CN117715588A - 用于减缓脑萎缩的方法和系统 - Google Patents

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CN117715588A CN202280033853.8A CN202280033853A CN117715588A CN 117715588 A CN117715588 A CN 117715588A CN 202280033853 A CN202280033853 A CN 202280033853A CN 117715588 A CN117715588 A CN 117715588A
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扎迦利·马尔查诺
埃文·亨普尔
科琳·科特尔
艾林·西门瑟
阿莉莎·博阿索
霍利·穆罗扎克
亚历克斯·科尼斯基
内森·斯特罗泽夫斯基
泰勒·特拉弗斯
马丁·威廉姆斯
权金
布伦特·沃恩
汤姆·莫格雷
米哈利·哈约斯
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Abstract

本公开的系统和方法针对经由无创感官刺激的神经刺激。通过在对象的大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，无创感官刺激可以减少神经炎症，从而改善突触可塑性和刺激神经网络形成，并改善小胶质细胞介导的脑损伤的清除，否则其将有助于脑萎缩的进展。刺激可以调整、控制或以其他方式管理神经振荡的频率，以向大脑的一个或多个认知状态或认知功能提供有益影响，同时减轻或防止出于脑萎缩进展而对认知状态或认知功能的不利后果。

Description

用于减缓脑萎缩的方法和系统
交叉引用
本申请要求于2021年3月9日提交的美国临时专利申请号63/158,779和于2021年9月15日提交的美国临时专利申请号63/244,522的权益，其中每一项均通过引用以其整体并入本文。
背景技术
神经振荡发生在人类或动物身上，包括中枢神经系统中的节律性或重复性神经活动。神经组织可以通过单个神经元内的机制或神经元之间的相互作用生成振荡活动。振荡既可以表现为膜电位的振荡，也可以表现为动作电位的节律模式，这可以产生突触后神经元的振荡激活。一组神经元的同步活动可以引起宏观振荡，这可以通过脑电图(“EEG”)观察到。神经振荡的特征在于它们的频率、振幅和相位。神经振荡可以产生形成脑电波的电脉冲。这些信号属性可以使用时频分析由神经记录观察到。
援引并入
申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献通过引用以其整体并入于此，如同每一项各自单独通过引用而并入。
发明内容
在一些实施方式中，本文公开了一种用于减少对象的大脑的一个或多个区中的脑萎缩的速率的方法，该方法包括对该对象施用无创刺激以在该对象的大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，从而减少该对象的大脑的一个或多个区中的脑萎缩的速率。
在一些实施方式中，无创刺激包括一个或多个刺激波形。
一个或多个刺激波形可以包括视觉刺激波形、听觉刺激波形、触觉刺激波形、机械刺激波形或其组合。
在一些实施方式中，一个或多个刺激波形具有同步相位。在一些实施方式中，一个或多个刺激波形包括第一刺激波形和第二刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括视觉刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括听觉刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括机械刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括振动触觉或触觉刺激波形。
在一些实施方式中，第二刺激波形包括听觉刺激波形。在一些实施方式中，第二刺激波形包括机械刺激波形。在一些实施方式中，第二刺激波形包括振动触觉或触觉刺激波形。在一些实施方式中，第一刺激波形包括方波函数。在一些实施方式中，第一刺激波形包括正弦波函数。在一些实施方式中，第二刺激波形包括方波函数。在一些实施方式中，第二刺激波形包括正弦波函数。
在一些实施方式中，施用无创刺激包括在第一持续时间内施用该无创刺激。在一些情况下，方法进一步包括在第二持续时间期间测量对象对无创刺激的响应。在一些情况下，第一持续时间和第二持续时间被第三持续时间分开。
在本文所述的许多实施方式中，无创刺激通过可穿戴设备递送。在一些情况下，可穿戴设备包括眼镜。在一些情况下，眼镜包括照明源。在一些情况下，眼镜包括不透明眼镜。在一些情况下，眼镜包括透明眼镜。在一些情况下，可穿戴设备进一步包括耳机。
在一些实施方式中，本文所述的方法和系统进一步包括测量对象对无创刺激的响应。在一些情况下，测量响应发生在第一持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第二持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第一持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第三持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第一持续时间期间和第二持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第三持续时间期间。
大脑的一个或多个区可以包括视觉皮层、躯体感觉皮层、岛叶皮层或其任何组合。在一些实施方式中，减少脑萎缩的速率包括减少脑体积降低的速率。在一些情况下，脑体积降低的速率包括从每月大约0.3cm3至每月大约2cm3。在一些情况下，脑体积降低的速率包括从每年大约0.3cm3至每年大约2cm3。
在一些情况下，脑体积降低的速率包括海马体积、侧叶体积、侧脑室体积、颞叶体积、枕叶体积、颞叶皮层厚度、枕叶皮层厚度或其组合降低的速率。
本公开进一步提供用于治疗与对象的脑萎缩相关联的病症、紊乱或疾病的系统和方法，该方法包括对该对象施用无创刺激以在至少一个大脑区域中生成同步伽马振荡，其中该施用减少了对象经历的脑萎缩的速率，从而治疗该对象的与脑萎缩相关联的病症、紊乱或疾病。在一些情况下，病症、紊乱或疾病包括小胶质细胞介导的疾病。在一些情况下，病症、紊乱或疾病包括神经退行性疾病。在一些情况下，神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、克雅氏病(CJD)、变异型CJD、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病或其任何组合。在一些情况下，病症、紊乱或疾病包括衰老。
在本文所述的一些实施方式中，脑萎缩的速率从第一速率减少到第二速率，其中该第一速率包括每年至少大约0.5％的脑萎缩，并且该第二速率小于该第一速率。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.6％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.7％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.8％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.9％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.0％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.1％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.2％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.3％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少2.0％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少3.0％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少4.0％的脑萎缩。
本文进一步提供了用于减轻与大脑的萎缩相关的认知衰退的方法和系统，该方法包括向有此需要的对象施用无创刺激以在大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，其中该施用引起大脑经历萎缩的速率降低，从而减轻与大脑的萎缩相关的认知衰退。
本文还公开了减少与脑萎缩相关联的一种或多种症状或病症的系统和方法，该方法包括：(a)识别经历脑萎缩的对象；和(b)对对象施用无创刺激，该无创感官刺激引起一个或多个脑电波的同步，从而减少与脑萎缩相关联的一种或多种症状。在一些情况下，一种或多种症状或病症包括神经元丢失、记忆丧失、视力模糊、失语症、平衡障碍、瘫痪、皮层体积降低、CSF体积增加、运动控制丧失、说话困难、阅读理解困难、灰质体积降低、白质体积降低、神经元大小降低、神经元胞质蛋白丢失或其任何组合。在一些实施方式中，识别对象包括评估对象的状况、对对象进行评估或测量对象的神经元活动。
在一些实施方式中，本文所公开的系统和方法进一步包括评估对象对无创感官刺激的响应。在一些实施方式中，系统和方法进一步包括调整无创感官刺激以增强同步。
在一些实施方式中，无创刺激包括大约20Hz至大约70Hz的频率。在一些实施方式中，无创刺激包括大约30Hz至大约60Hz的频率。在一些实施方式中，无创刺激包括大约35Hz至大约45Hz的频率。
在一些实施方式中，调整包括使无创感官刺激从方波函数交替为正弦波函数。在一些情况下，调整包括使无创感官刺激从方波函数交替为正弦波函数。在一些情况下，调整包括调整无创刺激的强度。在一些情况下，调整包括调整无创刺激的频率。在一些情况下，调整包括调整非侵入性刺激的波形。在一些情况下，调整包括改变无创感官刺激的来源。
本文还提供了一种用一个或多个处理器可执行的指令编码的非瞬态计算机可读存储介质，其中所述指令实现上述的系统和方法中的任一种。进一步提供了一种计算机实现的系统，包括：包括至少一个处理器和所述至少一个处理器可执行的指令的至少一个数字处理设备，其中所述指令实现本文所述的方法中的任一种。
本公开进一步提供了一种用于减少对象的脑萎缩的速率的系统，包括：a)能够向对象提供神经刺激、听觉刺激或视觉刺激的刺激发射组件；b)处理器；c)存储设备；和d)反馈传感器，其中该处理器：(i)通过反馈传感器接收对象的生理评估、认知评估、神经评估、身体评估或其任何组合的指示；和(ii)基于所述指示来指令刺激发射组件调整与神经刺激、听觉刺激或视觉刺激相关联的至少一个参数，以产生由对象的至少一个大脑区域中的神经元表现出的神经夹带程度的改善，从而引起脑萎缩的速率的降低。
附图简要说明
图1图示了描绘根据实施方式的经由视觉刺激执行神经刺激的系统的框图。
图2A-图2F图示了根据一些实施方式的引起神经刺激的视觉刺激信号。
图3A-图3C图示了根据一些实施方式的其中视觉信号可以被发送用于视觉脑夹带的视野。
图4A-图4C图示了根据一些实施方式的被配置为发送用于神经刺激的视觉信号的设备。
图5A-图5D图示了根据一些实施方式的被配置为发送用于神经刺激的视觉信号的设备。
图6A和图6B图示了根据一些实施方式的被配置为接收反馈以促进神经刺激的设备。
图7A和图7B是描绘用于与本文所述的系统和方法连接的计算设备的实施方式的框图。
图8是根据实施方式的使用视觉刺激执行神经刺激的方法的流程图。
图9是描绘根据实施方式的经由听觉刺激进行神经刺激的系统的框图。
图10A-图10I图示了根据一些实施方式的用于经由听觉刺激诱导神经振荡的音频信号和对音频信号的调制类型。
图11A图示了根据实施方式的使用双耳节拍生成的音频信号。
图11B图示了根据实施方式的具有等时音调的声脉冲。
图11C图示了根据实施方式的具有包括音频过滤器的调制技术的音频信号。
图12A-图12C图示了根据一些实施方式的经由听觉刺激进行神经刺激的系统的配置。
图13图示了根据实施方式的用于神经刺激的基于房间的听觉刺激的系统的配置。
图14图示了根据一些实施方式的被配置为接收反馈以经由听觉刺激促进神经刺激的设备。
图15是根据实施方式的执行听觉脑夹带的方法的流程图。
图16是描绘根据实施方式的经由多种刺激模式进行神经刺激的系统的框图。
图17A是描绘根据实施方式的经由视觉刺激和听觉刺激进行神经刺激的系统的框图。
图17B是描绘根据实施方式的经由视觉刺激和听觉刺激进行神经刺激的波形的图。
图18是根据实施方式的经由视觉刺激和听觉刺激进行神经刺激的方法的流程图。
图19是修改意向治疗(mITT)人群的疗效总结图，包括p值、差值、置信区间(CI)和基于这些值的标准化疗效估计值。
图20在左侧示出了针对假治疗组和积极治疗组的轻度和中度阿尔茨海默病进行了优化(MADCOMS)的阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS)的单独均值分析，并且在右侧示出了其线性模型分析。
图21在左侧示出了用于假治疗组和积极治疗组的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表14(ADAS-Cog14)值的单独均值分析，并且在右侧示出了其线性模型分析。
图22在左侧示出了用于假治疗组和积极治疗组的临床痴呆评定量表-框数总和(CDR-SB)值的单独均值分析，并且在右侧示出了其线性模型分析。
图23在左侧示出了用于假治疗组和积极治疗组的阿尔茨海默病合作研究—日常生活活动量表(ADCS-ADL)的单独均值分析，并且在右侧示出了其线性模型分析。
图24示出了治疗六个月后(即最后一个时间点)测量的简易精神状态检查(MMSE)评分的线性模型分析。
图25示出了治疗六个月后，全脑体积值(左侧)和海马体积(右侧)的磁共振成像(MRI)结果的线性模型分析。
图26是描绘包括p值、治疗差值、CI值和脑萎缩减缓百分比的人类临床试验得出的疗效结果总结的表格。
图27A和图27B总结了ITT人群初步分析的结果。图27A示出了人类临床试验中ITT人群枕叶皮质体积变化(单位：cm3)的初步分析的汇总结果，包括假治疗组和积极治疗组两者相对于基线的最小二乘均值变化(±SE)和在0、3和6个月时的p值。图27B示出了人类临床试验中ITT人群枕叶皮质厚度(单位：mm)初步分析的汇总结果，包括假治疗组和积极治疗组两者相对于基线的最小二乘均值变化(±SE)和在0、3和6个月时的p值。
当结合附图时，根据以下阐述的详细描述，本解决方案的特征和优势将变得更加明显，其中相同的参考字符始终标识对应的元件。在附图中，相同的附图标记通常指示相同的元件。
具体实施方式
使用神经刺激来减缓脑萎缩并减轻相关病症
本文描述了使用感觉诱发电位减缓脑萎缩的系统和方法，由此缓解对象的脑萎缩症状。特别地，本公开描述了用于减少神经炎症、改善突触可塑性和刺激神经网络以及改善小胶质细胞介导的脑损伤的清除的系统和方法，其通过在对象的大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，否则将有助于脑萎缩的进展。所述至少一个大脑区域例如可包括对象的视觉皮层、躯体感觉皮层、岛叶皮层和/或海马。
脑萎缩和体积
本文存在某些范围，其中数值之前有术语“大约”。本文所用的“大约”在提及可测量值(例如，数量、持续时间等)时，指的是涵盖与指定值的±40％或±20％或±10％、±5％、±1％或±0.1％的非限制性变化，因为这种变化是适当的。术语“大约”在本文中用于为其后面的确切数字以及接近或近似于该术语后面的数字的数字提供文字支持。在确定一个数字是否接近或近似于具体列举的数字时，该接近或近似的未列举的数字可以是在其所存在的上下文中提供具体列举的数字的基本等价物的数字。
要注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指称，除非上下文另有明确规定。还要注意的是，权利要求可以被起草为排除任何可选要素。因此，该声明意在用作与权利要求要素的叙述有关的诸如“唯一”、“仅”等的排他性术语的使用或“否定”限制的使用的先行基础。
脑萎缩可呈现为脑体积的改变。脑萎缩，或脑组织萎缩，描述了神经元、细胞外空间或神经胶质内的体积的损失。萎缩在大脑的不同的区或区域可能以不同的速率发生，并且可以通过全脑体积的变化来反映。对于成人，全脑体积可以例如在大约950cm3和1550cm3之间。对于成年女性，平均全脑体积大约可为1130cm3。对于成年男性，平均脑体积大约可为1260cm3。对于年龄在大约4岁和16岁之间的儿童，全脑体积可以例如在大约60cm3和大约120cm3之间。
本公开提供了旨在减缓脑萎缩相关的脑体积的变化的系统和方法。脑体积的变化可以是大约减少：每月0.3cm3、每月0.5cm3、每月1cm3、每月2cm3、每年0.3cm3、每年0.5cm3、每年1cm3、每年2cm3、每年3cm3、每年4cm3、每年5cm3、每年6cm3、每年7cm3、每年8cm3、每年9cm3、每年10cm3、每年11cm3、每年12cm3、每年13cm3、每年14cm3或每年15cm3或每年16cm3。脑萎缩的速率因人而异。脑萎缩的示例性速率可包括但不限于大约：每年0.1％和0.5％之间、每年0.5％和1.5％之间、每年1.0％和3.0％之间或每年3.0％和6.0％之间的速率。脑萎缩的速率可以根据萎缩的原因而变化。例如，健康的个体每年可经历0.1％和0.4％的平均脑萎缩速率。相反，对于患有多发性硬化症(MS)的对象，平均脑萎缩率可在每年0.5％和1.3％之间。例如，患有阿尔茨海默病的患者的全脑萎缩的平均速率可以在每年1.0％和4.0％之间。衰老也会引起脑萎缩的速率增加。例如，35岁左右的个体可经历每年大约0.2％的脑萎缩速率，60岁左右的个体可经历每年大约0.5％的脑萎缩速率。
可以使用磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描来测量脑体积。脑体积的损失可以通过随时间比较脑体积来测量。可以使用各种方法来测量脑体积或脑体积的变化，这指示了脑萎缩。最常见的是，可以使用剖面方法或纵向方法来测量脑体积或脑体积损失。剖面方法可以使用单个MRI扫描来分割特定组织或结构，并计算这些组织类型和/或结构的体积。纵向方法可以使用同一对象在不同时间点的至少两次MRI扫描来计算脑体积变化或萎缩。纵向方法可以寻求使用扭曲技术来匹配两个MRI扫描，并从这个过程中直接提取脑体积的微小变化。
各种工具和算法可用于通过CT或MRI扫描确定脑体积。在可用于基于扫描图像确定脑体积和脑体积变化的各种工具包中，示例包括但不限于以下工具：Atropos，一种开源组织分割算法；CIVET，一个基于网络的图像处理工具，用于用不同的人脑图像进行体积分析；使用萎缩标准化的结构图像评估(SIENA和SIENAX)，一种应用脑提取工具(BET)来确定剖面体积的软件；MSMetrix，一种检测脑损伤、计算损伤体积并测量全脑和灰质萎缩的全自动工具；以及用于在MATLAB环境中分析图像的统计参数映射(SPM)。
脑萎缩的来源
本文所述的系统和方法可以缓和对象正常衰老导致的脑萎缩或其症状。本文所述的系统和方法还可以缓和由疾病、紊乱或病症引起的脑萎缩或其症状。此外，本公开的系统和方法可以通过伽马振荡的无创刺激来帮助减缓与脑萎缩相关联的疾病、紊乱或病症及其相关联的症状的进展。
本公开的系统和方法可以通过伽玛振荡的无创刺激来减缓脑萎缩并缓和脑萎缩的症状。患有脑萎缩的对象可能由于各种病症、紊乱或疾病的原因或结果而经历这种情况，所述病症、紊乱或疾病包括但不限于：正常衰老、阿尔茨海默病(AD)、痴呆、帕金森病、癫痫发作、脑瘫、老年性痴呆、皮克病、亨廷顿病、克拉贝病、脑白质营养不良、多发性硬化、癫痫、神经性厌食症、失语症、学习障碍、额颞痴呆、表达性失语症、接受性失语症、路易体痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)等。
本公开的系统和方法还旨在缓和脑萎缩的症状。本文所述的系统和方法可以缓和由对象的正常衰老引起的脑萎缩或其症状。本文所述的系统和方法还可以缓和由疾病、紊乱或病症引起的脑萎缩或其症状。另外，本公开的系统和方法可以通过伽马振荡的无创刺激来帮助减缓与脑萎缩相关联的疾病、紊乱或病症及其相关联的症状的进展。
症状可以包括神经元丧失、记忆丧失、视力模糊、失语症、平衡受损、瘫痪、皮层体积降低、CSF体积增加、运动控制丧失、说话困难、理解困难、阅读理解困难、记忆困难、灰质和/或白质降低、神经元尺寸降低、神经元胞质蛋白丧失或其任何组合。在一些实施方式中，本公开描述了用于减缓脑萎缩症状发作的系统和方法。本公开提供了通过减少与脑萎缩相关联的任何上述症状来治疗任何上述疾病和紊乱的系统和方法。
本公开的系统和方法可以通过伽玛振荡的无创刺激来减缓脑萎缩并缓和脑萎缩的症状。患有脑萎缩的对象可能由于各种病症、紊乱或疾病的原因或结果而经历这种情况，所述病症、紊乱或疾病包括但不限于：正常衰老、阿尔茨海默病(AD)、痴呆、帕金森病、癫痫发作、脑瘫、老年性痴呆、皮克病、亨廷顿病、克拉贝病、脑白质营养不良、多发性硬化、癫痫、神经性厌食症、失语症、学习障碍、额颞痴呆、表达性失语、接受性失语、路易体痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)等。
因此，在一些实施方式中，本公开提供了用于缓和与小胶质细胞介导的疾病相关联的症状或与脑萎缩相关联的紊乱的系统和方法。例如，小胶质细胞介导的疾病或紊乱可以包括与tau蛋白病相关联的神经退行性疾病，包括但不限于慢性创伤性脑病、额颞痴呆和皮质基底变性。小胶质细胞介导的疾病或紊乱可以包括遗传紊乱，例如与脑萎缩相关联的遗传性共济失调。小胶质细胞介导的疾病或紊乱还可以包括与脑萎缩相关联的神经精神紊乱，例如抑郁症或精神分裂症；脑损伤，例如中风；或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎。
引起tau蛋白病的神经退行性疾病：阿尔茨海默病、额颞痴呆、慢性创伤性脑病和皮质基底变性
在一些实施方式中，小胶质细胞介导的疾病或紊乱可以包括与tau蛋白病相关联的神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、额颞痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)和皮质基底变性。
阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆、定向和推理能力下降为特征的进行性神经退行性疾病。AD的特征可以在于淀粉样蛋白斑的积累，所述淀粉样蛋白斑包括β-淀粉样蛋白(Aβ)肽和由tau蛋白构成的神经原纤维缠结(NFTs)。在正常条件下，可溶性Aβ肽由神经元产生和分泌，随后经由脑脊液(CSF)途径从大脑中清除。然而，在AD患者中，Aβ肽似乎以浓度依赖的方式聚集成高阶种，形成可溶性寡聚体和不溶性斑块。这个聚集可能发起许多神经毒性事件，包括脑代谢中断、神经炎症、减少的功能连接性、突触和神经元损失和/或NFT的形成。
额颞痴呆(FTD)是一组由大脑额叶和颞叶损伤产生的紊乱。根据损伤部位的不同，紊乱会引起社会行为、人格的改变和/或语言技能的丧失。在一些人中，FTD还可能导致神经肌肉紊乱，例如帕金森综合征。额颞痴呆发生在异常蛋白质在大脑中堆积的地方，导致脑细胞死亡以及大脑额叶和颞叶萎缩。额颞痴呆发生在阿尔茨海默病中，尽管它也可能由其他神经退行性疾病引起。
慢性创伤性脑病(CTE)的特征在于可能包括记忆丧失、意识模糊、判断力受损、冲动控制问题、攻击性、抑郁、焦虑、自杀倾向、帕金森综合征和进行性痴呆的症状。CTE由头部创伤性损伤产生，触发小胶质细胞，导致tau蛋白逐渐以越来越高的速率磷酸化，并因此导致过度磷酸化的tau沉积物的积累。磷酸化tau蛋白的堆积可导致轴突传输缺陷、神经炎症和突触丢失。
皮质基底节变性(CBD)的特征在于细胞损失和大脑特定区的退化。在皮质基底节变性中，异常水平的tau在某些脑细胞中积累，最终导致其恶化。最初的症状通常包括经历一个肢体的运动异常，并逐渐扩散到所有肢体。这种运动异常包括，例如，肢体肌肉的进行性僵硬或收紧(进行性不对称强直)和不能执行有目的或随意的运动(失用症)。言语和语言障碍，包括失语症、言语失用症、构音障碍、吞咽困难。症状也可能反映在身体运动和震颤中，例如经历动作性震颤、姿势性震颤、运动迟缓、运动不能、肌阵挛和共济失调步态。症状的严重程度和类型取决于受疾病影响的大脑区，最常见的是大脑皮层和基底神经节。
遗传疾病：遗传性共济失调。
如上所述，本系统和方法可用于缓和与遗传性共济失调相关联的症状。遗传性共济失调的特征在于缓慢进展的步态不协调，常与手、言语和眼睛移动的协调性差相关联。遗传性共济失调经常引起小脑萎缩，这是小脑皮层的电路和功能受损的结果，是细胞传入和浦肯野细胞的神经变性的结果，浦肯野细胞具有长轴突投射，构成从小脑皮层到深部小脑核的输出的唯一来源。
神经精神紊乱：精神分裂症、抑郁症、慢性应激
在其他实施方式中，本公开提供了用于治疗与由小胶质细胞介导的脑萎缩相关联的神经精神紊乱的系统和方法。例如，患有精神分裂症的个体通常表现为死后皮质组织减少。这个现象是由突触修剪引起的，反映了小胶质细胞样细胞和突触功能的异常。在其它实施方式中，本公开提供了用于缓和抑郁症症状的方法和系统。应激、神经发生受损和突触可塑性缺陷与抑郁症有关联。慢性应激促进小胶质细胞过度分枝和星形胶质细胞萎缩。因此，在一些实施方式中，所公开的系统和方法可以通过改善突触可塑性和刺激神经网络形成以及改善小胶质细胞介导的清除来缓和与慢性应激或抑郁症相关联的症状。
脑损伤：中风及相关脑血管疾病
在一些实施方式中，本发明提供了用于缓和中风相关联症状的系统和方法。例如，中风可能是缺血性中风，它会引起神经炎症反应，并激活小胶质细胞来帮助修复大脑。缺血性中风与突触活动的消失有关联。因此，在缺血性中风期间，半影内的脑组织在结构上是完整的，但在功能上是沉默的。如果不能及时重新灌洗该半影区或补充葡萄糖和氧气，可能会导致位于半影中的脑细胞萎缩。相反，激活该区域的突触可能会延迟细胞死亡并挽救脑组织。通过改善突触可塑性和刺激神经网络形成，本系统和方法可以减少脑萎缩和与缺血性中风相关联的相关症状。具有类似症状的其它形式的脑血管疾病——例如神经免疫调节、突触功能——也可以通过本公开内容治疗，包括但不限于：短暂性脑缺血发作(TIA)、出血性中风、动静脉畸形、颅内动脉粥样硬化(ICAD)和烟雾病。
脱髓鞘疾病：多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎
在一些实施方式中，本公开提供了用于缓和与脑萎缩相关联的脱髓鞘疾病的症状的系统和方法。例如，脱髓鞘疾病可以包括多发性硬化或急性播散性脑脊髓炎，两者均可引起神经炎症和脑萎缩。在多发性硬化(MS)中，由于脱髓鞘和神经细胞的破坏，脑或大脑萎缩是常见的。发生广泛的髓鞘损伤导致大脑富含髓鞘的白质受损，这是随着时间的推移而发生的多次发病的结果。在急性播散性脑脊髓炎中，也可见类似症状，但广泛髓鞘损害的发生往往是由于单次发作或发病。通过减少神经炎症和刺激神经网络形成，本公开提供了用于减缓与脱髓鞘疾病和相关症状相关联的脑萎缩的系统和方法。传染性海绵状脑病(朊病毒疾病)
在一些实施方式中，本公开提供了用于缓和与脑萎缩相关联的朊病毒疾病的症状的系统和方法。朊病毒疾病，也称为传染性海绵状脑病，包括一组致死性神经退行性疾病，包括例如克雅氏病(CJD)、变异型克雅氏病(vCJD)、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病等。在一些情况下，朊病毒疾病可能与其他疾病和/或AD具有相似的症状。在一些情况下，不同类型的朊病毒疾病可引起表现出相似特征的脑损伤，例如：广泛的海绵状变性、广泛的神经元丢失、突触改变、非典型脑炎症和蛋白质聚集体的积累。在一些情况下，朊病毒疾病，如克雅氏病、库鲁病和格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克病，可能形成类似于AD中观察到的淀粉样蛋白斑。
递送方法和系统
本公开提供了通过在对象中诱发伽马波振荡来减少脑萎缩进展的方法，该方法包括在对象中递送伽马振荡诱导波形和/或诱发伽马波振荡。在一些情况下，伽马振荡诱导波形被提供为可视信号。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形诱导指示出预期结果的信号，所述结果与脑萎缩相关联的症状或病症相关。
本文提供了用于降低对象的大脑的一个或多个区中的脑萎缩速率的系统和方法，该方法包括向对象施用无创刺激以在对象的大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，从而降低对象的大脑的一个或多个区中的脑萎缩的速率。在一些实施方式中，无创刺激包括一个或多个刺激波形。一个或多个刺激波形可以包括视觉刺激波形、听觉刺激波形、触觉刺激波形、机械刺激波形或其组合。
在一些实施方式中，一个或多个刺激波形具有同步相位。在一些实施方式中，一个或多个刺激波形包括第一刺激波形和第二刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括视觉刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括听觉刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括机械刺激波形。在一些情况下，第一刺激波形包括振动触觉或触觉刺激波形。
在一些实施方式中，第二刺激波形包括听觉刺激波形。在一些实施方式中，第二刺激波形包括机械刺激波形。在一些实施方式中，第二刺激波形包括振动触觉或触觉刺激波形。在一些实施方式中，第一刺激波形包括方波函数。在一些实施方式中，第一刺激波形包括正弦波函数。在一些实施方式中，第二刺激波形包括方波函数。在一些实施方式中，第二刺激波形包括正弦波函数。
在一些实施方式中，施用无创刺激包括在第一持续时间内施用无创刺激。在一些情况下，该方法还包括在第二持续时间期间测量对象对无创刺激的响应。在一些情况下，第一持续时间和第二持续时间被第三持续时间分开。
本文提供的系统和方法可以通过各种刺激源来提供伽马振荡诱导波形。例如，在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形通过视觉刺激、听觉刺激、触觉或触感刺激、嗅觉刺激或骨传导中的一种或多种来递送。
在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形至少部分通过用户环境中的一个或多个设备递送。例如，在一些情况下，伽马振荡诱导波形至少部分通过扬声器、照明设备、床附件、壁挂式屏幕或其他家用设备中的一个或多个递送。在一些实施方式中，一个或多个设备由被配置为通过用户的环境中的一个或多个设备管理伽马振荡诱导波形的递送的另一设备控制，诸如电话、平板计算机或家庭自动化集线器。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形通过用户环境中的一个以上的设备递送。
在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形被递送给空间中存在的一个以上的对象。在示例性实施方式中，伽马振荡诱导波形通过空间中存在的一个或多个设备被递送给空间中的一个以上的对象。在一些情况下，一个或多个设备将相同的刺激递送给空间中存在的所有对象。在一些情况下，一个或多个设备将相同的刺激递送给空间中存在的对象的子集。在一些情况下，一个或多个设备递送为单个对象定制的刺激。
在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形经由对象穿着的衣服或身体附件递送。在一些情况下，伽马振荡诱导波形至少部分地通过眼镜、护目镜、面罩或其他提供刺激的佩戴装置递送。
在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形通过振动触觉或触觉(触摸)刺激进行递送。例如，伽马振荡诱导波形可以经由以足以用于伽马振荡夹带的频率振动的设备来递送。振动触觉刺激可以经由衣服或身体附件递送。
