CN117700470A - 一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途 - Google Patents
一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117700470A CN117700470A CN202311816796.3A CN202311816796A CN117700470A CN 117700470 A CN117700470 A CN 117700470A CN 202311816796 A CN202311816796 A CN 202311816796A CN 117700470 A CN117700470 A CN 117700470A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- igf
- reaction
- scutellarin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N scutellarin Chemical class O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 C 1 ~C 6 Alkoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1F SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N UNPD161792 Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N carthamidin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C(=O)C1 NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229930190376 scutellarin Natural products 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 1
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026279 RNA modification Effects 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 102000057877 human IGF2 Human genes 0.000 description 1
- 229940068924 human insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 102000033952 mRNA binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000373 mRNA binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途。本发明提供的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐是一类有效的IGF2BP2小分子抑制剂,对IGF2BP2具有明显的抑制活性,在蛋白酶水平上抑制RNA阅读子,修饰调控m6A水平,可用于治疗与IGF2BP2相关的疾病,如乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途。
背景技术
N6-甲基腺苷(m6A)是真核RNA中最丰富的一种修饰,这是一种动态的可逆的RNA修饰,包括写入子、擦除子以及阅读子。m6A修饰在细胞周期调节、细胞分化、细胞状态改变、应激反应等中发挥着促进或阻碍的作用。越来越多研究发现,m6A修饰在肿瘤和癌症的发生发展中发挥着越来越多重要的调节作用,有潜力成为癌症的生物标志物。人胰岛素样生长因子2(IGF2)mRNA结合蛋白2(IGF2BP2)是一种调节多种生物过程的RNA结合蛋白。近年来,研究已经发现了IGF2BP2在多种生物学过程特别是在肿瘤中发挥许多作用并推测其发挥抗癌活性的机制。此外,靶向IGF2BP2或其下游机制作为一种治疗不同类型肿瘤的有效治疗方法也得到了广泛的关注。
IGF2BP2在乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤中的重要作用。因此,利用小分子抑制剂IGF2BP2的酶催化活性,可用于治疗与IGF2BP2蛋白功能失调相关的适应症。
目前,尚无高活性的IGF2BP2小分子抑制剂报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足,提供一种灯盏花乙素衍生物。
本发明的另一目的是提供该灯盏花乙素衍生物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该灯盏花乙素衍生物的应用。
一种如通式(I)所示的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐:
R为单取代或多取代的氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1~C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、取代氨基,取代基是C1-C4烷基、烯丙基、甲基、三氟甲基或二氟甲基。
作为本发明的一种优选,R选自单取代或多取代的H、甲基、卤素、羟基、氨基。
本发明涉及的上述通式I化合物还可以以其盐的形式存在,它们在体内转化为式I化合物。例如,在本发明的范围内,按照本领域已知的工艺,将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式,并且以盐形式使用它们。
灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐:
一种本发明所述的灯盏花乙素衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)向1,3,5-三甲氧基苯中,加入丙酮,水,铁氰化钾,过氧化氢,室温搅拌,经氧化反应得到化合物2;
(2)向化合物2中加入连二亚硫酸钠,水,经100℃加热得到化合物3;
(3)向化合物3中加入二氯甲烷,乙酸酐,三氟化硼乙醚,加热回流,经傅克酰基化反应得到化合物4;
(4)向化合物4中加入甲醇,脯氨酸,三乙胺,3-氟-4-甲氧基苯甲醛,室温搅拌,经迈克尔加成反应得到化合物6;
(5)向化合物6中加入DMSO,碘,加热搅拌,关环得到化合物7;
(6)向化合物7中加入二氯甲烷,三溴化硼,冰浴到室温反应得到化合物8;
(7)向化合物8中加入乙酸酐,乙酸钠,加热反应得到化合物9;
(8)向化合物9中加入乙腈,溴糖,碳酸钾,加热反应得到化合物11;
(9)向化合物11中加入丙酮,氢氧化钠,冰浴反应得到所示化合物12。
上述步骤(1)至(9)的反应路线以及化合物(1)至(12)的结构如下:
本发明所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备IGF2BP2抑制剂中的应用。
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病的药物中的用途。所述与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病为乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤。
