CN117677434A - 用于制造脂质纳米粒子的芯片、包括其的脂质纳米粒子制造系统及脂质纳米粒子制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于制造脂质纳米粒子的芯片，包括：第一原料供应流路；第二原料供应流路；以及搅拌部，其与所述第一原料供应流路和所述第二原料供应流路连接，并混合通过所述第一原料供应流路供应的第一原料和通过所述第二原料供应流路供应的第二原料。所述搅拌部包括：第一稳定化部；以及第一混合部，其与所述第一稳定化部连接，并且使所述第一原料和所述第二原料相互混合。所述第一原料与所述第二原料的混合在所述第一混合部中进行得比在所述第一稳定化部中进行得多。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制造脂质纳米粒子的芯片、包括所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的脂质纳米粒子制造系统及脂质纳米粒子制造方法，更详细地，涉及一种用于制造包括mRNA等有效成分的脂质纳米粒子的用于制造脂质纳米粒子的芯片、包括所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的脂质纳米粒子制造系统及包括所述有效成分的脂质纳米粒子制造方法。
背景技术
mRNA(messenger RNA，信使RNA)是合成蛋白质前的阶段的物质，含有遗传信息。mRNA可以接近多种治疗剂，能够用作预防用或治疗用疫苗，缺失的蛋白质也可以通过mRNA进行合成。与DNA相比，mRNA治疗剂的优点在于，无需被传递到细胞核，也不会插入到基因组中，因此不会引起永久性遗传疾病，从而安全性高。此外，连蛋白质治疗剂无法接近的细胞内部的缺失的蛋白质也可以合成为mRNA。根据表达的蛋白质，mRNA可以具有多种大小，并以单链存在。由DNA制成的mRNA从细胞核出来，进入细胞质，与活染色体相遇并产生蛋白质。mRNA作为下一代基因治疗剂而备受关注，但众所周知，由于其是单链，稳定性很低，在血液中很快就被核酸分解酶快速分解，并通过肾脏快速排出体外，不但如此，由于带较强的负电荷，因此不易通过细胞膜。
在利用包括核酸在内的阴离子性药物的治疗中，安全高效的药物传递技术已被研究很长时间，并且已开发多种载体和传递技术。当前，多样化地进行对将mRNA封装到脂质纳米粒子(Lipid Nanoparticle)中传递的方式的mRNA疫苗相关的研究，并持续进行对其的批量生产系统的研究。
近来，在制药、疫苗、DDS(drug delivery system)等领域中，将mRNA封装到脂质纳米粒子(Lipid Nanoparticle)中来传递的方式备受关注，但在批量生产制造方面存在困难。有一种在大型容器中产生暖流以进行混合、稀释、浓缩的批量制作方式，但存在难以获取所制造的脂质纳米粒子的均匀的品质，并且难以控制制造工艺的问题。
另一方面，作为解决这种问题的努力，正研究利用芯片形式的混合器制造纳米脂质粒子的方式，但由于流体流动特性的解析的难度，在制造更高效和高品质的纳米脂质粒子方面存在困难。
现有技术文献
专利文献US10,835,878
发明内容
技术问题
因此，本发明的技术问题着眼于上述方面，本发明的目的在于提供一种用于制造脂质纳米粒子的用于制造脂质纳米粒子的芯片。
本发明的另一目的在于，提供一种包括所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的脂质纳米粒子制造系统。
本发明的又一目的在于，提供一种脂质纳米粒子制造方法。
技术方案
用于实现上述本发明的目的的一实施例的用于制造脂质纳米粒子的芯片包括：第一原料供应流路；第二原料供应流路；以及搅拌部，其与所述第一原料供应流路和所述第二原料供应流路连接，并混合通过所述第一原料供应流路供应的第一原料和通过所述第二原料供应流路供应的第二原料。所述搅拌部包括：第一稳定化部；以及第一混合部，其与所述第一稳定化部连接，并且使所述第一原料和所述第二原料相互混合。所述第一原料与所述第二原料的混合在所述第一混合部中进行得比在所述第一稳定化部中进行得多。
在本发明的一实施例中，所述第一稳定化部可以包括：左侧稳定化流路，其具有第一宽度，并且具有第一长度；以及右侧稳定化流路，其具有所述第一宽度，且具有所述第一长度。
在本发明的一实施例中，所述第一稳定化部的所述左侧稳定化流路与右侧稳定化流路可以相互对称地形成椭圆形或圆形。
在本发明的一实施例中，所述第一混合部可以包括具有第二宽度的左侧混合流路、以及具有第三宽度的右侧混合流路，所述第二宽度与所述第三宽度彼此不同。
在本发明的一实施例中，所述第一混合部的所述左侧混合流路与右侧混合流路可以形成椭圆形或圆形。
在本发明的一实施例中，所述第一稳定化部可以与所述第一原料供应流路及所述第二原料供应流路连接。
所述第一原料依次流经所述第一原料供应流路、所述第一稳定化部以及所述第一混合部，所述第二原料依次流经所述第二原料供应流路、所述第一稳定化部以及所述第一混合部，在所述第一原料和所述第一原料形成的界面进行所述第一原料与所述第二原料的混合，并且所述第一原料与所述第二原料的混合在所述第一混合部中进行得比在所述第一稳定化部中进行得多。