在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形提供视觉信号。在一些情况下，视觉信号通过光源(例如，灯泡或LED屏幕)递送。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形包括作为视觉信号提供的视觉刺激，其通过对象佩戴的一副眼镜递送。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形通过一对不透明或部分透明的眼镜递送。这种眼镜可以在内部包含照明元件或提供视觉信号的其他光源。在一些情况下，可佩戴设备还包括耳机。在一些实施方式中，波形被提供为音频信号。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形经由音频源(例如，一对耳机、扬声器或耳戴耳机)递送。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形至少部分地通过耳机或耳塞递送。例如，在一些实施方式中，通过同时一起佩戴的这种耳机和眼镜来提供视觉和听觉信号。在一些实施方式中，组合的视觉和听觉信号经由一个设备递送。
在一些实施方式中，本文所述的方法和系统还包括测量对象对无创刺激的响应。在一些情况下，测量响应发生在第一持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第二持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第一持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第三持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第一持续时间和第二持续时间期间。在一些情况下，测量响应发生在第三持续时间期间。
大脑的一个或多个区可以包括视觉皮层、躯体感觉皮层、岛叶皮层或其任何组合。在一些实施方式中，减少脑萎缩的速率包括减少脑体积降低的速率。在一些情况下，脑体积降低的速率包括从每月大约0.3cm3至每月大约2cm3。在一些情况下，脑体积降低的速率包括从每年大约0.3cm3至每年大约2cm3。
在一些情况下，脑体积降低的速率包括海马体积、侧叶体积、侧脑室体积、颞叶体积、枕叶体积、颞叶皮层厚度、枕叶皮层厚度或其组合降低的速率。
本公开进一步提供了用于治疗对象中与脑萎缩相关联的病症、紊乱或疾病的系统和方法，该方法包括向对象施用无创刺激以在至少一个大脑区域中生成同步伽马振荡，其中所述施用减少对象经历的脑萎缩的速率，从而治疗对象的与脑萎缩相关联的病症、紊乱或疾病。在一些情况下，所述病症、紊乱或疾病包括小胶质细胞介导的疾病。在一些情况下，所述病症、紊乱或疾病包括神经退行性疾病。在一些情况下，神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、克雅氏病(CJD)、变异型CJD、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病或其任何组合。在一些情况下，所述病症、紊乱或疾病包括衰老。
在本文所述的实施方式中，脑萎缩的速率从第一速率减少到第二速率，其中该第一速率包括每年至少大约0.5％的脑萎缩，并且该第二速率小于该第一速率。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.6％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.7％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.8％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少0.9％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.0％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.1％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.2％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少1.3％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少2.0％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少3.0％的脑萎缩。在一些情况下，第一速率包括每年至少4.0％的脑萎缩。
本文进一步提供了用于减轻与脑萎缩相关的认知衰退的方法和系统，该方法包括向有此需要的对象施用无创刺激以在大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，其中该施用引起大脑经历萎缩的速率降低，从而减轻与脑萎缩相关的认知衰退。
本文还公开了减少与脑萎缩相关联的一种或多种症状或病症的系统和方法，该方法包括：(a)识别经历脑萎缩的对象；和(b)对对象施用无创刺激，该无创感官刺激引起一个或多个脑电波的同步，从而减少与脑萎缩相关联的一种或多种症状。在一些情况下，一种或多种症状或病症包括神经元丢失、记忆丧失、视力模糊、失语症、平衡障碍、瘫痪、皮层体积降低、CSF体积增加、运动控制丧失、说话困难、阅读理解困难、灰质体积降低、白质体积降低、神经元大小降低、神经元胞质蛋白丢失或其任何组合。在一些实施方式中，识别对象包括评估对象的状况，对对象进行评估，或测量对象的神经元活动。
在一些实施方式中，本文所公开的系统和方法进一步包括评估对象对无创感官刺激的响应。在一些实施方式中，系统和方法进一步包括调整无创感官刺激以增强同步。
在一些实施方式中，无创刺激包括大约20Hz至大约70Hz的频率。在一些实施方式中，无创刺激包括大约30Hz至大约60Hz的频率。在一些实施方式中，无创刺激包括大约35Hz至大约45Hz的频率。
在一些实施方式中，调整包括使无创感官刺激从方波函数交替为正弦波函数。在一些情况下，调整包括使无创感官刺激从方波函数交替为正弦波函数。在一些情况下，调整包括调整无创刺激的强度。在一些情况下，调整包括调整无创刺激的频率。在一些情况下，调整包括调整无创刺激的波形。在一些情况下，调整包括改变无创感官刺激的来源。
本文还提供了一种用一个或多个处理器可执行的指令编码的非瞬态计算机可读存储介质，其中所述指令实现上述的任一种系统和方法。进一步提供了一种计算机实现的系统，包括：包括至少一个处理器和所述至少一个处理器可执行的指令的至少一个数字处理设备，其中所述指令实现本文所述的任一种方法。
本公开进一步提供了一种用于降低对象的脑萎缩的速率的系统，包括：a)能够向对象提供神经刺激、听觉刺激或视觉刺激的刺激发射组件；b)处理器；c)存储设备；和d)反馈传感器，其中该处理器：(i)通过反馈传感器接收对象的生理评估、认知评估、神经评估、身体评估或其任何组合的指示；和(ii)基于所述指示来指示刺激发射组件调整与神经刺激、听觉刺激或视觉刺激相关联的至少一个参数，以产生由对象的至少一个大脑区域中的神经元表现出的神经夹带程度的改善，从而引起脑萎缩的速率的降低。
程序参数和参数值
本文的系统和方法可以涉及施用一定持续时间的刺激或施用一定频率的刺激。例如，在一些情况下，伽马振荡诱导波形被递送大约5分钟、大约10分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约40分钟、大约50分钟或大约1小时。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形被递送少于30分钟。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形被递送长达30分钟。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形被递送超过30分钟。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形被递送长达1小时。在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形在10和20分钟之间、20和40分钟之间或30和60分钟之间被递送。刺激可被递送长达1周的时间段。刺激可被递送1至3个月的时间段。刺激可被递送3至6个月的时间段。此外，刺激可被递送长于6个月的时间段。刺激可被递送一周或多周、一个月或多个月、或一年或多年。
在一些实施方式中，刺激是在一段开放的时间段内提供的，使得接收伽马振荡诱导波形的对象通过选择接收刺激来确定时间段。在一些实施方式中，以不同持续时间的时间段来递送刺激。例如，可以在第一持续时间和第二持续时间内递送刺激。第一持续时间可以在0和5分钟之间、5和10分钟之间、10和20分钟之间、20和30分钟之间、30和40分钟之间、40和50分钟之间或50和60分钟之间。第一持续时间可以大于60分钟。第二持续时间可以在0和5分钟之间、5和10分钟之间、10和20分钟之间、20和30分钟之间、30和40分钟之间、40和50分钟之间或50和60分钟之间。第二持续时间可以大于60分钟。第二持续时间可以与第一持续时间相同。第二持续时间可以不同于第一持续时间。
在一些情况下，每小时提供一次刺激。在一些情况下，每天提供刺激。在一些实施方式中，在一天之中的多个时间段递送刺激。在一些情况下，每周至少提供一次刺激。在一些情况下，刺激的频率对于给定的时间段是变化的。在一些情况下，刺激的持续时间对于给定的时间段是变化的。在其他情况下，刺激的频率和刺激的持续时间两者对于给定的时间段都是变化的。
例如，可以至少每天、至少每周、至少每两周或至少每月提供刺激。在一些情况下，每天至少递送一小时的刺激。在其他情况下，每天至少递送两个小时的刺激。在一些实施方式中，每天递送刺激少于一小时。在一些实施方式中，每天递送刺激至少3小时。在一些实施方式中，每天递送刺激超过3小时。
在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形的递送是这样进行的：其使得第一信号(例如，视觉信号、音频信号或触觉信号)和第二信号(例如，视觉信号、音频信号或触觉信号)相对于彼此延迟地偏移。在一些实施方式中，递送这种信号，使得第一信号和第二信号同步。例如，在一些实施方式中，第一信号具有第一值的频率，并且第二信号具有第二值的频率。第一值和第二值可以不同。第一值和第二值可以基本相同。在一些实施方式中，经由一个以上的刺激源来提供第一信号和第二信号。
在一些实施方式中，伽马振荡诱导波形参数被配置为具有各种定时和强度参数。在一些实施方式中，这些参数是预配置的；在一些实施方式中，它们至少部分地由第三方(例如护理人员或医疗保健提供者)调整；在一些实施方式中，响应于以下中的一个或多个的测量或分析来调整一个或多个参数：用户背景、与用户相关联的测量的睡眠质量相关参数、观察到或检测到的刺激设备的使用。在一些实施方式中，响应于检测或分析的神经生成性疾病症状进展来调整伽马振荡诱导波形。各种频率和各种强度可以用作伽马振荡诱导波形的参数。
在一些实施方式中，一个或多个刺激参数至少部分地基于本文所公开的认知功能治疗结果的各种临床测量。在一些实施方式中，在不同的时间段期间使用不同的刺激参数组合，并且至少部分地基于在至少一些那些时间段之中对认知功能的治疗结果的临床测量的比较来选择后续的刺激参数。
在一些实施方式中，本公开递送40Hz无创音频、视觉或组合的音频-视觉刺激。在一些实施方式中，以35-45Hz的近似范围内的一个或多个刺激频率递送刺激。在一些实施方式中，“伽马”是指35-45Hz范围内的频率。
在一些实施方式中，特定视觉参数包括以下中的一个或多个：刺激频率、强度(亮度)、色调、视觉模式、空间频率、对比度和占空比。在示例性实施方式中，以大约20Hz、大约30Hz、大约40Hz、大约50Hz、大约60Hz或大约70Hz的刺激频率提供视觉刺激。在一些实施方式中，刺激波形的占空比小于50％。在一些实施方式中，刺激波形的占空比大于50％。在一些实施方式中，刺激波形的占空比为50％。
在一些实施方式中，无创刺激作为视觉刺激和听觉刺激的组合以提供伽马振荡诱导波形的频率来递送。在一些实施方式中，视觉刺激和听觉刺激被同步以同时在开始每个周期。在一些实施方式中，每个听觉和视觉刺激周期的开始偏移配置的时间。在一些实施方式中，视觉信号和听觉信号以对象清楚认识到的强度递送，并调整到其忍受水平。
在一些实施方式中，特定音频参数包括以下中的一个或多个：刺激频率、强度(音量)和占空比。在一些实施方式中，响应于对象的听力特征，例如，响应于对象更容易听到的频率，调整音频频率。
在一些实施方式中，无创刺激参数旨在诱导人类对象大脑中的伽马波振荡。在一些实施方式中，无创刺激参数旨在在人类对象中诱导α波。在一些实施方式中，无创刺激参数旨在在人类对象中诱导β波。在一些实施方式中，无创刺激参数旨在在人类对象中诱导伽马波，从而减少对象的脑萎缩。
经由视觉刺激的神经刺激
本公开的系统和方法旨在使用视觉信号来控制神经振荡的频率，并且在这样做时，减缓了对象的脑萎缩。视觉刺激可以调整、控制或以其他方式影响神经振荡的频率，以向大脑的一个或多个认知状态或认知功能，或者免疫系统提供有益效果，同时减轻或防止对认知状态或认知功能的不利后果。视觉刺激可导致脑电波夹带，脑电波夹带可对大脑的一种或多种认知状态、大脑的认知功能、免疫系统或炎症产生有益效果。在一些情况下，视觉刺激会导致局部效应，诸如在视觉皮层和相关联区域中。脑电波夹带可以治疗与大脑认知功能、大脑认知状态、免疫系统或炎症相关的紊乱、弊病、疾病、效率低下、损伤或其他问题。
神经振荡发生在人类或动物身上，并且包括中枢神经系统中的节律性或重复性神经活动。神经组织可以通过单个神经元内的机制或通过神经元之间的相互作用产生振荡活动。振荡既可以表现为膜电位的振荡，也可以表现为动作电位的节律模式，这可以产生突触后神经元的振荡激活。一组神经元的同步活动会导致宏观振荡，例如，这可以通过脑电图(“EEG”)、脑磁图(“MEG”)、功能磁共振成像(“fMRI”)或皮层电图(“ECoG”)观察到。神经振荡可以通过其频率、振幅和相位来表征。这些信号属性可以使用时频分析从神经记录中观察到。
例如，EEG可以测量一组神经元之间的振荡活动，并且测量的振荡活动可以归类为以下频带：δ活动对应于1-4Hz的频带；θ活动对应于4-8Hz的频带；α活动对应于8-12Hz的频带；β活动对应于13-30Hz的频带；并且伽马活动对应于30-70Hz的频带。
神经振荡的频率、存在或活动可与认知状态或认知功能(如信息递送、感知、运动控制和记忆)相关联。根据认知状态或认知功能，神经振荡的频率可能不同。此外，某些频率的神经振荡可能对一种或多种认知状态或功能产生有益效果或不利后果。然而，使用外部刺激来同步神经振荡以提供这样的有益效果或者减少或预防这样的不利后果可能具有挑战性。
当大脑感知到特定频率的外部刺激并触发大脑中的神经活动，从而导致神经元以与外部刺激的特定频率相对应的频率振荡时，就会出现脑电波夹带(例如，神经夹带或脑夹带)。因此，脑夹带可以指使用外部刺激使大脑中的神经振荡同步，使得神经振荡以对应于外部刺激的特定频率的频率发生。
本公开的系统和方法可以提供外部视觉刺激以实现脑夹带。例如，外部信号，如光脉冲或高对比度视觉模式，可以被大脑感知。大脑响应于观察或感知光脉冲，可以调整、管理或控制神经振荡的频率。以预定频率产生并经由直接视野或周边视野由视觉手段感知的光脉冲可以触发大脑中的神经活动以诱导脑电波夹带。神经振荡的频率可以至少部分地受到光脉冲频率的影响。虽然高水平的认知功能可能门控或干扰一些受到夹带的区域，但大脑可以对感觉皮层的视觉刺激做出反应。因此，本公开的系统和方法可以使用外部视觉刺激(诸如以预定频率发射的光脉冲)来提供脑电波夹带，以基于光脉冲的频率同步神经元组之间的电活动。大脑的一个或多个部分或区域的夹带可以基于皮层神经元集合中同步电活动产生的振荡的总频率来观察。光脉冲的频率可以导致或调整皮层神经元集合中的这种同步电活动，以与光脉冲频率相对应的频率振荡。
图1是描绘根据实施方式的执行视觉脑夹带的系统的框图。系统100可以包括神经刺激系统(“NSS”)105。NSS105可以被称为视觉NSS105或NSS105。简言之，NSS105可以包括、访问以下中的一个或多个、与其接口，或以其他方式与其通信：光生成模块110、光调整模块115、不需要频率过滤模块120、配置文件管理器125、副作用管理模块130、反馈监测器135、数据存储库140、视觉信令组件150、过滤组件155或反馈组件160。光生成模块110、光调整模块115、不需要频率过滤模块120、配置文件管理器125、副作用管理模块130、反馈监测器135、视觉信令组件150、过滤组件155或反馈组件160可以各自包括至少一个处理单元或其他逻辑设备(诸如可编程逻辑阵列引擎)，或被配置为与数据库储存库150通信的模块。光生成模块110、光调整模块115、不需要频率过滤模块120、配置文件管理器125、副作用管理模块130、反馈监测器135、视觉信令组件150、过滤组件155或反馈组件160可以是单独的组件、单个组件或NSS105的一部分。系统100及其组件(诸如NSS105)可以包括硬件元件，诸如一个或多个处理器、逻辑设备或电路。系统100及其组件(诸如NSS105)可以包括图7A和图7B中的系统700中描绘的一个或多个硬件或接口组件。例如，系统100的组件可以包括一个或多个处理器721或在一个或多个处理器721上执行、访问存储728或存储器722，并经由网络接口718进行通信。
仍参考图1，更详细地，NSS105可以包括至少一个光生成模块110。光生成模块110可以被设计和构造为与视觉信令组件150接口，以提供指令或以其他方式导致或促进生成具有一个或多个预定参数的视觉信号，诸如光脉冲或闪光。光生成模块110可以包括硬件或软件，以接收和处理来自NSS105的一个或多个模块或组件的指令或数据包。光生成模块110可以生成指令以使视觉信令组件150生成视觉信号。光生成模块110可以控制或使视觉信令组件150生成具有一个或多个预定参数的视觉信号。
光生成模块110可以通信地耦合到视觉信令组件150。光生成模块110可以经由电路、电线、数据端口、网络端口、电源线、接地、电触点或引脚与视觉信令组件150通信。光生成模块110可以使用一个或多个无线协议(诸如蓝牙、低功耗蓝牙、Zigbee、Z-Wave、IEEE802.11、WIFI、3G、4G、LTE、近场通信(“NFC”)或其他短距离、中距离或长距离通信协议等)与视觉信令组件150无线通信。光生成模块110可以包括或访问网络接口718，以无线地或有线地与视觉信令组件150通信。
光生成模块110可以连接、控制或以其他方式管理各种类型的视觉信令组件150，以使视觉信令组件150生成、阻挡、控制或以其他方式提供具有一个或多个预定参数的视觉信号。光生成模块110可以包括被配置为驱动视觉信令组件150的光源的驱动器。例如，光源可以包括发光二极管(“LED”)，并且光生成模块110可以包括被配置为通过提供具有特定电压和电流特性的电力或功率来驱动LED光源的LED驱动器、芯片、微控制器、运算放大器、晶体管、电阻器或二极管。
在一些实施方式中，光生成模块110可以指示视觉信令组件150提供包括如图2A中所描绘的光波200的视觉信号。光波200可以包括电磁波或由电磁波形成。光波的电磁波可以具有各自的振幅并且彼此正交地传播，如电场205的振幅对时间和磁场210的振幅对时间所描绘。光波200可以具有波长215。光波也可以具有频率。波长215和频率的乘积可以是光波的速度。例如，在真空中光波的速度可以大约为299,792,458米每秒。
光生成模块110可以指示视觉信令组件150生成具有一个或多个预定波长或强度的光波。光波的波长可以对应于可见光谱、紫外光谱、红外光谱或一些其他波长的光。例如，可见光谱范围内的光波波长可以在390至700纳米(“nm”)的范围内。在可见光谱内，光生成模块110可以进一步指定对应于一种或多种颜色的一种或多种波长。例如，光生成模块110可以指示视觉信令组件150生成包括一个或多个光波的视觉信号，该一个或多个光波具有对应于紫外(例如，10-380nm)、紫色(例如，380-450nm)、蓝色(例如，450-495nm)、绿色(例如，495-570nm)、黄色(例如，570-590nm)、橙色(例如，590-620nm)和红色(例如，620-750nm)；或红外(例如，750-1000000nm)中的一种或多种的一种或多种波长。波长可在10nm至100微米的范围内。在一些实施方式中，波长可以在380至750nm的范围内。
光生成模块110可以确定提供包括光脉冲的视觉信号。光生成模块110可以指示或以其他方式使视觉信令组件150生成光脉冲。光脉冲可以指光波的突发。例如，图2B图示了光波的突发。光波的突发可以指由光波产生的电场250的突发。光波的电场250的突发可以被称为光脉冲或闪光。例如，间歇性打开和关闭的光源可以产生光突发、闪光或光脉冲。
图2C图示了根据实施方式的光脉冲235a-c。光脉冲235a-c可以通过频谱中的曲线图示，其中y轴表示光波的频率(例如，光波的速度除以波长)，x轴表示时间。视觉信号可以包括在Fa的频率和与Fa不同的频率之间的光波调制。例如，NSS105可以在可见光谱中的频率(例如Fa)和可见光谱之外的频率之间调制光波。NSS105可以在两个或更多个频率之间、在开启状态和关闭状态之间或在高功率状态和低功率状态之间调制光波。
在一些情况下，用于产生光脉冲的光波的频率可以恒定为Fa，从而在频谱中产生方波。在一些实施方式中，三个脉冲235a-c中的每一个可以包括具有相同频率Fa的光波。
每个光脉冲的宽度(例如，光波突发的持续时间)可以对应于脉冲宽度230a。脉冲宽度230a可以指突发的长度或持续时间。脉冲宽度230a可以以时间或距离为单位测量。在一些实施方式中，脉冲235a-c可以包括彼此具有不同频率的光波。在一些实施方式中，脉冲235a-c可以彼此具有不同的脉冲宽度230a，如图2D中所图示。例如，图2D的第一脉冲235d可以具有脉冲宽度230a，而第二脉冲235e具有大于第一脉冲宽度230a的第二脉冲宽度230b。第三脉冲235f可以具有小于第二脉冲宽度230b的第三脉冲宽度230c。第三脉冲宽度230c也可以小于第一脉冲宽度230a。虽然脉冲串的脉冲235d-f的脉冲宽度230a-c可能会变化，但是光生成模块110可以保持脉冲串的恒定脉冲速率间隔240。
脉冲235a-c可以形成具有脉冲速率间隔240的脉冲串。可以使用时间单位来量化脉冲速率间隔240。脉冲速率间隔240可以基于脉冲串201的脉冲的频率。脉冲串201的脉冲的频率可以被称为调制频率。例如，光生成模块110可以提供具有与伽马活动相对应的预定频率(例如40Hz)的脉冲串201。为此，光生成模块110可以通过取频率的乘逆(或倒数)(例如，1除以脉冲串的预定频率)来确定脉冲速率间隔240。例如，光生成模块110可以通过将1除以40Hz来取40Hz的乘逆，来将脉冲速率间隔240确定为0.25秒。脉冲速率间隔240可以在整个脉冲串中保持恒定。在一些实施方式中，脉冲速率间隔240可以在整个脉冲串中或从一个脉冲串到后续脉冲串变化。在一些实施方式中，在一秒期间发送的脉冲的数量可以是固定的，而脉冲速率间隔240是变化的。
在一些实施方式中，光生成模块110可以生成具有频率变化的光波的光脉冲。例如，光生成模块110可以生成上啁啾脉冲，其中光脉冲的光波的频率从脉冲的开始到脉冲的结束增加，如图2E中所图示。例如，脉冲235g开始时的光波的频率可以是Fa。脉冲235g的光波的频率可以在脉冲235g的中间从Fa增加到Fb，然后在脉冲235g结束时达到最大Fc。因此，用于产生脉冲235g的光波的频率可以在Fa到Fc的范围内。频率可以线性地、指数地或基于一些其他速率或曲线而增加。
如图2F中所图示，光生成模块110可以生成下啁啾脉冲，其中光脉冲的光波的频率从脉冲的开始到脉冲的结束减小。例如，在脉冲235j的开始处的光波的频率可以是Fd。脉冲235j的光波的频率可以在脉冲235j的中间从Fd降至Fe，然后在脉冲235j结束时降至最低Ff。因此，用于产生脉冲235j的光波的频率可以在Fd到Ff的范围内。频率可以线性地、指数地或基于一些其他速率或曲线而降低。
可视信令组件150可被设计和构造为响应于来自光生成模块110的指令生成光脉冲。例如，指令可以包括光脉冲的参数，诸如光波的频率或波长、强度、脉冲的持续时间、脉冲串的频率、脉冲速率间隔或脉冲串的持续时间(例如，脉冲串中的脉冲数或发送具有预定频率的脉冲串的时间长度)。光脉冲可以经由眼睛等视觉手段被大脑感知、观察或以其他方式识别。光脉冲可以经由直接视野或周边视野传输到眼睛。
图3A图示了水平直接视野310和水平周边视野。图3B图示了垂直直接视野320和垂直周边视野325。图3C图示了直接视野和周边视野的程度，包括在不同视野中可以感知视觉信号的相对距离。视觉信令组件150可以包括光源305。光源305可以定位成将光脉冲传输到人的眼睛的直接视野310或320中。NSS105可以被配置为将光脉冲传输到直接视野310或320中，因为这可以由于人们可能会更加注意光脉冲而促进脑夹带。关注度可以直接在大脑中进行定量测量，通过人的眼睛行为或通过主动反馈(例如，鼠标跟踪)间接测量。
光源305可以定位成将光脉冲传输到人的眼睛的周边视野315或325中。例如，NSS105可以将光脉冲传输到周边视野315或325中，因为这些光脉冲可以较少分散可能正在执行其他任务(例如阅读、行走、驾驶等)的人的注意力。因此，NSS105可以通过经由周边视野传输光脉冲来提供微妙的、持续的视觉大脑刺激。
在一些实施方式中，光源305可以是头戴式的，而在其他实施方式中，光源305可以由对象的手握住、放置在支架上、悬挂在天花板上或连接到椅子上或以其他方式定位以将光引向直接或周边视野。例如，椅子或外部支撑的系统可以包括或定位光源305以提供视觉输入，同时维持对象的视野与视觉刺激之间的固定/预先指定的关系。该系统可以提供沉浸式体验。例如，该系统可以包括包含光源的不透明或部分不透明的圆顶。当对象坐在或斜倚在椅子上时，圆顶可以位于对象的头部上方。圆顶可以覆盖对象的部分视野，从而减少外界干扰并促进大脑区域的夹带。
光源305可以包括任何类型的光源或发光设备。光源可以包括相干光源，例如激光器。光源305可以包括发光二极管(LED)、有机LED、荧光光源、白炽灯或任何其他发光设备。光源可以包括灯、灯泡或一个或多个各种颜色(例如，白色、红色、绿色、蓝色)的发光二极管。在一些实施方式中，光源包括半导体发光设备，诸如任何光谱或波长范围的发光二极管。在一些实施方式中，光源305包括宽带灯或宽带光源。在一些实施方式中，光源包括黑光。在一些实施方式中，光源305包括空心阴极灯、荧光管光源、霓虹灯、氩灯、等离子灯、氙闪光灯、汞灯、金属卤化物灯或硫灯。在一些实施方式中，光源305包括激光器或激光二极管。在一些实施方式中，光源305包括OLED、PHOLED、QDLED或利用有机材料的光源的任何其他变体。在一些实施方式中，光源305包括单色光源。在一些实施方式中，光源305包括多色光源。在一些实施方式中，光源305包括发射部分在紫外光光谱范围内的光的光源。在一些实施方式中，光源305包括发射部分在可见光光谱范围内的光的设备、产品或材料。在一些实施方式中，光源305是部分放射或发射红外光光谱范围内的光的设备、产品或材料。在一些实施方式中，光源305包括放射或发射可见光谱范围内的光的设备、产品或材料。在一些实施方式中，光源305包括通过其从光源发射光的光导、光纤或波导。
在一些实施方式中，光源305包括一个或多个镜子，用于反射光或改变光的方向。例如，镜子可以将光反射或重新定向到直接视野310或320，或周边视野315或325。光源305可以包括微机电设备(“MEMS”)或与之交互。光源305可以包括数字光投影仪(“DLP”)或与之交互。在一些实施方式中，光源305可以包括环境光或阳光。环境光或阳光可由一个或多个光学透镜聚焦并指向直接视野或周边视野。环境光或阳光可以由一个或多个镜子指向直接视野或周边视野。
在光源是环境光的情况下，环境光没有被定位，但是环境光可以经由直接视野或周边视野进入眼睛。在一些实施方式中，光源305可以被定位成将光脉冲指向直接视野或周边视野。例如，如图4A中所图示，一个或多个光源305可以附接、固定、耦合、机械耦合或以其他方式设置有框架400。在一些实施方式中，视觉信令组件150可以包括框架400。NSS105与包括一个或多个光源305的框架400结合的操作的其他细节在下文标记为“NSS与框架一起操作”的部分中提供。
因此，光源可以包括任何类型的光源，诸如光学光源、机械光源或化学光源。光源可以包括可以生成、发射或反射光的振荡模式的任何反射或不透明的材料或物体，诸如在灯前面旋转的风扇，或者气泡。在一些实施方式中，光源可以包括不可见的光学幻象、眼睛内的生理现象(例如，按压眼球)或施加到眼睛的化学物质。
配置用于经由视觉刺激的神经刺激的系统和设备
现在参考图4A，框架400可以被设计和构造成放置或定位在人的头部上。框架400可以被配置为由人佩戴。框架400可以被设计和构造成保持在适当位置。框架400可以被配置为当人坐、站、走、跑或平躺时佩戴并保持在适当位置。光源305可以被配置在框架400上，以在这些不同位置期间向人的眼睛投射光脉冲。在一些实施方式中，光源305可以被配置为在人的眼睑闭合时向人的眼睛投射光脉冲，使得光脉冲穿透眼睑以被视网膜感知。框架400可以包括桥接器420。框架400可以包括耦合到桥接器420的一个或多个眼框线415。桥接器420可以位于眼框线415之间。框架400可以包括从一个或多个眼框线415延伸的一个或多个镜腿。在一些实施方式中，眼框线415可以包括或保持透镜425。在一些实施方式中，眼框线415可以包括或保持固体材料425或覆盖物425。透镜、固体材料或覆盖物425可以是透明的、半透明的、不透明的或完全阻挡外部光。
一个或多个光源305可以定位在眼框线415、透镜或其他固体材料425或桥接器420上或附近。例如，光源305可以定位在固体材料425上的眼框线415的中间，以便将光脉冲传输到直接视野中。在一些实施方式中，光源305可以定位在眼框线415的拐角处，例如耦合到镜腿410的眼框线415的拐角处，以便向周边视野发射光脉冲。
NSS105可经由单眼或双眼进行视觉脑夹带。例如，NSS105可以将光脉冲引导到单眼或双眼。NSS105可以与包括框架400和两条眼框线415的视觉信令组件150接口。然而，视觉信令组件150可以包括单个光源305，该单个光源305被配置和定位为将光脉冲引导到第一只眼睛。视觉信令组件150还可以包括挡光组件，其阻止或阻挡从光源305生成的光脉冲进入第二只眼睛。视觉信令组件150可以在脑夹带过程中阻挡或防止光进入第二只眼睛。
在一些实施方式中，视觉信令组件150可替代地向第一只眼睛和第二只眼睛发送或引导光脉冲。例如，视觉信令组件150可以在第一时间间隔内将光脉冲引导到第一只眼睛。视觉信令组件150可以在第二时间间隔内将光脉冲引导到第二只眼睛。第一时间间隔和第二时间间隔可以是相同时间间隔、重叠时间间隔、互斥时间间隔或后续时间间隔。
图4B图示了包括一组遮板435的框架400，该组遮板435可以阻挡通过眼框线415进入的光的至少一部分。该组遮板435可以间歇性地阻挡通过眼框线415进入的环境光或阳光。该组遮板435可以打开以允许光通过眼框线415进入，并且关闭以至少部分地阻挡通过眼框线415进入的光。NSS105与包括一个或多个遮板430的框架400结合的操作的附加细节在下文标记为“NSS与框架一起操作”的部分中提供。
该组遮板435可以包括一个或多个遮板430，该遮板430由一个或多个致动器打开和关闭。遮板430可以由一种或多种材料形成。遮板430可以包括一种或多种材料。遮板430可以包括能够至少部分地阻挡或衰减光的材料或由其形成。
框架400可以包括一个或多个致动器，该致动器被配置为至少部分地打开或关闭一组遮板435或单个遮板430。框架400可以包括一种或多种类型的致动器以打开和关闭遮板435。例如，致动器可以包括机械驱动的致动器。致动器可以包括磁驱动致动器。致动器可以包括气动致动器。致动器可以包括液压致动器。致动器可以包括压电致动器。致动器可以包括微机电系统(“MEMS”)。
该组遮板435可以包括一个或多个遮板430，该遮板430经由电气或化学技术打开和关闭。例如，遮板430或该组遮板435可以由一种或多种化学品形成。遮板430或该组遮板可以包括一种或多种化学品。遮板430或该组遮板435可以包括能够至少部分地阻挡或衰减光的化学品或由其形成。
例如，遮板430或该组遮板435可以包括被配置为过滤、衰减或阻挡光的光致变色透镜。当暴露在阳光下时，光致变色透镜可以自动变暗。光致变色透镜可以包括被配置为使透镜变暗的分子。这些分子可以被光波(诸如紫外辐射或其他光波长)激活。因此，光致变色分子可以被配置为响应于预定波长的光而使透镜变暗。
遮板430或该组遮板435可以包括电致变色玻璃或塑料。电致变色玻璃或塑料可响应于电压或电流从亮变暗(例如，透明变不透明)。电致变色玻璃或塑料可以包括沉积在玻璃或塑料上的金属氧化物涂层、多层和锂离子，该锂离子在一层之间的两个电极之间移动以使玻璃变亮或变暗。