一种药物组合物,所述药物组合物的活性成分包括本发明所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐、其前药或其水合物或溶剂合物。
作为本发明的一种优选,所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
有益效果:本发明提供的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐是一类有效的IGF2BP2小分子抑制剂,对IGF2BP2具有明显的抑制活性,在蛋白酶水平上抑制RNA阅读子,修饰调控m6A水平,可用于治疗与IGF2BP2相关的疾病,如乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的,并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下,可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1
步骤1:合成化合物2
将化合物1(20.00g,118.91mmol)用100ml丙酮溶解,加入10ml水,加入铁氰化钾(2.35g,7.13mmol),最后加入30%过氧化氢(41.46g,1.22mmol),室温搅拌10h,TLC监测原料1反应完全,加入100ml水,继续搅拌30min,过滤,用水洗滤饼直至黄色,烘干后直接进行下一步。收率为99.50%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.22(s,2H),3.72(s,6H)。
步骤2:合成化合物3
向化合物2(19.90g,118.35mmol)加入200ml水,再加入连二亚硫酸钠(30.91g,177.52mmol),100℃加热2h,TLC监测原料2反应完全,冷却至室温,有大量白色固体析出,过滤,烘干,直接进行下一步。
步骤3:合成化合物4
向化合物3(11.3g,66.41mmol)中加入100ml二氯甲烷,乙酸酐(54g,528.95mmol),三氟化硼乙醚(33g,232.51mmol),加热回流反应8h,TLC监测原料3反应完全,冷却至室温后,抽滤,烘干,得到黄色固体18.20g,收率90.73%。无需纯化,直接进行下一步。
步骤4:合成化合物6
向化合物4中依次加入100ml甲醇,化合物5(12.31g,90.39mmol),脯氨酸(6.94g,60.26mmol),三乙胺(12.20g,120.52mmol),室温搅拌8h,TLC监测原料4反应完全,冷却至室温,加100ml水搅拌,抽滤,滤饼用乙醇重结晶,得到黄色固体19.70g,收率87.79%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=15.7Hz,1H),7.39(d,J=15.7Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),3.81(d,J=2.7Hz,6H),3.72(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤5:合成化合物7
向化合物6中加入50ml二甲亚砜,碘(4.03g,15.87mmol),110℃加热反应8h,TLC监测原料6反应完全,冷却至室温后,加入饱和亚硫酸钠水溶液50ml,继续搅拌30min,抽滤,烘干,柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=4:1),得到白色固体17.04g,收率87%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.09–8.00(m,2H),7.32(s,1H),7.16–7.08(m,2H),6.77(s,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.77(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤6:合成化合物8
向化合物7中加入50ml二氯甲烷,冰浴下加入10ml三溴化硼,体系稳定后移至室温搅拌6h,TLC监测原料7反应完全,冰浴下加入甲醇淬灭反应,过滤,滤饼用甲醇重结晶得到黄色固体11.40g,收率86.56%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.84(s,1H),10.51(s,1H),10.35(s,1H),8.80(s,1H),7.96(d,J=8.7Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),6.79(s,1H),6.62(s,1H)。
步骤7:合成化合物9
向化合物8中加入50ml乙酸酐,乙酸钠(16.34g,199.13mmol),80℃加热搅拌8h,TLC监测原料8反应完全,冷却至室温,加水,过滤,滤饼用乙酸乙酯/甲醇重结晶,得到白色固体17.9g,收率98.90%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.29–8.20(m,2H),7.94(s,1H),7.50–7.43(m,2H),7.05(s,1H),2.48–2.43(m,9H),2.41(s,3H)。
步骤8:合成化合物11
向化合物9中,依次加入50ml乙腈,四丁基溴化铵(15.24g,47.27mmol),溴糖(31.29g,78.79mmol),碳酸钾(16.33g,118.18mmol),40℃加热反应8h,TLC监测原料9反应完全,过滤除去碳酸钾,减压蒸馏除去溶剂,用乙酸乙酯溶解后,加水洗2-3次,有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到棕色固体,用乙醇重结晶后得到白色固体20.20g,收率70.38%。无需进一步纯化直接进行下一步。
步骤9:合成化合物C-1
向化合物11中加入55ml丙酮,冰浴下加入3M NaOH水溶液50ml,冰浴反应2h,TLC监测原料11反应完全,用3M HCl调PH至3-4,继续搅拌30min,有黄色固体析出,过滤,滤饼用甲醇重结晶,得到黄色固体6.32g,收率49.30%。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.70(dd,J=9.8,1.9Hz,1H),7.59(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.63(d,J=15.2Hz,2H),5.21(d,J=5.9Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.52(dtt,J=6.7,3.0,1.3Hz,2H),3.52–3.44(m,1H)。
实施例2
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-2为黄色固体。收率为70.98%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.89–7.83(m,2H),6.97(s,1H),6.93–6.87(m,2H),6.61(s,1H),5.21(d,J=5.9Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.51(dt,J=3.1,1.6Hz,1H),3.52–3.44(m,1H).