在本发明的一实施例中，所述第一混合部可以与所述第一原料供应流路及所述第二原料供应流路连接，所述第一原料依次流经所述第一原料供应流路、所述第一混合部以及所述第一稳定化部，所述第二原料依次流经所述第二原料供应流路、所述第一混合部以及所述第一稳定化部。
在本发明的一实施例中，所述混合部还可以包括：第二稳定化部，其与所述第一混合部连接；以及第二混合部，其与所述第二稳定化部连接。
用于达成上述本发明的目的的一实施例的脂质纳米粒子制造系统包括：第一原料供应部，其供应第一原料；第二原料供应部，其供应第二原料；用于制造脂质纳米粒子的芯片，其包括搅拌部，该搅拌部混合所述第一原料和所述第二原料以形成混合液；以及脂质纳米粒子获取部，其获取由所述用于制造脂质纳米粒子的芯片制造的脂质纳米粒子。所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的所述搅拌部包括：第一稳定化部；以及第一混合部，其与所述第一稳定化部连接，并且使所述第一原料和所述第二原料相互混合。
在本发明的一实施例中，所述第一稳定化部可以包括：左侧稳定化流路，其具有第一宽度，并且具有第一长度；以及右侧稳定化流路，其具有所述第一宽度，且具有所述第一长度。所述第一混合部可以包括具有第二宽度的左侧混合流路、以及具有第三宽度的右侧混合流路，所述第二宽度与所述第三宽度彼此不同。
用于达成上述本发明的目的的一实施例的脂质纳米粒子制造方法包括：准备包括有效成分的第一原料和包括脂质(lipid)的第二原料的步骤；混合所述第一原料和所述第二原料以形成包括所述有效成分的脂质纳米粒子的步骤；以及将包括所述脂质纳米粒子的溶液过滤并填充到单独的容器以制造最终产品的后处理步骤。其中，形成所述脂质纳米粒子的步骤在形成有流路的用于制造脂质纳米粒子的芯片(chip)上进行，并且，所述方法还包括：所述第一原料和第二原料通过具有彼此相同的宽度和长度的左侧稳定化流路和右侧稳定化流路的稳定化部的稳定化步骤；以及所述第一原料和第二原料通过具有彼此不同的宽度的左侧混合流路和右侧混合流路的混合部以相互混合的混合步骤。
在本发明的一实施例中，所述稳定化部的所述左侧稳定化流路和所述右侧稳定化流路可以彼此对称地形成椭圆形或圆形。所述混合部的所述左侧混合流路和所述右侧混合流路可以形成椭圆形或圆形。
在本发明的一实施例中，所述稳定化步骤和所述混合步骤可以交替地重复至少两次。
发明的效果
本发明的实施例的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部包括彼此交替地配置的稳定化部和混合部。根据所述稳定化部和所述混合部的流路设计，可以更稳定且有效地制造高品质的纳米脂质粒子。
但是，本发明的效果不限于上述效果，可以在不脱离本发明的思想和领域的范围内多样化地扩展。
附图说明
图1是本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的示意图。
图2是详细示出图1的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部的图。
图3是用于说明图2的搅拌部中的流体流动的图。
图4是详细示出本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部的图。
图5是示出本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的图。
图6是示出对本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的流体流动进行模拟和实验的结果的图。
图7是用于说明图6的实验的混合效率(Mixing Index)计算的图。
图8是示出对本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部长度所对应的混合程度进行模拟和实验的结果的图表。
图9是示出本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造方法的流程图。
图10是详细示出图9的脂质纳米粒子制造方法的在芯片上制造脂质纳米粒子的步骤的流程图。
具体实施方式
下面参照附图更详细地描述本发明的优选实施例。
本发明可以进行多种变更并且可以具有多种形态，将在附图中例示出特定实施例并在正文中进行详细描述。但是，这并不旨在将本发明限定于特定的公开形态，应理解为包括落入本发明的思想和技术范围内的所有变更、等同物乃至替代物。
图1是本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的示意图。
参照图1，所述脂质纳米粒子制造系统包括：包括mRNA的第一原料供应部10、包括脂质(Lipid)的第二原料供应部20、脂质纳米粒子获取部30、以及用于制造脂质纳米粒子的芯片100。
所述第一原料供应部10储存第一原料并向所述用于制造脂质纳米粒子的芯片100提供所述第一原料。所述第一原料可以是包括mRNA的溶液。例如，所述第一原料可以包括mRNA和水，但不限于此。例如，除了mRNA外，所述第一原料还可以包括miRNA、siRNA、DNA等核酸或CRISPR等的多种形态的有效成分。