遮板430或该组遮板435可以包括微型遮板。微型遮板可以包括尺寸为100×200微米的微小窗口。微型遮板可以以华夫格状网格排列在眼框架415中。单个微型遮板可以通过致动器打开或关闭。致动器可以包括扫过微型遮板以打开或关闭微型遮板的磁臂。打开的微型遮板可允许光通过眼框架415进入，而关闭的微型遮板可以阻挡、衰减或过滤光。
NSS105可以驱动致动器打开和关闭一个或多个遮板430或以预定频率(例如40Hz)打开和关闭该组遮板435。通过以预定频率打开和关闭遮板430，遮板430可以允许闪光以预定频率通过眼框线415。因此，包括该组遮板435的框架400可以不包括或使用耦合到框架400的单独光源，诸如耦合到图4A中所描绘的框架400的光源305。
在一些实施方式中，如图4C中所描绘，视觉信令组件150或光源305可以指代或包括在虚拟现实耳机401中。例如，虚拟现实耳机401可以被设计和构造为接收光源305。光源305可以包括具有显示设备的计算设备，诸如智能电话或移动电信设备。虚拟现实耳机401可以包括打开以接收光源305的盖440。盖440可以关闭以将光源305锁定或保持在适当位置。当关闭时，盖440以及壳体450和445可以形成光源305的外壳。该外壳可提供沉浸式体验，最大限度地减少或消除不必要的视觉干扰。虚拟现实耳机可以提供一个最大化脑电波夹带的环境。虚拟现实耳机可以提供增强现实体验。在一些实施方式中，光源305可以在另一表面上形成图像，使得图像从反射离开该表面并朝向对象的眼睛(例如，在屏幕上覆盖闪烁的物体或现实的增强部分的平视显示器)。NSS105与虚拟现实耳机401结合的操作的其他细节在下文标记为“配置用于经由视觉刺激的神经刺激的系统和设备”的部分中提供。
虚拟现实耳机401包括带子455和460，该带子455和460被配置为将虚拟现实耳机401固定到人的头部。虚拟现实耳机401可以通过带子455和460固定，以使在诸如行走或跑步的身体活动期间佩戴的耳机401的运动最小化。虚拟现实耳机401可以包括由460或455形成的头盖。
反馈传感器605可以包括电极、干电极、凝胶电极、盐水浸泡电极或基于粘合剂的电极。
图5A-图5D图示了视觉信令组件150的实施方式，该视觉信令组件150可以包括平板计算设备500或具有显示屏305作为光源305的其他计算设备500。视觉信令组件150可以经由显示屏305或光源305发送光脉冲、闪光或光图案。
图5A图示了发送光的显示屏305或光源305。光源305可以发送包括可见光谱中的波长的光。NSS105可以指示视觉信令组件150经由光源305发送光。NSS105可以指示视觉信令组件150发送具有预定脉冲速率间隔的闪光或光脉冲。例如，图5B图示了关闭或禁用的光源305，使得光源不发光，或者发出最小或减少的光量。视觉信令组件150可以使平板计算设备500启用(例如，图5A)和禁用(例如，图5B)光源305，使得闪光具有预定频率，诸如40Hz。视觉信令组件150可以在两个或更多个状态之间转换或切换光源305，以生成具有预定频率的闪光或光脉冲。
在一些实施方式中，如图5C和5D中所描绘，光生成模块110可以通过显示设备305或光源305指示或使视觉信令组件150显示光图案。光生成模块110可以使得视觉信令组件150可以在两个或更多个图案之间闪烁、转换或切换，以生成闪光或光脉冲。图案可以包括例如交替的棋盘图案510和515。图案可以包括符号、字符或图像，该符号、字符或图像可以从一个状态切换或调整到另一个状态。例如，字符或文本相对于背景颜色的颜色可以被反转，以引起第一状态510和第二状态515之间的切换。以预定频率反转前景颜色和背景颜色可以通过指示视觉变化来生成光脉冲，该视觉变化可以有助于调节或管理神经振荡的频率。NSS105结合平板计算机500的操作的其他细节在下文标记为“NSS与平板计算机一起操作”的部分中提供。
在一些实施方式中，光生成模块110可以指示或使得视觉信令组件150在被配置为刺激大脑或特定皮层的特定或预定部分的图像之间闪烁、转换或切换。光或基于图像的刺激的呈现、形式、颜色、运动和其他方面可以决定哪一个或多个皮层被用来处理刺激。视觉信令组件150可以通过调节刺激的呈现来刺激皮层的离散部分以靶向感兴趣的特定或一般区域。视野中的相对位置、输入的颜色或光刺激的运动和速度可以决定皮层的哪个区域受到刺激。
例如，大脑可以包括至少两个处理预定类型的视觉刺激的部分：位于大脑左侧的初级视觉皮层和位于大脑右侧的距状裂。这两个部分中的每一个均可以具有处理预定类型的视觉刺激的一个或多个子部分。例如，距状裂可以包括被称为区V5的子部分，该区V5可以包括对运动强烈响应但可能不记录静止物体的神经元。区V5受损的对象可能患有运动盲，但其他方面视力正常。在另一示例中，初级视觉皮层可以包括被称为区V4的子部分，该区V4可以包括专门用于颜色感知的神经元。区V4受损的对象可能患有色盲，只能感知灰度的物体。在另一示例中，初级视觉皮层可以包括被称为区域V1的子部分，该区V1包括对对比边缘强烈响应并帮助将图像分割成单独物体的神经元。
因此，光生成模块110可以指示或使得视觉信令组件150形成一种类型的静止图像或视频，或生成闪烁，或在被配置为刺激大脑或特定皮层的特定或预定部分的图像之间切换。例如，光生成模块110可以指示或使得视觉信令组件150生成人脸图像，以刺激梭状回面孔区，这可以促进患有失声症或脸盲的对象的脑夹带。光生成模块110可以指示或使得视觉信令组件150生成面部闪烁的图像，以靶向对象的大脑的这个区。在另一示例中，光生成模块110可以指示视觉信令组件150生成包括边缘或线条图的图像，以刺激对对比边缘强烈响应的初级视觉皮层的神经元。在一些实施方式中，
NSS105可以包括至少一个光调整模块115，访问至少一个光调整模块115，与至少一个光调整模块115接口，或与至少一个光调整模块115通信。光调整模块115可以被设计和构造为测量或验证环境变量(例如，光强度、定时、入射光、环境光、眼睑状态等)，以调整与视觉信号相关联的参数，诸如视觉信号的频率、振幅、波长、强度模式或其他参数。光调整模块115可以基于配置文件信息或反馈自动地改变视觉信号的参数。光调整模块115可以从反馈监测器135接收反馈信息。光调整模块115可以从副作用管理模块130接收指令或信息。光调整模块115可以从配置文件管理器125接收配置文件信息。
NSS105可以包括至少一个不需要频率过滤模块120，访问至少一个不需要频率过滤模块120，与至少一个不需要频率过滤模块120接口，或与至少一个不需要频率过滤模块120通信。不需要频率过滤模块120可以被设计和构造成阻挡、减轻、减少或以其他方式过滤掉不期望的视觉信号的频率，以防止或减少此类视觉信号的量被大脑感知。不需要频率过滤模块120可以连接、指令、控制过滤组件155，或以其他方式通信，以使过滤组件155阻挡、衰减或以其他方式减少不需要的频率对神经振荡的影响。
NSS105可以包括至少一个配置文件管理器125，访问至少一个配置文件管理器125，与至少一个配置文件管理器125接口，或以其他方式与至少一个配置文件管理器125通信。配置文件管理器125可以被设计或构造为存储、更新、检索或以其他方式管理和与视觉脑夹带相关联的一个或多个对象相关联的信息。配置文件信息可以包括例如历史治疗信息、历史脑夹带信息、剂量信息、光波参数、反馈、生理信息、环境信息或与脑夹带的系统和方法相关联的其他数据。
NSS105可以包括至少一个副作用管理模块130，访问至少一个副作用管理模块130，与至少一个副作用管理模块130接口，或以其他方式与至少一个副作用管理模块130通信。副作用管理模块130可以被设计和构造为向光调整模块115或光生成模块110提供信息，以改变视觉信号的一个或多个参数，以便减少副作用。副作用可以包括，例如，恶心、偏头痛、疲劳、癫痫发作、眼睛疲劳或失明。
副作用管理模块130可以自动指示NSS105的组件改变或更改视觉信号的参数。副作用管理模块130可以被配置有预定阈值以减少副作用。例如，副作用管理模块130可以被配置有脉冲串的最大持续时间、光波的最大强度、最大振幅、脉冲串的最大占空比(例如，脉冲宽度乘以脉冲串的频率)、在一个时间段(例如，1小时、2小时、12小时或24小时)内脑电波夹带的最大治疗次数。
副作用管理模块130可以响应于反馈信息而导致改变视觉信号的参数。副作用管理模块130可以从反馈监测器135接收反馈。副作用管理模块130可以基于反馈确定调整视觉信号的参数。副作用管理模块130可以将反馈与阈值进行比较，以确定调整视觉信号的参数。
副作用管理模块130可以被配置有或包括策略引擎，该策略引擎将策略或规则应用于当前视觉信号和反馈以确定对视觉信号的调整。例如，如果反馈表明接收视觉信号的患者心率或脉冲速率高于阈值，则副作用管理模块130可以关闭脉冲串，直到脉冲速率稳定到低于阈值或低于第二阈值的值，该第二阈值低于所述阈值。
NSS105可以包括至少一个反馈监测器135，访问至少一个反馈监测器135，与至少一个反馈监测器135接口，或以其他方式与至少一个反馈监测器135通信。反馈监测器可以被设计和构造为从反馈组件160接收反馈信息。反馈组件160可以包括例如反馈传感器605，诸如温度传感器、心率或脉冲速率监测器、生理传感器、环境光传感器、环境温度传感器、经由活动描记术的睡眠状态、血压监测器、呼吸速率监测器、脑电波传感器、EEG探头、被配置成测量人眼前后之间存在的角膜-视网膜站立电位的眼电图(“EOG”)探头、加速计、陀螺仪、运动检测器、接近传感器、相机、麦克风或光电检测器。
在一些实施方式中，计算设备500可以包括反馈组件160或反馈传感器605，如图5C和图5D中所描绘。例如，平板计算机500上的反馈传感器可以包括能够捕捉观看光源305的人的图像的正面相机。
图6A描绘了设置在框架400上的一个或多个反馈传感器605。在一些实施方式中，框架400可以包括设置在框架的一部分上的一个或多个反馈传感器605，诸如桥接器420或眼框线415的一部分。反馈传感器605可以设置有或耦合到光源305。反馈传感器605可以与光源305分离。
反馈传感器605可以与NSS105交互或通信。例如，反馈传感器605可以向NSS105(例如，反馈监测器135)提供检测到的反馈信息或数据。例如当反馈传感器605检测或感测信息时，反馈传感器605可以实时地向NSS105提供数据。反馈传感器605可以基于时间间隔(诸如1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、每小时、2小时、4小时、12小时或24小时)向NSS105提供反馈信息。反馈传感器605可以响应于条件或事件(诸如超过阈值或低于阈值的反馈测量)向NSS105提供反馈信息。反馈传感器605可以响应于反馈参数的变化提供反馈信息。在一些实施方式中，NSS105可以ping、查询反馈传感器605以获得信息或向反馈传感器605发送信息请求，并且反馈传感器605可以响应于ping、请求或查询来提供反馈信息。
图6B图示了放置或定位在人的头部处、头部上或头部附近的反馈传感器605。反馈传感器605可以包括例如检测脑电波活动的EEG探头。
反馈监测器135可以检测、接收、获取或以其他方式识别来自一个或多个反馈传感器605的反馈信息。反馈监测器135可以将反馈信息提供给NSS105的一个或多个组件以供进一步处理或存储。例如，配置文件管理器125可以用反馈信息更新存储在数据存储库140中的配置文件数据结构145。配置文件管理器125可以将反馈信息与经历视觉脑刺激的患者或人的标识符以及与接收或检测反馈信息相对应的时间戳和日期戳相关联。
反馈监测器135可以确定关注度。关注度可以指焦点，该焦点被提供给用于脑刺激的光脉冲。反馈监测器135可以使用各种硬件和软件技术来确定关注度。反馈监测器135可以将评分分配给关注度(例如，1到10，其中1是低关注度，10是高关注度，或者反之亦然，1到100，其中1是低关注度，100是高关注度，或者反之亦然，0到1，其中0是低关注度，1是高关注度，或者反之亦然)，对关注度进行归类(例如，低、中、高)，对注意力进行分级(例如，A、B、C、D或F)，或以其他方式提供关注度的指示。
在一些情况下，反馈监测器135可以跟踪人的眼睛移动，以识别关注度。反馈监测器135可以与包括眼睛跟踪器的反馈组件160接口。反馈监测器135(例如，经由反馈组件160)可以检测和记录人的眼睛移动，并分析所记录的眼睛移动以确定注意广度或关注度。反馈监测器135可以测量眼睛注视，其可以指示或提供与隐蔽注意力相关的信息。例如，反馈监测器135(例如，经由反馈组件160)可以被配置有眼电图(“EOG”)，以测量眼睛周围的皮肤电势，这可以指示眼睛相对于头部所面对的方向。在一些实施方式中，EOG可以包括用于稳定头部的系统或设备，使得其不能移动，以便确定眼睛相对于头部的方向。在一些实施方式中，EOG可以包括头部跟踪器系统或与头部跟踪器系统接口，以确定头部的位置，然后确定眼睛相对于头部的方向。
在一些实施方式中，反馈监测器135和反馈组件160可以使用瞳孔或角膜反射的视频检测来确定或跟踪眼睛或眼睛移动的方向。例如，反馈组件160可以包括一个或多个相机或摄像机。反馈组件160可以包括向眼睛发送光脉冲的红外源。光可以被眼睛反射。反馈组件160可以检测反射的位置。反馈组件160可以捕捉或记录反射的位置。反馈组件160可以对反射执行图像处理，以确定或计算眼睛的方向或眼睛的注视方向。
反馈监测器135可以将眼睛方向或移动与同一个人的历史眼睛方向或移动、名义眼睛移动或其他历史眼睛移动信息进行比较，以确定关注度。例如，如果眼睛在脉冲串期间聚焦在光脉冲上，则反馈监测器135可以确定关注度为高。如果反馈监测器135确定眼睛移开脉冲串达脉冲串的25％，则反馈监测器135可以确定关注度为中。如果反馈监测器135确定在脉冲串的50％以上发生眼睛移动，或者眼睛没有聚焦在脉冲串上超过50％，则反馈监测器135可以确定关注度为低。
在一些实施方式中，系统100可以包括过滤器(例如，过滤组件155)，以控制光源发射的光的光谱范围。在一些实施方式中，光源包括影响发射的光的光反应性材料，诸如偏振器、过滤器、棱镜或光致变色材料，或者电致变色玻璃或塑料。过滤组件155可以从不需要频率过滤模块120接收指令以阻挡或衰减一个或多个光频率。
过滤组件155可以包括滤光器，该滤光器可以选择性地透射特定波长或颜色范围内的光，同时阻挡一个或多个其他范围的波长或颜色。滤光器可以在一定波长范围内改变入射光波的幅度或相位。滤光器可以包括吸收式过滤器，或干涉过滤器或二向色过滤器。吸收式过滤器可以吸收光子的能量，以将光波的电磁能转换为吸收体的内部能量(例如，热能)。传播经过介质的光波通过其光子的一部分被吸收而强度降低可以称为衰减。
干涉过滤器或二向色过滤器可以包括反射一个或多个光谱带的滤光器，同时透射光的其他光谱带。干涉过滤器或二向色过滤器对于一个或多个波长可以具有几乎为零的吸收系数。干涉过滤器可以是高通、低通、带通或带阻过滤器。干涉过滤器可以包括具有不同折射率的介电材料或金属材料的一个或多个薄层。
在说明性实施方式中，NSS105可以与视觉信令组件150、过滤组件155和反馈组件160接口。视觉信令组件150可以包括硬件或设备，诸如玻璃框架400和一个或多个光源305。过滤组件155可以包括硬件或设备，诸如反馈传感器605。过滤组件155可以包括硬件、材料或化学品，诸如偏振透镜、遮板、电致变色材料或光致变色材料。
计算环境
图7A和图7B描绘了计算设备700的框图。如图7A和图7B所示，每个计算设备700包括中央处理单元721和主存储器单元722。如图7A所示，计算设备700可以包括存储设备728、安装设备716、网络接口718、I/O控制器723、显示设备724a-724n、键盘726和指点设备727，例如鼠标。存储设备728可以包括但不限于操作系统、软件，以及神经刺激系统(“NSS”)701的软件。NSS 701可以包括或指的是NSS105、NSS 905或NSOS1605中的一个或多个。如图7B所示，每个计算设备700还可以包括附加的可选元件，例如，存储器端口703、桥接器770、一个或多个输入/输出设备730a-730n(通常使用附图标记730来表示)，以及与中央处理单元721通信的高速缓冲存储器740。
中央处理单元721是响应于和处理从主存储器单元722获取的指令的任何逻辑电路。在许多实施方式中，中央处理单元721由微处理器单元提供，例如：由美国加利福尼亚州的Intel Corporation of Mountain View制造的那些；由美国伊利诺斯州的MotorolaCorporation of Schaumburg制造的那些；ARM处理器(来自例如ARM Holdings并由ST、TI、ATMEL等制造)和由美国加利福尼亚州的Nvidia of Santa Clara制造的TEGRA片上系统(SoC)；POWER7处理器，由美国纽约州的International Business Machines of WhitePlains制造的那些；或由美国加利福尼亚州的Advanced Micro Devices of Sunnyvale制造的那些；或者来自美国加利福尼亚州圣荷塞的Altera、Intel Corporation、美国加利福尼亚州圣荷塞的Xlinix,或美国加利福尼亚州阿利索维耶霍的MicroSemi等的现场可编程门阵列(“FPGA”)。计算设备700可以基于这些处理器中的任何一个，或能够如本文所述操作的任何其他处理器。中央处理单元721可以利用指令级并行、线程级并行、不同级别的高速缓冲和多核处理器。多核处理器可以在单个计算组件上包括两个或更多个处理单元。多核处理器的示例包括AMD PHENOMIIX2、INTEL CORE i5和INTEL CORE i7。
主存储器单元722可以包括能够存储数据并允许微处理器721直接访问任何存储位置的一个或多个存储器芯片。主存储器单元722可以是易失性的，并且比存储728的存储器更快。主存储器单元722可以是动态随机存取存储器(DRAM)或任何变体，包括静态随机存取存储器(SRAM)、突发SRAM或同步突发SRAM(BSRAM)、快速页模式DRAM(FPM DRAM)、增强型DRAM(EDRAM)、扩展数据输出RAM(EDO RAM)、扩展数据输出DRAM(EDO DRAM)、突发扩展数据输出DRAM(BEDO DRAM)、单倍数据速率同步DRAM(SDR SDRAM)、双倍数据速率SDRAM(DDRSDRAM)、直接Rambus DRAM(DRDRAM)或极限数据速率DRAM(XDR DRAM)。在一些实施方式中，主存储器722或存储728可以是非易失性的；例如，非易失性读存取存储器(NVRAM)、闪存非易失性静态RAM(nvSRAM)、铁电RAM(FeRAM)、磁阻RAM(MRAM)、相变存储器(PRAM)、导电桥接RAM(CBRAM)、硅-氧化物-氮化物-氧化物-硅(SONOS)、电阻RAM(RRAM)、赛道存储器、纳米RAM(NRAM)或千足虫存储器。主存储器722可以基于任何上述存储器芯片，或能够如本文所述操作的任何其他可用存储器芯片。在图7A所示的实施方式中，处理器721经由系统总线750与主存储器722通信(以下更详细地描述)。图7B描绘了计算设备700的实施方式，其中处理器经由存储器端口703与主存储器722直接通信。例如，在图7B中，主存储器722可以是DRDRAM。
图7B描绘了其中主处理器721经由辅助总线(有时称为背面总线)直接与高速缓冲存储器740通信的实施方式。在其他实施方式中，主处理器721使用系统总线750与高速缓冲存储器740通信。高速缓冲存储器740通常具有比主存储器722更快的响应时间，并且通常由SRAM、BSRAM或EDRAM提供。在图7B所示的实施方式中，处理器721经由本地系统总线750与各种I/O设备730通信。各种总线可用于将中央处理单元721连接到任何I/O设备730，包括PCI总线、PCI-X总线，或PCI-Express总线，或NuBus。对于其中I/O设备是视频显示器724的实施方式，处理器721可以使用高级图形端口(AGP)与显示器724或用于显示器724的I/O控制器723通信。图7B描绘了其中主处理器721经由HYPERTRANSPORT、RAPIDIO或INFINIBAND通信技术与I/O设备730b或其他处理器721’直接通信的计算机700的实施方式。图7B还描绘了其中本地总线和直接通信混合的实施方式：处理器721使用本地互连总线与I/O设备730a通信，同时直接与I/O设备730b通信。
计算设备700中可以存在各种各样的I/O设备730a-730n。输入设备可以包括键盘、鼠标、轨迹板、轨迹球、触摸板、触摸鼠标、多点触摸板和触摸鼠标、麦克风(模拟或MEMS)、多阵列麦克风、绘图板、相机、单镜头反光相机(SLR)、数字SLR(DSLR)、CMOS传感器、CCD、加速计、惯性测量单元、红外光学传感器、压力传感器、磁力计传感器、角速度传感器、深度传感器、接近传感器、环境光传感器、陀螺仪传感器或其他传感器。输出设备可以包括视频显示器、图形显示器、扬声器、耳机、喷墨打印机、激光打印机和3D打印机。
设备730a-730n可以包括多个输入或输出设备的组合，包括例如MicrosoftKINECT、用于WII的Nintendo Wiimote、Nintendo WII UGAMEPAD或Apple IPHONE。一些设备730a-730n通过组合一些输入和输出来允许手势识别输入。一些设备730a-730n提供面部识别，该面部识别可以用作包括认证和其他命令的不同目的的输入。一些设备730a-730n提供语音识别和输入，包括，例如，Microsoft KINECT、Apple IPHONE的SIRI、Google Now或Google Voice Search。
其他设备730a-730n具有输入和输出功能，包括例如触觉反馈设备、触摸屏显示器或多点触摸显示器。触摸屏、多点触摸显示器、触摸板、触摸鼠标或其他触摸感测设备可以使用不同的技术来感测触摸，包括例如电容式技术、表面电容式技术、投射电容式触摸(PCT)技术、内嵌电容式技术、电阻式技术、红外技术、波导技术、振波感应式(DST)技术、内嵌光学式技术、表面声波(SAW)技术、弯曲波触摸(BWT)技术或基于力的传感技术。一些多点触摸设备可以允许与表面的两个或更多个接触点，从而允许高级功能，包括例如捏、展开、旋转、滚动或其他手势。一些触摸屏设备，包括例如Microsoft PIXELSENSE或Multi-TouchCollaboration Wall，可以具有更大的表面，诸如在桌面上或墙上，还可以与其他电子设备交互。一些I/O设备730a-730n、显示设备724a-724n或设备组可以是增强现实设备。如图7A所示，I/O设备可以由I/O控制器721控制。I/O控制器721可以控制一个或多个I/O设备，例如键盘126和指点设备727(例如鼠标或光学笔)。此外，I/O设备还可以为计算设备700提供存储和/或安装介质116。在其他实施方式中，计算设备700可以提供USB连接(未示出)以接收手持USB存储设备。在其他实施方式中，I/O设备730可以是系统总线750和外部通信总线(例如，USB总线、SCSI总线、火线总线、以太网总线、千兆以太网总线、光纤通道总线或Thunderbolt总线)之间的桥接器。
在一些实施方式中，显示设备724a-724n可以连接到I/O控制器721。显示设备可以包括例如液晶显示器(LCD)、薄膜晶体管LCD(TFT-LCD)、蓝相LCD、电子纸(e-ink)显示器、柔性显示器、发光二极管显示器(LED)、数字光处理(DLP)显示器、硅基液晶(LCOS)显示器、有机发光二极管(OLED)显示器、有源矩阵有机发光二极管(AMOLED)显示器、液晶激光显示器、时间复用光学遮板(TMOS)显示器或3D显示器。3D显示器的示例可以使用例如立体镜、偏振过滤器、主动遮板或裸眼3D。显示设备724a-724n也可以是头戴式显示器(HMD)。在一些实施方式中，显示设备724a-724n或相应的I/O控制器723可以通过OPENGL或DIRECTX API或其他图形库来控制或具有对OPENGL或DIRECTX API或其他图形库的硬件支持。
在一些实施方式中，计算设备700可以包括或连接到多个显示设备724a-724n，每个显示设备可以是相同或不同的类型和/或形式。因此，I/O设备730a-730n中的任何一个和/或I/O控制器723可以包括任何类型和/或形式的适当硬件、软件或硬件和软件的组合，以支持、启用或提供计算设备700对多个显示设备724a-724n的连接和使用。例如，计算设备700可以包括任何类型和/或形式的视频适配器、视频卡、驱动器和/或库，以接口、通信、连接或以其他方式使用显示设备724a-724n。在一个实施方式中，视频适配器可以包括多个连接器以连接到多个显示设备724a-724n。在其他实施方式中，计算设备700可以包括多个视频适配器，每个视频适配器连接到显示设备724a-724n中的一个或多个。在一些实施方式中，计算设备700的操作系统的任何部分可以被配置为使用多个显示器724a-724n。在其他实施方式中，显示设备724a-724n中的一个或多个可以由经由网络140连接到计算设备700的一个或多个其他计算设备700a或700b提供。在一些实施方式中，软件可以被设计和构造为使用另一计算机的显示设备作为计算设备700的第二显示设备724a。例如，在一个实施方式中，Apple iPad可以连接到计算设备700，并将设备700的显示器用作附加显示屏，该附加显示屏可以用作扩展桌面。
再次参考图7A，计算设备700可以包括存储设备728(例如，一个或多个硬盘驱动器或独立磁盘的冗余阵列)，用于存储操作系统或其他相关软件，并用于存储应用软件程序，诸如与NSS软件相关的任何程序。存储设备728的示例包括例如硬盘驱动器(HDD)；光盘驱动器，其包括CD驱动器、DVD驱动器或BLU-RAY驱动器；固态驱动器(SSD)；USB闪存驱动器；或适合于存储数据的任何其他设备。一些存储设备可以包括多个易失性和非易失性存储器，包括例如将硬盘与固态缓存相结合的固态混合驱动器。一些存储设备728可以是非易失性的、可变的或只读的。一些存储设备728可以是内部的，并通过总线750连接到计算设备700。一些存储设备728可以是外部的，并且经由提供外部总线的I/O设备730连接到计算设备700。一些存储设备728可以通过网络经由网络接口718连接到计算设备700，包括例如Apple的MACBOOK AIR的远程磁盘。一些客户端设备700可以不需要非易失性存储设备728，并且可以是瘦客户端或零客户端202。一些存储设备728也可以用作安装设备716，并且可以适合于安装软件和程序。此外，操作系统和软件可以从可引导介质运行，例如，可引导CD，例如，KNOPPIX，一种可从knoppix.net获得的作为GNU/Linux发行版的用于GNU/Linux的可引导CD。
计算设备700还可以从应用程序分发平台安装软件或应用程序。应用程序分发平台的示例包括Apple,Inc.提供的iOS应用商店、Apple,Inc.提供的Mac应用商店、GoogleInc.提供的用于Android OS的GOOGLE PLAY、Google Inc.提供的用于CHROME OS的ChromeWebstore，以及Amazon.com,Inc.提供的用于Android OS和KINDLE FIRE的AmazonAppstore。
此外，计算设备700可以包括网络接口718，以通过各种连接(包括但不限于标准电话线LAN或WAN链路(例如，802.11、T1、T3、千兆以太网、Infiniband)、宽带连接(例如，ISDN、帧中继、ATM、千兆以太网、基于SONET的以太网、ADSL、VDSL、BPON、GPON、包括FiOS的光纤)、无线连接，或上述任何或全部的某种组合接口到网络140。可以使用各种通信协议(例如，TCP/IP、以太网、ARCNET、SONET、SDH、光纤分布式数据接口(FDDI)、IEEE802.11a/b/g/n/acCDMA、GSM、WiMax和直接异步连接)来建立。在一个实施方式中，计算设备700经由任何类型和/或形式的网关或隧道协议(例如，安全套接字层(SSL)或传输层安全(TLS)，或由美国佛罗里达州劳德代尔堡的Citrix Systems，Inc.制造的Citrix网关协议)与其他计算设备700’进行通信。网络接口118可以包括内置网络适配器、网络接口卡、PCMCIA网卡、EXPRESSCAD网卡、卡总线网络适配器、无线网络适配器、USB网络适配器、调制解调器或适合于将计算设备700连接到能够通信和执行本文所述操作的任何类型的网络的任何其他设备。
图7A所描绘类型的计算设备700可以在操作系统的控制下操作，该操作系统控制任务的调度和对系统资源的访问。计算设备700可以运行任何操作系统，诸如MICROSOFTWINDOWS操作系统的任何版本、Unix和Linux操作系统的不同版本、Macintosh计算机的任何版本的MAC OS、任何嵌入式操作系统、任何实时操作系统、任何开源操作系统、任何专有操作系统、移动计算设备的任何操作系统，或能够在计算设备上运行并执行本文描述的操作的任何其他操作系统。典型的操作系统包括但不限于：WINDOWS 7000、WINDOWS Server2012、WINDOWS CE、WINDOWS Phone、WINDOWS XP、WINDOWS VISTA和WINDOWS 7、WINDOWS RT和WINDOWS 8，所有这些操作系统均由美国华盛顿州雷德蒙德的Microsoft Corporation制造；MAC OS和iOS，由美国加利福尼亚州库比蒂诺的Apple,Inc.制造；和Linux，一种免费可用的操作系统，例如Linux Mint发行版(“distro”)或Ubuntu，由英国伦敦的CanonicalLtd.发行；或Unix或其他类Unix衍生操作系统；以及Android，由美国加利福尼亚州山景城的Google设计，等等。一些操作系统，包括例如Google的CHROME OS，可以用于包括例如CHROMEBOOKS的零客户端或瘦客户端。
计算机系统700可以是任何工作站、电话、台式计算机、膝上型或笔记本计算机、上网本、超极本、平板计算机、服务器、手持计算机、移动电话、智能电话或其他便携式电信设备、媒体播放设备、游戏系统、移动计算设备或任何其他类型和/或形式的能够通信的计算、电信或媒体设备。计算机系统700具有足够的处理器功率和存储器容量来执行本文所述的操作。在一些实施方式中，计算设备700可以具有与设备一致的不同处理器、操作系统和输入设备。例如，Samsung GALAXY智能电话在Google,Inc.开发的Android操作系统的控制下运行。GALAXY智能电话经由触摸界面接收输入。
在一些实施方式中，计算设备700是游戏系统。例如，计算机系统700可以包括由日本东京的Sony Corporation制造的PLAYSTATION 3，或PERSONAL PLAYSATATION PORTABLE(PSP)，或PLAYSTATION VITA设备，由日本东京的NintendoCo.,Ltd.制造的NINTENDO DS、NINTENDO 3DS、NITTENDO WII或NINTENDO WII U设备，或由美国华盛顿州雷德蒙德的Microsoft Corporation制造的XBOX 360设备，或由美国加利福尼亚州门洛帕克的OCULUSVR,LLC制造的OCULUS RIFT或OCULUS VR设备。
在一些实施方式中，计算设备700是数字音频播放器，诸如由美国加利福尼亚州库比蒂诺的Apple Computer制造的Apple IPOD、IPOD Touch和IPOD NANO系列设备。一些数字音频播放器可以具有其他功能，包括例如游戏系统或由来自数字应用分发平台的应用提供的任何功能。例如，IPOD Touch可以访问Apple应用商店。在一些实施方式中，计算设备700是支持文件格式的便携式媒体播放器或数字音频播放器，所述文件格式包括但不限于MP3、WAV、M4A/AAC、WMA保护的AAC、AIFF、可听有声读物、Apple Lossless音频文件格式以及.mov、.m4v和.mp4 MPEG-4(H.264/MPEG-4AVC)视频文件格式。
在一些实施方式中，计算设备700是平板计算机，例如Apple的IPAD系列设备；Samsung GALAXY TAB系列设备；或美国华盛顿州西雅图的Amazon.com,Inc.的KINDLEFIRE。在其他实施方式中，计算设备700是电子书阅读器，例如，Amazon.com的KINDLE系列设备，或美国纽约州纽约市的Barnes&Noble,Inc.的NOOK系列设备。
在一些实施方式中，通信设备700包括设备组合，例如，与数字音频播放器或便携式媒体播放器组合的智能电话。例如，这些实施方式之一是智能电话，例如，由Apple,Inc.制造的IPHONE系列智能电话；由Samsung,Inc.制造的Samsung GALAXY系列智能电话；或Motorola DROID系列智能电话。在又一实施方式中，通信设备700是配备有网络浏览器和麦克风以及扬声器系统(例如电话耳机)的膝上型或台式计算机。在这些实施方式中，通信设备700支持网络，并且可以接收和发起电话呼叫。在一些实施方式中，膝上型或台式计算机还配备有网络摄像头或其他视频捕获设备，其能够进行视频聊天和视频通话。