实施例3
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-3为黄色固体。收率为69.81%。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.23(m,2H),8.17(s,1H),7.46–7.38(m,2H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),5.21(d,J=5.8Hz,1H),5.09–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.52(dddd,J=9.0,4.6,2.6,1.2Hz,2H),3.52–3.44(m,1H).
实施例4
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-4为黄色固体。收率为71.84%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.18–8.12(m,3H),7.62–7.56(m,2H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),5.21(d,J=5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.92–4.87(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.90(dt,J=8.7,2.5Hz,1H),3.57–3.49(m,2H),3.52–3.44(m,1H).
实施例5
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-5为黄色固体。收率为75.44%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.88–7.82(m,2H),7.63–7.57(m,2H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),5.21(d,J=5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.51(dt,J=2.9,1.5Hz,1H),3.52–3.44(m,1H).
实施例6
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-6为黄色固体。收率为72.98%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.75–7.69(m,2H),7.27–7.22(m,2H),6.97(s,1H),6.58(s,1H),5.21(d,J=5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.90(dt,J=8.7,2.5Hz,1H),3.52(dddd,J=6.8,4.6,2.8,1.3Hz,2H),3.52–3.44(m,1H),2.39(d,J=1.8Hz,1H).
实施例7
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-7为黄色固体。收率为73.87%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,2H),7.88(ddd,J=9.1,5.0,1.9Hz,2H),7.71(ddd,J=8.1,5.0,1.9Hz,2H),7.27(ddd,J=9.2,8.0,5.0Hz,2H),6.97(s,2H),6.62(s,2H),5.21(d,J=5.8Hz,2H),5.08–5.02(m,2H),4.93–4.86(m,2H),4.58–4.50(m,2H),3.93–3.87(m,2H),3.52(dddd,J=9.0,4.6,2.6,1.3Hz,4H),3.52–3.47(m,1H),3.49–3.44(m,1H)。
实施例8
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-8为黄色固体。收率为81.23%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.00–6.95(m,2H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),5.21(d,J=5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.51(dt,J=3.0,1.5Hz,1H),3.52–3.44(m,1H)。
实施例9
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-9为黄色固体。收率为86.33%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,2H),7.66(s,2H),7.41–7.36(m,4H),6.97(s,2H),6.64(s,2H),5.21(d,J=5.8Hz,2H),5.08–5.02(m,2H),4.93–4.86(m,2H),4.58–4.50(m,2H),3.93–3.87(m,2H),3.56–3.50(m,2H),3.51(dt,J=3.1,1.5Hz,2H),3.52–3.47(m,1H),3.49–3.44(m,1H).