所述第二原料供应部20存储第二原料，并向所述用于制造脂质纳米粒子的芯片100提供所述第二原料。所述第二原料可以是包括脂质(Lipid)的溶液。例如，所述第二原料可以包括脂质和乙醇。
所述用于制造脂质纳米粒子的芯片100可以通过混合所述第一原料和所述第二原料来制造包括mRNA的脂质纳米粒子溶液。
所述用于制造脂质纳米粒子的芯片100可以包括第一原料供应流路110、第二原料供应流路120、搅拌部200、以及脂质纳米粒子获取流路130。
所述第一原料供应流路110可以从所述第一原料供应部10接收所述第一原料并将其传递至所述搅拌部200。所述第二原料供应流路120可以从所述第二原料供应部20接收所述第二原料并将其传递至所述搅拌部200。
所述搅拌部200可以与所述第一原料供应流路110及第二原料供应流路120连接，并混合所述第一原料和所述第二原料以制造包括脂质纳米粒子的混合液。所述搅拌部110可以使用混沌混合器(chaotic mixer)、人字形混合器(herringbone mixer)等通常在微通道(microchannel)内较多地使用的微细流体混合器(microfluidic mixer)。此时，提供流路内的所述第一原料和所述第二原料的混合，可以在两种流体的界面制造包括脂质以及通过mRNA的自组装(self-assembly)形成的脂质纳米粒子的混合液。
所述搅拌部200可以包括相互交替配置的至少一对稳定化部及混合部。为了使所述第一原料的有效成分被所述第二原料的脂质包围而形成包括有效成分的高品质的脂质纳米粒子，除了溶液(第一原料和第二原料)之间的混合外，还有溶液间的接触面的面积、形态、周边溶液的流动等也都会差生影响，因此需要为此的最优的设计，本发明的实施例通过如上述将所述搅拌部200配置为包括至少一对稳定化部和混合部来实现了这一点。关于所述搅拌部200，将在对图2的描述中详细后述。
所述脂质纳米粒子获取流路130与所述搅拌部200连接，所述脂质纳米粒子获取部30可以通过所述脂质纳米粒子获取流路130获取包括在所述搅拌部中形成的所述脂质纳米粒子的混合液。
之后，根据需要稀释或浓缩所述混合溶液来形成期望的浓度的脂质纳米粒子溶液后，可以通过对包括所述脂质纳米粒子的溶液进行过滤并填充到单独的容器来制造最终产品。
所述用于制造脂质纳米粒子的芯片100可以具有用于在内部形成流路的多种结构，例如，可以具有凹槽包括第一基板、以及接合到所述第一基板上的第二基板的结构。
图2是详细示出图1的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部的图。
所述搅拌部200可以包括合并部202、第一稳定化部210、第一混合部220、第二稳定化部230、第二混合部240、以及排出部204。
所述合并部202是第一原料供应流路(图1的110)与第二原料供应流路(图1的120)合并的位置。所述第一稳定化部210可以连接到所述合并部202。
所述第一稳定化部210可以包括具有第一宽度w1且具有第一长度的左侧稳定化流路212、以及具有所述第一宽度w1且具有所述第一长度的右侧稳定化流路214。相应地，所述第一稳定化部220的所述左侧稳定化流路212与右侧稳定化流路214可以以第二方向D2为基准彼此对称地形成椭圆形或圆形。在所述合并部202开始混合所述第一原料和所述第二原料，使得在混合界面通过自组装形成的脂质纳米粒子能够以可以具有充分的结构形成时间的方式通过所述第一稳定化部220的流路。
所述第一混合部220与所述第一稳定化部210连接。所述第一混合部220包括具有第二宽度w2的左侧混合流路222、以及具有第三宽度w3的右侧混合流路224，并且所述第二宽度w2与所述第三宽度w3彼此不同。相应地，所述第一混合部220的所述左侧混合流路222和右侧混合流路224可以形成非对称的椭圆形或圆形。所述第一原料与所述第二原料的混合可以在所述第一混合部220中进行得比在所述第一稳定化部210中进行得多。
所述第二稳定化部230与所述第一混合部220连接。所述第二稳定化部230可以包括具有所述第一宽度w1且具有所述第一长度的左侧稳定化流路232、以及具有所述第一宽度w1且具有所述第一长度的右侧稳定化流路234。相应地，所述第二稳定化部230的所述左侧稳定化流路232和右侧稳定化流路234可以彼此对称地形成椭圆形或圆形。在所述第一混合部220中，在流体的混合界面通过自组装形成的脂质纳米粒子能够以可以具有充分的结构形成时间的方式通过所述第二稳定化部230的流路。
所述第二混合部240与所述第二稳定化部230连接。所述第二混合部240可以包括具有所述第三宽度w3的左侧混合流路242、以及具有所述第二宽度w2的右侧混合流路244。相应地，所述第二混合部240的所述左侧混合流路242和右侧混合流路244可以形成非对称的椭圆形或圆形，可以呈与所述第一混合部220的形状对称的形状。所述第一原料与所述第二原料的混合可以在所述第二混合部240中进行得比在所述第二稳定化部230中进行得多。
所述排出部204可以与所述第二混合部240连接，并与脂质纳米粒子获取流路(图1的130)连接。
在本实施例中，所述搅拌部200包括两对交替地配置的稳定化部和混合部，但不限于此。例如，可以是更多数量的稳定化部和混合部相互交替地配置，或者混合部先于稳定化部配置等多种结构。
图3是用于说明图2的搅拌部中的流体流动的图。
通常，纳米脂质粒子是通过在彼此不同的两种溶液(water base(水基)，oil base(油基))的混合过程中产生的溶液间接触面(Interfacial Area)使得粒子被结构化的自组装过程(Self-Assembly process)生成的。在设计采用微流体(Microfluidic)技术的用于制造纳米脂质粒子的芯片时的主要因素有：a)所采用的溶液的流量；b)将内部溶液的惯性(Inertial)和粘性(Viscous)产生的相对的力的力学关系用无量纲数定量化的雷诺数(Reynolds Number)；c)分析由于在接触面产生的溶液间的浓度和溶液流体的流动引起的运动量差异而发生的扩散(Diffusion)现象等。
此外，可以考虑作为水基(Water base)和油基(Oil base)溶液的供应比的流量比(Flow Rate Ratio，FRR)和总流量(Total Flow Rate，TFR)的流量条件。FRR为两种溶液各自的比率，被定义为并且两种溶液的流量(Flow Rate)的总和被定义为TFR。根据FRR和TFR的值，两种溶液间的接触面的产生程度及接触面上的浓度差发生变化，因此应考虑到所述用于制造纳米脂质粒子的芯片的设计中。
通过无量纲雷诺数(Reynolds Number)，可以预想用于制造纳米脂质粒子的芯片的通道(流路)内部的溶液的混合及接触面的产生程度。从所述通道内部的流动导出雷诺数(Re)的方式如下面的<数学式.1>所示。
<数学式.1>(通道内部的雷诺数(Reynold Number)计算式)
ρ为内部溶液的密度；Umean为溶液的平均速度；Dh为水利地反映通道内部的直径的特性的直径(Hydraulic Diameter)；μ为溶液的粘性系数。通常，当雷诺数为2,300以下时，该溶液的流动可以被定义为层流(Laminar Flow)；当雷诺数高于2,300时，经过渡流(Transition Flow)最终形成湍流(Turbulent Flow)。从上述变量可以确认到，适当地调整并协调惯性和粘性的比率的无量纲雷诺数，并通过内部溶液的平流(Advection)程度以及接触面上的浓度差引起的扩散和运动量的扩散(Momentum Diffusion)对溶液内部的纳米脂质粒子的自组装(Self-Assembly)产生积极的影响，从而能够有效地制造高品质的纳米脂质粒子。根据所述审查，考虑对应于流量条件的雷诺数的平流(Advection)程度和运动量的扩散(Momentum Diffusion)产生的影响以及浓度差引起的扩散产生的影响的关系设计了纳用于制造米脂质粒子的芯片的通道。
另一方面，反映了通道内部直径的特性的水利学直径(Hydraulic Diameter)对雷诺数的调整和协调产生重要的影响，并且所述水力学直径可以在通道内部填满溶液的假设下通过下面的<数学式.2>计算。
(圆形通道截面，直径D)
(正方形通道截面，边a)
(矩形通道截面，底边a，高度b)
<数学式.2>(对应于通道内部截面积的水力学直径(Hydraulic Diameter)计算式)
不仅如此，雷诺数还与内部溶液、流体的特性密切相关。尤其，密度和粘性是需要考虑的一个因素。根据FRR，混合的程度不同，但基本上可以视为水基(Water Base)和油基(Oil Base)的混合溶液，由于水与油的溶液间的混合程度(miscibility)差，因此在混合的比率、对应于FRR的混合溶液的粘性上显示出较大的差异。当使用在纳米脂质粒子的制造中广泛使用的醇和水时，对应于水与乙醇的混合程度的粘性的变化可以如下面的<表.1>所示参考Khattab,I的研究。
<表.1>(对应于混合溶液的乙醇摩尔分数(Mole fraction(x2))的密度(ρ)、粘性(μ)、表面张力(σ)、以及摩尔体积(Molar Volume(V))的变化测量值(Exp)和计算值(Cal))
在常温(Room Temperature，298K)下未混有乙醇的水的情况下，粘性(μ)具有计算值0.8914mPa·s、以及测量值0.8914mpa·s，在纯乙醇的情况下，计算值1.099mpa·s、以及测量值1.099mpa·s。但是，由于水和乙醇的低混合程度(miscibility)而在混合时产生的纳米尺寸的粒子(particle)，在粘性值为乙醇摩尔分数(mole fraction)0.316的情况下，以计算值2.161mpa·s、测量值2.423mpa·s显示出较大的差。因此，只有通过细致地分析FRR和与其对应的粘性变化的程度进行更准确的雷诺数的计算才能设计最优化的纳用于制造米脂质粒子的芯片的通道。
另一方面，在两种溶液间的接触面上发生的扩散现象可以分为两种情况进行分析。第一是溶液之间发生的浓度差引起的微观角度上的扩散和混合时发生的粘性及混合溶液的流体特性的变化引起的宏观运动量角度上的扩散。在浓度差引起的扩散的情况下，可以如下面的<数学式.3>所示通过几种假设将基于菲克定律(Fick's Law)扩散的物质的扩散量与浓度差的关系数值化并反映到设计中。
<数学式.3>(浓度差引起的扩散分析定律Fick's Law，Jx为粒子x轴方向扩散流量，D为扩散常数、以及n为粒子浓度)
运动量角度上的分析可以通过利用流速的相关关系并通过在流体力学分析中用得最多的两种模型质量守恒方程(Mass conservation continuity equation)和纳维-斯托克斯方程(Navier-Stoke's equation)的导出方法引导(参照下面的<数学式.4>)。
<数学式.4>(质量守恒方程(上)和纳维-斯托克斯方程(下)，为德儿算子(DelOperator)，u为流速，t为时间，p为压力)
采用这两种方法通过模拟及流体力学解析分析多种纳用于制造米脂质粒子的芯片的通道设计的性能，并通过实验进行模拟以及与解析值的比较进行了验证。
在本发明的实施例中，通过在以利用层流(Laminar Flow)的平流(Advection)沿流体主要流动方向输送粒子或物质(Substance)的现象中追加将流体分流并粉碎的流动的混沌效应的混沌平流(Chaotic advection)的工作原理设计了通道设计。混沌平流方式克服了作为现有平流现象的最大缺点的输送被限制于主流体流动的单向性的缺点，并且可以实现更高效率的溶液间混合(Mixing)。
为了增强基于微流体的芯片中因几何结构物的差而产生的被动式(Passive)混沌平流效果，以a)通过圆形结构物形态该的芯片内部通道的迪恩涡(DeanVortex)、以及b)将流体分流(Split)并重新排列(rearrange)后使其重结合(Re-Combine)的形式设计通道，从而即使在低压力变化下也能够实现高混合的效率。
但是，这只是提高两种不同溶液(水基(Water base)、油基(Oil base))的混合效率的方案，并不能完全应用于制造纳米脂质粒子，有必要进一步考虑在混合过程中产生的溶液间接触面自组装(Self-Assembly)的纳米脂质粒子的制造的特征。申请人通过提高混合的效率的方案和使纳米脂质粒子的制造的接触面上的自组装最大化，精密地协调通道设计以便能够以高效率制造纳米脂质粒子来设计了本发明的实施例的包括稳定化部和混合部的纳米脂质粒子用芯片。除了利用混沌平流的上述一般的特性外，还采用对称(Symmetric)和非对称(Asymmetric)结构，在不但实现溶液流体的有效混合，而且还能更稳定且有效地制造高品质的纳米脂质粒子的方向上进行了设计。
参照图3，通过圆形的对称及非对称结构设计成，在通过每个通道时，不但由于迪恩涡的效果而增加两种溶液的接触面，而且还能增强纳米脂质粒子的自组装(Self-Assembly)。尤其，迪恩涡的强度程度可以如下面的<数学式.5>所示定义为无量纲数狄恩数(Dean Number)。
<数学式.5>(圆形结构物通道内部的狄恩数(Dean Number)计算式)
狄恩数(Dean Number)是圆形通道内的流体中应用的惯性力、离心力和粘性力的关系，ρ为内部溶液的密度，U_mean为溶液的平均速度，D_h为水力学直径，μ为溶液的粘性系数，以及R_c为曲率半径。通过将非对称区间的通道宽度，较宽区间(参照图2的w2)和较窄区间(参照图2的w3)的比率(Ratio)特定化并进行调整，利用非对称通道间的水力学直径和曲率半径的变更，达成a)增加非对称区间中的迪恩涡强度及影响力；以及b)通过增加受迪恩涡的影响的区间的增加的特定区间中的更高的混合效率，以便能够形成适合于制造纳米脂质粒子的溶液间的接触面。此外，通过采用对称和非对称结构物的混合，增加和扩大流路的流动再相遇的对称和非对称连接区间，从而可以通过流路的非对称惯性碰撞和多种方向的细的涡流(Vortices)的形成实现溶液间的接触面的增加和较高效率的混合。
换言之，在本实施中，流体被分流(Split)并相互碰撞(Collision)而混合，经混合稳定化反应区间并通过自组装(Self-Assembly)过程形成脂质纳米粒子并使其稳定化，并且通过迪恩涡(Dean Vortex)能够有效地进行混合和自组装过程。
此外，并且将对称区间中的相对低的效率的混合与非对称区间中的较高的效率的混合通过连续(Serial)排列设计成能够依次达到均匀混合，而不是立即达到水(Water)、油基(Oil Base)溶液间的均匀合(Homogeneity Mixing)。这是因为，当溶在油基(Oil Base)溶液中的Phospholipid与水基(Water Base)溶液在接触面相遇时，由于疏水性的尾(Tail)部分而聚集成盘形态而生成的基于初始脂质(Lipid)的初始囊泡(Initial Vesicle)在特定的油基(Oil Base)溶液的浓度，例如，乙醇的情况下在临界乙醇浓度(Critical EthanolConcentration)下更活跃地形成，而这被判断为是因为在混合过程中受到停留在该区间的时间(residence time)非常密切的影响。因此，以油基(Oil Base)溶液的浓度为基准，设计依次进行稀释，而不是急剧稀释浓度，这通过增加混合溶液在临界浓度(CriticalConcentration)的停留时间来提高制造纳米脂质粒子的效率。
图4是详细示出本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部的图。
参照图4，除了稳定化部和混合部的配置外，所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部500与图2的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部实质上相同。因此，重复的说明从略。
所述搅拌部500可以包括合并部502、第一混合部510、第一稳定化部520、第二混合部530、第二稳定化部540、以及排出部504。
所述合并部502是第一原料供应流路和第二原料供应流路合并的位置。所述第一混合部510可以连接到所述合并部502。
所述第一混合部510包括具有第三宽度w3的左侧混合流路512、以及具有第二宽度w2的右侧混合流路514，所述第二宽度w2和所述第三宽度w3彼此不同。
所述第一稳定化部520与所述第一混合部510连接。所述第一稳定化部520可以包括具有第一宽度w1且具有第一长度的左侧稳定化流路522、以及具有所述第一宽度w1且具有所述第一长度的右侧稳定化流路524。
所述第二混合部530与所述第一稳定化部520连接。所述第二混合部530可以包括具有所述第二宽度w2的左侧混合流路532、以及具有所述第三宽度w3的右侧混合流路534。
所述第二稳定化部540与所述第二混合部530连接。所述第二稳定化部540可以包括具有所述第一宽度w1且具有所述第一长度的左侧稳定化流路542、以及具有所述第一宽度w1且具有所述第一长度的右侧稳定化流路544。
所述排出部204可以与所述第二稳定化部540连接，并与脂质纳米粒子获取流路连接。
图5是示出本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的图。
参照图5，除了混合部分为第一搅拌部200a和第二搅拌部200b，并且进一步形成有连接它们的连接流路140外，用于制造脂质纳米粒子的芯片与图1的用于制造脂质纳米粒子的芯片实质上相同。因此，重复的说明从略。
所述脂质纳米粒子用芯片100可以包括第一原料供应流路110、第二原料供应流路120、第一搅拌部200a、连接流路140、第二搅拌部200b、以及脂质纳米粒子获取流路130。
所述第一搅拌部200a和所述第二搅拌部200b通过所述连接流路140连接。所述第一搅拌部200a和所述第二搅拌部200b可以分别包括相互交替地配置的稳定化部和混合部。即使所述稳定化部和混合部的数量变多，通过它们排列成多个行或列的形态来连接连接流路，可以使脂质纳米粒子用芯片的空间设计效率化。
图6是示出对本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的流体流动进行模拟和实验的结果的图。图7是用于说明图6的实验的混合效率(Mixing Index)计算的图。图8是示出对本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造系统的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部长度所对应的混合程度进行模拟和实验的结果的图表。
参照图6和图8，所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的4处(参照方框所示，示出了彼此不同的混合长度(lmix)4处)中的流动的模拟值(simulation)、实际对应的实验结果值(experiment)以及对应位置上的通道(流路)的截面上的流体流动的模拟值(最下排)。确认到进行模拟及流动解析的值与实际实验值类似，并且通过模拟及流动解析确认到稳定化部和混合部交替地配置的最优的通道设计和有效性。
至于实验中使用的工作流体，使用去离子水(Deionized Water)作为水基(WaterBase)溶液，使用将罗丹明(Rhodamine)B在乙醇中稀释至50μM浓度的混合溶液作为油基(Oil Base)溶液。两种溶液的搅拌部内部中的溶液间的接触面的拍摄是从垂直于搅拌部的上表面的方向进行拍摄的。将基于拍摄的图像的像素(Pixel)的强度在图像的横向(x轴)上分为n个数，并在纵向(y轴)上分为m个数，并在每个图像中通过n-by-m像素(Pixel)进行了分析。在要测量的位置，在符合每个流量的流体的流动稳定化为不随时间变化的稳定状态(Steady State)时进行了拍摄，并且为了进一步进行更准确的相对分析，对罗丹明(Rhodamine)B和乙醇混合溶液流动时和仅去离子水流动时进行了拍摄，将仅罗丹明(Rhodamine)B和乙醇混合溶液流动时反映为100％混合(Mixing)，即进行完全混合(FullMixing)的状态值，并将仅去离子水流动时反映为0％混合(Mixing)，即尚未进行混合(Mixing)的状态值。将实验中拍摄的图像转换为灰度(Grayscale)后，计算各像素的像素强度(Intensity)。在每个拍摄的图像中，针对像素强度(Pixel Intensity)和100％混合(Mixing)及0％混合(Mixing)中的强度(Intensity)值,通过线性插值(LinearInterpolation)求标准偏差σ，并通过与在微混合器(Micromixer)内部尚未发生混合(Mixing)的初始区间图像中的标准偏差σinitial的比例计算混合效率(Mixing Index)并将其数值化(参照图7)。
为了验证与实验结果的混合效率(Mixing Index)，利用作为常用于数值解析的程序之一的COMSOL Multiphysics(多物理场耦合分析软件)进行了分析。针对当正在供应流量时的搅拌部内部溶液的流动，通过解析如上面的<数学式.4>所示的纳维-斯托克斯突方程解析并计算了作为空间、时间的坐标函数的流动场分布。至于在流动场粉分布的计算中采用的条件，反映了三维(x-、y-、以及z-方向)和内部溶液的流动不依赖于时间的稳定状态(Steady State)、以及溶液的密度(Density)不变为常数的假设下的非压缩性等。
作为采用的物性值，是水的密度(ρwater)997.1[kg/m3]粘性系数(μwater)0.891[mPa·s]，乙醇的情况下，是密度(ρethanol)785.8[kg/m3]粘性系数(μsthanol)1.099[mPa·s]。混合的工作流体的密度可以通过对应于浓度的线性插值求出，但粘性系数由于如上所述水与油的混合程度不好而产生的水化层(Hydration Layer)，无法通过线性插值预测混合时的值的差，因此针对对应于所述<表.1>的乙醇浓度，通过利用N阶多项式(Polynomial)的拉格朗日插值(Lagrange Interpolation)采用了粘性值。另外，对于所采用的边界条件(Boundary Condition)，反映了在实验及纳米脂质粒子的制造中使用的流量条件，对搅拌部内部的通道壁面采用没有流量的速度的非滑移条件(Non-Slip Condition)，并且在出口(Outlet)采用仪器压力为0atm的为1atm的开放式边界条件(Open Boundary Condition)，使得流动场，即内部溶液的流动的计算容易。
针对以上述解析结果计算的溶液的流速u，通过模型质量守恒方程中的扩散分析定律<数学式3.>，通过耦合(Coupling)反映对应于微观的分子单位下的扩散(MolecularDiffusion)和对应于流体的流动的平流(Advection)传递计算了对应于乙醇浓度分布的混合效率(Mixing Index)。
如从图8的结果可以确认，利用本发明的一实施例的用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部结构，可以有效地制造包括有效成分的高品质的脂质纳米粒子。尤其，确认到仅用30至40mm长度的混合区间就能够够充分的混合。
图9是示出本发明的一实施例的脂质纳米粒子制造方法的流程图。图10是详细示出图9的脂质纳米粒子制造方法的在芯片上制造脂质纳米粒子的步骤的流程图。
参照图9和图10，所述脂质纳米粒子制造方法可以包括准备原料的步骤(S100)、在芯片上制造脂质纳米粒子的步骤(S200)、以及后处理步骤(S300)。
在准备所述原料的步骤(S100)中，可以准备包括mRNA的第一原料、以及包括脂质(lipid)的第二原料。
在所述芯片上制造脂质纳米粒子的步骤(S200)中，可以混合所述第一原料和所述第二原料以形成包括mRNA的脂质纳米粒子。
在所述后处理步骤(S300)中，可以对包括所述脂质纳米粒子的溶液继续定容过滤(Diafiltration)，进一步浓缩到必要的浓度，并填充到单独的容器以制造最终产品。
此时，形成所述脂质纳米粒子的步骤(S200)在形成有流路的用于制造脂质纳米粒子的芯片(chip)上进行，并且可以包括初始混合步骤(S210)、稳定化步骤(S220)、混合步骤(S230)。所述用于制造脂质纳米粒子的芯片(chip)可以使用在图1等中描述的脂质纳米粒子用芯片。例如，所述用于制造脂质纳米粒子的芯片(chip)可以包括：搅拌部，其包括稳定化部和混合部。所述用于制造脂质纳米粒子的芯片可以是在图1和图2中描述的用于制造脂质纳米粒子的芯片。
在所述初始混合步骤(S210)中，所述第一原料和所述第二原料可以在所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的搅拌部的合并部中被初始混合。
在所述稳定化步骤(S220)中，所述搅拌部内的流体可以经所述合并部并通过稳定化部。所述稳定化部可以包括具有相同的宽度和长度的左侧稳定化流路以及右侧稳定化流路，此时，所述左侧稳定化流路和所述右侧稳定化流路可以彼此对称地形成椭圆形或圆形。
在所述混合步骤(S230)中，所述搅拌部内的流体可以经所述稳定化部通过混合部。所述稳定化步骤和所述混合步骤可以根据所述搅拌部的设计重复多次，通过这样的过程，使所述第一原料和所述第一原料混合，并且脂质纳米粒子可以通过自组装(self-assembly)过程来制造。
虽然上文中参照对实施例进行了描述，但本领域技术人员将可以理解，在不背离下面的权利要求书中记载的本发明的思想和领域的范围内，可以对本发明进行多种修改和变更。
附图标记
10：第一原料供应部，20：第二原料供应部，30：脂质纳米粒子获取部，100：用于制造脂质纳米粒子的芯片，200：搅拌部，210：第一稳定化部，220：第一混合部，230：第二稳定化部，240：第二混合部。
Claims (13)
1.一种用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，包括：
第一原料供应流路；
第二原料供应流路；以及
搅拌部，其与所述第一原料供应流路和所述第二原料供应流路连接，并混合通过所述第一原料供应流路供应的第一原料和通过所述第二原料供应流路供应的第二原料，
所述搅拌部包括：
第一稳定化部；以及
第一混合部，其与所述第一稳定化部连接，并且使所述第一原料和所述第二原料相互混合，
所述第一原料与所述第二原料的混合在所述第一混合部中进行得比在所述第一稳定化部中进行得多。
2.根据权利要求1所述的用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，
所述第一稳定化部包括：
左侧稳定化流路，其具有第一宽度，并且具有第一长度；以及
右侧稳定化流路，其具有所述第一宽度，且具有所述第一长度。
3.根据权利要求2所述的用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，
所述第一稳定化部的所述左侧稳定化流路和右侧稳定化流路彼此对称地形成为椭圆形或圆形。
4.根据权利要求1所述的用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，
所述第一混合部包括具有第二宽度的左侧混合流路、以及具有第三宽度的右侧混合流路，所述第二宽度与所述第三宽度彼此不同。
5.根据权利要求4所述的用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，
所述第一混合部的所述左侧混合流路和右侧混合流路形成椭圆形或圆形。
6.根据权利要求1所述的用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，
所述第一稳定化部与所述第一原料供应流路及所述第二原料供应流路连接，
所述第一原料依次流经所述第一原料供应流路、所述第一稳定化部以及所述第一混合部，所述第二原料依次流经所述第二原料供应流路、所述第一稳定化部以及所述第一混合部，在所述第一原料和所述第一原料形成的界面进行所述第一原料与所述第二原料的混合，并且所述第一原料与所述第二原料的混合在所述第一混合部中进行得比在所述第一稳定化部中进行得多。
7.根据权利要求1所述的用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，
所述第一混合部与所述第一原料供应流路及所述第二原料供应流路连接，
所述第一原料依次流经所述第一原料供应流路、所述第一混合部以及所述第一稳定化部，所述第二原料依次流经所述第二原料供应流路、所述第一混合部以及所述第一稳定化部。
8.根据权利要求1所述的用于制造脂质纳米粒子的芯片，其特征在于，
所述搅拌部还包括：
第二稳定化部，其与所述第一混合部连接；以及
第二混合部，其与所述第二稳定化部连接。
9.一种脂质纳米粒子制造系统，其特征在于，包括：
第一原料供应部，其供应第一原料；
第二原料供应部，其供应第二原料；
用于制造脂质纳米粒子的芯片，其包括搅拌部，该搅拌部混合所述第一原料和所述第二原料以形成混合液；以及
脂质纳米粒子获取部，其获取由所述用于制造脂质纳米粒子的芯片制造的脂质纳米粒子，
所述用于制造脂质纳米粒子的芯片的所述搅拌部包括：
第一稳定化部；以及
第一混合部，其与所述第一稳定化部连接，并且使所述第一原料和所述第二原料相互混合。
10.根据权利要求9所述的脂质纳米粒子制造系统，其特征在于，
所述第一稳定化部包括：
左侧稳定化流路，其具有第一宽度，并且具有第一长度；以及
右侧稳定化流路，其具有所述第一宽度，且具有所述第一长度，
所述第一混合部包括具有第二宽度的左侧混合流路、以及具有第三宽度的右侧混合流路，
所述第二宽度与所述第三宽度彼此不同。
11.一种脂质纳米粒子制造方法，其特征在于，包括：
准备包括有效成分的第一原料和包括脂质的第二原料的步骤；
混合所述第一原料和所述第二原料以形成包括所述有效成分的脂质纳米粒子的步骤；以及
将包括所述脂质纳米粒子的溶液过滤并填充到单独的容器以制造最终产品的后处理步骤，
其中，形成所述脂质纳米粒子的步骤在形成有流路的用于制造脂质纳米粒子的芯片上进行，
并且还包括：
所述第一原料和第二原料通过具有彼此相同的宽度和长度的左侧稳定化流路和右侧稳定化流路的稳定化部的稳定化步骤；以及
所述第一原料和第二原料通过具有彼此不同的宽度的左侧混合流路和右侧混合流路的混合部以相互混合的混合步骤。
12.根据权利要求11所述的脂质纳米粒子制造方法，其特征在于，
所述稳定化部的所述左侧稳定化流路和所述右侧稳定化流路彼此对称地形成椭圆形或圆形，
所述混合部的所述左侧混合流路和所述右侧混合流路形成椭圆形或圆形。
13.根据权利要求11所述的脂质纳米粒子制造方法，其特征在于，
所述稳定化步骤和所述混合步骤交替地重复至少两次。
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