在一些实施方式中，通常作为网络管理的一部分，监控网络中一个或多个机器700的状态。在这些实施方式中的一个实施方式中，机器的状态可以包括负载信息(例如，机器上的进程的数量、CPU和存储器利用率)、端口信息(例如，可用通信端口的数量和端口地址)或会话状态(例如，进程的持续时间和类型，以及进程是活跃的还是空闲的)的识别。在这些实施方式中的另一个实施方式中，可以通过多个度量来识别该信息，并且可以至少部分地将该多个度量应用于负载分配中的决策、网络流量管理和网络故障恢复以及本文描述的本解决方案的操作的任何方面。上述操作环境和组件的方面将在本文公开的系统和方法的上下文中变得显而易见。
神经刺激方法
图8是根据实施方式的执行视觉脑夹带的方法的流程图。方法800可以由图1-图7B中所描绘的一个或多个系统、组件、模块或元件执行，包括例如神经刺激系统(NSS)。简言之，在框805处，NSS可以识别要提供的视觉信号。在框810处，NSS可以生成并发送所识别的视觉信号。在815处，NSS可以接收或确定与神经活动、生理活动、环境参数或设备参数相关联的反馈。在820处，NSS可以基于反馈来管理、控制或调整视觉信号。
NSS与框架一起操作
如图4A中所描绘，NSS105可以与包括光源305的框架400结合操作。如图6A中所描绘，NSS105可以与包括光源30和反馈传感器605的框架400结合操作。如图4B中所描绘，NSS105可以与包括至少一个遮板430的框架400结合操作。NSS105可以与包括至少一个遮板430和反馈传感器605的框架400结合操作。
在操作中，框架400的使用者可以将框架400戴在头上，以使眼框线415环绕或基本环绕他们的眼睛。在一些情况下，用户可以向NSS105提供玻璃框架400已经被佩戴并且用户已经准备好接受脑电波夹带的指示。该指示可以包括经由诸如键盘726、指点设备727或其他I/O设备730a-n等的输入/输出接口的指令、命令、选择、输入或其他指示。该指示可以是基于运动的指示、视觉指示或基于语音的指示。例如，用户可以提供语音命令，该语音命令指示用户准备好接受脑电波夹带。
在一些情况下，反馈传感器605可以确定用户准备好接受脑电波夹带。反馈传感器605可以检测到玻璃框架400已经放置在用户的头上。NSS105可以接收运动数据、加速度数据、陀螺仪数据、温度数据或电容触摸数据，以确定框架400已经放置在用户的头上。所接收的数据，诸如运动数据，可以指示框架400被拿起并放置在用户的头上。温度数据可以测量框架400或其附近的温度，这可以指示框架在用户的头上。在一些情况下，反馈传感器605可以执行眼睛跟踪以确定用户对光源305或反馈传感器605的关注度。NSS105可以响应于确定用户正高度关注光源305或反馈传感器605而检测到用户已准备就绪。例如，盯着看、凝视或注视光源305或反馈传感器605的方向可以提供用户准备接受脑电波夹带的指示。
因此，NSS105可以检测或确定框架400已经佩戴并且用户处于就绪状态，或者NSS105能够从用户接收用户已经佩戴框架400并且用户已经准备好接受脑电波夹带的指示或确认。在确定用户准备就绪后，NSS105可以初始化脑电波夹带过程。在一些实施方式中，NSS105可以访问配置文件数据结构145。例如，配置文件管理器125可以查询配置文件数据结构145以确定用于脑夹带过程的外部视觉刺激的一个或多个参数。参数可以包括例如视觉刺激的类型、视觉刺激的强度、视觉刺激的频率、视觉刺激的持续时间或视觉刺激的波长。配置文件管理器125可以查询配置文件数据结构145以获得诸如先前视觉刺激会话之类的历史脑夹带信息。配置文件管理器125可以在配置文件数据结构145中执行查找。配置文件管理器125可以使用用户名、用户标识符、位置信息、指纹、生物量度标识符、视网膜扫描、语音识别和认证或其他识别技术来执行查找。
NSS105可以基于硬件400确定外部视觉刺激的类型。NSS105可以基于可用光源305的类型来确定外部视觉刺激的类型。例如，如果光源305包括生成红色光谱中的光波的单色LED，则NSS105可以确定视觉刺激的类型包括由光源发射的光脉冲。然而，如果框架400不包括有源光源305，而是包括一个或多个遮板430，则NSS105可以确定光源是太阳光或环境光，当其通过眼框线415形成的平面进入用户的眼睛时，将对其进行调制。
在一些实施方式中，NSS105可以基于历史脑电波夹带会话确定外部视觉刺激的类型。例如，配置文件数据结构145可以预先配置有关于视觉信令组件150的类型的信息。
NSS105可以经由配置文件管理器125确定脉冲串或环境光的调制频率。例如，NSS105可以从配置文件数据结构145确定外部视觉刺激的调制频率应该设置为40Hz。根据视觉刺激的类型，配置文件数据结构145可以进一步指示脉冲长度、强度、形成光脉冲的光波的波长或脉冲串的持续时间。
在一些情况下，NSS105可以确定或调整外部视觉刺激的一个或多个参数。例如，NSS105(例如，经由反馈组件160或反馈传感器605)可以确定环境光的水平或量。NSS105(例如，经由光调整模块115或副作用管理模块130)可以建立、初始化、设置或调整光脉冲的强度或波长。例如，NSS105可以确定存在低水平的环境光。由于环境光水平低，用户的瞳孔可能放大。NSS105可以基于检测到低水平的环境光来确定用户的瞳孔可能放大。响应于确定用户的瞳孔可能放大，NSS105可以设置脉冲串的低强度水平。NSS105可以进一步使用具有更长波长(例如，红色)的光波，这可以减少眼睛疲劳。
在一些实施方式中，NSS105可以监测(例如，经由反馈监测器135和反馈组件160)整个脑电波夹带过程中的环境光水平，以自动和周期性地调整光脉冲的强度或颜色。例如，如果用户在存在高水平的环境光时开始脑电波夹带过程，则NSS105可以最初为光脉冲设置较高的强度水平，并使用包括具有较低波长的光波的颜色(例如，蓝色)。然而，在整个脑电波夹带过程中在环境光水平降低的一些实施方式中，NSS105可以自动检测环境光的降低，并且响应于检测，调整或降低强度，同时增加光波的波长。NSS105可以调整光脉冲来提供高对比度以促进脑电波夹带。
在一些实施方式中，NSS105(例如，经由反馈监测器135和反馈组件160)可以监测或测量生理状况，以设置或调整光波的参数。例如，NSS105可以监测或测量瞳孔放大的水平，以调整或设置光波的参数。在一些实施方式中，NSS105可以监测或测量心率、脉冲速率、血压、体温、汗液或大脑活动，以设置或调整光波的参数。
在一些实施方式中，NSS105可以被预配置为初始发送具有光波强度的最低设置(例如，光波的低振幅或光波的高波长)的光脉冲，并逐渐增加强度(例如，增加光波的振幅或减小光波的波长)，同时监测反馈直到达到最佳光强度。最佳光强度可以是指没有不良生理副作用(如失明、癫痫发作、心脏病发作、偏头痛或其他不适)的最高强度。NSS105(例如，经由副作用管理模块130)可以监测生理症状以识别外部视觉刺激的不良副作用，并相应地调整(例如，经由光调整模块115)外部视觉刺激以减少或消除不良副作用。
在一些实施方式中，NSS105(例如，经由光调整模块115)可以基于关注度来调节光波或光脉冲的参数。例如，在脑电波夹带过程中，用户可能会感到厌烦、无法集中注意力、睡着，或者以其他方式不注意光脉冲。不注意光脉冲可能会降低脑电波夹带过程的疗效，导致神经元以不同于光脉冲的期望调制频率的频率振荡。
NSS105可以使用反馈监测器135和一个或多个反馈组件160检测用户正在给予光脉冲的关注度。NSS105可以执行眼睛跟踪，以基于视网膜或瞳孔的注视方向来确定用户正在对光脉冲投入的关注度。NSS105可以测量眼睛移动以确定用户正在对光脉冲投入的关注度。NSS105可以提供要求用户反馈的调查或提示，其指示用户正在给予光脉冲的关注度。响应于确定用户没有对光脉冲给予满意的关注量(例如，大于阈值的眼睛移动水平或在光源305的直接视野之外的注视方向)，光调整模块115可以改变光源的参数以获得用户的关注。例如，光调整模块115可以增加光脉冲的强度、调整光脉冲的颜色或改变光脉冲的持续时间。光调整模块115可以随机地改变光脉冲的一个或多个参数。光调模块115可以启动被配置为重新获得用户的注意力的注意力寻求光序列。例如，光序列可以包括以预定、随机或伪随机图案的光脉冲的颜色或强度的变化。如果视觉信令组件150包括多个光源，则注意力寻求光序列可以启用或禁用不同的光源。因此，光调整模块115可以与反馈监测器135交互以确定用户正在对光脉冲投入的关注度，并且如果关注度跌至阈值以下，则调整光脉冲以重新获得用户的关注。
在一些实施方式中，光调整模块115可以以预定的时间间隔(例如，每5分钟、10分钟、15分钟或20分钟)改变或调整光脉冲或光波的一个或多个参数，以重新获得或维持用户的关注度。
在一些实施方式中，NSS105(例如，通过不需要频率过滤模块120)可以过滤、阻挡、衰减或去除不需要的视觉外部刺激。不需要的视觉外部刺激可以包括，例如，不需要的调制频率、不需要的强度或不需要的光波波长。如果脉冲串的调制频率与期望频率不同或基本不同(例如，相差1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或大于25％)，则NSS105可以认为调制频率是不需要的。
例如，脑电波夹带所需的调制频率可以是40Hz。然而，20Hz或80Hz的调制频率会阻碍脑电波夹带。因此，NSS105可以滤除对应于20Hz或80Hz调制频率的光脉冲或光波。
在一些实施方式中，NSS105可以经由反馈组件160检测来自环境光源的光脉冲，该光脉冲对应于不需要的调制频率20Hz。NSS 105可以进一步确定与不需要的调制频率相对应的光脉冲的光波的波长。NSS105可以指示过滤组件155滤除与不需要的调制频率相对应的波长。例如，对应于不需要的调制频率的波长可能对应于蓝色。过滤组件155可以包括滤光器，该滤光器可以选择性地透射特定波长或颜色范围内的光，同时阻挡一个或多个其他范围的波长或颜色。滤光器可以在一定波长范围内改变入射光波的幅度或相位。例如，滤光器可以被配置为阻挡、反射或衰减对应于不需要的调制频率的蓝光波。光调整模块115可以改变由光生成模块110和光源305生成的光波的波长，使得期望的调制频率不被不需要频率过滤模块120阻挡或衰减。
NSS与虚拟现实耳机一起操作
如图4C中所描绘，NSS105可以与包括光源305的虚拟现实耳机401结合操作。如图4C中所描绘，NSS105可以与包括光源305和反馈传感器605的虚拟现实耳机401结合操作。在一些实施方式中，NSS105可以确定视觉信令组件150硬件包括虚拟现实耳机401。响应于确定视觉信令组件150包括虚拟现实耳机401，NSS105可以确定光源305包括智能电话或其他移动计算设备的显示屏。
虚拟现实耳机401可以提供沉浸式、无干扰的视觉刺激体验。虚拟现实耳机401可以提供增强现实体验。反馈传感器605可以捕捉真实的物质世界的图片或视频以提供增强现实体验。不需要频率过滤模块120可以在经由显示屏305投影、显示或提供增强现实图像之前过滤掉不需要的调制频率。
在操作中，框架401的用户可以将框架401戴在头上，使得虚拟现实耳机眼部托座465覆盖用户的眼睛。虚拟现实耳机眼部托座465可以环绕或基本环绕他们的眼睛。用户可以使用一个或多个带子455或460、头盖或其他紧固机构将虚拟现实耳机401固定到用户的耳机。在一些情况下，用户可以向NSS105提供虚拟现实耳机401已经被放置并固定到用户的头部并且用户已经准备好接受脑电波夹带的指示。该指示可以包括经由诸如键盘726、指点设备727或其他I/O设备730a-n等的输入/输出接口的指令、命令、选择、输入或其他指示。该指示可以是基于运动的指示、视觉指示或基于语音的指示。例如，用户可以提供语音命令，该语音命令指示用户准备好接受脑电波夹带。
在一些情况下，反馈传感器605可以确定用户准备好接受脑电波夹带。反馈传感器605可以检测到虚拟现实耳机401已经放置在用户的头上。NSS105可以接收运动数据、加速度数据、陀螺仪数据、温度数据或电容触摸数据，以确定虚拟现实耳机401已经放置在用户的头上。所接收的数据，诸如运动数据，可以指示虚拟现实耳机401被拿起并放置在用户的头上。温度数据可以测量虚拟现实耳机401或其附近的温度，这可以指示虚拟现实耳机401在用户的头上。在一些情况下，反馈传感器605可以执行眼睛跟踪以确定用户正在对光源305或反馈传感器605投入的关注度。NSS105可以响应于确定用户正高度关注光源305或反馈传感器605而检测到用户已准备就绪。例如，盯着看、凝视或注视光源305或反馈传感器605可以提供用户准备接受脑电波夹带的指示。
在一些实施方式中，带子455、带子460或眼部托座605上的传感器605可以检测到虚拟现实耳机401被固定、放置或定位在用户的头上。传感器605可以是感测或检测用户头部的触摸的触摸传感器。
因此，NSS105可以检测或确定虚拟现实耳机401已经佩戴并且用户处于就绪状态，或者NSS105能够从用户接收用户已经佩戴虚拟现实耳机401并且用户准备好接受脑电波夹带的指示或确认。在确定用户准备就绪后，NSS105可以初始化脑电波夹带过程。在一些实施方式中，NSS105可以访问配置文件数据结构145。例如，配置文件管理器125可以查询配置文件数据结构145以确定用于脑夹带过程的外部视觉刺激的一个或多个参数。参数可以包括例如视觉刺激的类型、视觉刺激的强度、视觉刺激的频率、视觉刺激的持续时间或视觉刺激的波长。配置文件管理器125可以查询配置文件数据结构145以获得诸如先前视觉刺激会话之类的历史脑夹带信息。配置文件管理器125可以在配置文件数据结构145中执行查找。配置文件管理器125可以使用用户名、用户标识符、位置信息、指纹、生物量度标识符、视网膜扫描、语音识别和认证或其他识别技术来执行查找。
NSS105可基于硬件401确定外部视觉刺激的类型。NSS105可以基于可用光源305的类型来确定外部视觉刺激的类型。例如，如果光源305包括智能电话或显示设备，则视觉刺激可以包括打开和关闭显示设备的显示屏。视觉刺激可以包括在显示设备305上显示图案，诸如方格图案，其可以根据期望的频率调制来交替。视觉刺激可以包括由光源305(诸如放置在虚拟现实耳机401外壳内的LED)生成的光脉冲。
在虚拟现实耳机401提供增强现实体验的情况下，视觉刺激可以包括在显示设备上叠加内容，并以期望的调制频率调制叠加内容。例如，虚拟现实耳机401可以包括捕捉真实物理世界的相机605。在显示真实物理世界的捕获图像的同时，NSS105还可以显示以期望调制频率调制的内容。NSS105可以叠加以期望调制频率调制的内容。NSS105可以以其他方式修改、操纵、调制或调整显示屏的一部分或增强现实的一部分，以生成或提供期望的调制频率。
例如，NSS105可以基于期望的调制频率调制一个或多个像素。NSS105可以基于调制频率来打开和关闭像素。NSS105可以在显示设备的任何部分上转动像素。NSS105可以按图案打开和关闭像素。NSS105可以打开和关闭直接视野或周边视野中的像素。NSS105可以跟踪或检测眼睛的注视方向，并打开和关闭注视方向上的像素，因此光脉冲(或调制)在直接视野中。因此，调制叠加的内容或以其他方式操纵经由虚拟现实耳机401中的显示设备提供的增强现实显示或其他图像可以生成具有调制频率的光脉冲或闪光，该光脉冲或闪光被配置为促进脑电波夹带。
NSS105可以经由配置文件管理器125确定脉冲串或环境光的调制频率。例如，NSS105可以从配置文件数据结构145确定外部视觉刺激的调制频率应该设置为40Hz。根据视觉刺激的类型，配置文件数据结构145还可以指示要调制的像素的数目、要调制的像素的强度、脉冲长度、强度、形成光脉冲的光波的波长或脉冲串的持续时间。
在一些情况下，NSS105可以确定或调整外部视觉刺激的一个或多个参数。例如，NSS105(例如，经由反馈组件160或反馈传感器605)可以确定用于提供增强现实体验的捕获图像中的光的水平或量。NSS105(例如，经由光调整模块115或副作用管理模块130)可以基于与增强现实体验相对应的图像数据中的光水平来建立、初始化、设置或调整光脉冲的强度或波长。例如，NSS105可以确定增强现实显示中存在低水平的光，因为其外部可能是暗的。由于增强现实显示中的低水平的光，用户的瞳孔可能会放大。NSS105可以基于检测到低水平的光来确定用户的瞳孔可能会放大。响应于确定用户的瞳孔可能会放大，NSS105可以为提供调制频率的光脉冲或光源设置低强度水平。NSS105可以进一步使用具有更长波长(例如，红色)的光波，这可以减少眼睛疲劳。
在一些实施方式中，NSS105可以监测(例如，经由反馈监测器135和反馈组件160)整个脑电波夹带过程中的光水平，以自动和周期性地调整光脉冲的强度或颜色。例如，如果用户在有高水平的环境光时开始脑电波夹带过程，则NSS105可以最初为光脉冲设置较高的强度水平，并使用包括具有较低波长的光波的颜色(例如，蓝色)。然而，随着光水平在整个脑电波夹带过程中降低，NSS105可以自动检测光的降低，并且响应于检测，调整或降低强度，同时增加光波的波长。NSS105可以调节光脉冲以提供高对比度来促进脑电波夹带。
在一些实施方式中，当用户正佩戴虚拟现实耳机401时，NSS 105(例如，经由反馈监测器135和反馈组件160)可以监测或测量生理状况，以设置或调整光脉冲的参数。例如，NSS105可以监测或测量瞳孔放大的水平，以调整或设置光波的参数。在一些实施方式中，NSS105可以经由虚拟现实耳机401的一个或多个反馈传感器或其他反馈传感器来监测或测量心率、脉冲速率、血压、体温、汗液或大脑活动，以设置或调整光波的参数。
在一些实施方式中，NSS105可以被预配置为通过显示设备305初始发送具有光波强度的最低设置(例如，光波的低振幅或光波的高波长)的光脉冲并逐渐增加强度(例如，增加光波的振幅或降低光波的波长)，同时监测反馈直到达到最佳光强度。最佳光强度可以是指没有不良生理副作用(如失明、癫痫发作、心脏病发作、偏头痛或其他不适)的最高强度。NSS105(例如，经由副作用管理模块130)可以监测生理症状以识别外部视觉刺激的不良副作用，并相应地调整(例如，通过光调整模块115)外部视觉刺激以减少或消除不良副作用。
在一些实施方式中，NSS105(例如，经由光调整模块115)可以基于关注度调节光波或光脉冲的参数。例如，在脑电波夹带过程期间，用户可能感到厌烦、无法集中注意力、睡着或以其他方式不注意经由虚拟现实耳机401的显示屏305产生的光脉冲。不注意光脉冲可能会降低脑电波夹带过程的疗效，导致神经元以不同于光脉冲的期望调制频率的频率振荡。
NSS105可以使用反馈监测器135和一个或多个反馈组件160(例如，包括反馈传感器605)来检测用户正在对光脉冲给予或投入的关注度。NSS105可以执行眼睛跟踪，以基于视网膜或瞳孔的注视方向来确定用户正在对光脉冲投入的关注度。NSS105可以测量眼睛移动以确定用户正在给予对光脉冲的关注度。NSS105可以提供要求用户反馈的调查或提示，其指示用户正在给予光脉冲的关注度。响应于确定用户没有对光脉冲给予满意的关注量(例如，大于阈值的眼睛移动水平或在光源305的直接视野之外的注视方向)，光调整模块115可以改变光源305或显示设备305的参数以获得用户的关注。例如，光调整模块115可以增加光脉冲的强度、调整光脉冲的颜色或改变光脉冲的持续时间。光调整模块115可以随机地改变光脉冲的一个或多个参数。光调整模块115可以启动被配置为重新获得用户注意力的注意力寻求光序列。例如，光序列可以包括以预定、随机或伪随机图案的光脉冲的颜色或强度的变化。如果视觉信令组件150包括多个光源，则注意力寻求光序列可以启用或禁用不同的光源。因此，光调整模块115可以与反馈监测器135交互以确定用户正在对光脉冲投入的关注度，并且如果关注度跌到阈值以下，则调整光脉冲以重新获得用户的关注。
在一些实施方式中，光调整模块115可以以预定的时间间隔(例如，每5分钟、10分钟、15分钟或20分钟)改变或调整光脉冲或光波的一个或多个参数，以重新获得或维持用户的关注度。
在一些实施方式中，NSS105(例如，通过不需要频率过滤模块120)可以过滤、阻挡、衰减或去除不需要的视觉外部刺激。不需要的视觉外部刺激可以包括，例如，不需要的调制频率、不需要的强度或不需要的光波波长。如果脉冲串的调制频率是与期望频率不同或基本不同(例如，相差1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或大于25％)，则NSS105可以认为调制频率是不需要的。
例如，脑电波夹带所需的调制频率可以是40Hz。然而，20Hz或80Hz的调制频率会阻碍脑电波夹带。因此，NSS105可以滤除对应于20Hz或80Hz调制频率的光脉冲或光波。例如，虚拟现实耳机401可以检测真实的物理世界中的不需要的调制频率，并消除、衰减、过滤掉或以其他方式去除提供给生成增强现实体验或提供增强现实体验的不需要的频率。NSS105可以包括滤光器，其被配置为执行数字信号处理或数字图像处理以检测由反馈传感器605捕获的真实世界中的不需要的调制频率。NSS105可以检测具有不需要的参数(例如，颜色、亮度、对比度、调制频率)的其他内容、图像或运动，并从经由显示屏305投影给用户的增强现实体验中消除这些参数。NSS 105可以应用滤色器来调整颜色或去除增强现实显示的颜色。NSS 105可以调整、修改或操纵经由显示设备305显示的图像或视频的亮度、对比度、锐度、色调、色度或其他参数。
在一些实施方式中，NSS105可以经由反馈组件160检测到存在来自真实的物理世界的与不需要的调制频率20Hz相对应的捕获图像或视频内容。NSS105可以进一步确定与不需要的调制频率相对应的光脉冲的光波的波长。NSS105可以指示过滤组件155滤除掉与不需要的调制频率相对应的波长。例如，对应于不需要的调制频率的波长可能对应于蓝色。过滤组件155可以包括数字滤光器，该数字滤光器可以数字地去除特定波长或颜色范围内的内容或光，同时允许一个或多个其他范围的波长或颜色。数字滤光器可以针对一定波长范围修改图像的幅度或相位。例如，数字滤光器可以被配置为衰减、擦除、替换或以其他方式改变对应于不需要的调制频率的蓝光波。光调整模块115可以改变由光生成模块110和显示设备305生成的光波的波长，使得期望的调制频率不被不需要频率过滤模块120阻挡或衰减。
NSS与平板计算机一起操作
如图5A-图5D中所描绘，NSS105可以与平板计算机500结合操作。在一些实施方式中，NSS105可以确定视觉信令组件150硬件包括平板设备500或未附在或固定到用户的头部的其他显示屏。平板计算机500可以包括显示屏，该显示屏具有结合图4A和图4C描述的显示屏305或光源305的一个或多个组件或功能。平板计算机中的光源305可以是显示屏。平板计算机500可以包括一个或多个反馈传感器，该反馈传感器包括结合图4B、图4C和图6A描述的反馈传感器的一个或多个组件或功能。
平板计算机500可以经由网络(如无线网络或蜂窝网络)与NSS 105通信。在一些实施方式中，NSS105可以执行NSS105或其组件。例如，平板计算机500可以启动、打开或切换到被配置为提供NSS 105的至少一个功能的应用程序或资源。平板计算机500可以执行作为后台程序或前台程序的应用程序。例如，应用程序的图形用户界面可以在后台中，同时应用程序使平板计算机的显示屏305重叠以进行脑夹带期望的频率(例如40Hz)进行改变或调制的内容或光。
平板计算机500可以包括一个或多个反馈传感器605。在一些实施方式中，平板计算机可以使用一个或多个反馈传感器605来检测用户正在握持平板计算机500。平板计算机可以使用一个或多个反馈传感器605来确定光源305和用户之间的距离。平板计算机可以使用一个或多个反馈传感器605来确定光源305和用户的头部之间的距离。平板计算机可以使用一个或多个反馈传感器605来确定光源305和用户的眼睛之间的距离。
在一些实施方式中，平板计算机500可以使用包括接收器的反馈传感器605来确定距离。平板计算机可以发送信号并测量所发送的信号离开平板计算机500、在物体(例如，用户的头部)上反弹并被反馈传感器605接收所花费的时间量。平板计算机500或NSS105可以基于测量的时间量和所发送的信号的速度(例如，光速)来确定距离。
在一些实施方式中，平板计算机500可以包括两个反馈传感器605，以确定距离。两个反馈传感器605可以包括作为发送器的第一反馈传感器605和作为接收器的第二反馈传感器。
在一些实施方式中，平板计算机500可以包括两个或更多个反馈传感器605，这些反馈传感器605包括两个或更多个相机。该两个或更多个相机可以测量每个相机上的对象(例如，用户的头部)的角度和位置，并使用测量的角度和位置来确定或计算平板计算机500和物体之间的距离。
在一些实施方式中，平板计算机500(或其应用程序)可以通过接收用户输入来确定平板计算机和用户的头部之间的距离。例如，用户输入可以包括用户的头部的近似大小。然后，平板计算机500可以基于输入的近似大小来确定与用户的头部的距离。
平板计算机500、应用程序或NSS105可以使用测量的或确定的距离来调整平板计算机500的光源305发射的光脉冲或闪光。平板计算机500、应用程序或NSS105可以使用该距离来调整经由平板计算机500的光源305发射的光脉冲、闪光或其他内容的一个或多个参数。例如，平板计算机500可以基于距离来调整光源305发射的光脉冲的强度。平板计算机500可以基于距离来调整强度，以便无论光源305和眼睛之间的距离如何都在眼睛处保持一致或相似的强度。平板计算机可以与距离平方成比例地增加强度。
平板计算机500可以操纵显示屏305上的一个或多个像素，以生成用于脑电波夹带的光脉冲或调制频率。平板计算机500可以叠加光源、光脉冲或其他图案以生成用于脑电波夹带的调制频率。类似于虚拟现实耳机401，平板计算机可以过滤掉或修改不需要的频率、波长或强度。
与框架400类似，平板计算机500可以基于环境光、环境参数或反馈来调整光源305生成的光脉冲或闪光的参数。
在一些实施方式中，平板计算机500可以执行被配置为生成用于脑电波夹带的光脉冲或调制频率的应用程序。该应用程序可以在平板计算机的后台中执行，使得在平板计算机的显示屏上显示的所有内容以期望频率显示为光脉冲。平板计算机可以被配置为检测用户的注视方向。在一些实施方式中，平板计算机可以通过经由平板计算机的相机捕捉用户的眼睛的图像来检测注视方向。平板计算机500可以被配置为基于用户的注视方向在显示屏的特定位置处生成光脉冲。在将采用直接视野的实施方式中，光脉冲可以显示在显示屏的与用户注视相对应的位置处。在将采用周边视野的实施方式中，光脉冲可以显示在显示屏的与用户注视相对应的显示屏部分之外的位置处。
经由听觉刺激的神经刺激
图9是描绘根据实施方式的经由听觉刺激进行神经刺激的系统的框图。系统900可以包括神经刺激系统(“NSS”)905。NSS 905可以被称为听觉NSS 905或NSS 905。简而言之，听觉神经刺激系统(“NSS”)905可以包括、访问以下中的一个或多个，与其接口，或者以其他方式与其通信：音频生成模块910、音频调整模块915、不需要频率过滤模块920、配置文件管理器925、副作用管理模块930、反馈监测器935、数据存储库940、音频信令组件950、过滤组件955、或反馈组件960。音频生成模块910、音频调整模块915、不需要频率过滤模块920、配置文件管理器925、副作用管理模块930、反馈监测器935、音频信令组件950、过滤组件955或反馈组件960可以各自包括至少一个处理单元或其他逻辑设备，诸如可编程逻辑阵列引擎，或被配置为与数据库储存库950通信的模块。音频生成模块910、音频调整模块915、不需要频率过滤模块920、配置文件管理器925、副作用管理模块930、反馈监测器935、音频信令组件950、过滤组件955或反馈组件960可以是独立的组件、单个组件或NSS 905的一部分。系统100及其组件(诸如NSS 905)可以包括硬件元件，例如一个或多个处理器、逻辑设备或电路。系统100及其组件(例如NSS 905)可以包括图7A和图7B中的系统700中描绘的一个或多个硬件或接口组件。例如，系统100的组件可以包括一个或多个处理器721或者在一个或多个处理器721上执行、访问存储728或存储器722，并经由网络接口718进行通信。
仍参考图9，更详细地，NSS 905可以包括至少一个音频生成模块910。音频生成模块910可以被设计和构造为与音频信令组件950接口，以提供指令或以其他方式导致或促进生成音频信号，诸如音频突发、音频脉冲、音频啁啾、音频扫描或具有一个或多个预定参数的其他声波。音频生成模块910可以包括硬件或软件，以接收和处理来自NSS 905的一个或多个模块或组件的指令或数据包。音频生成模块910可以生成指令以使音频信令组件950生成音频信号。音频生成模块910可以控制或启用音频信令组件950以生成具有一个或多个预定参数的音频信号。
音频生成模块910可以通信地耦合到音频信令组件950。音频生成模块910可以经由电路、电线、数据端口、网络端口、电源线、接地、电触点或引脚与音频信令组件950通信。音频生成模块910可以使用一个或多个无线协议(诸如蓝牙、低功耗蓝牙、Zigbee、Z-Wave、IEEE 802、WIFI、3G、4G、LTE、近场通信(“NFC”)或其他短、中或远程通信协议等)与音频信令组件950无线通信。音频生成模块910可以包括网络接口718或对其进行访问，以无线地或有线地与音频信令组件950通信。
音频生成模块910可以连接、控制或以其他方式管理各种类型的音频信令组件950，以便使音频信令组件950生成、阻挡、控制或以其他方式提供具有一个或多个预定参数的音频信号。音频生成模块910可以包括被配置为驱动音频信令组件950的音频源的驱动器。例如，音频源可以包括扬声器，并且音频生成模块910(或音频信令组件)可以包括将电能转换成音波或声波的换能器。音频生成模块910可以包括被配置为提供具有特定电压和电流特性的电力或功率来驱动扬声器生成具有期望的声学特性的音频信号的计算芯片、微芯片、电路、微控制器、运算放大器、晶体管、电阻器，或二极管。
在一些实施方式中，音频生成模块910可以指示音频信令组件950提供音频信号。例如，音频信号可以包括如图10A中所描绘的声波1000。音频信号可以包括多个声波。音频信号可以生成一个或多个声波。声波1000可以包括穿过诸如气体、液体和固体的介质的压力和位移的机械波或由该穿过诸如气体、液体和固体的介质的压力和位移的机械波形成。声波可以通过介质，以产生振动、声音、超声或次声。声波可以作为纵波通过空气、水或固体传播。声波可以作为横波通过固体传播。
由于压力、应力、颗粒位移或在具有内部力(例如，弹性或粘性)的介质中传播的颗粒速度的振荡，或此类传播振荡的叠加，声波可以产生声音。声音可以指由这种振荡诱发的听觉。例如，声音可以指声波的接收和大脑对声波的感知。
音频信令组件950或其音频源可以通过振动音频源的隔膜来生成声波。例如，音频源可以包括隔膜，诸如被配置为将机械振动相互转换为声音的换能器。隔膜可以包括悬挂在其边缘的各种材料的薄膜或薄片。声波的变化压力将机械振动递送给隔膜，然后隔膜可以产生声波或声音。
图10A中所图示的声波1000包括波长1010。波长1010可以指波的连续波峰1020之间的距离。波长1010可以与声波的频率和声波的速度相关。例如，波长可以被确定为声波速度除以声波频率的商。声波速度可以是频率和波长的乘积。声波的频率可以是声波速度除以声波波长的商。因此，声波的频率和波长可以成反比。声速可以根据声波传播的介质而变化。例如，空气中的声速可以达到每秒343米。
波峰1020可以指波的最顶端或波上具有最大值的点。介质的位移在波的波峰1020处达到最大值。波谷1015与波峰1020相对。波谷1015是对应于最小位移量的波上的最小点或最低点。
声波1000可以包括振幅1005。振幅1005可以指从平衡位置测量的声波1000的振动或振荡的最大程度。如果声波1000在相同的行进方向1025上振荡或振动，则声波1000可以是纵波。在一些情况下，声波1000可以是与其传播方向成直角振动的横波。
音频生成模块910可以指示音频信令组件950生成具有一个或多个预定振幅或波长的声波或音波。人耳可听到的声波的波长范围从大大约17米到17毫米(或20Hz到20kHz)。音频生成模块910可以进一步指定音频频谱内或音频频谱外声波的一个或多个属性。例如，声波的频率可以在0至50kHz的范围内。在一些实施方式中，声波的频率可以在8至12kHz的范围内。在一些实施方式中，声波的频率可以是10kHz。
NSS 905可以调制、修改、改变或以其他方式改变声波1000的属性。例如，NSS 905可以调制声波的振幅或波长。如图10B和图10C中所描绘，NSS 905可以调整、操纵或以其他方式修改声波1000的振幅1005。例如，NSS 905可以降低振幅1005以使声音更安静，如图10B中描绘，或者增加振幅1005，以使声音更加响亮，如图10C中描绘。