实施例10
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-10为黄色固体。收率为88.11%。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.97–7.91(m,2H),7.58–7.51(m,1H),7.54–7.47(m,2H),6.97(s,1H),6.58(s,1H),5.23–5.19(m,1H),5.09–5.02(m,1H),4.94–4.86(m,1H),4.57–4.50(m,1H),3.93–3.86(m,1H),3.51(dddd,J=8.5,3.9,2.4,1.4Hz,2H),3.51–3.44(m,1H)。
实施例11、IGF2BP2蛋白的表达与纯化
IGF2BP2基因质粒从金斯瑞生物科技公司购买
实验步骤:
用重组质粒转染大肠杆菌BL21(DE3)菌株,37℃在无菌LB培养基中复苏菌体。挑去单克隆至10mL LB液体培养基(含50μg/mL卡那霉素,Amp),37℃震荡培养(220rpm)过夜,转移至1L LB液体培养基(含50μg/mL卡那霉素,Amp),37℃震荡培养(220rpm)6-8小时至OD600在0.6-0.8,降温至12℃,加入1mMIPTG(Merck)诱导表达16小时(180rpm)后收菌,于-80℃保存备用。
4g上步骤的菌泥加入40mL破菌裂解液,混匀后加入PMSF(碧云天),超声裂解40分钟,裂解后的混合液经低温高速离心(10000rpm,20min,4℃),取上清过滤(0.4μm微孔滤膜),经AKTA pure25(GE Healthcare,Life Sciences)采用His柱分离纯化(平衡液:20mMpH8.0Tris-HCl,300mM NaCl,10mM咪唑;洗脱液:20mM pH8.0 Tris-HCl,300mM NaCl,500mM咪唑),10%SDS-PAGE确认条带分子量及纯度,透析过夜(20mM pH8.0 Tris-HCl,300mMNaCl)。所得蛋白经BCA测定浓度后保存于-80℃备用。
2、基于荧光偏振(FP)测定化合物对IGF2BP2的抑制活性
本发明基于与IGF2BP2结合的一段荧光分子探针,作为研究灯盏花乙素竞争IGF2BP2与m6A核酸结合的方法,测定灯盏花乙素在不同浓度条件下的抑制率,进而计算IC50值。
所用器材和试剂如下:
本实验所用的仪器是SpectraMax Paradigm Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices)。所用蛋白为IGF2BP2(实验室自己表达和纯化的蛋白,序列为EQEIVNLFIPTQAVG AIIGKKGAHI KQLARFAGAS IKIAPAEGPD VSERMVIITG PPEAQFKAQG RIFGKLKEENFFNPKEEVKL EAHIRVPSST AGRVIGKGGK TVNELQNLTS AEVIVPRDQT PDENEEVIVR IIGHFFASQTAQRKIREIVQ QVKQQE)。所用探针为荧光标记的m6A-ssRNA(序列)所有待测化合物都配置成溶于DMSO的10mM母液。实验所用384孔黑板为Corning生产。
实验步骤:
测试终体积选择60μL,分别按20μL不同浓度的灯盏花乙素衍生物(灯盏花乙素衍生物使用两倍梯度稀释10-14个梯度,初始浓度为100μM),20μL IGF2BP2蛋白(300nM,终浓度100nM),20μL荧光探针(300nM,终浓度10nM)的顺序加入孔中。每次实验设置空白对照(40μLPH=7.5Tris-HCl缓冲液+20μL 10nM荧光探针)和阴性对照(20μL PH=7.5Tris-HCl缓冲液+20μL IGF2BP2蛋白+20μL 10nM荧光探针)。加完样后将384孔板用锡箔纸遮挡,在室温下摇床孵育1小时,使用SpectraMax Paradigm Multi-Mode Microplate Reader在激发波长485nm、发射波长为535nm的条件下读取荧光,计算mP值,利用以下公式计算抑制率后,再利用GraphPad Prism 5.0计算IC50值。
抑制率=(灯盏花乙素衍生物组mP值-空白组mP值)/(阴性对照组mP值-空白组mP值)×100%
实验结果如表1所示,以不带荧光标记的m6A-ssRNA作为阳性对照,测试灯盏花乙素衍生物对IGF2BP2蛋白的IC50值。
表1本发明化合物对IGF2BP2蛋白的IC50值
化合物名称 | IGF2BP2抑制活性IC50(μM) |
C-1 | 1.21 |
C-2 | 2.22 |
C-3 | 2.52 |
C-4 | 4.61 |
C-5 | 10.28 |
C-6 | 12.84 |
C-7 | 2.22 |
C-8 | 4.77 |
C-9 | 0.512 |
C-10 | 10.85 |
由上表结果可知,本发明灯盏花乙素衍生物对IGF2BP2有明显的抑制活性,可作为IGF2BP2蛋白小分子抑制剂,抑制IGF2BP2与mRNA的结合。
综上所述,本发明提供的灯盏花乙素衍生物对IGF2BP2具有明显的抑制活性,为一种有效的IGF2BP2抑制剂。因此,灯盏花乙素衍生物可以用于制备治疗与IGF2BP2有关的临床病症的药物。
如上所述,尽管参照特定的优选实施例以及表示和表述了本发明,但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下,可对其在形式上和细节上做出各种变化。
Claims (9)
1.一种如通式(I)所示的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐:
R为单取代或多取代的氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1~C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、取代氨基,取代基是C1-C4烷基、烯丙基、甲基、三氟甲基或二氟甲基。
2.根据权利要求1所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于R选自单取代或多取代的H、甲基、卤素、羟基、氨基。
3.灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐:
4.一种权利要求1中所述的灯盏花乙素衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)向1,3,5-三甲氧基苯中,加入丙酮,水,铁氰化钾,过氧化氢,室温搅拌,经氧化反应得到化合物2;
(2)向化合物2中加入连二亚硫酸钠,水,经100℃加热得到化合物3;
(3)向化合物3中加入二氯甲烷,乙酸酐,三氟化硼乙醚,加热回流,经傅克酰基化反应得到化合物4;
