CN117679387A - 一种多不饱和脂肪酸软胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多不饱和脂肪酸软胶囊及其制备方法和应用。高纯度的二十碳五烯酸乙酯比混合的Ω‑3酸乙基酯更容易氧化降解。本发明加入抗氧化剂，防止内容物不稳定，发生氧化降解；本发明优化包裹脂肪酸的胶囊壳，通过使用抗交联性质的明胶，调整非吸湿性增塑剂和吸湿性增塑剂的比例来阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化。本发明提供的多不饱和脂肪酸软胶囊，胶囊内容物稳定，胶囊壳塑形能力增强，外观整洁，胶囊崩解容易，适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多不饱和脂肪酸软胶囊及其制备方法和应用。
背景技术
随着饮食结构的变化以及生活节奏的加快，人们患有心血管疾病的风险正日益加剧。据不完全统计，单独在美国就有超过七千万的人患心血管疾病或病症，包括但不限于高血压、冠心病、血脂异常、充血性心脏衰竭和中风，严重影响了人们的生活质量和生命健康安全。
据有关报道，ω-3脂肪酸酯是治疗或预防心血管疾病的有效成分之一，其中起主要作用的包括二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物，例如二十碳五烯酸乙基酯(EPA-E)。持田公司TM最早上市的高纯度EPA-E软胶囊商品名为Epadel，用于治疗高脂血症和改善闭塞性动脉硬化症伴随的溃疡、疼痛及冷感，并显示具有良好的临床效果。
然而，ω-3脂肪酸酯存在极易被氧化的问题。现有技术中，为了解决这一问题，往往会在胶囊壳中添加化学改性的明胶如琥珀酸化/琥珀酰化的明胶用于包囊活性填充成分，但是这种改性明胶在除日本以外的其它市场没有被批准。
Amarin制药公司开发了一种高纯度的稳定的EPA-E组合物，其专利文献CN102458109A公开了含有选自非改性明胶的成膜材料、选自烷撑二醇、甘油、山梨醇的吸湿性增塑剂以及选自木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇的非吸湿性增塑剂的EPA-E软胶囊。其使用的明胶为普通明胶。
CN1929824B公开了一种包含A型明胶的ω-3脂肪酸软胶囊，其中A型明胶可以来自猪或者牛，该文献认为仅通过改变明胶的种类就能够减慢胶囊的硬化速度同时提高崩解性能，教导了不使用B型明胶，但其并未考虑增塑剂对胶囊崩解性能的影响，同时也未考虑和解决胶囊壳中高纯度EPA-E极易被氧化的问题。
CN101801416A也公开了一种含有ω-3脂肪酸的无缝胶囊，该胶囊壳含有明胶和增塑剂且不含有界面张力调节剂或凝胶化促进剂，其使用的明胶来源于猪皮，而猪皮明胶大多是A型存在，未考虑和解决胶囊壳中高纯度EPA-E极易被氧化的问题。
CN113559079B公开了一种软胶囊，包含有二十碳五烯酸，甘油和山梨醇、B型明胶，所述B型明胶来自牛骨。增塑剂仅选择吸湿性增塑剂，未选择非吸湿性增塑剂，囊壳塑性不够强。
CN105434393B公开了一种包含ω-3多不饱和脂肪酸的软胶囊药物组合物，包含分EPA和DHA，以中链甘油三酸酯和大豆磷脂两种成分作为润滑剂涂布于胶囊壳内层，胶囊壳中含有明胶、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甘露醇、甘油和水、明胶为A型明胶或者B型明胶，胶囊壳中还含有遮光剂、抗氧剂或着色剂。该制剂成分过于复杂，增加了工业化大规模制备的成本和难度。润滑剂涂布于胶囊壳内层，可能对于-3多不饱和脂肪酸的软胶囊药物组合物存在影响。
另外以上现有技术选择均为A型或B型明胶，未优化在放置过程中明胶囊壳发生交联反应以及明胶与多不饱和脂肪酸发生作用导致囊壳硬化的影响。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种多不饱和脂肪酸软胶囊及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：一种多不饱和脂肪酸软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊壳，所述胶囊内容物为多不饱和脂肪酸和BHT，所述胶囊壳包含囊壳基质、增塑剂和溶剂，其中多不饱和脂肪酸按总脂肪酸重量计含有90％以上的二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)，囊壳基质选用的为具备抗交联性质的明胶。
优选地，所述具备抗交联性质的明胶为AB8ST型明胶。
优选地，所述多不饱和脂肪酸还包括0～10％的除EPA-E之外的脂肪酸，包括亚麻酸(LA)或其衍生物如乙基-亚麻酸、花生四烯酸(AA)或其衍生物如乙基-AA、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物如乙基-DHA、α-亚麻酸(ALA)或其衍生物如乙基-ALA、十八碳四烯酸(STA)或其衍生物如乙基-STA、二十碳三烯酸(ETA)或其衍生物如乙基-ETA和/或二十碳二碳五烯酸(DPA)或其衍生物如乙基-DPA。
优选地，所述多不饱和脂肪酸为纯的二十碳五烯酸乙基酯。
优选地，所述多不饱和脂肪酸与BHT的重量比为999:1。
优选地，所述增塑剂包括吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂的重量比例为9：1至9.5：1。
优选地，所述吸湿性增塑剂选自甘油或葡聚糖，优选为甘油。
优选地，非吸湿性增塑剂选自木糖醇、甘露醇、山梨聚糖，优选为甘露醇。
优选地，所述溶剂选自水。
一种多不饱和脂肪酸软胶囊，按重量份数计包括以下组分：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的具备抗交联性质的明胶；121重量份的甘油；13重量份的甘露醇；40重量份水。
本发明另一方面，提供了上述多不饱和脂肪酸软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化明胶、甘油、甘露醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥。
本发明的第三目的还在于，提供所述多不饱和脂肪酸软胶囊在制造用于在治疗或预防心血管相关的疾病的药品中的应用。
术语“心血管相关疾病”指心脏或血管(即，动脉和静脉)的任何疾病或病症或其任何症状。在本文术语“心血管相关疾病”指心脏或血管(即，动脉和静脉)的任何疾病或病症或其任何症状或引起或促进心血管疾病的任何疾病或状况。心血管相关疾病的非限制性实例包括：急性心肌缺血事件，急性心肌梗死，绞痛，心绞痛，心律失常，房颤(atrialfibrillation)，动脉硬化症，动脉纤维性颤动(arterial fibrillation)，心功能不全，心血管疾病，慢性心力衰竭，慢性稳定型心绞痛，充血性心脏衰竭，冠状动脉性疾病，冠心病，深静脉血栓，糖尿病，糖尿病(diabetes mellitus)，糖尿病神经病变，糖尿病患者中的舒张功能不全，水肿，原发性高血压，最终肺部栓塞，脂肪肝疾病，心脏疾病，心力衰竭，纯合性家族高胆固醇血症(HoFH)，纯合性家族谷固醇血症，高胆固醇血症，高脂血症，在艾滋病毒阳性对象中高脂血症，高血压，高甘油三酯血症，在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症，低血压，代谢综合征，混合性血脂异常，中度至轻度心力衰竭，心肌梗死，肥胖管理(obesity management)，阵发性心房颤动/房颤/fibrulation/扑动，阵发性室上性心动过速(PSVT)，特别严重或快速病发作水肿，血小板聚集，原发性高胆固醇血症，原发性高脂血症，肺动脉高压，肺部高血压，复发性血液动力学不稳定的室性心动过速(VT)，复发性的心室心律失常，复发性心室颤动(VF)，破裂性动脉瘤，谷固醇血症，中风，室上性心动过速，症状性房颤/扑动，心动过速，n型糖尿病，血管疾病，静脉血栓栓塞，心室心律失常，以及其它心血管事件。
进一步的，本发明治疗和/或预防心血管相关疾病，其中所述心血管相关疾病选自由以下疾病组成的组：动脉硬化症、谷固醇血症、高胆固醇血症、高血压和静脉血栓栓塞。
本发明的有益效果：高纯度的二十碳五烯酸乙基酯比混合的Ω-3酸乙基酯更容易氧化降解。本发明加入抗氧化剂，防止内容物不稳定，发生氧化降解；本发明优化包裹脂肪酸的胶囊壳，通过使用抗交联性质的明胶，调整非吸湿性增塑剂和吸湿性增塑剂的比例来阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化。本发明提供的多不饱和脂肪酸软胶囊，胶囊内容物稳定，胶囊壳塑形能力增强，外观整洁，胶囊崩解容易，适用于工业生产。
附图说明
图1：实施例1的0天及稳定性样品流通池溶出结果
图2：实施例2的0天及稳定性样品流通池溶出结果
图3：实施例3的0天及稳定性样品流通池溶出结果
图4：实施例4的0天及稳定性样品流通池溶出结果
图5：实施例5的0天及稳定性样品流通池溶出结果
图6：对比例1的0天及稳定性样品流通池溶出结果
图7：对比例2的0天及稳定性样品流通池溶出结果
图8：对比例3的0天及稳定性样品流通池溶出结果
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的本领域技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
“基线过氧化值”和“第二过氧化值”可以通过使用U.S.或PhEur或JP药典方法。
流通池检测：取本品胶囊，以含4％浓度曲拉通X-100和胃蛋白酶(≥120k/L)的0.01N盐酸溶液为溶出介质，溶出条件为流通池22.6mm标准池，温度37.0±0.5℃，介质体积900ml，流速4mL/min进行实验，分别在10、15、20、30、45、60、90、120、150、180min时间点取样并补充等量等温介质。
实施例1
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT。
胶囊壳组成：326重量份的明胶；121重量份的甘油；13重量份的甘露醇；40重量份的溶剂如水。
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化明胶、甘油、甘露醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
60℃测定胶液粘度；干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表1。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图1。
实施例2
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的明胶；121重量份的甘油；13重量份的木糖醇；40重量份的溶剂如水。
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化明胶、甘油、木糖醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表1。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图2。
实施例3
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的明胶；121重量份的甘油；13重量份的赤藓糖醇；40重量份的溶剂如水。
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化明胶、甘油、赤藓糖醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表1。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图3。
实施例4
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的明胶；130重量份的甘油；4重量份的甘露醇；40重量份的溶剂如水。
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化明胶、甘油、甘露醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表1。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图4。
实施例5
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的明胶(普通明胶，不具备抗交联作用)；121重量份的甘油；13重量份的甘露醇；40重量份的溶剂如水
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化普通明胶、甘油、甘露醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表1。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图5。
对比例1
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；0.5重量份的BHT；
胶囊壳组成：286重量份的明胶；121重量份的甘油；53重量份的甘露醇；40重量份的溶剂如水。
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化明胶、甘油、甘露醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表1。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图6。
对比例2
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的A型明胶；121重量份的甘油；13重量份的甘露醇；40重量份的溶剂如水
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化A型明胶、甘油、甘露醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表2。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图7。
对比例3
制剂处方组成每1粒软胶囊中组分含量：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的B型明胶；121重量份的甘油；13重量份的山梨醇；40重量份的溶剂如水
制备过程：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化A型明胶、甘油、山梨醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥；
干燥完成胶囊测定崩解时限；温度40℃，湿度75％RH放样1个月、3个月检测过氧化值。结果参见下表2。0天与稳定性样品进行流通池检测，结果参见图8。
表1
表2
结论：稳定性结果显示，相对于普通明胶、A型明胶、B型明胶，选用具备抗交联性质的明胶，样品外观及崩解在温度40℃，湿度75％RH放样后变化不大；过氧化值与有关物质较稳定。相较于赤藓糖醇和木糖醇，非吸湿性增塑剂选择甘露醇时稳定性结果更优；较于实施例4，实施例1选择9：1至9.5：1的吸湿性增塑剂：非吸湿性增塑剂的重量比稳定性结果更优。
流通池检测结果显示，相对于普通明胶、A型明胶、B型明胶，选用具备抗交联性质的明胶，样品流通池溶出结果的稳定性较好；相较于赤藓糖醇和木糖醇，非吸湿性增塑剂选择甘露醇时溶出结果波动范围较小；相较于实施例4，实施例1选择9：1至9.5：1的吸湿性增塑剂：非吸湿性增塑剂的重量比在温度40℃，湿度75％RH放样后变化不大，结果较好。
Claims (10)
1.一种多不饱和脂肪酸软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊壳，所述胶囊内容物为多不饱和脂肪酸和BHT，所述胶囊壳包含囊壳基质、增塑剂和溶剂，其中多不饱和脂肪酸按总脂肪酸重量计含有90～100％的二十碳五烯酸乙基酯，囊壳基质选用的为具备抗交联性质的明胶。
2.根据权利要求1所述的多不饱和脂肪酸软胶囊，其特征在于所述具备抗交联性质的明胶为AB8ST型明胶。
3.根据权利要求1所述的多不饱和脂肪酸软胶囊，其特征在于，所述多不饱和脂肪酸按总脂肪酸重量计含有0～10％的除二十碳五烯酸乙基酯之外的脂肪酸，选自亚麻酸(LA)或其衍生物、花生四烯酸(AA)或其衍生物、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物、α-亚麻酸(ALA)或其衍生物、十八碳四烯酸(STA)或其衍生物、二十碳三烯酸(ETA)或其衍生物或二十碳二碳五烯酸(DPA)或其衍生物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的多不饱和脂肪酸软胶囊，其特征在于，所述多不饱和脂肪酸按总脂肪酸重量计含有0～10％的除二十碳五烯酸乙基酯之外的脂肪酸，选自乙基-亚麻酸、乙基-AA、乙基-DHA、乙基-ALA、乙基-STA、乙基-ETA和乙基-DPA中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的多不饱和脂肪酸软胶囊，其特征在于，所述多不饱和脂肪酸与BHT的重量比为999:1。
6.根据权利要求3所述的多不饱和脂肪酸软胶囊，其特征在于，所述增塑剂包括吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂的重量比例为9：1至9.5：1。
7.根据权利要求3所述的多不饱和脂肪酸软胶囊，其特征在于，所述吸湿性增塑剂选自甘油或葡聚糖，优选为甘油；所述非吸湿性增塑剂选自木糖醇、甘露醇、山梨聚糖，优选为甘露醇；所述溶剂选自水。
8.一种多不饱和脂肪酸软胶囊，按重量份数计包括以下组分：
胶囊内容物：999重量份的二十碳五烯酸乙基酯；1重量份的BHT；
胶囊壳组成：326重量份的具备抗交联性质的明胶；121重量份的甘油；13重量份的甘露醇；40重量份水。
9.权利要求1所述的多不饱和脂肪酸软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(a)将处方量的二十碳五烯酸乙基酯和BHT混合；
(b)75℃熔化明胶、甘油、甘露醇、水；抽真空25min；
(c)步骤(b)得到的胶液55℃静置保温过夜；将胶液倒入胶囊外壳模具中，经过一定时间的冷却和凝固，胶囊外壳制备完成；
(d)将胶囊内容物灌封入软胶囊；
(e)自然干燥。
10.权利要求1所述多不饱和脂肪酸软胶囊在制造用于在治疗或预防心血管相关的疾病的药品中的应用。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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