在一些情况下，NSS 905可以调整、操纵或以其他方式修改声波的波长1010。如图10D和图10E中描绘，NSS 905可以调整、操纵或以其他方式修改声波1000的波长1010。例如，NSS 905可以增加波长1010以使声音具有较低音高，如图10D中描绘，或者减少波长1010以使声音具有较高音高，如图10E中描绘。
NSS 905可以调制声波。调制声波可以包括调制声波的一个或多个属性。调制声波可以包括对声波进行过滤，诸如滤除掉不需要的频率或衰减声波以降低振幅。调制声波可以包括向原始声波增加一个或多个附加声波。调制声波可以包括组合声波，使得在合成的组合声波对应于调制声波的情况下存在相长干涉或相消干涉。
NSS 905可以基于时间间隔调制或改变声波的一个或多个属性。NSS 905可以在时间间隔结束时更改声波的一个或多个属性。例如，NSS 905可以每30秒、1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟或15分钟改变声波的属性。NSS 905可以改变声波的调制频率，其中调制频率指的是声脉冲的重复调制或脉冲速率间隔的倒数。调制频率可以是预定的或期望的频率。调制频率可以对应于神经振荡的期望刺激频率。可以设置调制频率以促进或导致脑电波夹带。NSS 905可以将调制频率设置为在0.1Hz至10,000Hz范围内的频率。例如，NSS 905可以将调制频率设置为0.1Hz、1Hz、5Hz、10Hz、20Hz、25Hz、30Hz、31Hz、32Hz、33Hz、34Hz、35Hz、36Hz、37Hz、38Hz、39Hz、40Hz、41Hz、42Hz、43Hz、44Hz、45Hz、46Hz、47Hz、48Hz、49Hz、50Hz、60Hz、70Hz、80Hz、90Hz、100Hz、150Hz、200Hz、250Hz、300Hz、400Hz、500Hz、1000Hz、2000Hz、3000Hz、4,000Hz、5,000Hz、6,000Hz、7,000Hz、8,000Hz、9,000Hz或10,000Hz。
音频生成模块910可以确定提供包括声波突发、音频脉冲或声波调制的音频信号。音频生成模块910可以指示或以其他方式使音频信令组件950生成声突发或脉冲。声脉冲可以指被大脑感知为声音变化的声波的突发或对声波属性的调制。例如，间歇性打开和关闭的音频源可能会产生音频突发或声音变化。可以基于预定或固定的脉冲速率间隔(诸如每0.025秒)来打开和关闭音频源，以提供40Hz的脉冲重复频率。可以打开和关闭音频源以提供在0.1Hz至10kHz或更大范围内的脉冲重复频率。
例如，图10F-图10I图示了可应用于声波的声波突发或调制突发。声波突发可以包括例如音频音调、嘟嘟声或咔嚓声。调制可以指声波振幅的变化、声波频率或波长的变化、将另一声波叠加在原始声波上，或者以其他方式修改或改变声波。
例如，图10F图示了根据实施方式的声突发1035a-c(或调制脉冲1035a-c)。声突发1035a-c可以通过曲线图示，其中y轴表示声波的声波参数(例如，频率、波长或振幅)。x轴可以表示时间(例如，秒、毫秒、或微秒)。
音频信号可以包括在不同频率、波长或振幅之间调制的调制声波。例如，NSS 905可以在音频频谱中的频率(例如Ma)和音频频谱之外的频率(例如Mo)之间调制声波。NSS905可以在两个或更多个频率之间、在开启状态和关闭状态之间、或在高功率状态和低功率状态之间调制声波。
声突发1035a-c可以包括具有值Ma的声波参数，值Ma与声波参数的值Mo不同。调制Ma可以指频率或波长或振幅。脉冲1035a-c可以以脉冲速率间隔(PRI)1040生成。
例如，声波参数可以是声波的频率。第一值Mo可以是声波的低频率或载波频率，诸如10kHz。第二值Ma可以与第一频率Mo不同。第二频率Ma可以低于或高于第一频率Mo。例如，第二频率Ma可以是11kHz。第一频率和第二频率之间的差可以基于人耳的灵敏度水平来确定或设置。第一频率和第二频率之间的差可以基于对象的配置文件信息945来确定或设置。可以确定第一频率Mo和第二频率Ma之间的差，使得声波中的调制或改变有助于脑电波夹带。
在一些情况下，用于生成声突发1035a的声波的参数可以恒定在Ma，从而生成如图10F中所图示的方波。在一些实施方式中，三个脉冲1035a-c中的每一个可以包括具有相同频率Ma的声波。
声突发或声脉冲中的每一个的宽度(例如，具有参数Ma的声波突发的持续时间)可以对应于脉冲宽度1030a。脉冲宽度1030a可以指突发的长度或持续时间。脉冲宽度1030a可以以时间或距离为单位测量。在一些实施方式中，脉冲1035a-c可以包括彼此具有不同频率的声波。在一些实施方式中，脉冲1035a-c可以具有彼此不同的脉冲宽度1030a，如图10G中所图示。例如，图10G的第一脉冲1035d可以具有脉冲宽度1030a，而第二脉冲1035e具有大于第一脉冲宽度1030a的第二脉冲宽度1030b。第三脉冲1035f可以具有小于第二脉冲宽度1030b的第三脉冲宽度1030c。第三脉冲宽度1030c也可以小于第一脉冲宽度1030a。虽然脉冲串的脉冲1035d-f的脉冲宽度1030a-c可能会变化，但是音频生成模块910可以为脉冲串维持恒定的脉冲速率间隔1040。
脉冲1035a-c可以形成具有脉冲速率间隔1040的脉冲串。可以使用时间单位来量化脉冲速率间隔1040。脉冲速率间隔1040可以基于脉冲串201的脉冲的频率。脉冲串201的脉冲的频率可以被称为调制频率。例如，音频生成模块910可以提供具有预定频率(例如40Hz)的脉冲串201。为此，音频生成模块910可以通过取频率的乘法逆(或倒数)(例如，1除以脉冲串的预定频率)来确定脉冲速率间隔1040。例如，音频生成模块910可以通过将1除以40Hz来取40Hz的乘法逆，以将脉冲速率间隔1040确定为0.025秒。脉冲速率间隔1040可以在整个脉冲串中保持恒定。在一些实施方式中，脉冲速率间隔1040可以在整个脉冲串中或从一个脉冲串到后续脉冲串变化。在一些实施方式中，在一秒期间发送的脉冲的数目可以是固定的，而脉冲速率间隔1040是变化的。
在一些实施方式中，音频生成模块910可以生成具有频率、振幅或波长变化的声波的音频突发或音频脉冲。例如，如图10H中所图示，音频生成模块910可以生成上啁啾脉冲，其中音频脉冲的声波的频率、振幅或波长从脉冲的开始到脉冲的结束增加。例如，脉冲1035g开始时声波的频率、振幅或波长可以是Ma。在脉冲1035g的中间，脉冲1035g的声波的频率、振幅或波长可从Ma增加到Mb，然后在脉冲1035g结束时达到最大Mc。因此，用于生成脉冲1035g的声波的频率、振幅或波长可以在Ma到Mc的范围内。频率、振幅或波长可以线性地、指数地或基于一些其他速率或曲线而增加。声波的频率、振幅或波长中的一个或多个可以从脉冲的开始到脉冲的结束期间改变。
如图10I中所图示，音频生成模块910可以生成下啁啾脉冲，其中声脉冲的声波的频率、振幅或波长从脉冲开始到脉冲结束减小。例如，脉冲1035j开始时声波的频率、振幅或波长可以是Mc。在脉冲1035j的中间，脉冲1035j的声波的频率、振幅或波长可从Mc降低到Mb，然后在脉冲1035j结束时降至最小Ma。因此，用于产生脉冲1035j的声波的频率、振幅或波长的范围可以从Mc到Ma。频率、振幅或波长可以线性地、指数地或基于一些其他速率或曲线而减小。声波的频率、振幅或波长中的一个或多个可以从脉冲的开始到脉冲的结束期间改变。
在一些实施方式中，音频生成模块910可以指示或使音频信令组件950生成音频脉冲，以刺激大脑的特定或预定部分或特定皮层。基于音频脉冲、音调或音乐的刺激的频率、波长、调制频率、幅度和其他方面可以指示哪一个皮层或哪些皮层被用来处理刺激。音频信令组件950可以通过调制刺激呈现来刺激皮层的离散部分以靶向感兴趣的特定或一般区域。音频刺激的调制参数或幅度可以指示皮层的哪个区域受到刺激。例如，皮层的不同区域被用来处理被称为其特性频率的不同频率的声音。此外，由于一些对象可以通过刺激一只耳朵而不是两只耳朵来治疗，因此刺激的耳朵偏侧性可能会对皮层反应产生影响。
音频信令组件950可以被设计和构造成响应于来自音频生成模块910的指令生成音频脉冲。指令可以包括例如音频脉冲的参数，诸如声波的频率、波长、脉冲的持续时间、脉冲串的频率、脉冲速率间隔或脉冲串的持续时间(例如，脉冲串中的脉冲数目或发送具有预定频率的脉冲串的时间长度)。音频脉冲可以由大脑经由耳蜗手段(诸如耳朵)感知到、注意到或以其他方式识别。音频脉冲可以经由很靠近耳朵的音频源扬声器(诸如耳机、耳塞、骨传导换能器或耳蜗植入物)传输到耳朵。音频脉冲可以经由不是很靠近耳朵的音频源或扬声器(诸如环绕声扬声器系统、书架扬声器或不直接或间接与耳朵接触的其他扬声器)传输到耳朵。
图11A图示了根据实施方式的使用双耳节拍或双耳脉冲的音频信号。简而言之，双耳节拍是指为对象的每只耳朵提供不同的音调。当大脑感知到这两种不同的音调时，大脑将这两种音调混合在一起以产生脉冲。可以选择这两种不同的音调，使得音调的和产生具有期望的脉冲速率间隔1040的脉冲串。
音频信令组件950可以包括向对象的第一耳朵提供音频信号的第一音频源和向对象的第二耳朵提供第二音频信号的第二音频源。第一音频源和第二音频源可以不同。第一耳朵可以仅感知来自第一音频源的第一音频信号，而第二耳朵可以仅接收来自第二音频源的第二音频信号。音频源可以包括例如耳机、耳塞或骨传导换能器。音频源可以包括立体声音频源。
音频生成组件910可以为第一耳朵选择第一音调，并为第二耳朵选择不同的第二音调。音调可以通过其持续时间、音高、强度(或响度)或音色(或质量)来表征。在一些情况下，如果第一音调和第二音调具有不同的频率，则它们可以是不同的。在一些情况下，如果第一音调和第二音调具有不同的相位偏移，则它们可以是不同的。第一音调和第二音调都可以是纯音。纯音可以是具有单一频率的正弦波形的音调。
如图11A中所图示，第一音调或偏移波1105与第二音调1110或载波1110略有不同。第一音调1105具有比第二音调1110更高的频率。第一音调1105可以由插入对象的一只耳朵的第一耳塞产生，而第二音调1110可以由插入对象的另一只耳朵的第二耳塞产生。当大脑的听觉皮层感知到第一音调1105和第二音调1110时，大脑可以将这两个音调相加。大脑可以将对应于两个音调的声波波形相加。大脑可以将两个波形相加，如波形和1115所示。由于第一音调和第二音调具有不同的参数(例如不同的频率或相位偏移)，波的一部分可以彼此相加和相减，以产生具有一个或多个脉冲1130(或节拍1130)的波形1115。脉冲1130可以由处于平衡的部分1125分开。通过将这两种不同波形混合在一起而被大脑感知到的脉冲1130可以诱导脑电波夹带。
在一些实施方式中，NSS 905可以使用音高平移技术生成双耳节拍。例如，音频生成模块910或音频调整模块915可以包括或使用过滤器来向上和向下调制声音文件或单音调的音高，并且同时在立体声侧之间平移调制，使得一侧具有略高的音高，而另一侧具有略低的音高。立体声侧可以指生成音频信号并将其提供给对象的第一耳朵的第一音频源，以及生成音频信号并将其提供给对象的第二耳朵的第二音频源。声音文件可以指被配置为存储声波的表示或关于声波的信息的文件格式。示例声音文件格式可以包括.mp3、.wav、.aac、.m4a、.smf等。
NSS 905可以使用这种音高平移技术来生成一种空间定位，当通过立体声耳机收听时，该空间定位被大脑以类似于双耳节拍的方式感知。因此，NSS 905可以使用这种音高平移技术来使用单个音调或单个声音文件生成脉冲或节拍。
在一些情况下，NSS 905可生成单耳节拍或单耳脉冲。单耳节拍或脉冲与双耳节拍相似，因为它们也是通过组合两个音调形成节拍而生成的。NSS 905或系统100的组件可以通过在声音到达耳朵之前使用数字或模拟技术组合这两个音调来形成单耳节拍，而不是像双耳节拍那样由大脑组合波形。例如，NSS 905(或音频生成组件910)可以识别和选择两个不同的波形，当组合时，这两个不同的波形产生具有期望的脉冲速率间隔的节拍或脉冲。NSS 905可以识别第一声波形的第一数字表示，并且识别具有与第一声波形不同的参数的第二声波形的第二数字表示。NSS 905可以组合第一数字波形和第二数字波形以生成不同于第一数字波形和第二数字波形的第三数字波形。NSS 905然后可以将数字形式的第三数字波形发送到音频信令组件950。NSS 905可以将数字波形转换成模拟格式，并将模拟格式发送到音频信令组件950。然后，音频信令组件950可以经由音频源生成要由一只或两只耳朵感知的声音。两只耳朵都能感知到相同的声音。声音可以包括以期望的脉冲速率间隔1040隔开的脉冲或节拍。
图11B图示了根据实施方式的具有等时音调的声脉冲。等时音调是均匀隔开的音调脉冲。可以创建等时音调，而不必组合两种不同的音调。NSS 905或系统100的其他组件可以通过打开和关闭音调来创建等时音调。NSS 905可以通过指示音频信令组件打开和关闭来生成等时音调或脉冲。NSS 905可以修改声波的数字表示，以去除或设置声波的数字值，使得在脉冲1135期间生成声音，而在零位部分1140期间不生成声音。
通过打开和关闭声波，NSS 905可以建立声脉冲1135，该声脉冲1135由对应于期望刺激频率(例如40Hz)的脉冲速率间隔1040隔开。在期望的PRI 1040处间隔开的等时脉冲可以诱导脑电波夹带。
图11C图示了根据实施方式的由NSS 905使用音轨生成的音频脉冲。音轨可以包括或指包含多个不同频率、振幅或音调的复合声波。例如，音轨可以包括语音轨、乐器轨、同时具有语音和乐器的音乐轨、自然声音或白噪声。
NSS 905可以通过有节奏地调整声音的组分来调制音轨，以诱导脑电波夹带。例如，NSS 905可以通过增加和减少声波或音轨的振幅来调节音量，以产生与用于诱导脑电波夹带的刺激频率相对应的节奏刺激。因此，NSS 905可以将具有与期望刺激频率相对应的脉冲速率间隔的声脉冲嵌入到音轨中，以诱导脑电波夹带。NSS 905可以操纵音轨以生成新的、修改的音轨，该音轨具有与期望刺激频率相对应的脉冲速率间隔的声脉冲，以诱导脑电波夹带。
如图11C中所图示，通过将音量从第一水平Va调制到第二水平Vb来生成脉冲1135。在声波345的部分1140期间，NSS 905可以将音量设置或保持在Va。音量Va可以指的是波的振幅，或在部分1140期间波345的最大振幅或波峰。然后，NSS 905可以在部分1135期间调整、改变或增加音量至Vb。NSS 905可以将音量增加预定量，诸如百分比、分贝数、对象指定的量或其他量。NSS 905可以在对应于脉冲1135的期望脉冲长度的持续时间内将音量设置或维持在Vb。
在一些实施方式中，NSS 905可以包括衰减器，以将音量从水平Vb衰减到水平Va。在一些实施方式中，NSS 905可以指令衰减器(例如，音频信令组件950的衰减器)将音量从水平Vb衰减至水平Va。在一些实施方式中，NSS 905可以包括放大器，以将音量从Va放大或增加到Vb。在一些实施方式中，NSS 905可以指令放大器(例如，音频信令组件950的放大器)将音量从Va放大或增加到Vb。
返回参考图9，NSS 905可以包括至少一个音频调整模块915，访问至少一个音频调整模块915、与至少一个音频调整模块915接口，或者以其他方式与至少一个音频调整模块915通信。音频调整模块915可以被设计和构造为调整与音频信号相关联的参数，诸如音频信号的频率、振幅、波长、图案或其他参数。音频调整模块915可以基于配置文件信息或反馈自动改变音频信号的参数。音频调整模块915可以从反馈监测器935接收反馈信息。音频调整模块915可以从副作用管理模块930接收指令或信息。音频调整模块915可以从配置文件管理器925接收配置文件信息。
NSS 905可以包括至少一个不需要频率过滤模块920，访问至少一个不需要频率过滤模块920、与至少一个不需要频率过滤模块920接口或以其他方式与至少一个不需要频率过滤模块920通信。不需要频率过滤模块920可以被设计和构造为阻挡、减轻、减少或以其他方式过滤掉不期望的音频信号的频率，以防止或减少此类音频信号的量被大脑感知。不需要频率过滤模块920可以与连接、指令、控制过滤组件955或以其他方式与之通信，以使过滤组件955阻挡、衰减或以其他方式减少不需要的频率对神经振荡的影响。
不需要频率过滤模块920可以包括有源噪声控制组件(例如，图12B中所描绘的主动噪声消除组件1215)。有源噪声控制可以指或包括主动噪声消除或有源噪声降低。有源噪声控制可以通过添加具有专门选择来消除或衰减第一声音的参数的第二声音来减少不需要的声音。在一些情况下，有源噪声控制组件可以发出与原始不需要的声音具有相同振幅但具有反相(或逆相)的声波。这两个波可以组合以形成一个新的波，并通过相消干涉有效地相互抵消。
有源噪声控制组件可以包括模拟电路或数字信号处理。有源噪声控制组件可以包括用于分析背景听觉或非听觉噪声的波形的自适应技术。响应于背景噪声，有源噪声控制组件可以生成音频信号，该音频信号可以相移或者反转原始信号的极性。这种反转信号可以被换能器或扬声器放大，以产生与原始波形的振幅成正比的声波，从而产生相消干涉。这可以减少可感知噪声的音量。
在一些实施方式中，噪声消除扬声器可以与声源扬声器位于同一位置。在一些实施方式中，噪声消除扬声器可以与要衰减的声源位于同一位置。
不需要频率过滤模块920可以过滤掉可能对听觉脑电波夹带产生不利影响的不需要的频率。例如，有源噪声控制组件可以识别音频信号包括具有期望的脉冲速率间隔的声突发，以及具有不需要的脉冲速率间隔的声突发。有源噪声控制组件可以识别与具有不需要的脉冲速率间隔的声突发相对应的波形，并生成反相波形以抵消或衰减不需要的声突发。
NSS 905可以包括至少一个配置文件管理器925、访问至少一个配置文件管理器925、与至少一个配置文件管理器925接口或以其他方式与至少一个配置文件管理器925通信。配置文件管理器925可以被设计或构造为存储、更新、检索或以其他方式管理和与听觉脑夹带相关联的一个或多个对象相关联的信息。配置文件信息可以包括例如历史治疗信息、历史脑夹带信息、用药信息、声波参数、反馈、生理信息、环境信息或与脑夹带的系统和方法相关联的其他数据。
NSS 905可以包括至少一个副作用管理模块930、访问至少一个副作用管理模块930、与至少一个副作用管理模块930接口、或以其他方式与至少一个副作用管理模块930通信。副作用管理模块930可以被设计和构造为向音频调整模块915或音频生成模块910提供信息，来改变音频信号的一个或多个参数，以减少副作用。副作用可能包括例如恶心、偏头痛、疲劳、癫痫发作、耳疲劳、耳聋、嗡嗡声或耳鸣。
副作用管理模块930可以自动指示NSS 905的组件更改或改变音频信号的参数。副作用管理模块930可以配置有预定阈值以减少副作用。例如，副作用管理模块930可以配置有脉冲串的最大持续时间、声波的最大振幅、最大音量、脉冲串的最大占空比(例如，脉冲宽度乘以脉冲串的频率)、在一个时间段(例如，1小时、2小时、12小时或24小时)内脑电波夹带的最大治疗次数。
副作用管理模块930可以响应于反馈信息而改变音频信号的参数。副作用管理模块930可以从反馈监测器935接收反馈。副作用管理模块930可以基于反馈确定调整音频信号的参数。副作用管理模块930可以将反馈与阈值进行比较，以确定调整音频信号的参数。
副作用管理模块930可以配置有或包括策略引擎，该策略引擎将策略或规则应用于当前音频信号和反馈以确定对音频信号的调整。例如，如果反馈指示接收音频信号的患者的心率或脉冲速率高于阈值，则副作用管理模块930可以关闭脉冲串，直到脉冲速率稳定到低于阈值的值，或者低于第二阈值，该第二阈值低于所述阈值。
NSS 905可以包括至少一个反馈监测器935、访问至少一个反馈监测器935、与至少一个反馈监测器935接口，或以其他方式与至少一个反馈监测器935通信。反馈监测器可以被设计和构造为从反馈组件960接收反馈信息。反馈组件960可以包括例如反馈传感器1405，诸如温度传感器、心率或脉冲速率监测器、生理传感器、环境噪声传感器、麦克风、环境温度传感器、血压监测器、脑电波传感器、EEG探头、被配置成测量于人眼前后之间存在的角膜-视网膜站立电位的眼电图(“EOG”)探头、加速计、陀螺仪、运动检测器、接近传感器、相机、麦克风或光电检测器。
被配置用于经由听觉刺激的神经刺激的系统和设备
图12A图示了根据实施方式的用于听觉脑夹带的系统。系统1200可以包括一个或多个扬声器1205。系统1200可以包括一个或多个麦克风。在一些实施方式中，系统可以包括扬声器1205和麦克风1210两者。在一些实施方式中，系统1200包括扬声器1205，并且可以不包括麦克风1210。在一些实施方式中，系统1200包括麦克风1210，并且可以不包括扬声器1210。
扬声器1205可与音频信令组件950集成。音频信令组件950可以包括扬声器1205。扬声器1205可以与音频信令组件950交互或通信。例如，音频信令组件950可以指令扬声器1205产生声音。
麦克风1210可与反馈组件960集成。反馈组件960可以包括麦克风1210。麦克风1210可以与反馈组件960交互或通信。例如，反馈组件960可以从麦克风1210接收信息、数据或信号。
在一些实施方式中，扬声器1205和麦克风1210可以集成在一起或集成在同一设备上。例如，扬声器1205可以被配置为用作麦克风1210。NSS 905可以将扬声器1205从扬声器模式切换到麦克风模式。
在一些实施方式中，系统1200可以包括位于对象的一只耳朵处的单个扬声器1205。在一些实施方式中，系统1200可以包括两个扬声器。两个扬声器中的第一扬声器可以位于第一耳朵处，并且两个扬声器的第二扬声器可以位于第二耳朵处。在一些实施方式中，额外的扬声器可以位于对象的头部前方或对象的头部后方。在一些实施方式中，一个或多个麦克风1210可以位于一只或两只耳朵处、对象的头部前方或对象的头部后方。
扬声器1205可以包括动态锥形扬声器，其被配置为由电信号产生声音。扬声器1205可以包括全音域驱动器，以产生频率超过一些或所有可听范围(例如，60Hz至20,000Hz)的声波。扬声器1205可以包括驱动器，以产生频率在可听范围之外(例如，0Hz至60Hz)的声波，或者在超声范围内(例如，20kHz至4GHz)的声波。扬声器1205可以包括一个或多个换能器或驱动器，以在可听频率范围的不同部分产生声音。例如，扬声器1205可以包括用于高频(例如，2,000Hz至20,000Hz)的高音扬声器、用于中频(例如，250Hz至2000Hz)的中频驱动器或用于低频(例如，60Hz至250Hz)的低音扬声器。
扬声器1205可以包括一种或多种类型的扬声器硬件、组件或技术，以产生声音。例如，扬声器1205可以包括隔膜以产生声音。扬声器1205可以包括使用固定线圈来振动磁化金属片的动铁式扩音器。扬声器1205可以包括压电扬声器。压电扬声器可以通过向压电材料施加电压以生成运动，从而利用压电效应生成声音，该运动使用隔膜和谐振器被转换为可听声音。
扬声器1205可以包括各种其他类型的硬件或技术，诸如静磁扩音器、磁致伸缩扬声器、静电扩音器、带状扬声器、平面磁性扩音器、弯曲波扩音器、同轴驱动器、喇叭扩音器、海尔(Heil)气动换能器或透明离子传导扬声器。
在一些情况下，扬声器1205可能不包括隔膜。例如，扬声器1205可以是使用电等离子体作为辐射元件的等离子弧扬声器。扬声器1205可以是使用碳纳米管薄膜的热声扬声器。扬声器1205可以是包括风机的旋转低音扬声器，该风机的扇叶不断改变螺距。
在一些实施方式中，扬声器1205可以包括耳机或一对耳机、耳用扬声器、听筒或耳塞。与扩音器相比，耳机可以是相对较小的扬声器。耳机可以被设计和构造成放置在耳朵里、耳朵周围或以其他方式放置在耳朵处或耳朵附近。耳机可以包括将电信号转换为对象耳朵中相应声音的电声换能器。在一些实施方式中，耳机1205可以包括耳机放大器或与其接口，诸如集成放大器或独立单元。
在一些实施方式中，扬声器1205可以包括耳机，该耳机可以包括将空气推入耳道的空气喷射器，以类似于声波的方式推动鼓膜。通过空气突发(有或没有任何可辨别的声音)，鼓膜的压缩和稀松可以控制类似于听觉信号的神经振荡频率。例如，扬声器1205可以包括空气喷射器或类似于入耳式耳机的设备，其将空气推入、拉出或同时将空气推入和拉出耳道，以便压缩或拉动鼓膜以影响神经振荡的频率。NSS 905可以指令、配置或使得空气喷射器以预定频率生成空气突发。
在一些实施方式中，耳机可以通过有线或无线连接连接到音频信令组件950。在一些实施方式中，音频信令组件950可以包括耳机。在一些实施方式中，耳机1205可以经由有线或无线连接与NSS 905的一个或多个组件接口。在一些实施方式中，耳机1205可以包括NSS 905或系统100的一个或多个组件，诸如音频生成模块910、音频调整模块915、不需要频率过滤模块920、配置文件管理器925、副作用管理模块930、反馈监测器935、音频信令组件950、过滤组件955或反馈组件960。
扬声器1205可以包括或集成到各种类型的耳机中。例如，耳机可以包括例如耳罩式耳机(例如，全尺寸耳机)，其包括被设计和构造与头部形成密封以衰减外部噪声的圆形或椭圆形耳垫。耳罩式耳机可以帮助提供沉浸式听觉脑电波刺激体验，同时减少外界干扰。在一些实施方式中，耳机可以包括耳挂式耳机，其包括按压耳朵而不是围绕耳朵的垫。耳挂式耳机可以提供较少的外部噪声衰减。
耳罩式耳机和耳挂式耳机都可以是开放式、封闭式或半开放式。开放式会泄漏更多的声音，并允许更多的环境声音进入，但会提供更自然或类似扬声器的声音。与开放式耳机相比，封闭式耳机可以阻挡更多的环境噪声，从而在减少外界干扰的同时提供更沉浸式的听觉脑电波刺激体验。
在一些实施方式中，耳机可以包括耳塞式耳机，例如耳戴耳机或入耳式耳机。耳戴耳机(或耳塞)可以指直接安装在外耳中的小型耳机，面向但不插入耳道。然而，耳戴耳机提供了最小的声学隔离，并允许环境噪声进入。入耳式耳机(或入耳式监测器或耳道式耳机)可以是指可以被设计和构造用于插入耳道的小型耳机。与耳戴耳机相比，入耳式耳机可进入耳道，并可阻挡更多的环境噪声，从而提供更沉浸式的听觉脑电波刺激体验。入耳式耳机可以包括由一种或多种材料(诸如硅橡胶、弹性体或泡沫塑料)制成或形成的耳道塞。在一些实施方式中，入耳式耳机可以包括定制的耳道铸件，以创建定制的模制塞，其为对象提供额外的舒适度和噪声隔离，从而进一步提高听觉脑电波刺激体验的沉浸感。
在一些实施方式中，一个或多个麦克风1210可用于检测声音。麦克风1210可以与扬声器1205集成。麦克风1210可以向NSS 905或系统100的其他组件提供反馈信息。麦克风1210可以向扬声器1205的组件提供反馈，以使扬声器1205调整音频信号的参数。
麦克风1210可以包括将声音转换为电信号的换能器。麦克风1210可以使用电磁感应、电容变化或压电来由空气压力变化产生电信号。在一些情况下，麦克风1210可以包括或连接到前置放大器，以在信号被记录或处理之前放大信号。麦克风1210可以包括一种或多种类型的麦克风，包括例如电容麦克风、RF电容麦克风、驻极体电容、动态麦克风、动圈麦克风、带状麦克风、碳麦克风、压电麦克风、晶体麦克风、光纤麦克风、激光麦克风、液体或水麦克风、微机电系统(“MEMS”)麦克风或扬声器作为麦克风。
反馈组件960可以包括麦克风1210或与其接口，以获得、识别或接收声音。反馈组件960可以获得环境噪声。反馈组件960可以从扬声器1205获得声音，以便于NSS 905调整由扬声器1205生成的音频信号的特性。麦克风1210可以接收来自对象的语音输入，诸如音频命令、指令、请求、反馈信息或对调查问题的响应。
在一些实施方式中，一个或多个扬声器1205可以与一个或多个麦克风1210集成。例如，扬声器1205和麦克风1210可以形成耳机，放置在单个外壳中，或者甚至可以是相同的设备，因为扬声器1205和麦克风1210在结构上可以设计成在声音产生模式和声音接收模式之间切换。
图12B图示了根据实施方式的用于听觉脑夹带的系统配置。系统1200可以包括至少一个扬声器1205。系统1200可以至少包括麦克风1210。系统1200可以包括至少一个主动噪声消除组件1215。系统1200可以包括至少一个反馈传感器1225。系统1200可以包括NSS905或与其接口。系统1200可以包括音频播放器1220或与其接口。
系统1200可以包括位于第一耳朵处的第一扬声器1205。系统1200可以包括位于第二耳朵处的第二扬声器1205。系统1200可以包括与第一麦克风1210通信耦合的第一主动噪声消除组件1215。系统1200可以包括与第二麦克风1210通信耦合的第二主动噪声消除组件1215。在一些情况下，主动噪声消除组件1215可以与第一扬声器1205和第二扬声器1205两者或者第一麦克风1210和第二麦克风1210两者通信。系统1200可以包括与主动噪声消除组件1215通信耦合的第一麦克风1210。系统1200可以包括与主动噪声消除组件1215通信耦合的第二麦克风1210。在一些实施方式中，麦克风1210、扬声器1205和主动噪声消除组件中的每一个都可以与NSS 905通信或接口。在一些实施方式中，系统1200可以包括通信耦合到NSS 905、扬声器1205、麦克风1210或主动噪声消除组件1215的反馈传感器1225和第二反馈传感器1225。
在操作中，并且在一些实施方式中，音频播放器1220可以播放音轨。音频播放器1220可以经由有线或无线连接向第一扬声器1205和第二扬声器1205提供与音轨相对应的音频信号。在一些实施方式中，NSS 905可以截取来自音频播放器的音频信号。例如，NSS905可以从音频播放器1220接收数字或模拟音频信号。NSS 905可以是音频播放器1220和扬声器1205的中间体。NSS 905可以分析对应于音乐的音频信号，以便嵌入听觉脑电波刺激信号。例如，NSS 905可以调整来自音频播放器1220的听觉信号的音量，以生成具有如图11C中所描绘的脉冲速率间隔的声脉冲。在一些实施方式中，NSS 905可以使用双耳节拍技术来向第一扬声器和第二扬声器提供不同的听觉信号，当被大脑感知时，该听觉信号被组合以具有期望的刺激频率。
在一些实施方式中，NSS 905可以调整第一扬声器1205和第二扬声器1205之间的任何延迟，使得大脑在相同或基本相同的时间(例如，在1毫秒、2毫秒、5毫秒或10毫秒内)感知音频信号。NSS 905可以缓冲将导致延迟的音频信号，使得同时从扬声器发送音频信号。
在一些实施方式中，NSS 905可能不是音频播放器1220和扬声器的中间体。例如，NSS 905可以从数字音乐库接收音轨。NSS 905可以根据期望的PRI操纵或修改音轨以嵌入声脉冲。然后，NSS 905可以向音频播放器1220提供修改的音轨，以向扬声器1205提供修改的音频信号。
在一些实施方式中，主动噪声消除组件1215可以从麦克风1210接收环境噪声信息，识别不需要的频率或噪声，并生成反相波形以消除或衰减不需要的波形。在一些实施方式中，系统1200可以包括生成由噪声消除组件1215提供的噪声消除波形的附加扬声器。噪声消除组件1215可以包括附加扬声器。
系统1200的反馈传感器1225可以检测反馈信息，诸如环境参数或生理条件。反馈传感器1225可以向NSS 905提供反馈信息。NSS 905可以基于反馈信息来调整或改变音频信号。例如，NSS 905可以确定对象的脉冲速率超过预定阈值，然后降低音频信号的音量。NSS905可以检测到听觉信号的音量超过阈值，并降低幅度。NSS 905可以确定脉冲速率间隔低于阈值，该阈值可以指示对象正无法集中注意力或者没有在对音频信号给予满意的关注度，并且NSS 905可以增加音频信号的幅度或者改变音调或音轨。在一些实施方式中，NSS905可以基于时间间隔来改变音调或音轨。改变音调或音轨可以使对象对听觉刺激更加关注，这有助于脑电波夹带。
在一些实施方式中，NSS 905可以从EEG探头1225接收神经振荡信息，并基于EEG信息调整听觉刺激。例如，NSS 905可以由探头信息确定神经元以不期望的频率振荡。然后，NSS 905可以使用麦克风1210识别环境噪声中的对应的不期望频率。NSS 905然后可以指令主动噪声消除组件1215消除与具有不期望频率的环境噪声相对应的波形。
在一些实施方式中，NSS 905可以启用无源噪声过滤器。无源噪声过滤器可以包括电路，该电路具有滤除不期望的噪声频率的电阻器、电容器或电感器中的一个或多个。在一些情况下，无源过滤器可以包括隔音材料、防音材料或吸音材料。
图4C图示了根据实施方式的用于听觉脑夹带的系统配置。系统401可以使用环境噪声源1230提供听觉脑电波刺激。例如，系统401可以包括检测环境噪声1230的麦克风1210。麦克风1210可以向NSS 905提供检测到的环境噪声。NSS 905可以在将环境噪声1230提供给第一扬声器1205或第二扬声器1205之前对其进行修改。在一些实施方式中，系统401可以与助听器设备集成或接口。助听器可以是一种旨在提高听力的设备。
NSS 905可以增加或降低环境噪声1230的振幅，以生成具有期望脉冲速率间隔的声突发。NSS 905可以向第一扬声器1205和第二扬声器1205提供修改的音频信号，以促进听觉脑电波夹带。