(4)向化合物4中加入甲醇,脯氨酸,三乙胺,3-氟-4-甲氧基苯甲醛,室温搅拌,经迈克尔加成反应得到化合物6;
(5)向化合物6中加入DMSO,碘,加热搅拌,关环得到化合物7;
(6)向化合物7中加入二氯甲烷,三溴化硼,冰浴到室温反应得到化合物8;
(7)向化合物8中加入乙酸酐,乙酸钠,加热反应得到化合物9;
(8)向化合物9中加入乙腈,溴糖,碳酸钾,加热反应得到化合物11;
(9)向化合物11中加入丙酮,氢氧化钠,冰浴反应得到所示化合物12。
上述步骤(1)至(9)的反应路线以及化合物(1)至(12)的结构如下:
5.权利要求1-3中任一项所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备IGF2BP2抑制剂中的应用。
6.权利要求1-3中任一项所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的应用,所述与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病为乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病或鼻咽癌。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的活性成分包括权利要求1-3中任一项所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311816796.3A CN117700470A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311816796.3A CN117700470A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117700470A true CN117700470A (zh) | 2024-03-15 |
Family
ID=90158826
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311816796.3A Pending CN117700470A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117700470A (zh) |
-
2023
- 2023-12-27 CN CN202311816796.3A patent/CN117700470A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111848599B (zh) | 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 | |
CA2896711C (en) | 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives and methods of use thereof as btk inhibitor | |
CN105001208A (zh) | 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途 | |
US11013745B2 (en) | Triazolopyrimidine, triazolopyridine compounds, and the composition thereof for treating PRC2-mediated diseases | |
CN113480530A (zh) | 芳香烃受体调节剂 | |
US7094791B2 (en) | Derivatives of 3-hydroxy-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid and uses thereof | |
CN115197225A (zh) | 一种五元杂环并喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
CN109810100A (zh) | 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂 | |
CN117700470A (zh) | 一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途 | |
CN113549076B (zh) | 一种多取代嘌呤类化合物及其制备方法和应用 | |
CN115197167A (zh) | 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用 | |
CN112209888B (zh) | 一种4-芳巯基喹唑啉类化合物、制备方法和医药用途 | |
CN112745237B (zh) | 2-芳基胺类化合物及其制备方法和应用 | |
CN110577546B (zh) | Vegfr抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN113480418B (zh) | 一种化合物,及其在制备治疗癌症药物方面的应用 | |
CN111533735A (zh) | 氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
CN118005716B (zh) | 一种细胞毒素衍生物及制备方法与应用 | |
CN116768906B (zh) | 一种三并环化合物及其制备方法和应用 | |
CN117777049B (zh) | 一种噻唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用 | |
CN110590807B (zh) | 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用 | |
CN113956240B (zh) | 一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用 | |
CN112010864B (zh) | 血管内皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN111217821B (zh) | 系列二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法 | |
CN110294745B (zh) | 五元杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 | |
JP4328873B2 (ja) | 放射線増感剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |