(V) | Ile(I)；Leu(L)；Met(M)；Phe(F)；Ala(A)；正亮氨酸Nle | Leu(L) |
III.本发明抗体的组合物和制剂
本发明提供了包含本文所述的任何抗Hla抗体或其抗原结合片段的组合物，组合物优选为药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物还包含药用辅料。所述抗体组合物作为本发明给药组合的一个独立组分，或者在所述抗体组合物中进一步加入抗生素，直接形成本发明的给药组合。
如本文所用，“可药用载体”包括指与治疗剂一起施用的、生理上相容的任何和全部溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等。
IV.本发明的示例性抗Hla抗体的序列
本发明的示例性抗Hla抗体的序列如表3和表4所示。
表3：抗体的CDR序列及其序列编号(根据Kabat编号)
*LCDR2为短序列，具体序列参见序列编号后括号。
表4：抗体的可变区序列及其序列编号
| 抗体名称 | VH | VL |
| TRN1029 | SEQ ID NO:33 | SEQ ID NO:34 |
| TRN1030 | SEQ ID NO:35 | SEQ ID NO:36 |
| TRN1031 | SEQ ID NO:37 | SEQ ID NO:38 |
| TRN1032 | SEQ ID NO:39 | SEQ ID NO:40 |
| TRN1033 | SEQ ID NO:41 | SEQ ID NO:42 |
具体序列和CDR区(加粗和下划线所示)如下：
表面等离子共振技术(SPR)测定的上述抗体与抗原的亲和力
使用表面等离子体共振测定来测量上述抗体的亲和力、动力学常数。用人抗体捕获试剂盒(Cytiva,29234600)制备抗人IgG(Fc)抗体芯片，用氨基偶联的方法把抗人IgG-(Fc)抗体固定在CM5传感器芯片(Cytiva，BR100530)表面上。全人源抗Hla抗体作为配体捕获在传感器芯片上的2通道上(1通道为参照通道，2通道为样品通道)，使抗体捕获水平达到200RU左右。配置不同浓度的Hla蛋白溶液，起始浓度75nM，2倍稀释5个梯度，设置18.75nM为重复浓度，设0浓度(TRN1033起始浓度为300nM)，并作为分析物注入1，2通道，以30μL/min的速度流经芯片的1、2通道，分析物结合时间90s，随后采用缓冲液进行解离，解离时间为300s。再生溶液为3M MgCl2，再生时间为30s。抗体分子与抗原经过捕获、结合、解离和再生为一次循环，每个抗体分子经过7次循环，产生的结果用Biacore 8K Evaluation Software软件进行计算分析得到亲和力动力学常数。
结果如表5所示，TRN1029、TRN1030、TRN1031、TRN1032、TRN1033和Hla亲和力(KD)大小分别为1.17nM、0.943nM、0.965nM、52.1nM和1.82nM，其中TRN1029、TRN1030、TRN1031、TRN1033解离平稳较慢，但是TRN1032解离较快，这也是其亲和力只有52.1nM的原因。
表5：抗Hla毒素单抗亲和力汇总表
| Capture | Analyte | ka(1/Ms) | kd(1/s) | KD(M) |
| TRN1029 | Hla | 5.24E+05 | 6.12E-04 | 1.17E-09 |
| TRN1030 | Hla | 5.29E+05 | 4.98E-04 | 9.43E-10 |
| TRN1031 | Hla | 2.56E+05 | 2.47E-04 | 9.65E-10 |
| TRN1032 | Hla | 2.00E+05 | 1.04E-02 | 5.21E-08 |
| TRN1033 | Hla | 1.72E+05 | 3.14E-04 | 1.82E-09 |
VI本发明使用的抗生素或其组合物
本发明对药物组合中的抗生素类型没有任何限制，可以使用本领域常见的抗生素类型，例如：为β-内酰胺类(如青霉素类、头孢霉素类和非典型β-内酰胺类)、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、磺胺类、氯霉素和林可酰胺类，或恶唑烷酮类，或脂肽类，或糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素，或其中任何一种或几种抗生素。
在本发明的具体实施方式中，基于金黄色葡萄球菌的耐药类型选择抗生素。
在本发明的具体实施例中，本发明的药物组合用于甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)感染。
其中的抗生素选自耐酶青霉素如苯唑西林或一代头孢如头孢唑林。
在本发明的具体实施例中，本发明的药物组合用于甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)。
本发明药物组合中的抗生素选自恶唑烷酮类抗生素、林可霉素类抗生素、环脂肽类抗生素或细胞壁合成抑制剂。
本发明中，恶唑烷酮类抗生素优选利奈唑胺。
本发明中，林可霉素类抗生素优选克林霉素。
本发明中，脂肽类抗生素优选达托霉素。
本发明优选的细胞壁合成抑制剂为糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素。
糖肽类(glycopeptide)抗生素在结构上共同具有高度修饰的七肽骨架，作用靶点在细菌胞壁成分D-丙氨酰-D-丙氨酸上。依据所含氨基酸的不同可分为四个族：vancomycin族，ristocetin族，avoparcin族，synmonicin族。
脂糖肽类(Lipoglycopeptide)抗生素是指在糖肽类抗生素糖环或氨基酸侧链上连接疏水基团形成的分子。
优选的糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素包括替考拉宁(Teico)、万古霉素(Vanco)、特拉万星(Tela)、雷莫拉宁(Ramo)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(Orita)、伊瑞霉素(eremomycin，包括东方菌素A或氯东方菌素A)、巴尔赫霉素素(balhimycin)以及瑞斯托霉素(ristocetin)等。
在某些实施例中，糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素分子优选为：
万古霉素抗生素，结构为：
替考拉宁抗生素，结构为：
其中R’为 />
特拉万星抗生素，结构为：
达巴万星抗生素，结构为：
奥利万星抗生素，结构为：/>
伊瑞霉素抗生素，结构为：
其中R”为H或者Cl；
巴尔赫霉素抗生素，结构为：
瑞斯托霉素抗生素，结构为：/>
雷莫拉宁抗生素，结构为：
其中R”’为(A2、A1和A3)；
上述定义中的T为基团的连接位点。
本发明中的术语“抗生素”包括其药学上可接受的盐，术语“药学上可接受的盐”是指这些盐：其在合理的医学判断范围内适合接触人或动物组织进行应用，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应等，并且提供以合理的益处/风险比。“药学上可接受的盐”意味着本发明化合物的任何至少基本上无毒的盐或酯的盐，其在给予受者后能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残基。
药学上可接受的盐是本领域公知的。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基盐，其用无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成，或用有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成，或通过应用本领域中的其它方法如离子交换形成。其它药学上可接受的盐包括已二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
抗生素的制剂或组合物为本领域技术人员熟知，例如注射或者口服制剂，在本发明中抗生素组合物或者制剂为给药组合的一个独立组分，或者在抗生素组合物或制剂中加入抗体，直接形成本发明的药物组合。
VII本发明的药物组合
本发明中使用的“药物组合”在本领域也称作“治疗剂组合”或“联用药物”，是指两种或更多种生物活性成分的组合施用于受试者，其可以配制为单一的混合制剂，也可以配制为各活性成分的独立制剂，各活性成分的单独制剂可以处于一个药盒包装中，也可以处于不同药盒药盒包装中。
本发明的药物组合可配制成适于不同给药方式，包括全身、表面或局部给药的剂型。根据本发明的一个实施方案，抗体或抗生素可在给药前混合。而在另一个具体实施方案中，抗体或抗生素也可在同一时间分别给药或在不同时间分别给药。
全身给药最好是注射，并且可以是肌肉内，静脉内、腹膜内以及皮下注射。用于注射的组合物在溶液中配制，最好是在生理互溶缓冲液如Hank′s或Ringer′s缓冲液中配制。另外注射组合物也可以固态形式配制，并在使用前立即溶解或悬浮在溶剂中。还包括冻干形式的制剂。
