CN117700470A - 一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途。本发明提供的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐是一类有效的IGF2BP2小分子抑制剂，对IGF2BP2具有明显的抑制活性，在蛋白酶水平上抑制RNA阅读子，修饰调控m6A水平，可用于治疗与IGF2BP2相关的疾病，如乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类灯盏花乙素衍生物及其在医药上的用途。
背景技术
N6-甲基腺苷(m6A)是真核RNA中最丰富的一种修饰，这是一种动态的可逆的RNA修饰，包括写入子、擦除子以及阅读子。m6A修饰在细胞周期调节、细胞分化、细胞状态改变、应激反应等中发挥着促进或阻碍的作用。越来越多研究发现，m6A修饰在肿瘤和癌症的发生发展中发挥着越来越多重要的调节作用，有潜力成为癌症的生物标志物。人胰岛素样生长因子2(IGF2)mRNA结合蛋白2(IGF2BP2)是一种调节多种生物过程的RNA结合蛋白。近年来，研究已经发现了IGF2BP2在多种生物学过程特别是在肿瘤中发挥许多作用并推测其发挥抗癌活性的机制。此外，靶向IGF2BP2或其下游机制作为一种治疗不同类型肿瘤的有效治疗方法也得到了广泛的关注。
IGF2BP2在乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤中的重要作用。因此，利用小分子抑制剂IGF2BP2的酶催化活性，可用于治疗与IGF2BP2蛋白功能失调相关的适应症。
目前，尚无高活性的IGF2BP2小分子抑制剂报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种灯盏花乙素衍生物。
本发明的另一目的是提供该灯盏花乙素衍生物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该灯盏花乙素衍生物的应用。
一种如通式(I)所示的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐：
R为单取代或多取代的氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1～C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、取代氨基，取代基是C1-C4烷基、烯丙基、甲基、三氟甲基或二氟甲基。
作为本发明的一种优选，R选自单取代或多取代的H、甲基、卤素、羟基、氨基。
本发明涉及的上述通式I化合物还可以以其盐的形式存在，它们在体内转化为式I化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域已知的工艺，将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
一种本发明所述的灯盏花乙素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向1,3,5-三甲氧基苯中，加入丙酮，水，铁氰化钾，过氧化氢，室温搅拌，经氧化反应得到化合物2；
(2)向化合物2中加入连二亚硫酸钠，水，经100℃加热得到化合物3；
(3)向化合物3中加入二氯甲烷，乙酸酐，三氟化硼乙醚，加热回流，经傅克酰基化反应得到化合物4；
(4)向化合物4中加入甲醇，脯氨酸，三乙胺，3-氟-4-甲氧基苯甲醛，室温搅拌，经迈克尔加成反应得到化合物6；
(5)向化合物6中加入DMSO，碘，加热搅拌，关环得到化合物7；
(6)向化合物7中加入二氯甲烷，三溴化硼，冰浴到室温反应得到化合物8；
(7)向化合物8中加入乙酸酐，乙酸钠，加热反应得到化合物9；
(8)向化合物9中加入乙腈，溴糖，碳酸钾，加热反应得到化合物11；
(9)向化合物11中加入丙酮，氢氧化钠，冰浴反应得到所示化合物12。
上述步骤(1)至(9)的反应路线以及化合物(1)至(12)的结构如下：
本发明所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备IGF2BP2抑制剂中的应用。
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病的药物中的用途。所述与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病为乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤。
一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括本发明所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐、其前药或其水合物或溶剂合物。
作为本发明的一种优选，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
有益效果：本发明提供的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐是一类有效的IGF2BP2小分子抑制剂，对IGF2BP2具有明显的抑制活性，在蛋白酶水平上抑制RNA阅读子，修饰调控m6A水平，可用于治疗与IGF2BP2相关的疾病，如乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、鼻咽癌等多种肿瘤。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
步骤1：合成化合物2
将化合物1(20.00g，118.91mmol)用100ml丙酮溶解，加入10ml水，加入铁氰化钾(2.35g，7.13mmol)，最后加入30％过氧化氢(41.46g，1.22mmol)，室温搅拌10h，TLC监测原料1反应完全，加入100ml水，继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼直至黄色，烘干后直接进行下一步。收率为99.50％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.22(s,2H),3.72(s，6H)。
步骤2：合成化合物3
向化合物2(19.90g，118.35mmol)加入200ml水，再加入连二亚硫酸钠(30.91g，177.52mmol)，100℃加热2h，TLC监测原料2反应完全，冷却至室温，有大量白色固体析出，过滤，烘干，直接进行下一步。
步骤3：合成化合物4
向化合物3(11.3g，66.41mmol)中加入100ml二氯甲烷，乙酸酐(54g，528.95mmol)，三氟化硼乙醚(33g，232.51mmol)，加热回流反应8h，TLC监测原料3反应完全，冷却至室温后，抽滤，烘干，得到黄色固体18.20g，收率90.73％。无需纯化，直接进行下一步。
步骤4：合成化合物6
向化合物4中依次加入100ml甲醇，化合物5(12.31g，90.39mmol)，脯氨酸(6.94g，60.26mmol)，三乙胺(12.20g，120.52mmol)，室温搅拌8h，TLC监测原料4反应完全，冷却至室温，加100ml水搅拌，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到黄色固体19.70g，收率87.79％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝15.7Hz,1H),7.39(d,J＝15.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),3.81(d,J＝2.7Hz,6H),3.72(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤5：合成化合物7
向化合物6中加入50ml二甲亚砜，碘(4.03g，15.87mmol)，110℃加热反应8h，TLC监测原料6反应完全，冷却至室温后，加入饱和亚硫酸钠水溶液50ml，继续搅拌30min，抽滤，烘干，柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到白色固体17.04g，收率87％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.09–8.00(m,2H),7.32(s,1H),7.16–7.08(m,2H),6.77(s,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.77(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤6：合成化合物8
向化合物7中加入50ml二氯甲烷，冰浴下加入10ml三溴化硼，体系稳定后移至室温搅拌6h，TLC监测原料7反应完全，冰浴下加入甲醇淬灭反应，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到黄色固体11.40g，收率86.56％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.84(s,1H),10.51(s,1H),10.35(s,1H),8.80(s,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),6.62(s,1H)。
步骤7：合成化合物9
向化合物8中加入50ml乙酸酐，乙酸钠(16.34g，199.13mmol)，80℃加热搅拌8h，TLC监测原料8反应完全，冷却至室温，加水，过滤，滤饼用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到白色固体17.9g，收率98.90％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.29–8.20(m,2H),7.94(s,1H),7.50–7.43(m,2H),7.05(s,1H),2.48–2.43(m,9H),2.41(s,3H)。
步骤8：合成化合物11
向化合物9中，依次加入50ml乙腈，四丁基溴化铵(15.24g，47.27mmol)，溴糖(31.29g，78.79mmol)，碳酸钾(16.33g，118.18mmol)，40℃加热反应8h，TLC监测原料9反应完全，过滤除去碳酸钾，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯溶解后，加水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到棕色固体，用乙醇重结晶后得到白色固体20.20g，收率70.38％。无需进一步纯化直接进行下一步。
步骤9：合成化合物C-1
向化合物11中加入55ml丙酮，冰浴下加入3M NaOH水溶液50ml，冰浴反应2h，TLC监测原料11反应完全，用3M HCl调PH至3-4，继续搅拌30min，有黄色固体析出，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到黄色固体6.32g，收率49.30％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.70(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.63(d,J＝15.2Hz,2H),5.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.52(dtt,J＝6.7,3.0,1.3Hz,2H),3.52–3.44(m,1H)。
实施例2
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-2为黄色固体。收率为70.98％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.89–7.83(m,2H),6.97(s,1H),6.93–6.87(m,2H),6.61(s,1H),5.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.51(dt,J＝3.1,1.6Hz,1H),3.52–3.44(m,1H).
实施例3
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-3为黄色固体。收率为69.81％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.23(m,2H),8.17(s,1H),7.46–7.38(m,2H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),5.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.09–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.52(dddd,J＝9.0,4.6,2.6,1.2Hz,2H),3.52–3.44(m,1H).
实施例4
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-4为黄色固体。收率为71.84％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.18–8.12(m,3H),7.62–7.56(m,2H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),5.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.92–4.87(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.90(dt,J＝8.7,2.5Hz,1H),3.57–3.49(m,2H),3.52–3.44(m,1H).
实施例5
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-5为黄色固体。收率为75.44％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.88–7.82(m,2H),7.63–7.57(m,2H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),5.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.51(dt,J＝2.9,1.5Hz,1H),3.52–3.44(m,1H).
实施例6
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-6为黄色固体。收率为72.98％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.75–7.69(m,2H),7.27–7.22(m,2H),6.97(s,1H),6.58(s,1H),5.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.90(dt,J＝8.7,2.5Hz,1H),3.52(dddd,J＝6.8,4.6,2.8,1.3Hz,2H),3.52–3.44(m,1H),2.39(d,J＝1.8Hz,1H).
实施例7
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-7为黄色固体。收率为73.87％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,2H),7.88(ddd,J＝9.1,5.0,1.9Hz,2H),7.71(ddd,J＝8.1,5.0,1.9Hz,2H),7.27(ddd,J＝9.2,8.0,5.0Hz,2H),6.97(s,2H),6.62(s,2H),5.21(d,J＝5.8Hz,2H),5.08–5.02(m,2H),4.93–4.86(m,2H),4.58–4.50(m,2H),3.93–3.87(m,2H),3.52(dddd,J＝9.0,4.6,2.6,1.3Hz,4H),3.52–3.47(m,1H),3.49–3.44(m,1H)。
实施例8
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-8为黄色固体。收率为81.23％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.00–6.95(m,2H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),5.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),4.93–4.86(m,1H),4.58–4.50(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.51(dt,J＝3.0,1.5Hz,1H),3.52–3.44(m,1H)。
实施例9
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-9为黄色固体。收率为86.33％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,2H),7.66(s,2H),7.41–7.36(m,4H),6.97(s,2H),6.64(s,2H),5.21(d,J＝5.8Hz,2H),5.08–5.02(m,2H),4.93–4.86(m,2H),4.58–4.50(m,2H),3.93–3.87(m,2H),3.56–3.50(m,2H),3.51(dt,J＝3.1,1.5Hz,2H),3.52–3.47(m,1H),3.49–3.44(m,1H).
实施例10
参考实施例1的制备方法进行合成。得化合物C-10为黄色固体。收率为88.11％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.97–7.91(m,2H),7.58–7.51(m,1H),7.54–7.47(m,2H),6.97(s,1H),6.58(s,1H),5.23–5.19(m,1H),5.09–5.02(m,1H),4.94–4.86(m,1H),4.57–4.50(m,1H),3.93–3.86(m,1H),3.51(dddd,J＝8.5,3.9,2.4,1.4Hz,2H),3.51–3.44(m,1H)。
实施例11、IGF2BP2蛋白的表达与纯化
IGF2BP2基因质粒从金斯瑞生物科技公司购买
实验步骤：
用重组质粒转染大肠杆菌BL21(DE3)菌株，37℃在无菌LB培养基中复苏菌体。挑去单克隆至10mL LB液体培养基(含50μg/mL卡那霉素，Amp)，37℃震荡培养(220rpm)过夜，转移至1L LB液体培养基(含50μg/mL卡那霉素，Amp)，37℃震荡培养(220rpm)6-8小时至OD600在0.6-0.8，降温至12℃，加入1mMIPTG(Merck)诱导表达16小时(180rpm)后收菌，于-80℃保存备用。
4g上步骤的菌泥加入40mL破菌裂解液，混匀后加入PMSF(碧云天)，超声裂解40分钟，裂解后的混合液经低温高速离心(10000rpm，20min，4℃)，取上清过滤(0.4μm微孔滤膜)，经AKTA pure25(GE Healthcare，Life Sciences)采用His柱分离纯化(平衡液：20mMpH8.0Tris-HCl,300mM NaCl,10mM咪唑；洗脱液：20mM pH8.0 Tris-HCl，300mM NaCl，500mM咪唑)，10％SDS-PAGE确认条带分子量及纯度，透析过夜(20mM pH8.0 Tris-HCl,300mMNaCl)。所得蛋白经BCA测定浓度后保存于-80℃备用。
2、基于荧光偏振(FP)测定化合物对IGF2BP2的抑制活性
本发明基于与IGF2BP2结合的一段荧光分子探针，作为研究灯盏花乙素竞争IGF2BP2与m6A核酸结合的方法，测定灯盏花乙素在不同浓度条件下的抑制率，进而计算IC50值。
所用器材和试剂如下：
本实验所用的仪器是SpectraMax Paradigm Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices)。所用蛋白为IGF2BP2(实验室自己表达和纯化的蛋白，序列为EQEIVNLFIPTQAVG AIIGKKGAHI KQLARFAGAS IKIAPAEGPD VSERMVIITG PPEAQFKAQG RIFGKLKEENFFNPKEEVKL EAHIRVPSST AGRVIGKGGK TVNELQNLTS AEVIVPRDQT PDENEEVIVR IIGHFFASQTAQRKIREIVQ QVKQQE)。所用探针为荧光标记的m6A-ssRNA(序列)所有待测化合物都配置成溶于DMSO的10mM母液。实验所用384孔黑板为Corning生产。
实验步骤：
测试终体积选择60μL，分别按20μL不同浓度的灯盏花乙素衍生物(灯盏花乙素衍生物使用两倍梯度稀释10-14个梯度，初始浓度为100μM)，20μL IGF2BP2蛋白(300nM，终浓度100nM)，20μL荧光探针(300nM，终浓度10nM)的顺序加入孔中。每次实验设置空白对照(40μLPH＝7.5Tris-HCl缓冲液+20μL 10nM荧光探针)和阴性对照(20μL PH＝7.5Tris-HCl缓冲液+20μL IGF2BP2蛋白+20μL 10nM荧光探针)。加完样后将384孔板用锡箔纸遮挡，在室温下摇床孵育1小时，使用SpectraMax Paradigm Multi-Mode Microplate Reader在激发波长485nm、发射波长为535nm的条件下读取荧光，计算mP值，利用以下公式计算抑制率后，再利用GraphPad Prism 5.0计算IC50值。
抑制率＝(灯盏花乙素衍生物组mP值-空白组mP值)/(阴性对照组mP值-空白组mP值)×100％
实验结果如表1所示，以不带荧光标记的m6A-ssRNA作为阳性对照，测试灯盏花乙素衍生物对IGF2BP2蛋白的IC50值。
表1本发明化合物对IGF2BP2蛋白的IC50值
| 化合物名称 | IGF2BP2抑制活性IC50(μM) |
| C-1 | 1.21 |
| C-2 | 2.22 |
| C-3 | 2.52 |
| C-4 | 4.61 |
| C-5 | 10.28 |
| C-6 | 12.84 |
| C-7 | 2.22 |
| C-8 | 4.77 |
| C-9 | 0.512 |
| C-10 | 10.85 |
由上表结果可知，本发明灯盏花乙素衍生物对IGF2BP2有明显的抑制活性，可作为IGF2BP2蛋白小分子抑制剂，抑制IGF2BP2与mRNA的结合。
综上所述，本发明提供的灯盏花乙素衍生物对IGF2BP2具有明显的抑制活性，为一种有效的IGF2BP2抑制剂。因此，灯盏花乙素衍生物可以用于制备治疗与IGF2BP2有关的临床病症的药物。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例以及表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上做出各种变化。
Claims (9)
1.一种如通式(I)所示的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐：
R为单取代或多取代的氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1～C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、取代氨基，取代基是C1-C4烷基、烯丙基、甲基、三氟甲基或二氟甲基。
2.根据权利要求1所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R选自单取代或多取代的H、甲基、卤素、羟基、氨基。
3.灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
4.一种权利要求1中所述的灯盏花乙素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向1,3,5-三甲氧基苯中，加入丙酮，水，铁氰化钾，过氧化氢，室温搅拌，经氧化反应得到化合物2；
(2)向化合物2中加入连二亚硫酸钠，水，经100℃加热得到化合物3；
(3)向化合物3中加入二氯甲烷，乙酸酐，三氟化硼乙醚，加热回流，经傅克酰基化反应得到化合物4；
(4)向化合物4中加入甲醇，脯氨酸，三乙胺，3-氟-4-甲氧基苯甲醛，室温搅拌，经迈克尔加成反应得到化合物6；
(5)向化合物6中加入DMSO，碘，加热搅拌，关环得到化合物7；
(6)向化合物7中加入二氯甲烷，三溴化硼，冰浴到室温反应得到化合物8；
(7)向化合物8中加入乙酸酐，乙酸钠，加热反应得到化合物9；
(8)向化合物9中加入乙腈，溴糖，碳酸钾，加热反应得到化合物11；
(9)向化合物11中加入丙酮，氢氧化钠，冰浴反应得到所示化合物12。
上述步骤(1)至(9)的反应路线以及化合物(1)至(12)的结构如下：
5.权利要求1-3中任一项所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备IGF2BP2抑制剂中的应用。
6.权利要求1-3中任一项所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的应用，所述与IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病为乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病或鼻咽癌。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包括权利要求1-3中任一项所述的灯盏花乙素衍生物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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