在一些实施方式中，NSS 905可以在环境噪声1230上叠加咔哒声串、音调或其他声脉冲。例如，NSS 905可以从麦克风1210接收环境噪声信息，向环境噪声信息施加听觉刺激信号，然后向第一扬声器1205和第二扬声器1205呈现组合的环境噪声信息和听觉刺激信号。在一些情况下，NSS 905可以在向扬声器1205提供听觉刺激信号之前过滤掉环境噪声1230中的不需要的频率。
因此，使用环境噪声1230作为听觉刺激的一部分，对象可以在接受听觉刺激的同时观察周围环境或继续日常活动，以促进脑电波夹带。
图13图示了根据实施方式的用于听觉脑夹带的系统配置。系统1300可以使用房间环境为脑电波夹带提供听觉刺激。系统1300可以包括一个或多个扬声器。系统1300可以包括环绕声系统。例如，系统1300包括左扬声器1310、右扬声器1315、中央扬声器1305、右环绕扬声器1325和左环绕扬声器1330。系统1300可以包括重低音扬声器1320。系统1300可以包括麦克风1210。系统1300可以包括或指的是5.1环绕系统。在一些实施方式中，系统1300可以具有1、2、3、4、5、6、7或更多个扬声器。
当使用环绕系统提供听觉刺激时，NSS 905可以向系统1300中的每个扬声器提供相同或不同的音频信号。NSS 905可以修改或调整提供给系统1300中的一个或多个扬声器的音频信号，以便促进脑电波夹带。例如，NSS 905可以从麦克风1210接收反馈，并修改、操纵或以其他方式调整音频信号，以优化提供给位于房间中与麦克风1210的位置相对应的位置处的对象的听觉刺激。NSS 905可以通过分析扬声器生成的朝向麦克风1210传播的声束或波来优化或改善在对应于麦克风1210的位置处感知的听觉刺激。
NSS 905可配置有关于每个扬声器的设计和结构的信息。例如，扬声器1305可以在角度为1335的方向上生成声音；扬声器1310可以生成在角度为1340的方向上传播的声音；扬声器1315可以生成在角度为1345的方向上传播的声音；扬声器1325可以生成在角度为1355的方向上传播的声音；并且扬声器1330可以生成在角度为1350的方向上传播的声音。这些角度可以是每个扬声器的最佳或预定角度。这些角度可以指每个扬声器的最佳角度，使得位于与麦克风1210相对应的位置处的人可以接收最佳听觉刺激。因此，系统1300中的扬声器可以被定向为向对象发送听觉刺激。
在一些实施方式中，NSS 905可以启用或禁用一个或多个扬声器。在一些实施方式中，NSS 905可以增加或降低扬声器的音量以促进脑电波夹带。NSS 905可以截取音轨、电视音频、电影音频、互联网音频、来自机顶盒的音频输出或其他音频源。NSS 905可以调整或操纵接收到的音频，并将调整后的音频信号发送到系统1300中的扬声器，以诱导脑电波夹带。
图14图示了放置或定位在人的头部处、其上或其附近的反馈传感器1405。反馈传感器1405可以包括例如检测脑电波活动的EEG探头。
反馈监测器935可以检测、接收、获得或以其他方式识别来自一个或多个反馈传感器1405的反馈信息。反馈监测器935可以将反馈信息提供给NSS 905的一个或多个组件以供进一步处理或存储。例如，配置文件管理器925可以用反馈信息更新存储在数据存储库940中的配置文件数据结构945。配置文件管理器925可以将反馈信息与经历听觉脑刺激的患者或人的标识符以及与接收或检测反馈信息相对应的时间戳和日期戳相关联。
反馈监测器935可以确定关注度。关注度可以指提供给用于大脑刺激的声脉冲的焦点。反馈监测器935可以使用各种硬件和软件技术来确定关注度。反馈监测器935可以将评分分配给关注度(例如，1到10，其中1是低关注度，10是高关注度，或者反之亦然，1到100，其中1是低关注，100是高关注度，或者反之亦然，0到1，其中0是低关注度，1是高关注度，或者反之亦然)，对关注度进行归类(例如，低、中、高)，对注意力进行分级(例如，A、B、C、D或F)，或以其他方式提供关注度的指示。
在一些情况下，反馈监测器935可以跟踪人的眼睛移动，以识别关注度。反馈监测器935可以与包括眼睛跟踪器的反馈组件960接口。反馈监测器935(例如，经由反馈组件960)可以检测和记录人的眼睛移动，并分析所记录的眼睛移动以确定注意广度或关注度。反馈监测器935可以测量眼睛注视，这可以指示或提供与隐蔽注意力相关的信息。例如，反馈监测器935(例如，经由反馈组件960)可以配置有眼电图(“EOG”)，以测量眼睛周围的皮肤电势，这可以表示相对于头部眼睛面对的方向。在一些实施方式中，EOG可以包括用于稳定头部的系统或设备，使得其不能移动，以便确定眼睛相对于头部的方向。在一些实施方式中，EOG可以包括头部跟踪器系统或与头部跟踪器系统接口，以确定头部的位置，然后确定眼睛相对于头部的方向。
在一些实施方式中，反馈监测器935和反馈组件960可以基于眼睛移动来确定对象对听觉刺激的关注度。例如，增加的眼睛移动可能表明对象正专注于视觉刺激，而不是听觉刺激。为了确定对象对视觉刺激而不是听觉刺激正投注的关注度，反馈监测器935和反馈组件960可以使用瞳孔或角膜反射的视频检测来确定或跟踪眼睛或眼睛移动的方向。例如，反馈组件960可以包括一个或多个相机或摄像机。反馈组件960可以包括向眼睛发送光脉冲的红外源。光可以被眼睛反射。反馈组件960可以检测反射的位置。反馈组件960可以捕捉或记录反射的位置。反馈组件960可以对反射执行图像处理，以确定或计算眼睛的方向或眼睛的注视方向。
反馈监测器935可以将眼睛方向或移动与同一个人的历史眼睛方向或移动、名义眼睛移动或其他历史眼睛移动信息进行比较，以确定关注度。例如，反馈监测器935可以确定在历史听觉刺激会话期间眼睛移动的历史量。反馈监测器935可以将当前眼睛移动与历史眼睛移动进行比较以识别偏差。NSS 905可以基于该比较来确定眼睛移动的增加，并且进一步基于眼睛移动的增加来确定对象对当前听觉刺激正投注的关注度降低。响应于检测到注意力的减少，反馈监测器935可以指令音频调整模块915改变音频信号的参数以捕获对象的注意力。音频调整模块915可以改变音量、音调、音高或音轨以捕获对象的注意力或增加对象对听觉刺激正给予的关注度。在改变音频信号之后，NSS 905可以继续监测关注度。例如，在改变音频信号时，NSS 905可以检测到眼睛移动的减少，这可以指示提供给音频信号的关注度的增加。
反馈传感器1405可以与NSS 905交互或通信。例如，反馈传感器1405可以向NSS905(例如，反馈监测器935)提供检测到的反馈信息或数据。反馈传感器1405可以实时地向NSS 905提供数据，例如当反馈传感器1405检测或感测到信息时。反馈传感器1405可以基于时间间隔(诸如1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、每小时、2小时、4小时、12小时或24小时)向NSS905提供反馈信息。反馈传感器1405可以响应于条件或事件(诸如超过阈值或低于阈值的反馈测量)向NSS 905提供反馈信息。反馈传感器1405可以响应于反馈参数的变化提供反馈信息。在一些实施方式中，NSS 905可以ping、查询反馈传感器1405以获得信息或向反馈传感器1405发送信息请求，并且反馈传感器1405可以响应于ping、请求或查询来提供反馈信息。
用于经由听觉刺激的神经刺激的方法
图15是根据实施方式的执行听觉脑夹带的方法的流程图。方法800可以由图7A、图7B和图9-图14中描绘的一个或多个系统、组件、模块或元件执行，包括例如神经刺激系统(NSS)。简言之，在框1505处，NSS可以识别要提供的音频信号。在框1510处，NSS可以生成并发送所识别的音频信号。在1515处，NSS可以接收或确定与神经活动、生理活动、环境参数或设备参数相关联的反馈。在1520处，NSS可以基于反馈来管理、控制或调整音频信号。
NSS与耳机一起操作
如图12A中所描绘，NSS 905可以与扬声器1205结合操作。NSS 905可以与包括扬声器1205的耳戴耳机或入耳式电话和反馈传感器1405结合操作。
在操作中，使用耳机的对象可以将耳机戴在头上，以便扬声器放置在耳道处或耳道中。在一些情况下，对象可以向NSS 905提供耳机已经佩戴并且对象准备好接受脑电波夹带的指示。该指示可以包括经由诸如键盘726、指点设备727或其他I/O设备730a-n等的输入/输出接口的指令、命令、选择、输入或其他指示。该指示可以是基于运动的指示、视觉指示或基于语音的指示。例如，对象可以提供语音命令，其指示对象准备好接受脑电波夹带。
在一些情况下，反馈传感器1405可以确定对象准备好接受脑电波夹带。反馈传感器1405可以检测耳机已经放置在对象的头部上。NSS 905可以接收运动数据、加速度数据、陀螺仪数据、温度数据或电容触摸数据，以确定耳机已经放置在对象的头上。接收到的数据，诸如运动数据，可以指示耳机被拿起并放在对象的头上。温度数据可以测量耳机的温度或耳机附近的温度，这可以指示耳机在对象的头上。NSS 905可以响应于确定对象正高度关注耳机或反馈传感器1405而检测到对象已准备就绪。
因此，NSS 905可以检测或确定耳机已经佩戴并且对象处于就绪状态，或者NSS905可以从对象接收到对象已经佩戴耳机并且对象准备好接受脑电波夹带的指示或确认。在确定对象已准备就绪后，NSS 905可以初始化脑电波夹带过程。在一些实施方式中，NSS905可以访问配置文件数据结构945。例如，配置文件管理器925可以查询配置文件数据结构945以确定用于脑夹带过程的外部听觉刺激的一个或多个参数。参数可以包括例如音频刺激技术的类型、音频刺激的强度或音量、音频刺激频率、音频刺激持续时间或音频刺激的波长。配置文件管理器925可以查询配置文件数据结构945以获得诸如先前听觉刺激会话之类的历史脑夹带信息。配置文件管理器925可以在配置文件数据结构945中执行查找。配置文件管理器925可以使用用户名、用户标识符、位置信息、指纹、生物量度标识符、视网膜扫描、语音识别和认证或其他识别技术来执行查找。
NSS 905可以基于连接到耳机的组件来确定外部听觉刺激的类型。NSS 905可以基于可用的扬声器1205的类型来确定外部听觉刺激的类型。例如，如果耳机连接到音频播放器，则NSS 905可以确定嵌入声脉冲。如果耳机未连接到音频播放器，而是仅连接到麦克风，则NSS 905可以确定注入纯音或修改环境噪声。
在一些实施方式中，NSS 905可以基于历史脑电波夹带会话来确定外部听觉刺激的类型。例如，配置文件数据结构945可以预先配置有关于音频信令组件950的类型的信息。
NSS 905可经由配置文件管理器925确定脉冲串或音频信号的调制频率。例如，NSS905可以从配置文件数据结构945确定用于外部听觉刺激的调制频率应该设置为40Hz。根据听觉刺激的类型，配置文件数据结构945可以进一步指示脉冲长度、强度、形成音频信号的声波的波长或脉冲串的持续时间。
在一些情况下，NSS 905可以确定或调整外部听觉刺激的一个或多个参数。例如，NSS 905(例如，经由反馈组件960或反馈传感器1405)可以确定声波的振幅或声音的音量水平。NSS 905(例如，经由音频调整模块915或副作用管理模块930)可以建立、初始化、设置或调整声波或声脉冲的振幅或波长。例如，NSS 905可以确定存在低水平的环境噪声。由于环境噪声水平低，对象的听力可能不会受损或被分散。NSS 905可以基于检测到低水平的环境噪声来确定可能不需要增加音量，或者可以减小音量以保持脑电波夹带的效果。
在一些实施方式中，NSS 905可以监测(例如，经由反馈监测器935和反馈组件960)整个脑电波夹带过程中的环境噪声水平，以自动和周期性地调整声脉冲的振幅。例如，如果对象在存在高水平的环境噪声时开始脑电波夹带过程，则NSS 905可以最初为声脉冲设置更高的振幅，并使用包括更容易感知的频率(例如10kHz)的音调。然而，在环境噪声水平在整个脑电波夹带过程中降低的一些实施方式中，NSS 905可以自动检测环境噪声的降低，并且响应于检测，调整或降低音量，同时降低声波的频率。NSS 905可以调整声脉冲以提供相对于环境噪声的高对比度，以促进脑电波夹带。
在一些实施方式中，NSS 905(例如，经由反馈监测器935和反馈组件960)可以监测或测量生理状况，以设置或调整声波的参数。在一些实施方式中，NSS 905可以监测或测量心率、脉冲速率、血压、体温、汗液或大脑活动，以设置或调整声波的参数。
在一些实施方式中，NSS 905可以被预配置为初始发送具有声波强度的最低设置(例如，低振幅或高波长)的声脉冲，并逐渐增加强度(例如，增加振幅或降低波长)，同时监测反馈直到达到最佳音频强度。最佳音频强度可以是指没有不良生理副作用(诸如耳聋、癫痫发作、心脏病发作、偏头痛或其他不适)的最高强度。NSS 905(例如，经由副作用管理模块930)可以监测生理症状以识别外部听觉刺激的不良副作用，并相应地调整(例如，经由音频调整模块915)外部听觉刺激以减少或消除不良副作用。
在一些实施方式中，NSS 905(例如，经由音频调整模块915)可以基于关注度调整音频波或声脉冲的参数。例如，在脑电波夹带过程期间，对象可能会感到厌烦、无法集中注意力、睡着，或者以其他方式不注意声脉冲。不注意声脉冲可能会降低脑电波夹带过程的疗效，导致神经元以不同于声脉冲的期望调制频率的频率振荡。
NSS 905可以使用反馈监测器935和一个或多个反馈组件960检测对象正在给予声脉冲投注的关注度。响应于确定对象没有对声脉冲给予满意的关注量，音频调整模块915可以改变音频信号的参数以获得对象的关注。例如，音频调整模块915可以增加声脉冲的振幅、调整声脉冲的音调或改变声脉冲的持续时间。音频调整模块915可以随机地改变声脉冲的一个或多个参数。音频调整模块915可以启动被配置为重新获得对象关注的关注寻求声学序列。例如，音频序列可以包括频率、音调、振幅的改变，或者以预定、随机或伪随机模式插入单词或音乐。如果音频信令组件950包括多个音频源或扬声器，则关注寻求音频序列可以启用或禁用不同的声源。因此，音频调整模块915可以与反馈监测器935交互以确定对象对声脉冲的关注度，并且如果关注度跌到阈值以下，则调整声脉冲以重新获得对象的关注。
在一些实施方式中，音频调整模块915可以在预定时间间隔(例如，每5分钟、10分钟、15分钟或20分钟)改变或调整声脉冲或声波的一个或多个参数，以重新获得或维持对象的关注度。
在一些实施方式中，NSS 905(例如，通过不需要频率过滤模块920)可以过滤、阻挡、衰减或去除不需要的听觉外部刺激。不需要的听觉外部刺激可以包括例如不需要的调制频率、不需要的强度或不需要的声波波长。如果脉冲串的调制频率与期望频率不同或基本不同(例如，相差1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或大于25％)，则NSS 905可以认为调制频率是不需要的。
例如，脑电波夹带所需的调制频率可以是40Hz。然而，20Hz或80Hz的调制频率可以减少其他频率(例如40Hz)的脑电波夹带对大脑认知功能、大脑认知状态、免疫系统或炎症可产生的有益效果。因此，NSS 905可以滤除掉对应于20Hz或80Hz调制频率的声脉冲。
在一些实施方式中，NSS 905可以经由反馈组件960检测来自环境噪声源的声脉冲，该声脉冲对应于不需要的调制频率20Hz。NSS 905可以进一步确定与不需要的调制频率相对应的声脉冲的声波的波长。NSS 905可以指示过滤组件955滤除掉与不需要的调制频率相对应的波长。
经由多种刺激模式的神经刺激
图16是描绘根据实施方式的用于经由多种刺激模式进行神经刺激的系统的框图。系统1600可以包括神经刺激编排系统(“NSOS”)1605。NSOS1605可以提供多种刺激模式。例如，NSOS1605可以提供包括视觉刺激的第一刺激模式和包括听觉刺激的第二刺激模式。对于每种刺激模式，NSOS1605可以提供一种类型的信号。例如，对于刺激的视觉模式，NSOS1605可以提供以下类型的信号：光脉冲、图像模式、环境光的闪烁或增强现实。NSOS1605可以协调、管理、控制或以其他方式促进提供多种刺激模式和多种类型的刺激。
简言之，NSOS1605可以包括、访问以下中的一个或多个、与其接口，或以其他方式与其通信：刺激编排组件1610、对象评估模块1650、数据储存库1615、一个或多个信令组件1630a-n、一个或多个过滤组件1635a-n、一个或多个反馈组件1640a-n、以及一个或多个神经刺激系统(“NSS”)1645a-n。数据储存库1615可以包括或存储配置文件数据结构1620和策略数据结构1625。刺激编排组件1610和对象评估模块1650可以包括至少一个处理单元或其他逻辑设备(诸如可编程逻辑阵列引擎)，或被配置为与数据库储存库1615通信的模块。刺激编排组件1610和对象评估模块1650可以是单个组件，包括单独的组件，或者是NSOS1605的一部分。系统1600及其组件(诸如NSOS1605)可以包括硬件元件，诸如一个或多个处理器、逻辑设备或电路。系统1600及其组件(诸如NSOS1605)可以包括在图7A和图7B中的系统700中描绘的一个或多个硬件或接口组件。例如，系统1600的组件可以包括一个或多个处理器721或者在其上执行、访问存储728或存储器722，并经由网络接口718进行通信。系统1600可以包括图1-图15中所描绘的一个或多个组件或功能，包括例如系统100、系统900、视觉NSS105或听觉NSS 905。例如，信令组件1630a-n中的至少一个可以包括视觉信令组件150或音频信令组件950的一个或多个组件或功能。过滤组件1635a-n中的至少一个可以包括过滤组件155或过滤组件955的一个或多个组件或功能。反馈组件1640a-n中的至少一个可以包括反馈组件160或反馈组件960的一个或多个组件或功能。NSS1645a-n中的至少一个可以包括视觉NSS105或听觉NSS 905的一个或多个组件或功能。
仍然参考图16，并且更详细地，NSOS1605可以至少包括刺激编排组件1610。刺激编排组件1610可以被设计和构造为使用多种刺激模态来执行神经刺激。刺激编排组件1610或NSOS1605可以与信令组件1630a-n中的至少一个、过滤组件1635a-n中的至少一个或反馈组件1640a-n中的至少一个接口。信令组件1630a-n中的一个或多个可以是相同类型的信令组件或不同类型的信令组件。信令组件的类型可以对应于刺激模式。例如，多种类型的信令组件1630a-n可以对应于视觉信令组件或听觉信令组件。在一些情况下，信令组件1630a-n中的至少一个包括视觉信令组件150，诸如光源、LED、激光器、平板计算设备或虚拟现实耳机。信令组件中的至少一个包括音频信令组件950，诸如耳机、扬声器、耳蜗植入物或空气喷射器。
过滤组件1635a-n中的一个或多个可以是相同类型的过滤组件或不同类型的过滤组件。反馈组件1640a-n中的一个或多个可以是相同类型的反馈组件或不同类型的反馈组件。例如，反馈组件1640a-n可以包括电极、干电极、凝胶电极、盐水浸泡电极、基于粘合剂的电极、温度传感器、心率或脉冲速率监测器、生理传感器、环境光传感器、环境温度传感器、经由活动描记术的睡眠状态、血压监测器、呼吸速率监测器、脑电波传感器、EEG探头、被配置测量成人眼前后之间存在的角膜-视网膜站立电位的EOG探头、加速计、陀螺仪、运动检测器、接近传感器、相机、麦克风或光电检测器。
刺激编排组件1610可以包括或配置有与不同类型的信令组件1630a-n、过滤组件1635a-n或反馈组件1640a-n通信的接口。NSOS 1605或刺激编排组件1610可以与作为信令组件1630a-n、过滤组件1635a-n或反馈组件1640a-n中的一个的中间体的系统接口。例如，刺激编排组件1610可以与图1中所描绘的视觉NSS105或图9中所描绘的听觉NSS 905接口。因此，在一些实施方式中，刺激编排组件1610或NSOS1605可以间接地与信令组件1630a-n、过滤组件1635a-n或反馈组件1640a-n中的至少一个接口。
刺激编排组件1610(例如，通过接口)可以ping信令组件1630a-n、过滤组件1635a-n和反馈组件1640a-n中的每一个，以确定关于组件的信息。信息可以包括组件的类型(例如，视觉、听觉、衰减器、滤光器、温度传感器或光传感器)、组件的配置(例如，频率范围、振幅范围)或状态信息(例如，待机、就绪、在线、启用、错误、故障、离线、禁用、警告、需要服务、可用性或电池电量)。
刺激编排组件1610可以指令或促使信令组件1630a-n中的至少一个生成、发送或以其他方式提供可由大脑感知、接收或观察的信号，并影响对象大脑的至少一个区域或部分中的神经振荡频率。该信号可以经由各种途径感知，包括例如光学神经或耳蜗细胞。
刺激编排组件1610可以访问数据储存库1615以检索配置文件信息1620和策略1625。配置文件信息1620可以包括配置文件信息145或配置文件信息945。策略1625可以包括多模式刺激策略。策略1625可以指示多模式刺激程序。刺激编排组件1610可以将策略1625应用于配置文件信息，以确定刺激的类型(例如，视觉或听觉)，并确定每种类型刺激的参数值(例如，振幅、频率、波长、颜色等)。刺激编排组件1610可以将策略1625应用于配置文件信息1620和从一个或多个反馈组件1640a-n接收的反馈信息，以确定或调整刺激类型(例如，视觉或听觉)，并确定或调整每种类型的刺激的参数值(例如，振幅、频率、波长、颜色等)。刺激编排组件1610可以将策略1625应用于配置文件信息，以确定要由过滤组件1635a-n中的至少一个应用的过滤器类型(例如，音频过滤器或视觉过滤器)，并确定该过滤器类型的参数值(例如，频率、波长、颜色、声音衰减等)。刺激编排组件1610可以将策略1625应用于从一个或多个反馈组件1640a-n接收的配置文件信息和反馈信息，以确定或调整要由过滤组件1635a-n中的至少一个应用的过滤器的类型(例如，音频过滤器或视觉过滤器)，并确定或调整用于过滤器的参数的值(例如，频率、波长、颜色、声音衰减等)。
NSOS1605可以经由对象评估模块1650获得配置文件信息1620。对象评估模块1650可以被设计和构造成为一个或多个对象确定能够经由一个或多个刺激模式促进神经刺激的信息。对象评估模块1650可以经由反馈组件1640a-n、调查、查询、问卷、提示、经由网络可访问的远程配置文件信息、诊断测试或历史治疗来接收、获取、检测、确定或以其他方式识别信息。
对象评估模块1650可以在启动神经刺激之前、神经刺激期间或神经刺激之后接收信息。例如，对象评估模块1650可以在启动神经刺激会话之前提供对信息的请求的提示。对象评估模块1650可以在神经刺激会话期间提供对信息的请求的提示。对象评估模块1650可以在神经刺激会话期间从反馈组件1640a-n(例如EEG探头)接收反馈。对象评估模块1650可以在神经刺激会话终止之后提供对信息的请求的提示。对象评估模块1650可以在神经刺激会话终止之后从反馈组件1640a-n接收反馈。
对象评估模块1650可以使用该信息来确定刺激模态(例如，视觉刺激或听觉刺激)或信号类型(例如，来自激光或LED源的光脉冲、环境光闪烁或平板计算设备显示的图像图案)的有效性。例如，对象评估模块1650可以确定期望的神经刺激是由第一模式的刺激或第一类型的信号产生的，而期望的神经刺激在第二模式的刺激或第二类型的信号中没有发生或者发生所需的时间更长。对象评估模块1650可以基于来自反馈组件1640a-n的反馈信息，确定相对于第一刺激模式或第一类型信号，来自第二刺激模式或第二类型信号的期望的神经刺激不太明显。
对象评估模块1650可以独立地或基于刺激的模式或类型的组合来确定每种模式或类型的刺激的有效性水平。刺激模式的组合可以指在相同或基本相似的时间从不同刺激模式发送信号。刺激模式的组合可以指以重叠方式从不同刺激模式发送信号。刺激模式的组合可以指以非重叠方式但在彼此的时间间隔内(例如，在0.5秒、1秒、1.5秒、2秒、2.5秒、3秒、5秒、7秒、10秒、12秒、15秒、20秒、30秒、45秒、60秒、1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟，或其中第一模式对神经振荡频率的影响可以与第二模式重叠的其他时间间隔内从第二刺激模式发送信号脉冲串)从不同刺激模式发送信号。
对象评估模块1650可以聚合或编译信息，并更新存储在数据储存库1615中的配置文件数据结构1620。在一些情况下，对象评估模块1650可以基于接收到的信息来更新或生成策略1625。策略1625或配置文件信息1620可以指示哪些模式或类型的刺激更有可能对神经刺激具有期望的效果，同时减少副作用。
刺激编排组件1610可以指令或促使多个信令组件1630a-n根据策略1625、配置文件信息1620或由反馈组件1640a-n检测到的反馈信息来生成、发送或以其他方式提供不同类型的刺激或信号。刺激编排组件1610可以使多个信令组件1630a-n同时或基本上同时生成、发送或以其他方式提供不同类型的刺激或信号。例如，第一信令组件1630a可以在第二信令组件1630b发送第二类型的刺激的同时发送第一类型的刺激。第一信令组件1630a可以在第二信令组件1630b发送或提供第二组信号、脉冲或刺激的同时发送或提供第一组信号、脉冲或刺激。例如，来自第一信令组件1630a的第一脉冲可以与来自第二信令组件1630b的第二脉冲同时或基本上同时(例如，相差1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、10％、15％、20％)开始。第一脉冲和第二脉冲可以同时或基本上同时结束。在另一示例中，第一信令组件1630a可以在与第二信令组件1630b发送第二脉冲串相同或基本相似的时间发送第一脉冲串。
刺激编排组件1610可以使多个信令组件1630a-n以重叠的方式生成、发送或以其他方式提供不同类型的刺激或信号。不同的脉冲或脉冲串可以彼此重叠，但可能不必同时出现或结束。例如，来自第一信令组件1630a的第一组脉冲中的至少一个脉冲可以在时间上至少部分地与来自第二信令组件1630b的第二组脉冲中的至少一个脉冲重叠。例如，脉冲可以互相横跨。在一些情况下，由第一信令组件1630a发送或提供的第一脉冲串可以至少部分地与由第二信令组件1630b发送或提供的第二脉冲串重叠。第一脉冲串可以横跨第二脉冲串。
刺激编排组件1610可以使多个信令组件1630a-n生成、发送或以其他方式提供不同类型的刺激或信号，使得它们被大脑的一个或多个区域或部分同时、一致或基本上同时接收、感知或以其他方式观察。大脑可以在不同的时间接收不同的刺激模式或信号类型。信令组件1630a-n发送信号与大脑接收或感知信号之间的持续时间可以基于信号的类型(例如，视觉、听觉)、信号的参数(例如，波的速度或速度、振幅、频率、波长)或信令组件1630a-n与被配置为接收信号的对象的神经或细胞(例如，眼睛或耳朵)之间的距离而改变。刺激编排组件1610可以偏移或延迟信号的传输，使得大脑在期望的时间感知到不同的信号。刺激编排组件1610可以相对于由第二信令组件1630b发送的第二信号的传输来偏移或延迟由第一信令组件1630a发送的第一信号的传输。刺激编排组件1610可以确定每种类型的信号或每个信令组件1630a-n相对于参考时钟或参考信号的偏移量。刺激编排组件1610可以用每个信令组件1630a-n的偏移来预配置或校准。
刺激编排组件1610可以基于策略1625确定启用或禁用偏移。例如，策略1625可以指示同时发送多个信号，在这种情况下，刺激编排组件1610可以禁用或不使用偏移。在另一示例中，策略1625可以指示发送多个信号，使得它们同时被大脑感知，在这种情况下，刺激编排组件1610可以启用或使用偏移。
在一些实施方式中，刺激编排组件1610可以交错不同信令组件1630a-n发送的信号。例如，刺激编排组件1610可以交错信号，使得来自不同信令组件1630a-n的脉冲不重叠。刺激编排组件1610可以交错来自不同信令组件1630a-n的脉冲串，使得它们不重叠。刺激编排组件1610可以为每种刺激模式或每个信令组件1630a-n设置参数，使得它们的信号不重叠。
因此，刺激编排组件1610可以为一个或多个信令组件1630a-n发送的信号设置参数，以使信号以同步或异步的方式发送，或者由大脑同步或异步地感知。刺激编排组件1610可以将策略1625应用于可用信令组件1630a-n，以确定要为同步或异步传输的每个信令组件1630a-n设置的参数。刺激编排组件1610可以调整诸如时间延迟、相位偏移、频率、脉冲速率间隔或振幅之类的参数来同步信号。
在一些实施方式中，NSOS1605可以基于从反馈组件1640a-n接收的反馈来调整或改变刺激模式或信号类型。刺激编排组件1610可以基于关于对象的反馈、关于环境的反馈、或关于对象和环境的反馈的组合来调整刺激模式或信号类型。关于对象的反馈可以包括例如生理信息、温度、关注度、疲劳程度、活动(例如，坐着、躺下、走路、骑自行车或开车)、视觉能力、听力能力、副作用(例如，疼痛、偏头痛、耳鸣或失明)或大脑某一区域或部分的神经振荡频率(例如，EEG探头)。关于环境的反馈信息可以包括例如环境温度、环境光、环境声音、电池信息或电源。
刺激编排组件1610可以基于反馈来确定维持或改变刺激治疗的方面。例如，刺激编排组件1610可以确定响应于第一刺激模式，神经元没有以期望的频率在振荡。响应于确定神经元没有以期望的频率在振荡，刺激编排组件1610可以禁用第一刺激模式并启用第二刺激模式。刺激编排组件1610可以再次确定(例如，经由反馈组件1640a)响应于第二刺激模式，神经元没有以期望的频率在振荡。响应于确定神经元仍然没有以期望的频率振荡，刺激编排组件1610可以增加与第二刺激模式相对应的信号的幅度。刺激编排组件1610可以响应于增加对应于第二刺激模式的信号的幅度来确定神经元正以期望的频率振荡。
刺激编排组件1610可以监测大脑某一区域或部分的神经振荡频率。刺激编排组件1610可以确定大脑的第一区域中的神经元正以期望的频率振荡，而大脑的第二区域中的神经元没有以期望的频率在振荡。刺激编排组件1610可以在配置文件数据结构1620中执行查找，以确定映射到大脑第二区域的刺激模式或信号类型。刺激编排组件1610可以将查找的结果与当前启用的刺激模式进行比较，以确定第三刺激模式更有可能导致大脑第二区域中的神经元以期望的频率振荡。响应于该确定，刺激编排组件1610可以识别被配置为生成和发送与所选择的第三刺激模式相对应的信号的信令组件1630a-n，并指令或促使所识别的信令组件1630a-n发送信号。
在一些实施方式中，刺激编排组件1610可以基于反馈信息确定刺激模式可能影响神经振荡的频率，或者不太可能影响神经振荡的频率。刺激编排组件1610可以从多个刺激模式中选择最可能影响神经刺激频率或导致神经振荡的期望频率的刺激模式。如果刺激编排组件1610基于反馈信息确定刺激模式不太可能影响神经振荡的频率，则刺激编排组件1610可以禁用刺激模式预定持续时间，或者直到反馈信息指示刺激模式将是有效的。
刺激编排组件1610可以选择一种或多种刺激模式以节约资源或最小化资源利用。例如，如果电源是电池或者如果电池电量低，则刺激编排组件1610可以选择一个或多个刺激模式以减少或最小化功耗。在另一示例中，如果环境温度高于阈值或对象的温度高于阈值，则刺激编排组件1610可以选择一种或多种刺激模式以减少热量生成。在另一示例中，如果刺激编排组件1610确定对象没有在专注于刺激(例如，基于眼睛跟踪或神经振荡的不期望频率)，则刺激编排组件1610可以选择一个或多个刺激模式以增加关注度。
经由视觉刺激和听觉刺激的神经刺激
图17A是描绘用于经由视觉刺激和听觉刺激的神经刺激的系统的实施方式的框图。系统1700可以包括NSOS1605。NSOS1605可以与视觉NSS105和听觉NSS 905接口。视觉NSS105可以与视觉信令组件150、过滤组件155和反馈组件160接口或通信。听觉NSS 905可以与音频信令组件950、过滤组件955和反馈组件960接口或通信。
为了经由视觉刺激和听觉刺激提供神经刺激，NSOS1605可以识别神经刺激会话的可用组件类型。NSOS1605可以识别视觉信令组件150被配置为生成的视觉信号的类型。NSOS1605还可以识别音频信令组件950被配置为生成的音频信号的类型。NSOS1605可以被配置为关于组件150和950被配置为生成的视觉信号和音频信号的类型。NSOS1605可以ping组件150和950以获取关于组件150和950的信息。NSOS1605可以查询组件、发送SNMP请求、广播查询或以其他方式确定关于可用视觉信令组件150和音频信令组件950的信息。
例如，NSOS1605可以确定以下组件可用于神经刺激：视觉信令组件150包括图4C中所描绘的虚拟现实耳机401；音频信令组件950包括图12B中所描绘的扬声器1205；反馈组件160包括图4C中所描绘的环境光传感器605、眼睛跟踪器605和EEG探头；反馈组件960包括图12B中所描绘的麦克风1210和反馈传感器1225；并且过滤组件955包括噪声消除组件1215。NSOS1605可以进一步确定不存在通信地耦合到视觉NSS105的过滤组件155。NSOS1605可以通过视觉NSS105或听觉NSS 905确定组件的存在(可用或在线)或不存在(离线)。NSOS1605还可以获得每个可用或在线组件的标识符。
NSOS1605可以使用对象的标识符在配置文件数据结构1620中执行查找，以识别提供给对象的一种或多种类型的视觉信号和音频信号。NSOS1605可以使用对象和每个在线组件的标识符在配置文件数据结构1620中执行查找，以识别要提供给对象的一种或多种类型的视觉信号和音频信号。NSOS1605可以使用对象的标识符在策略数据结构1625中执行查找，以获得对象的策略。NSOS1605可以使用对象和每个在线组件的标识符在策略数据结构1625中执行查找，以识别要提供给对象的视觉信号和音频信号的类型的策略。
图17B是描绘根据实施方式的用于经由视觉刺激和听觉刺激的神经刺激的波形的图。图17B图示了刺激编排组件1610可以由一个或多个视觉信令组件150或音频信令组件950生成或促使生成的示例序列或一组序列1701。刺激编排组件1610可以从存储在NSOS1605的数据储存库1615中的数据结构或对应于NSS105或NSS 905的数据储存库中检索序列。序列可以以表格形式存储，诸如下面的表1。在一些实施方式中，NSOS1605可以选择预定序列以生成治疗会话或时间段的序列集合，诸如表1中的序列集合。在一些实施方式中，NSOS1605可以获得预定或预配置的序列集合。在一些实施方式中，NSOS1605可以基于从对象评估模块1650获得的信息来构建或生成序列集合或每个序列。在一些实施方式中，NSOS1605可以基于反馈(例如不利的副作用)从序列集合中移除或删除序列。NSOS1605，经由对象评估模块1650，可以包括更可能刺激大脑预定区域中的神经元以期望频率振荡的序列。
NSOS1605可以基于配置文件信息、策略和可用组件来确定使用示例表1中所示的以下序列来使用视觉信号和听觉信号两者提供神经刺激。
表1.音频和视频刺激序列
如表1中所图示，每个波形序列可以包括一个或多个特性，例如序列标识符、模式、信号类型、一个或多个信号参数、调制或刺激频率以及时序表。如图17B和表1中图示，序列标识符是1755、1760、1765、1770、1775和1760。
刺激编排组件1610可以接收每个序列的特性。刺激编排组件1610可以发送、配置、加载、指示或以其他方式提供序列特性到信令组件1630a-n。在一些实施方式中，刺激编排组件1610可以向视觉NSS105或听觉NSS 905提供序列特性，而在一些情况下，刺激编排组件1610可以直接向视觉信令组件150或音频信令组件950提供序列特性。
NSOS1605可以从表1数据结构中确定，序列1755、1760和1765的刺激模式通过解析表并识别模式是可视的。响应于确定模式是可视的，NSOS1605可以向视觉NSS105提供与序列1755、1760和1765相关联的信息或特性。NSS105(例如，经由光生成模块110)可以解析序列特性，然后指令视觉信令组件150生成并发送相应的视觉信号。在一些实施方式中，NSOS1605可以直接指令视觉信令组件150生成和发送与序列1755、1760和1765相对应的视觉信号。
NSOS1605可以通过解析表并识别模式，从表1数据结构确定序列1770、1775和1780的刺激模式是音频。响应于确定模式是音频，NSOS1605可以向听觉NSS 905提供与序列1770、1775和1780相关联的信息或特性。NSS 905(例如，经由光生成模块110)可以解析序列特征，然后指令音频信令组件950生成并发送相应的音频信号。在一些实施方式中，NSOS1605可以直接指令视觉信令组件150生成和发送与序列1770、1775和1780相对应的视觉信号。
例如，第一序列1755可以包括视觉信号。信号类型可以包括由包括激光器的光源305生成的光脉冲235。光脉冲可以包括波长对应于可见光谱中的红色的光波。光的强度可以设置为低。低强度水平可以对应于低对比度(例如，相对于环境光的水平)或低绝对强度。光突发的脉冲宽度可以对应于图2C中描绘的脉冲宽度230a。刺激频率可为40Hz，或对应于0.025秒的脉冲速率间隔(“PRI”)。第一序列1655可以从t0运行到t8。第一序列1655可以在会话或治疗的持续时间内运行。第一序列1655可以在一个或多个其他序列正在其他运行时运行。时间间隔可以指绝对时间、时间段、周期数或其他事件。从t0到t8的时间间隔可以是例如1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、7分钟、10分钟、12分钟、15分钟、20分钟或更多或更少。该时间间隔可以由对象缩短或终止，或者响应于反馈信息。时间间隔可以基于配置文件信息或由对象经由输入设备来调整。
第二序列1760可以是在t1开始并在t4结束的另一视觉信号。第二序列1760可以包括由平板计算机的显示屏提供的棋盘图像图案的信号类型。信号参数可以包括黑色和白色，使得棋盘交替黑色和白色方块。强度可以很高，这可以对应于相对于环境光的高对比度；或者棋盘图案中的对象之间可能存在高对比度。棋盘图案的脉冲宽度可以与序列1755中的脉冲宽度230a相同。序列1760可以在与序列1755不同的时间开始和结束。例如，序列1760可以从t1开始，t1可以从t0偏移5秒、10秒、15秒、20秒、30秒、1分钟、2分钟、3分钟或更多或更少。视觉信令组件150可以在t1启动第二序列1760，并在t4终止第二序列。因此，第二序列1760可以与第一序列1755重叠。
虽然脉冲串或序列1755和1760可以彼此重叠，但第二序列1760的脉冲235可以不与第一序列1755的脉冲235重叠。例如，第二序列1760的脉冲235可以与第一序列1755的脉冲235偏移，使得它们不重叠。
第三序列1765可以包括视觉信号。信号类型可以包括由配置在框架(例如，图4B中所描述的框架400)上的驱动遮板调制的环境光。在第三序列1765中，脉冲宽度可以从230c变化到230a。刺激频率仍然可以是40Hz，使得PRI与序列1760和1755中的PRI相同。第三序列1765的脉冲235可以至少部分地与序列1755的脉冲235重叠，但是可以不与序列1760的脉冲235重叠。此外，脉冲235可以指阻挡环境光或允许环境光被眼睛感知。在一些实施方式中，脉冲235可以对应于阻挡环境光，在这种情况下，激光脉冲1755可以看起来具有更高的对比度。在一些情况下，序列1765的脉冲235可以对应于允许环境光进入眼睛，在这种情况下，序列1755的脉冲235的对比度可以更低，这可以减轻不良副作用。
第四序列1770可以包括听觉刺激模式。第四序列1770可以包括上啁啾脉冲1035。音频脉冲可以经由图12B的耳机或扬声器1205提供。例如，脉冲1035可以对应于调制由如图12B所示的音频播放器1220播放的音乐。调制的范围可以从Ma到Mc。调制可以指调制音乐的振幅。振幅可以指音量。因此，NSOS1605可以指令音频信令组件950在持续时间PW 1030a期间将音量从音量水平Ma增加到音量水平Mc，然后在脉冲1035之间将音量返回到基线水平或静音水平。PRI 240可以为0.025，或者对应于40Hz的刺激频率。NSOS1605可以指示第四序列1770在t3开始，该序列与视觉刺激序列1755、1760和1765重叠。
第五序列1775可以包括另一音频刺激模式。第五序列1775可以包括声突发。声突发可以由图12B的耳机或扬声器1205提供。序列1775可以包括脉冲1035。脉冲1035可以在序列中从一个脉冲另一个脉冲发生变化。第五波形1775可以被配置为使对象重新集中注意力以增加对象对神经刺激的关注度。第五序列1775可以通过从一个脉冲到另一个脉冲改变信号的参数来增加对象的关注度。第五序列1775可以从一个脉冲到另一个脉冲改变频率。例如，序列1775中的第一脉冲1035可以具有比先前序列更高的频率。第二脉冲可以是具有从低频增加到高频的频率的上啁啾脉冲。第三脉冲可以是更尖锐的上啁啾脉冲，其频率从更低的频率增加到相同的高频。第五脉冲可以具有低稳定频率。第六脉冲可以是从高频到最低频率的下啁啾脉冲。第七脉冲可以是具有小脉冲宽度的高频脉冲。第五序列1775可以在t4开始并且在t7结束。第五序列可以与序列1755重叠；并且与序列1765和1770部分重叠。第五序列可以不与序列1760重叠。刺激频率可为39.8Hz。
第六序列1780可以包括音频刺激模式。信号类型可以包括由空气喷射器提供的压力或空气。第六序列可以在t6开始并在t8结束。第六序列1780可以与序列1755重叠，并且与序列1765和1775部分重叠。第六序列1780可以与第一序列1755一起结束神经刺激会话。空气喷射器可以提供压力范围从高压Mc到低压Ma的脉冲1035。脉冲宽度可以是1030a，刺激频率可以是40Hz。
NSOS1605可以根据反馈调整、改变或以其他方式修改序列或脉冲。在一些实施方式中，NSOS1605可以基于配置文件信息、策略和可用组件来确定使用视觉信号和听觉信号两者来提供神经刺激。NSOS1605可以确定同步第一视觉脉冲串和第一音频脉冲串的发送时间。NSOS1605可以在第一持续时间(例如，1分钟、2分钟或3分钟)内发送第一视觉脉冲串和第一音频脉冲串。在第一持续时间结束时，NSOS1605可以ping EEG探头以确定大脑区域中神经振荡的频率。如果振荡频率不在期望的振荡频率，则NSOS1605可以无序地选择序列或改变序列的时间表。
例如，NSOS1605可以在t1时ping反馈传感器。NSOS1605可以在t1时确定初级视觉皮层的神经元以期望的频率振荡。因此，NSOS1605可以确定放弃发送序列1760和1765，因为初级视觉皮层的神经元已经以期望的频率振荡。NSOS1605可以确定禁用序列1760和1765。响应于反馈信息，NSOS1605可以禁用序列1760和1765。响应于反馈信息，NSOS1605可以修改对应于表1的数据结构中的标志，以指示序列1760和1765被禁用。
NSOS1605可以在t2时接收反馈信息。在t2时，NSOS1605可以确定初级视觉皮层中的神经振荡频率与期望频率不同。响应于确定差异，NSOS1605可以启用或重新启用序列1765，以便刺激初级视觉皮层中的神经元，使得神经元可以以期望的频率振荡。
类似地，NSOS1605可以基于与听觉皮层相关的反馈启用或禁用音频刺激序列1770、1775和1780。在一些情况下，如果视觉序列1755在每个时间段t1、t2、t3、t4、t5、t6、t7和t8成功地影响大脑中神经振荡的频率，则NSOS1605可以确定禁用所有音频刺激序列。在一些情况下，NSOS1605可以确定对象在t4时没有正在给予关注，并且从仅直接启用视觉序列1755转到启用音频序列1755以使用不同的刺激模式使用户重新集中注意力。
经由视觉刺激和听觉刺激的神经刺激方法
图18是根据实施方式的经由视觉刺激和听觉刺激进行神经刺激的方法的流程图。方法180可以由图1-图17B中所描绘的一个或多个系统、组件、模块或元件执行，包括例如神经刺激编排组件或神经刺激系统。简言之，NSOS可以在框1805处识别要提供的多个信号模式。在框1810处，NSOS可以生成并发送与多个模式相对应的识别信号。在1815处，NSOS可以接收或确定与神经活动、生理活动、环境参数或设备参数相关联的反馈。在1820处，NSOS可以基于反馈来管理、控制或调整一个或多个信号。
虽然本说明书包含许多具体的实现细节，但是这些具体的实现细节不应被解释为对任何发明或可以要求保护的范围的限制，而是作为特定方面的特定实施方式的具体特征的描述。本说明书中在单独实施方式的上下文中描述的某些特征也可以在单个实施方式中组合实现。相反，在单个实施方式的上下文中描述的各种特征也可以在多个实施方式中单独地或以任何合适的子组合来实现。此外，尽管以上可以将特征描述为以某些组合起作用，并且甚至最初要求如此，但在一些情况下，来自所要求保护的组合的一个或多个特征可从组合中删除，并且所要求保护的组合可涉及子组合或子组合的变体。
类似地，虽然在附图中以特定顺序描绘了操作，但是这不应被理解为要求以所示的特定顺序或先后顺序执行这些操作，或者要求执行所有所图示的操作，以获得期望的结果。在一些情况下，多任务和并行处理可能是有利的。此外，上述实施方式中的各种系统组件的分离不应被理解为在所有实施方式中都需要这样的分离，并且应理解，所描述的程序组件和系统通常可以被集成在单个软件产品中或者被封装到多个软件产品中。
对“或”的引用可被解释为包括在内，因此使用“或”描述的任何术语可表示单个、多个和所有描述的术语中的任何一个。对术语的联合列表中的至少一个的引用可以被解释为包含“或”，以指示单个、多个和所有描述的术语中的任何一个。例如，对“A”和“B”中的至少一个的引用可能包括仅“A”、仅“B”以及“A”与“B”两者。
因此，已经描述了主题的特定示例性实施方式。在一些情况下，权利要求中所述的动作可以以不同的顺序执行，并且仍然获得期望的结果。此外，附图中所描绘的过程不一定需要所示的特定顺序或先后顺序来实现期望的结果。
本技术，包括图中描述或说明的，或者与图相关联的系统、方法、设备、组件、模块、元件或功能，可以治疗、预防、保护或以其他方式影响脑萎缩和与脑萎缩相关联的紊乱、病症和疾病。
组合疗法
在一方面，本公开提供了包括结合本文所述方法施用一种或多种额外治疗方案的组合疗法。在一些实施方式中，额外的治疗方案旨在治疗或预防本技术的方法所针对的疾病或紊乱。
在一些实施方式中，额外的治疗方案包括施用一种或多种用于治疗或预防本技术方法所针对的紊乱的药理学试剂。在一些实施方式中，本技术的方法有助于使用较低剂量的药理学试剂来治疗或预防所针对的紊乱。在一些实施方式中，额外的治疗方案包括用于治疗或预防本技术方法所针对的疾病的非药理学疗法，例如但不限于认知或物理治疗方案。
在一些实施方式中，药理学试剂与本文所述的治疗方法一起施用。在一些实施方式中，药理学试剂用于在施用本技术的方法的对象中诱导松弛状态。在一些实施方式中，药理学试剂用于在施用本技术的方法的对象中诱导提高的意识状态。在一些实施方式中，药理学试剂用于调节神经元和/或突触活性。在一些实施方式中，试剂促进神经元和/或突触活性。在一些实施方式中，试剂针对胆碱能受体。在一些实施方式中，试剂是胆碱能受体激动剂。在一些实施方式中，试剂是乙酰胆碱或乙酰胆碱衍生物。在一些实施方式中，所述试剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
在一些实施方式中，试剂抑制神经元和/或突触活性。在一些实施方式中，试剂是胆碱能受体拮抗剂。在一些实施方式中，试剂是乙酰胆碱抑制剂或乙酰胆碱衍生物抑制剂。在一些实施方式中，试剂是乙酰胆碱酯酶或乙酰胆碱酯酶衍生物。
实施例
实施例1.治疗安全性、疗效和结果的人类临床研究
介绍
伽马感官刺激是一种新型的AD治疗干预，其利用听觉和视觉刺激来诱发特定的神经活动。基于临床前研究，在转基因小鼠模型中，每天重复暴露于感觉诱发的伽马振荡对阿尔茨海默病的病理生理学产生了多种有益的影响。这些影响包括减少可溶性和不溶性A-β的产生、小胶质细胞介导的淀粉样蛋白斑的吞噬作用、减少tau的过度磷酸化，以及改善认知功能。
目标
本研究采用感觉刺激系统。感觉刺激系统包括手持控制器、用于视觉刺激的眼组和用于听觉刺激的耳机，它们协同工作以递送精确定时的无创刺激，从而诱导稳态伽马脑电波活动。刺激以40Hz的脉冲重复频率发生，以在大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡。本研究的目标是经由前瞻性临床研究评估长期、每日使用伽马感官刺激疗法对轻度至中度AD人群的认知、功能能力和生物标志物的安全性、耐受性和疗效。
方法和研究设计
方法和研究设计：进行了一项临床研究。这项临床研究是一项多中心、随机对照试验，评估在家接受每日伽马感官刺激达6个月治疗期间。研究中纳入的对象为50岁及以上的成年人，临床诊断为轻度至中度AD(MMSE:14-26，含)，具有可靠的护理伙伴，以及成功耐受和经由EEG进行夹带筛查。主要排除标准包括严重的听力或视力障碍、使用美金刚胺、严重的精神疾病、临床相关的癫痫病史，或影像学研究禁忌症。
共有135名患者被评估为有资格参与该研究。首先对患者进行EEG筛查，然后分组。一组为未接受治疗的假组；另一组是接受1小时疗法的组，该疗法涉及以每天40Hz的频率使对象经受音频和视觉刺激。在评估合格的患者中，76人被随机分配在主动组和假组。在随机分配的患者中，有47名被分配到主动组，而29名被分配到假组。在主动组中，两名患者在治疗前退出，三名患者没有基线后疗效并因此未纳入修改意向治疗(mITT)人群。在假组中，一名患者接受了主动治疗，不属于假人群。完成者包括主动组的33名患者和假组的28名患者，其中主动组有10名早期停止。这些停止中有七例是因为撤回同意书，23例由于不良事件，而在假组中，只有六例撤回同意书，一例因不良事件而停止。
该研究采用各种临床结果评估量表来评估认知下降或功能障碍。这些量表包括神经精神科问卷(NPI)、临床痴呆评定量表-框数总和(CDR-sb)、临床痴呆评定量表-总评分(CDR总体)、简易精神状态检查(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表-认知子量表-14(ADAS-Cog14)，以及针对轻度或中度阿尔茨海默病患者优化的阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS)的变体。NPI检查了行为功能的12个子领域：妄想、幻觉、激动/攻击、烦躁、焦虑、欣快、冷漠、去抑制、易怒/不稳定、异常运动活动、夜间行为障碍，以及食欲和饮食异常。NPI可用于筛查多种类型的痴呆症，它涉及向对象的护理人员提出问题，然后根据答案，分别以三分、四分和五分的量度对症状的频率、严重程度和症状造成的痛苦进行评定。
CDR总体是基于对六个不同认知和行为领域进行的测试计算得出的：记忆、定向、判断和问题解决、社区事务、家庭和爱好表现以及个人护理。为了测试这些领域，给予信息提供者一组关于以下的问题：对象的记忆问题、对象判断和解决问题的能力、对象的社区事务、对象的家庭生活和爱好，以及与对象相关的个人问题。给予对象另一组问题，包括记忆相关问题、定向相关问题和关于判断和解决问题能力的问题。CDR总评分根据这些问题的结果计算，并使用0至3的量表进行测量，其中0表示没有痴呆，0.5表示非常轻微的痴呆，1表示轻度痴呆，2表示中度痴呆/认知障碍，3表示重度痴呆/认知障碍。CDR-sb是一种临床结果评估，它着眼于认知障碍的功能影响：记忆、执行功能、日常生活的工具和基本活动，并根据对信息提供者和患者的访谈进行评估。CDR-sb评分基于对记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理等项目的评估。CDR-sb评分从0分到18分，其中得分越高表示认知和功能障碍的严重程度越高。
MMSE根据患者的认知评估，着眼于11个项目，以评估记忆、语言、实践和执行功能。评估项目包括注册、回忆、构建实践、注意力和集中度、语言、定向时间和定向地点。MMSE评分从0分到30分，其中得分越高代表认知失调的严重程度越低。ADAS-Cog14评估记忆、语言、实践和执行功能。该评分基于对患者的认知评估，并评估14个项目：口语、迷宫、理解口语、记忆单词识别测试指令、概念实践、命令、命名、单词查找难度、构建实践、定向、数字消除、单词识别、单词回忆和延迟回忆。评分基于分配给每个项目的分数，总分最高为90分，其中数字越高指示认知功能障碍越严重。阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS)考虑了上述所有评分中的项目：阿尔茨海默病评估量表-认知子量表项目、MMSE项目和所有CDR-sb项目。ADCOMS结合了ADAS-cog、临床痴呆评定量表(CDR)和MMSE的部分内容，这些内容在尚未出现功能障碍的人群中随时间变化最大。本实施例中使用的MADCOMS通过组合对轻度和中度痴呆更明显的项目来优化量表。
研究设计涉及MADCOMS、ADAS-cog14和CDR-sb的主要疗效终点。与ADCOMS不同，MADCOMS针对中度或轻度阿尔茨海默病患者进行了优化。针对AD特异性下降进行了优化。针对中度和轻度AD进行了单独优化。次要疗效终点包括ADCS-ADL、ADCOMs(调整后)、MMSE、CDR-总评分和神经精神科问卷(NPI)。在次要终点中，ADCS-ADL每月测量一次，MMSE在最后时间点测量。
通过应用线性分析模型和/或单独的均值分析模型来分析疗效终点。线性分析模型包括采用线性拟合模型，以基于研究结束时距离基线的差异确定T0时的值。单独的均值分析采用了每个评估时间点的均值估计值，该时间点为每月时间点或治疗开始后三个月和六个月，具体取决于所分析的评分。例如，在评估MADCOMS综合评分时，使用三个月和六个月时估计的均值进行单独的均值分析。通过使用研究结束时的治疗差异估计值并将直线连接到0，应用线性模型。其他疗效终点采用类似模型。图20、图21、图22、图23和图24示出了为这些终点生成的各种线性和单独的均值模型。
为了评估生物标志物，研究使用了MRI、体积分析、EEG、淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)、活动描记术和血浆生物标志物。该研究采用了在任何治疗开始前和第六个月结束时采集的结构MRI，并进行评估以用于体积基础形态。确定海马、侧脑室、全皮质(大脑皮质灰质)和全脑(大脑和小脑)的体积变化，并使用线性模型比较主动组和假组的萎缩率，如图25所展示。
为了分析安全性和耐受性，研究人员寻找不良事件和在MRI上淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的存在。通过基线、12周和24周时的MRI、自杀行为量表以及物理和神经学检查以及通过试验期间的每月不良事件(AE)评估来评价安全性。通过设备使用数据、每日日记和用户经历访谈来衡量耐受性。每天经由日记评估症状变化，每月经由阿尔茨海默病合作研究—日常生活活动(ADCS-ADL)、生活质量和护理伙伴负担量表评估症状变化，每季度经由阿尔茨海默病评估量表认知子量表(ADAS-Cog14)、神经精神科问卷、临床痴呆评定量表框数总和(CDR-sb)评估症状变化，以及每两年经由时钟绘图测试和简易精神状态检查(MMSE)评估症状变化。在基线、治疗3个月和6个月后，评估血浆生物标记物、EEG记录和脑体积变化(通过MRI评估)，包括全脑、侧脑室、枕叶和颞叶体积以及颞叶复合皮质厚度。在基线时对APOE状态进行表征。在整个试验过程中持续佩戴活动描记器，以评估白天和夜间的活动。还分析了疗法依顺性。通过评估基线并随访确定护理伙伴、评估者或患者是否认为患者在接受积极治疗或假治疗，前瞻性地分析对象、护理伙伴和评估者的盲法有效性。
此外，在6个月的时间段内，研究评价了在一个更小的患者子集中刺激对枕叶皮质体积损失和枕叶皮质厚度损失的影响。完成者包括24名主动组患者和17名假组患者。在3个月和6个月时间点之前，主动组分别有3例和5例早期停止，而假组在3个月之前有4例早期停止。在假组和治疗组两者中，通过结构MR成像测量体积损失和厚度损失，并通过距离基线(第0天)的3个月和6个月时间点处的最小二乘平均变化来图示体积损失和厚度损失。提供了3个月和6个月时的δ(±SE)以及p值。
分析
对于MADCOMS综合评分，两种分析方法均显示下降率减缓35％，指示在六个月的研究中，主动组的进展低于安慰剂组。当同时采用线性和均值分析时，假组稍占优势，但不明显。当对ADAS-cog14数据应用这两个单独的均值分析时，两者都略微倾向于假组，尽管没有统计学意义。当分析CDR-sb结果时，均值估计模型发现了28％的减速率，而线性提取显示了26％的减速率，但比较没有统计学意义。
在次要终点中，每月测量ADCS-ADL，并在最后时间点测量MMSE。在分析ADCS-ADL值时，第一分析模型使用了每个月的已使用估计值，并显示在6个月的时间段内84％的减缓。再次采用线性拟合模型，发现同样的84％减缓。在分析MMSE值时，识别了83％的减缓。
结果
图19和图26总结了该研究的疗效发现。在知情同意和筛选后，共有76名对象被随机分配为主动治疗和假对照。该研究的安全人群包括74名接受过至少一次治疗的对象，而修改治疗意向(mITT)人群包括总共70名对象(其中53人完成了6个月的研究)，这是分析结果测量值的基础。图27A和图27B示出了假组和主动组两者中枕叶皮质体积变化和枕叶皮质厚度变化的结果。
人口统计学和基线特性
根据mITT人群的人口统计学和基线特性，在随机分组后，人群在性别、基线MMSE、ApoE4状态、日常生活活动(ADL)和PET淀粉样蛋白标准化摄取值速率(SUVR)状态之间进行了平衡；观察到两组之间基线时的年龄、ADAS-Cog11和CDR-sb评分不平衡。统计模型包括基线时年龄和MMSE的协变量。
安全性和耐受性
在轻度和中度AD对象中，无创伽马感官刺激是安全的，耐受性良好。主动组的治疗紧急不良事件(TEAE)发生率低于假组(67％与79％)。
被认为肯定的、极可能的以及可能的与疗法相关的治疗相关不良事件(TRAE)在主动组中相比于假组升高(41％vs 32％)。在主动组中注意到一例与治疗相关SAE，因为一名患者在被护理伙伴找到时在游荡而住院；该对象随后停止了研究。在随机分配的对象中，两组的退出率相似(主动28％，假29％)，包括由于不良事件的退出率(主动7％，假7％)。在主动组中更常发生的TEAE是耳鸣、妄想、骨折。在假组中更常发生的TEAE为上呼吸道感染、意识混乱、焦虑和头晕。
临床评估
在6个月的治疗期内，在临床上和经由电话访问评估对象在多个指标上的认知、功能和生物标志物变化。
主要疗效终点表明，根据MADCOMS(35％减缓；不适用)和CDR-sb(27％；不适用)效果有利于主动组，而根据ADAS-cog14效果有利于假组(-15％减缓；不适用)。MADCOMS最初倾向于主动组，但结果无统计学差异。ADAS-cog14稍有利于假组，但无统计学差异。CDR-sb也倾向于主动组，但差异不明显，如p值的范围在0.39与0.7920之间所示。
选定的次要终点表明有利于治疗(主动)组的显著效果。通过ADCS-ADL(p＝0.0009)测量，主动组在功能能力方面有显著的益处，这代表了在试验的六个月期间下降减缓了84％，治疗差值为7.59分(图2)。进一步数据分析带来更精确的p值。进一步分析显示，在6个月的治疗期内，假组和治疗组之间的ADCS-ADL评分变化具有统计学意义，指示治疗使功能下降减缓了78％(P<0.0003)。主动组在MMSE(ANCOVA p＝0.013)方面表现出显著的益处，这代表了与假组相比下降速率减缓了83％，治疗差值为2.42分。
在评估认知和功能能力的临床工具中，ADCs-ADL和MMSE评分显示了最有效的治疗结果。其他独立的认知测试显示，与假组相比，治疗组的认知下降减少，但差异无统计学意义。组间MADCOMs、ADAS-cog 14和CDR-sb的结果无统计学差异。与前3个月相比，治疗组在后3个月的夜间活动持续时间明显减少(p<0.03)，而假组中则观察到相反的变化。
生物标志物变化—MRI
使用自动图像处理管道(加拿大蒙特利尔Biospective)对结构MR成像进行体积基础形态测量分析。确定每个对象的海马、侧脑室、全皮质(大脑皮质灰质)和全脑(大脑和小脑、无脑脊液(CSF))的体积变化；没有进行手动校正。未确定对海马体积有显著益处。在全脑体积(WBV)方面，确立了有利于主动组(p＝0.0154)的统计显著益处，代表了与假组进展相比61％的减缓。主动组的治疗值为9.34cm3。定量MRI分析揭示了治疗组的全脑体积损失为0.6％，而在假组中该值为1.5％(与历史值1.12％相当)，这表明在这个患者人群中，经过6个月的伽马感官刺激，脑萎缩显著减少了63％(p<0.01)。
此外，确定了枕叶皮质体积和枕叶皮质厚度的变化。3个月和6个月时枕叶皮质体积变化(单位：cm3)的δ(SE)为0.238(0.281)和0.738(0.324)。3个月和6个月时枕叶皮质厚度变化(单位：mm)的δ(SE)为0.238(0.281)和0.738(0.324)。6个月时的结果表明，与假组相比，治疗组的枕叶体积损失(p＝0.0291)和枕叶皮质厚度损失(p＝0.0217)显著减少(图27A-图27B)。
在积极治疗组和假组两者中已经观察到脑体积变化的显著相关性，包括枕叶皮质和枕叶体积变化之间的正相关性，以及类似地颞叶皮质厚度和颞叶变化之间的正相关性。正如可以预期的那样，在积极治疗组和假组两者中，全脑体积的降低与侧脑室体积的增加显著相关。此外，仅在积极治疗组中，颞叶体积和枕叶体积的变化之间以及颞叶皮质厚度和枕叶皮质厚度之间存在显著相关性。全脑皮质厚度的变化与颞叶皮质厚度和枕叶皮质厚度以及颞叶体积相关。仅在积极治疗组中，颞叶和枕叶体积/皮质厚度之间的相关性指示感觉诱发伽马振荡对这些结构的直接影响。
结论
伽马感官刺激安全且耐受性良好。三项主要疗效结果中的两项(MADCOMS、CDR-sb)有利于主动组，但未达到显著性。选定的次要终点表明，伽马感官刺激疗法的积极治疗在进行根据ADCS-ADL的日常生活活动和根据MMSE的认知的能力方面带来显著益处，代表了AD患者的重要治疗和管理目标。定量MR分析证明，通过主动组的全脑体积所测量的大脑萎缩速度减慢。临床和生物标志物的联合发现表明，伽马感官刺激对AD对象的有益效果可以经由分化途径得到促进。这些令人惊讶的结果指示，伽马感官刺激可以用于治疗一系列导致脑萎缩或由脑萎缩引起的疾病和紊乱。
实施例2.本技术的方法和设备用于预防或治疗亨廷顿病
本实施例证明了本技术的方法和设备利用BACHD转基因啮齿动物模型和人类对象在预防或治疗亨廷顿病(HD)中的用途。
动物模型
使用携带细菌人工染色体(BAC)的转基因大鼠进行研究，该BAC包含具有97个CAG/CAA重复的全长HTT基因组序列和大鼠中的所有调控元件(BACHD)。
替代地，使用FVB/N-Tg(HTT*97Q)IXwy/J BACHD鼠模型进行研究，该模型市售(美国缅因州巴尔港杰克逊实验室)。
BACHD转基因啮齿动物表现出强健的早发性和进行性HD样表型，包括运动缺陷和焦虑相关症状。因此，BACHD转基因啮齿动物模型可用于评价HD疗法的疗效。
为了证明在BACHD转基因啮齿动物模型中的预防方法，在HD的症状或病理发展之前，对对象施用本技术的方法。为了证明在BACHD转基因啮齿动物模型中的治疗方法，在HD的症状或病理发展之后，对对象施用本技术的方法。可以在预定的时间点评估HD的症状和/或病理；所述评估可以包括但不限于行为评估、转棒测试、足迹测试、高架十字迷宫、运动活动和食物摄入、光电子和免疫组织化学分析以及纹状体隔室中形态学变化的定量评估。
行为评估：将混合基因型的对象分组安置在恒温恒湿室中(22±1℃、55±10％相对湿度)，光照/黑暗周期为12h(2:00A.M./P.M.开灯/关灯)。食物和水自由提供。所有的行为测试都是在黑暗(积极)阶段对雄性啮齿动物进行的。对照动物是来自两个品系的野生型(WT)同窝仔的等量混合。
转棒测试：转棒实验(用于啮齿动物7750的加速转棒，Ugo Basile)用于测量前肢和后肢的运动协调性。BACHD转基因啮齿动物和WT同窝仔连续3天进行训练，每天进行4次试验。训练结束后，立即对它们进行连续2天的测试，每天进行两次试验，每次试验间隔1小时。在训练期间，将啮齿动物放置在处于12rpm的恒定速度下的旋转杆上2分钟。啮齿动物在训练期间跌倒后被返回到杆上，每次试验最多跌倒10次。个体测试评估最多5分钟，其中在4分钟的时间段内啮齿动物加速度(accelerodenting speed)为4至40rpm，并记录跌倒的延迟。来自同一队列的啮齿动物(n＝12)从1至15月龄的每个月都要进行测试。
足迹测试：足迹测试用于分析BACHD啮齿动物的步态异常。在14月龄时(n＝11)对BACHD转基因和WT同窝仔进行评价。在测试的前一天，啮齿动物要在三个进程中训练。从每种啮齿动物的三次测试中选择最佳表现进行数据分析。在三个连续的步骤中测量后爪的步幅宽度、步长(左爪到左爪)和重叠(前爪和后爪之间的距离)，并取平均值用于进一步分析。
高架十字迷宫：高架十字迷宫用于评估BACHD啮齿动物的焦虑。为了消除习惯化效应的可能性，如前所述，在1(每个基因型n＝13)、4(每个基因型n＝13)和12(TG5:WT＝8:11)月龄时对不同的啮齿动物队列进行测试。将啮齿动物置于高架十字迷宫(具有两个开放臂和两个闭合臂)的中心，面向开放臂，并监测5分钟。在开放臂中花费的时间被记录为用于分析的总时间的百分比。
运动活动和食物摄入：使用PhenoMaster系统(TSE系统)监测啮齿动物，该系统代表模块化设置，可在类似于家庭笼子的环境中筛选啮齿类动物的走动活动和站立，以及进食和饮水行为。使用布置在水平(用于走动活动的x、y水平)和垂直(用于站立的z水平)条带中的红外传感器对来实现活动检测。食物和水的消耗量由两个称重传感器记录。每3个月对同一动物队列(TG5:TG9:WT＝16:19:18)单独筛选22小时，直到18月龄。以1分钟的间隔自动收集数据，并对整个或仅黑暗(积极)阶段进行分析。在24h时间段内未消耗＞3ml水的啮齿动物被排除在分析之外。
光和电子免疫组织化学：啮齿动物用氯胺酮/甲苯噻嗪(100/10mg/kg,i.p.)深度麻醉，经心脏灌洗pH为7.4的0.1m二甲胂酸钠缓冲液中的4％多聚甲醛，然后在同一固定液中后固定大脑过夜。对于光学显微镜免疫组织化学，将16个啮齿动物大脑包埋在一个明胶块中；将高达40μm厚的冠状切片冷冻切割并收集成24个系列(NeuroScience Associates)。如前所述进行自由漂浮染色。将切片与多克隆S830抗体(1:15,000；～10ng/mL)、EM48(1:300，mAb5374；Millipore Bioscience Research Reagents)或多克隆抗钙结合蛋白D-28K抗体(1:50,000；Swant Swiss antibodies)一起孵育，然后是与各自的二次抗体：生物素化的兔抗羊IgG抗体(1:1000，BA-6000；Vector Laboratories)、生物素化的山羊抗小鼠IgG抗体(1:1000，BA-9200；Vector Laboratories)，或生物素化的山羊抗兔IgG抗体(1:1000，BA-1000；Vector Laboratories)一起孵育。继而用抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶复合物(Vector Laboratories)处理切片，并暴露于镍-DAB-H2O2(0.6％硫酸镍、0.01％ DAB和0.001％过氧化氢)，直到形成合适的染色强度。在最后的ABC步骤之前，使用单轮生物素化酪胺扩增来扩增S830染色。使用具有数码相机(AxioCam MRm；Zeiss)的Axioplan 2显微镜(Zeiss)和成像采集软件(AxioVision-6；Zeiss)拍摄图像。使用ImageJ(NIH)进行定量。
对于电子显微镜，将BACHD和对照啮齿动物大脑(13和16.5月龄)根据啮齿动物脑图谱的坐标在有机玻璃(Plexglas)框架中调整，包埋在2％琼脂糖中，并切成3mm冠状脑块。将块切割成一系列50μm的振动刀(vibrotome)切片，并用单克隆EM48抗体(1:100，MAB5374；Millipore Bioscience Research Reagents)免疫染色。对免疫染色切片进行照相记录，以便随后检测反应产物，并如前所述将其水平包埋在Araldite(Serva)中。将超细的切片(90nm)与5％醋酸铀酰和柠檬酸铅水溶液(pH 12.0)进行反差比照。
纹状体隔室中形态学变化的定量评估：使用6月龄的啮齿动物的钙结合蛋白免疫染色(TG5:TG9:WT＝5:4:5)进行纹状体的纹状体隔室的相对定量。在前囟1.44和-0.24mm之间的高达冠状40μm厚的脑切片中测量每种啮齿动物的四个纹状体。使用ImageJ(NIH)，纹状体内侧邻近侧脑室、背外侧在胼胝体下方、腹侧通过穿过脑室腹侧尖端的线而作为感兴趣区(ROI)被勾勒。在ROI内通过勾勒出染色模糊的钙结合蛋白区来确定纹状体区。
[11C]雷氯必利正电子发射断层成像：对于纵向正电子发射断层成像(PET)实验，使用Inveon专用小动物PET扫描仪(Siemens Preclinical Solutions)，在6、12和18月龄时(每个时间点每个基因型n＝6)对转基因BACHD和对照啮齿动物进行成像，在重建图像中产生～1.3mm的空间分辨率。将清醒的动物轻轻约束，并经由侧尾静脉之一注射29.6MBq[11C]雷氯必利。在注射示踪剂后立即获得60分钟的动态PET扫描，然后进行15分钟的衰减校正。在成像期间，用异氟烷与氧气的混合物麻醉动物。动物集中在PET扫描仪的视野中。通过测量呼吸频率来监测麻醉，并通过动物下方的加热垫将体温保持在37℃。以列表方式获取PET数据；在4×60s、3×120s、7×300s和2×450s的时间帧中绘制，并使用矩阵大小为256×256且缩放因子为2的滤波反投影算法进行重建。使用PMOD和AsiPro软件(SiemensPreclinical Solutions)分析图像。PMOD图像融合软件允许线性变换和旋转以覆盖PET和磁共振(MR)模板图像。参考Paxinos和Franklin(2006)的立体定向脑图谱，分析融合的PET/MR图像以计算不同大脑区中的具体ROI。
统计学分析：进行标准双因素ANOVA(数据不匹配)和重复测量双因素ANOVA(重复或匹配数据)，以评估治疗效果。对于仅评估一个时间点的数据(例如足迹测试和基质/纹状体分析)，进行单因素ANOVA以评价治疗效果，然后进行Tukey事后测试以进行多重比较。数据以平均值±SEM表示。如果p<0.1，则认为差异显著。
结果：预测本技术的方法将在BACHD转基因啮齿动物模型中诱导HD症状和/或病理的逆转或延迟HD症状和/或病理的发作。这些结果将显示本技术的方法对于HD的预防或治疗是有用和有效的。
人类临床试验
招募被诊断为患有或倾向于发展成HD，和/或目前表现出一种或多种HD症状和/或HD病理的人类对象。HD的症状包括但不限于例如运动缺陷、认知下降和心理障碍。
HD的症状和/或病理可以关于对象疾病状况的严重程度和预防或治疗方法的疗效两者来评估。例如，可以使用被接受为与HD相关的评价来评估对象。
预防或治疗的方法：以与疾病的阶段和严重程度相称的剂量和频率对对象施用本技术的方法。在一些实施方式中，该方法每天、每周或每月施用一次。在一些实施方式中，该方法每天、每周或每月施用多次。
为了证明在人类对象中进行预防或治疗的方法，在HD症状和/或病理发展之前或之后对对象施用本技术的方法，并评估HD症状/病理的逆转、HD症状/病理发作的延迟或预期症状/病理的减轻。
结果：预测本技术的方法将在人类对象中诱导HD的症状和/或病理的逆转或延迟症状和/或病理的发作。这些结果将显示本技术的方法对于HD的预防或治疗是有用和有效的。
实施例3.本技术的方法和设备用于预防和治疗帕金森病和相关紊乱
本实施例证明了本技术的方法和设备在神经毒性动物模型、遗传动物模型和人类对象中预防和治疗帕金森病(PD)和相关紊乱中的用途。
动物模型
神经毒性动物模型：通过以足以引起PD的一种或多种症状和/或病理的水平和频率对动物对象施用神经毒性剂来生成神经毒性PD模型。研究中使用的动物包括啮齿动物、灵长类动物、狗、猫等。给药的剂量水平和频率随使用的具体试剂和动物而变化，并可根据使用的具体试剂和动物来确定。PD的症状和/或病理可以根据神经毒性剂的效果(即对象疾病状况的严重程度)以及预防和治疗方法的疗效来评估。
适于在实施例中使用的神经毒性剂包括但不限于6-羟基多巴胺(6-OHDA)、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)、百草枯、鱼藤酮、利血平、α-甲基-p-酪氨酸、p-氯苯丙胺(PCA)、甲基苯丙胺、3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)、芬氟拉明、异喹啉衍生物(例如1,2,3,4-四氢异喹啉)和脂多糖(LPS)模型。
遗传动物模型：适于在实施例中使用的遗传PD模型包括但不限于在α-突触核蛋白、富含亮氨酸重复序列激酶2(LRKK2)、PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)、Parkin、蛋白去糖酶(帕金森病蛋白7；DJ-1)、ATP酶13A2(ATP13A2)、音猬因子(SHH)、核受体相关1蛋白(Nurrl)、Engrailed 1(Enl)、垂体同源盒3(Pitx3)、c-rel-NFkB、自噬相关7(Atg7)、囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)和线粒体转录因子A(例如，Mitopark小鼠)中具有突变的对象。
PD或相关紊乱的症状和/或病理可以关于对象疾病状况的严重程度以及预防和治疗方法的疗效两者来评估。例如，可以使用与PD或相关紊乱相关的神经学评价来评估对象。
动物和分组：将体重20-23g的雄性9周龄C57BL/6小鼠(韩国城南市OrientbioInc.)饲养在室温(22±2℃)的有机玻璃笼(200mm×320mm×145mm，每笼3只小鼠)中，进行标准的12-h光照/黑暗循环，不受限制地获得标准的实验室饮食(Orientbio Inc.)和水。根据美国国立卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》(NIH出版号85-23，1985)中制定的现行指南处理动物。适应周期每隔一天和实验周期每天监测小鼠的身体状况。该研究的人道终点如下：1)体重减轻20％以上；2)不进食超过3天；3)腹泻3天以上；4)不足以评价对象行为的严重震颤或运动功能障碍。对于免疫染色，用异氟烷麻醉小鼠并通过灌洗处死。将小鼠随机附加到三组(每组n＝9)：盐水注射组(盐水)、MPTP注射组(MPTP)和MPTP注射加一种或多种现有技术的治疗方法。
神经毒性剂注射：对于神经毒性剂模型，根据所使用的动物模型和试剂，以适当的剂量和频率注射试剂。给出下面的MPTP方案作为说明：除盐水组之外的所有小鼠以2h为间隔腹膜内四次(总计80mg/kg)注射MPTP-HCl(20mg/kg；美国密苏里州圣路易斯Sigma)。盐水组中的小鼠以相同的方案注射载体(生理盐水)。
症状评估：测量和评估与帕金森病相关联的症状和行为。给出下面的爬杆测试作为说明：将小鼠(每组n＝9)头朝下安放在粗糙表面的木杆(直径10mm，高55cm)的顶部附近，并测量到达杆底部所需的时间。该测试以30秒的时间间隔重复三次，之后根据三次的平均值评价行为变化。对于神经毒性动物模型，在神经毒性剂注射前一天(第0天)和最后一次给药治疗后2小时进行测试。
免疫组织化学：用溶于0.1M磷酸盐缓冲液的4％多聚甲醛灌洗小鼠，快速取脑，在4％多聚甲醛缓冲液中后固定48小时，切片前浸泡在30％蔗糖溶液中于4℃保存。使用LeicaCM3050S(德国维兹拉尔Leica Microsystems)低温恒温器将冷冻切片切至35μm厚。用在0.05M磷酸盐缓冲盐水中的1％ H2O2孵育切片15min，然后用在PBS中的0.3％ Triton X-100和3％正常阻断血清在室温下孵育1h，继而在室温下使用抗酪氨酸羟化酶(TH，1:500；美国加利福尼亚州圣克鲁斯Santa Cruz Biotechnology)一抗染色过夜。第二天，用Vectastain Elite ABC试剂(加利福尼亚州伯灵格姆Vector Laboratories Inc.)在室温下孵育切片1小时，继而用二氨基联苯胺底物试剂盒(Vector Laboratories Inc.)孵育5分钟。随后将组织固定在涂有明胶的载玻片上、风干、脱水，并盖玻片。使用Axio Scop.A1显微镜(德国Zeiss)和AxioCamICc3照相机(ZEISS)收集图像。通过TH阳性神经元细胞的数量来评价SN中多巴胺能神经元的存活。不知道预期结果的独立观察者在五个连续SN切片中对TH阳性神经元进行双侧手动计数，并对细胞计数进行三次确认以验证数据。使用Image-ProPlus 6.0(美国马里兰州Silver Spring,Media Cybernetics)，通过ST中光密度的平均值来评估ST中多巴胺能神经元的存活。
为了证明在神经毒性动物模型中进行预防的方法，在施用神经毒性剂的同时或之后并且在PD的症状或病理发展之前，对对象施用本技术的方法，包括例如组合疗法。为了证明在神经毒性动物模型中进行治疗的方法，在施用神经毒性剂之后和在PD的症状或病理发展之后，对对象施用本技术的方法。可以在预定的时间点评估PD的症状和/或病理。
为了证明在遗传动物模型中预防和治疗的方法，在PD或相关紊乱的症状和/或病理发展之前或之后，对对象施用本技术的方法，并评估症状/病理的逆转或预期症状/病理的减轻。
统计学分析：所有数据均以均值±标准偏差表示，并用单因素方差分析连同Neuman-Keuls事后测试进行分析。使用用于Windows的Prism 5(美国加利福尼亚州GraphPad Software Inc.)进行所有统计测试，其中统计显著性设定在p<0.05。
结果：预测本技术的方法将在动物模型中诱导PD和相关紊乱的症状和/或病理的逆转。这些结果将显示本技术的方法对于预防和治疗这类紊乱是有用和有效的。
人类临床试验
招募被诊断患有或怀疑患有PD或相关紊乱并且目前表现出PD或相关紊乱的一种或多种症状和/或病理的人类对象，所述症状和/或病理包括但不限于震颤、强直、运动不能/运动迟缓和姿势不稳。
在一些研究中，对象被诊断患有或怀疑患有散发性PD或相关紊乱。在一些研究中，对象被诊断患有或怀疑患有家族性PD或相关紊乱。在一些研究中，对象被诊断患有或怀疑患有非典型帕金森综合征或帕金森叠加综合征，包括但不限于多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、路易体痴呆(DLB)、皮克病、橄榄桥小脑萎缩和Shy-Drager综合征。在一些研究中，这种病症的特征是突触核蛋白病。在一些研究中，这种病症的特征是tau蛋白病。
临床研究根据公认的实践进行，例如，van de Weijer等人的方案，BMC Neurology16:1-11(2016)。
预防和治疗方法：以与疾病的阶段和严重程度相称的剂量和频率对对象施用本技术的方法。在一些实施方式中，该方法每天、每周或每月施用一次。在一些实施方式中，该方法每天、每周或每月施用多次。
为了证明在人类中进行预防和治疗的方法，在PD或相关紊乱的症状和/或病理发展之前或之后对对象施用本技术的方法，并评估症状/病理的逆转或预期症状/病理的减轻。
结果：预测本技术的方法将在人类对象中诱导PD和相关紊乱的症状和/或病理的逆转。这些结果将显示本技术的方法对于预防和治疗这类疾病是有用和有效的。
实施例4.本技术的方法和设备用于预防和治疗多发性硬化症
本实施例证明了本技术的方法和设备在利用动物模型和人类对象预防和治疗多发性硬化(MS)中的用途。
动物模型
适于本实施例使用的动物模型包括慢性复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的鼠模型和人类对象。方法根据Wujek，J.R.等人，J.Neuropathol.Exp.Neurol.61(1):21-32(2002)和Yu,M.等人，J.Neuroimmunol.64:91-100(1996)的方法进行。
用髓鞘蛋白脂质蛋白(PLP)的p139-151肽免疫的雌性SWXJ(H-2q,$)小鼠发展出复发-缓解型慢性EAE，其最初特征为可逆性神经损伤的间歇性发作，具有持续功能障碍的晚期平台期。在该模型中，炎性组织损伤的主要部位是脊髓，并且在EAE(如MS)中使用的临床评定量表强调脊髓功能。因此，该EAE模型中疾病的临床、组织学和时间模式模拟了在MS中观察到的最常见特征。复发-缓解型EAE小鼠模型可用于评价神经保护疗法的疗效。
为了证明在EAE动物模型中进行预防的方法，在可逆性神经损伤的间歇性发作的同时或之后并且在MS的症状或病理发展之前，对对象施用本技术的方法。为了证明在EAE动物模型中进行治疗的方法，在可逆性神经损伤的间歇性发作之后并且在MS的症状或病理发展之后，对对象施用本技术的方法。可以在预定的时间点评估MS的症状和/或病理。
诱导EAE：通过将SWR/J(H-2q)雌性与SJL/J(H-2s)雄性交配产生SWXJ(H-2q,$)小鼠。按照批准的指南处理和养护动物。
为了诱导慢性复发性EAE，在第0天给成年雌性小鼠皮下注射100纳摩尔PLP肽p139-151和400微克结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA在完全弗氏佐剂中的混合物。在第0天和第3天，还对小鼠静脉内注射2×109至3×109百日咳鲍特杆菌(Bordetella pertussis bacilli)(密歇根州兰辛市密歇根州公共卫生部)。对照小鼠接受相同的给药，但没有PLP肽。
监测临床EAE：根据先前公布的标准，每天对小鼠称重并检查神经学体征：0＝无可观察的症状；1＝软尾；2＝翻正反射差；3＝步态笨拙；4＝肢体瘫痪；5＝垂死。在定义为伴随的临床评分增加和体重减轻的第一次神经发作5天后或处于EAE的慢性阶段(免疫后3个月)时杀死小鼠。
急性EAE的峰值严重程度定义为每只小鼠在第一次发作的前5天内达到的最高评分。据预测，一般来说，这个评分至少连续保持2天。慢性非缓解型EAE在平台期的临床严重程度被确立为免疫至少45天后1周无变化的障碍评分。
光学显微镜和免疫组织化学：将小鼠深度麻醉并用0.08M磷酸盐缓冲液中的4％多聚甲醛通过心脏灌洗。取出颈椎和腰椎脊髓节段，将其后固定，并在20％甘油中冷冻保护。切下自由漂浮的剖面(30um厚)，置于低温保存溶液(1％聚乙烯吡咯烷酮-40、30％乙二醇和30％蔗糖的0.2M磷酸盐缓冲液)中，并在-22℃下保存。为了免疫染色，用磷酸盐缓冲盐水冲洗切片，在含有0.25％ Triton X-100加0.3％过氧化氢的Tris缓冲盐水中孵育，并与一抗一起孵育。所述抗体是抗200kDa神经丝蛋白的兔多克隆抗体(北卡罗来纳州罗利Serotec；AHP245；稀释5 1:10,000)；抗CD45的大鼠单克隆抗体(Serotec；MCA1388；稀释5 1:8,000)；抗CD3的兔多克隆抗体(加利福尼亚州卡平特里亚Dako；A0452；稀释1:4,000)；或抗蛋白脂质蛋白的大鼠单克隆抗体(马萨诸塞州贝德福德Agmed；稀释1:8,000)。将切片漂洗，在生物素化的二抗(加利福尼亚州伯林格姆Vector Labs)中孵育，冲洗，在抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶复合物(Vector Labs)中孵育，并用镍增强的二氨基联苯胺反应可视化。将组织切片安放在显微镜载玻片上并盖玻片。
电子显微镜：将小鼠深度麻醉并用0.08M磷酸盐缓冲液中的2.5％(wt/vol)戊二醛和4％(wt/vol)多聚甲醛灌洗。将脊髓节段解剖出来，后固定，并包埋在Epon中。在横断面上切下白质的超薄切片，安放在Formvar涂层的网格上，并在Philips CM100电子显微镜中拍照。
形态测量：为了确定对照和EAE脊髓中的炎症程度，对CD45免疫反应性(小胶质细胞、巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞)的水平进行定量。使用配有Optronics Magna FireCCD彩色摄像机和图像采集系统的Leica DMR显微镜对整个脊髓的低倍放大(53物镜)的图像进行数字拍摄。捕获数字图像(使用Adobe Photoshop 5.0软件；加利福尼亚州圣何塞Adobe Systems Inc.)并且对其编码。通过测量高于设定阈值的像素数来确定CD45免疫反应性所占据的脊髓区。测量脊髓区(脊髓内的总像素)并计算CD45免疫反应性的百分比区。为了确定淋巴细胞密度，在对CD3染色的脊髓切片的白质中测量淋巴细胞的数量。使用目镜，在高倍放大(1003物镜和103目镜)下对CD3阳性细胞进行计数。对于每只动物，分析0.9mm2的总面积，并将数值计算为每mm2的细胞数。为了确定轴突损失的程度，在EAE和对照小鼠的抗神经丝蛋白染色的脊髓切片中对轴突进行计数。如上所述，在选定区中捕获高倍放大的数字图像。使用NIH Image计算机软件(版本1.61)以盲法进行轴突计数。因为轴突密度在不同的脊髓区之间变化，所以每个EAE脊髓区中的轴突数量表示为相同区中的平均对照值的百分比。由于炎性组织肿胀在EAE中是显著的，因此测量脊髓区并用于归一化轴突密度。
统计分析：采用学生t检验分析数据。通过回归分析评价症状发作、临床评分和病理改变之间的关系。具体而言，将每只小鼠经历的发作次数与其最终临床评分和轴突损失程度作图。使用Spearman等级相关性测试计算这两个变量的相关性系数和显著性水平(p)。
结果：预测本技术的方法将在MS动物模型中诱导症状和/或病理的逆转。这些结果将显示本技术的方法对于预防和治疗MS是有用和有效的。
人类临床试验
招募被诊断患有或怀疑患有MS并且目前表现出MS的一种或多种症状和/或病理的人类对象。MS的症状和/或病理可以根据对象疾病状况的严重程度以及预防和治疗方法的疗效两者来评估。例如，可以使用通常被接受为与MS相关的评价来评估对象。
预防和治疗方法：以与疾病的阶段和严重程度相称的剂量和频率对对象施用本技术的方法。在一些实施方式中，该方法每天、每周或每月施用一次。在一些实施方式中，该方法每天、每周或每月施用多次。
为了证明在人类对象中进行预防和治疗的方法，在MS的症状和/或病理发展之前或之后对对象施用本技术的方法，并评估症状/病理的逆转或预期症状/病理的减轻。
结果：预测本技术的方法将诱导MS人类对象中症状和/或病理的逆转或增加用于治疗MS的药剂的疗效。这些结果将显示本技术的方法对于预防和治疗MS是有用和有效的。

Claims (69)

1.一种用于减少对象的大脑的一个或多个区中的脑萎缩的速率的方法，所述方法包括对所述对象施用无创刺激以在所述对象的所述大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，从而减少所述对象的所述大脑的一个或多个区中的脑萎缩的所述速率。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述无创刺激包括一个或多个刺激波形。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述一个或多个刺激波形包括视觉刺激波形、听觉刺激波形、触觉刺激波形、机械刺激波形或其组合。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述一个或多个刺激波形具有同步相位。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述一个或多个刺激波形包括第一刺激波形和第二刺激波形。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述第一刺激波形包括视觉刺激波形。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述第一刺激波形包括听觉刺激波形。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述第一刺激波形包括机械刺激波形。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中所述第一刺激波形包括振动触觉或触觉刺激波形。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中所述第二刺激波形包括听觉刺激波形。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其中所述第二刺激波形包括机械刺激波形。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其中所述第二刺激波形包括振动触觉或触觉刺激波形。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的方法，其中所述第一刺激波形包括方波函数。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的方法，其中所述第一刺激波形包括正弦波函数。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述第二刺激波形包括方波函数。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述第二刺激波形包括正弦波函数。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的方法，其中施用所述无创刺激包括在第一持续时间内施用所述无创刺激。
18.根据权利要求17所述的方法，进一步包括在第二持续时间期间测量所述对象对所述无创刺激的响应。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一持续时间和所述第二持续时间被第三持续时间分开。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述无创刺激通过可穿戴设备递送。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述可穿戴设备包括眼镜。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述眼镜包括刺激源。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述眼镜包括不透明眼镜。
24.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述眼镜包括透明眼镜。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述可穿戴设备包括耳机。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，进一步包括测量所述对象对所述无创刺激的响应。
27.根据权利要求26所述的方法，其中测量所述响应发生在所述第一持续时间期间。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中测量所述响应发生在所述第二持续时间期间。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中测量所述响应发生在所述第三持续时间期间。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述大脑的所述一个或多个区包括视觉皮层、躯体感觉皮层、岛叶皮层或其任何组合。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中减少脑萎缩的所述速率包括减少脑体积降低的速率。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述脑体积降低的速率包括从每月大约0.3cm3至每月大约2cm3。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述脑体积降低的速率包括从每年大约0.3cm3至每年大约2cm3。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述脑体积降低的速率包括海马体积、侧叶体积、侧脑室体积、颞叶体积、枕叶体积、颞叶皮层厚度、枕叶皮层厚度或其组合降低的速率。
35.一种用于治疗与对象的脑萎缩相关联的病症、紊乱或疾病的方法，所述方法包括对所述对象施用无创刺激以在至少一个大脑区域中生成同步伽马振荡，其中所述施用减少所述对象经历的脑萎缩的速率，从而治疗所述对象的与脑萎缩相关联的病症、紊乱或疾病。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症、紊乱或疾病包括小胶质细胞介导的疾病。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症、紊乱或疾病包括神经退行性疾病。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、克雅氏病(CJD)、变异型CJD、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病或其任何组合。
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症、紊乱或疾病包括衰老。
40.根据权利要求35至39中任一项所述的方法，其中脑萎缩的所述速率从第一速率减少到第二速率，其中所述第二速率小于所述第一速率。
41.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少0.6％的脑萎缩。
42.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少0.7％的脑萎缩。
43.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少0.8％的脑萎缩。
44.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少0.9％的脑萎缩。
45.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少1.0％的脑萎缩。
46.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少1.1％的脑萎缩。
47.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少1.2％的脑萎缩。
48.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少1.3％的脑萎缩。
49.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少2.0％的脑萎缩。
50.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少3.0％的脑萎缩。
51.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一速率包括每年至少4.0％的脑萎缩。
52.一种用于减轻与大脑的萎缩相关的认知衰退的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用无创刺激以在所述大脑的至少一个区域中诱导同步伽马振荡，其中所述施用引起所述大脑经历萎缩的速率降低，从而减轻与所述大脑的萎缩相关的认知衰退。
53.一种减少与脑萎缩相关联的一种或多种症状或病症的方法，所述方法包括：(a)识别经历脑萎缩的对象；和(b)对对象施用无创刺激，所述无创感官刺激引起一个或多个脑电波的同步，从而减少与脑萎缩相关联的所述一种或多种症状。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述一种或多种症状或病症包括神经元丢失、记忆丧失、视力模糊、失语症、平衡障碍、瘫痪、皮层体积降低、CSF体积增加、运动控制丧失、说话困难、阅读理解困难、灰质体积降低、白质体积降低、神经元大小降低、神经元胞质蛋白丢失或其任何组合。
55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中识别所述对象包括评估所述对象的状况、对所述对象进行评估或测量所述对象的神经元活动。
56.根据权利要求52至55中任一项所述的方法，进一步包括评估所述对象对所述无创感官刺激的响应。
57.根据权利要求52至56中任一项所述的方法，进一步包括调整所述无创感官刺激以增强所述同步。
58.根据权利要求52至57中任一项所述的方法，其中所述无创刺激包括大约20Hz至大约70Hz的频率。
59.根据权利要求52至58中任一项所述的方法，其中所述无创刺激包括大约30Hz至大约60Hz的频率。
60.根据权利要求52至59中任一项所述的方法，其中所述无创刺激包括大约35Hz至大约45Hz的频率。
61.根据权利要求52至60中任一项所述的方法，其中所述调整包括使所述无创感官刺激从方波函数交替为正弦波函数。
62.根据权利要求52至61中任一项所述的方法，其中所述调整包括使所述无创感官刺激从方波函数交替为正弦波函数。
63.根据权利要求52至62中任一项所述的方法，其中所述调整包括调整所述无创刺激的强度。
64.根据权利要求52至63中任一项所述的方法，其中所述调整包括调整所述无创刺激的频率。
65.根据权利要求52至64中任一项所述的方法，其中所述调整包括调整所述无创刺激的波形。
66.根据权利要求52至65中任一项所述的方法，其中所述调整包括改变所述无创感官刺激的来源。
67.一种用一个或多个处理器可执行的指令编码的非瞬态计算机可读存储介质，其中所述指令实现权利要求1-66所述方法中的任一种。
68.一种计算机实现的系统，包括：包括至少一个处理器和所述至少一个处理器可执行的指令的至少一个数字处理设备，其中所述指令实现权利要求1-66所述方法中的任一种。
69.一种用于降低对象的脑萎缩的速率的系统，包括：
a)能够向对象提供神经刺激、听觉刺激或视觉刺激的刺激发射组件；
b)处理器；
c)存储设备；和
d)反馈传感器，
其中所述处理器：
(i)通过所述反馈传感器接收所述对象的生理评估、认知评估、神经评估、身体评估或其任何组合的指示；和
(ii)基于所述指示来指令所述刺激发射组件调整与所述神经刺激、所述听觉刺激或所述视觉刺激相关联的至少一个参数，以产生由所述对象的至少一个大脑区域中的神经元表现出的神经夹带程度的改善，从而引起脑萎缩的所述速率的降低。
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