还可采用透过粘膜，透过表皮方法全身给药或口服使用本发明的药物组合或其中的活性成分如抗生素。为了透过粘膜或透过表皮给药，可在配方中使用适于穿透屏障的渗透剂。这些渗透剂是本领域中已知的。如包括适于透过粘膜给药的胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，可加入去污剂以促进渗透。透过粘膜给药如可通过鼻内喷雾，或使用栓剂。为了口服给药，可将组合物配制成常规口服给药剂型，例如胶囊、片剂和补剂。
为了局部给药，可将抗生素配制或本领域公知的软膏、油膏、凝胶、乳膏等。
在本发明的具体实施例中，抗体和抗生素被配制为混合的注射制剂。
在本发明的具体实施例中，抗体和抗生素被配制为分别使用的注射制剂。
在本发明的具体实施例中，抗体被配制为注射制剂，抗生素被配制为口服制剂，如本领域技术人员知晓利奈唑胺具有较好的口服利用度，可配制为片剂或口服混悬液用于患者施用。
VIII本发明药物组合的治疗或预防用途或方法
金黄色葡萄球菌是导致医院院内交叉感染的主要病原体，具有很高的发病率和死亡率。主要引起骨髓炎、烧伤及战伤感染、心内包膜炎、败血症性关节炎、肺炎、脓肿和毒素性休克综合征。金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌)可以在干燥的物体表面上生存，增加了病菌传染的机会。任何一型金黄色葡萄球菌的感染都可以引起葡萄球菌性的烫伤样皮肤综合征，主要是因为细菌内毒素进入人血样后，皮肤组织对毒素的过度反应。金黄色葡萄球菌同时也可以导致菌血症/败血症，危及人的生命。其中甲氧西林/青霉素耐药金黄色葡萄球菌(Methicillinresistant Staphylococcus aureus,MRSA)是医院交叉感染的一个主要病原体。
其中，金葡菌肺炎和金葡菌败血症都是由金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起的感染疾病。金葡菌肺炎是指金黄色葡萄球菌感染导致的肺部感染。这种感染通常发生在有其他健康问题的人身上，如慢性呼吸道疾病、免疫系统问题或手术后。金葡菌肺炎的症状包括咳嗽、胸痛、发热、呼吸困难等。金葡菌败血症是指金黄色葡萄球菌感染进入血液系统引起的全身性感染。这种感染可以通过创伤、手术、导管插入等途径进入体内。金葡菌败血症的症状包括高热、寒战、心率加快、低血压等。
金葡菌肺炎和金葡菌败血症之间存在一定的关联，因为金黄色葡萄球菌感染可以从肺部扩散到血液系统，导致金葡菌肺炎进展为金葡菌败血症。此外，患有金葡菌肺炎的人也可能因为免疫系统受损而更容易发展为金葡菌败血症。
本发明的药物组合物和治疗方法用于治疗或预防由葡萄球菌属病原体引起的疾病或病症。本发明的药物组合可被施用到被葡萄球菌属感染或怀疑曾暴露于葡萄球菌属的人中，以治疗或预防相应感染。
在本发明的具体实施例中，所述葡萄球菌属病原体为金黄色葡萄球菌。
在本发明的具体实施例中，金黄色葡萄球菌为甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)。
在本发明的另外一些具体实施例中，金黄色葡萄球菌为甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)。
本发明还提供了一种治疗金黄色葡萄球菌感染的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合。
此外，本发明提供了预防金黄色葡萄球菌感染的方法，包括向有需要的受试者施用预防有效量的本发明的药物组合。
在一些实施例中，本文所描述的药物组合可以适合用于预防、治疗或管理金黄色葡萄球菌感染的疾病或病状，包括但不限于皮肤坏死、皮肤和软组织感染(包括脓肿)、手术部位感染、人造关节感染、菌血症、败血症、肺炎。
在一些实施方案中，本发明药物组合适用于减少受试者或受试者的具体组织或器官中的金黄色葡萄球菌细菌的数目。在一些实施方案中，本发明药物组合适用于降低受试者中由金黄色葡萄球菌细菌产生的α-毒素的毒性活性，同时杀灭病原体，从而减轻由感染产生的症状。
本发明还提供了所述药物组合在制备用于治疗罹患金黄色葡萄球菌感染或具有与金黄色葡萄球菌感染相关的症状的患者的药物中的用途。
术语“受试者”是指动物界的任何成员，通常是哺乳动物。术语“哺乳动物”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、其他高等灵长类、家畜和农畜以及动物园、运动或宠物动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊、兔等。通常，哺乳动物是人。
术语“治疗或预防有效量”、“有效量”或“足够量”是指活性剂足以引起特定的生物状态、效应和/或响应的量，具体地，在本发明中，是指当向受试者，包括哺乳动物，例如人施用时，足以获得期望结果的量，例如有效杀灭病原体，或减轻由感染产生症状的量。本文所述的试剂的有效量可以根据因素，例如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重而改变。如技术人员所理解，可以调节剂量或治疗方案以提供最佳治疗反应。在本发明的具体实施例中，抗体的施用剂量可以为0.1mg/kg至100mg/kg；进一步优选地，所述的抗体在人体或者动物体内中使用的剂量为：0.1-1mg/kg，1-5mg/kg，5-50mg/kg，80-100mg/kg；进一步优选为5-50mg/kg。在本发明的具体实施例中，抗生素的施用剂量可以为0.5-100mg/kg；优选为1-50mg/kg；进一步优选为1-15mg/kg。
为了达到清楚和简洁描述的目的，本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征，然而，将要理解的是，本公开的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。
实施例
以下实施例进一步说明本发明，然而，应理解实施例以说明而非限定的方式来描述，并且本领域技术人员可以进行多种修改。
除非明确指明相反，否则本发明的实施将采用本领域技术内的常规化学、生物化学、有机化学、分子生物学、微生物学、重组DNA技术、遗传学、免疫学和细胞生物学的方法。
实施例1抗生素和抗体联合使用保护细菌滴鼻肺炎模型小鼠生存
从检疫合格的BALB/c小鼠中筛选体重符合要求的72只雌性小鼠，每组6只小鼠，腹腔注射给药每只小鼠200μL，根据体重随机分12组，分别为空白对照组、PBS溶媒对照组、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、克林霉素、万古霉素、替考拉宁+TRN1029、利奈唑胺+TRN1029、达托霉素+TRN1029、克林霉素+TRN1029、万古霉素+TRN1029，如表6所示：
表6：抗生素和抗体的给药组合的剂量
抗体给药3h后，7％的水合氯醛100μL腹腔注射麻醉小鼠，使其进入深度睡眠，每只小鼠滴鼻20μL浓度为3×1012CFU/mL的USA300细菌(每只小鼠接种6×1010CFU的USA300)，20min后腹腔注射不同的抗生素，每天早晚两次注射同剂量的抗生素，持续3天，持续观察小鼠生存情况，共观察7天。结果如图1和表7所示。
从结果来看(图1)，相比较于高浓度的抗生素剂量的使用，5mg/kg的TRN1029联合减半的抗生素剂量都比抗生素单独使用的效果显著提升，利奈唑胺、克林霉素联合5mg/kg的TRN1029能够达到100％的保护。具体来看(表7)F组(替考拉宁36mg/kg+TRN1029 5mg/kg)比A组(替考拉宁72mg/kg)的小鼠存活率提高了83.33％，G组(利奈唑胺20mg/kg+TRN10295mg/kg)比B组(利奈唑胺40mg/kg)的小鼠存活率提高了33.33％，H组(达托霉素72mg/kg+TRN1029 5mg/kg)比C组(达托霉素72mg/kg)的小鼠存活率提高了33.33％，I组(克林霉素60mg/kg+TRN1029 5mg/kg)比D组(克林霉素120mg/kg)的小鼠存活率提高了16.67％，J组(万古霉素90mg/kg+TRN1029 5mg/kg)比E组(万古霉素180mg/kg)的小鼠存活率提高了16.67％。PBS对照组小鼠在12h是全部死亡，存活率为0％，空白对照组小鼠存活率为100％。
表7：不同抗生素和抗体组合对模型小鼠的保护作用
实施例2万古霉素与TRN1029施用比例考察
从检疫合格的BALB/c小鼠中筛选体重符合要求的66只雌性小鼠，每组6只小鼠，腹腔注射给药每只小鼠200μL，根据体重随机分11组，分别为万古霉素比TRN1029为900：1、万古霉素比TRN1029为90:1、万古霉素比TRN1029为18:1、万古霉素比TRN1029为1.8:1、万古霉素比TRN1029为1:2、万古霉素比TRN1029为1:6、万古霉素比TRN1029为1:30以及空白对照组和PBS溶媒对照组，如表8所示：
表8：万古霉素和TRN1029施用剂量组合
从结果来看(图2和表9)，0.1mg/kg(A组)和1mg/kg(B组)的TRN1029联合90mg/kg的万古霉素与抗生素单独使用(E组)的效果没有差异，小鼠存活率都为16.67％。5mg/kg和50mg/kg的TRN1029联合90mg/kg的万古霉素比抗生素单独使用的效果好，C组(万古霉素90mg/kg+TRN1029 5mg/kg)和D组(万古霉素90mg/kg+TRN1029 50mg/kg)比E组(万古霉素90mg/kg)的小鼠存活率高，C组和D组小鼠存活率分别为50％和100％，E组为16.67％，从上述结果中可以得出以下结论，万古霉素和TRN1029比值为18:1和1.8:1能够更加有效的保护小鼠免受USA300的攻击。
1mg/kg、5mg/kg、15mg/kg的万古霉素联合30mg/kg的TRN1029都比TRN1029单独使用效果好。具体来说F组(万古霉素15mg/kgTRN1029 30mg/kg)的小鼠存活率为100％，I组(TRN1029 30mg/kg)小鼠存活率为83.33％，G组(万古霉素5mg/kg+TRN1029 30mg/kg)和H组(万古霉素1mg/kg+TRN102930mg/kg)虽然最终小鼠的存活率也都为为83.33％。
但是相比较于I组，G组和H组的小鼠死亡发生的时间更加短，I组是12h死亡一只小鼠，G组和H组是分别于24h和36h死亡一只小鼠，G组和H组能够延缓小鼠死亡的时间，也证明有效，从上述结果中可以得出以下结论，万古霉素和TRN1029比值为1:2、1:6和1:30能够更加有效的保护小鼠免受USA300的攻击。
综上所述，万古霉素和TRN1029的比值从1比30到1.8比1都比抗体(TRN1029)或者抗生素(万古霉素)单独使用有更好的保护效果。
表9：不同施用剂量组合的万古霉素和TRN1029对模型小鼠小鼠的保护作用
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Claims (9)
1.一种药物组合，所述药物组合包含至少一个特异性结合Hla的全人源抗体或其抗原结合片段和至少一种抗生素；其中：
所述特异性结合Hla的全人源抗体或其抗原结合片段其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，所述重链可变区VH包含VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，所述轻链可变区VL包含VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；重链可变区VH和轻链可变区的CDR组合为SEQ ID NO:3-8、9-14、15-20、21-26或27-32；
优选地，所述抗体的重链可变区VH为与SEQ ID NO:33、35、37、39、41具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列；
优选地，所述抗体的轻链可变区VL为与SEQ ID NO:34、36、38、40、42具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列；
优选地，所述抗体的重链可变区VH和轻链可变区VL的组合为：SEQ ID NO:33-34、35-36、37-38、39-40或41-42；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段选自全长抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、纳米抗体(单域抗体)或双特异性抗体；
优选地，上述抗体或其抗原结合片段还包含来自人抗体胚系共有序列的重链和/或轻链恒定区序列；所述的轻链恒定区优选是人源的κ或λ链恒定区；重链恒定区可以是γ、μ、α、δ、或ε链，在一些实施方案中，所述的重链恒定区是人源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgD和IgE同型；
优选地，所述抗体是IgG类抗体；进一步优选地，该IgG类抗体是IgG1亚类抗体、IgG2亚类抗体、IgG3亚类抗体或gG4亚类抗体；
优选地，所述抗体的恒定区优是人IgG恒定区，优选为人IgG1、IgG2、IgG3或者IgG4同型的恒定区；
优选地，所述抗Hla抗体或其抗原结合片段中的重链恒定区序列是人IgG1恒定区，重链恒定区序列包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列或由其组成，或为人IgG4恒定区，重链恒定区序列包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列或由其组成；
优选地，所述抗体的kappa轻链恒定区包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列或由其组成，所述抗体的lambda轻链恒定区包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列或由其组成。
2.如权利要求1所述的药物组合，其中：
所述抗生素选自β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、磺胺类、氯霉素和林可酰胺类，或恶唑烷酮类，或脂肽类，或糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素，或其中任何一种、两种或更多种抗生素；
优选地，所述药物组合用于甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)感染或相关疾病，抗生素选自耐酶青霉素如苯唑西林或一代头孢如头孢唑林；
优选地，所述药物组合用于甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)感染或相关疾病，抗生素选自恶唑烷酮类抗生素、林可霉素类抗生素、环脂肽类抗生素或细胞壁合成抑制剂。
3.如权利要求2所述的药物组合，其中：
所述恶唑烷酮类抗生素优选利奈唑胺；
所述林可霉素类抗生素优选克林霉素；
所述脂肽类抗生素优选达托霉素；
所述细胞壁合成抑制剂为糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素；优选的糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素选自替考拉宁(Teico)、万古霉素(Vanco)、特拉万星(Tela)、雷莫拉宁(Ramo)、达巴万星、奥利万星(Orita)、伊瑞霉素、巴尔赫霉素以及瑞斯托霉素。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合，其中：
优选地，所述药物组合中抗体和抗生素的比值从30比1到1比1.8(质量比)；
优选地，所述药物组合为抗体和抗生素的单一混合制剂或所述抗体和抗生素的独立制剂；优选地，所述独立制剂可在给药前混合；另一优选地，所述独立制剂在同一时间分别给药或在不同时间分别给药；
优选地，所述药物组合包含相同或不同给药方式的制剂，优选地包含注射剂型如以肌肉注射、皮下注射、腹腔注射、局部注射或者静脉注射；
优选地，抗体和抗生素被配制为单一混合制剂例如混合的注射制剂；另一优选地，抗体和抗生素被制备为施用前混合的制剂；还优选地，抗体和抗生素被配制为分别使用的注射制剂；还优选地，抗体被配制为注射制剂，抗生素被配制为口服制剂；
优选地，抗体制剂和抗生素制剂处于同一包装中，或抗体制剂和抗生素制剂处于不同包装中。
5.药物组合物，所述组合物含有权利要求1-2任一项所述的抗体和抗生素，和一种或多种药学可接受载体，助流剂，稀释剂，或赋形剂；
优选地，所述药物组合物为注射制剂，所述药学可接受载体为生理盐水或葡萄糖液。
6.权利要求1-4任一项所述药物组合或权利要求5所述药物组合物在制备用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染或与金黄色葡萄球菌感染相关疾病的药物中的用途。
7.在有需要的受试者中预防或治疗金黄色葡萄球菌感染或与金黄色葡萄球菌感染相关疾病的方法，包括向所述受试者施用预防有效量或治疗有效量的本发明的药物组合和药物组合物；
优选地，包括以组合配制剂形式或交替地对受试者施用所述抗体和抗生素组合；
优选地，在金黄色葡萄球菌暴露前，进行抗体和抗生素的预防性给药，或在金黄色葡萄球菌感染发生时，进行治疗性给药；优选地，在金黄色葡萄球菌暴露前，给药抗体；在暴露后，给药抗生素；
优选地，抗体和抗生素的施用比值从30比1到1比1.8(质量比)，优选20：1，18：1，15：1，10：1，5：1，2：1，1：1，或1：1.5等。
8.如权利要求6所述的用途或权利要求7所述方法，其中所述金黄色葡萄球为甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)。
9.如权利要求6所述的用途或权利要求7所述方法，其中与金黄色葡萄球菌感染相关疾病是皮肤坏死、皮肤和软组织感染(包括脓肿)、手术部位感染、人造关节感染、菌血症、败血症、肺炎。
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