CN117677414A - 具有减小的死体积和高动态范围的粘度计 - Google Patents

Abstract

一种粘度计，其包括：具有液体流通道的粘度传感器，用于测量流动穿过液体流通道的液体的粘度；具有入口和出口的歧管，用于通过歧管的入口接收液体样品，并且通过歧管的出口将接收的液体样品提供至粘度传感器；以及与歧管联接的泵，用于引起液体样品通过歧管的入口流入到歧管中，并且引起接收的液体样品通过歧管的出口从歧管流出。还公开一种具有两个或更多个粘度传感器的粘度传感器模块。

Description

具有减小的死体积和高动态范围的粘度计

相关申请

本申请要求2021年5月10日提交的美国临时专利申请序列No.63/186,662的权益和优先权，美国临时专利申请序列No.63/186,662通过引用以其整体并入在本文中。

本申请涉及2005年3月11日提交的美国专利申请序列No.11/078,015(现在为美国专利No.7,290,441)，美国专利申请序列No.11/078,015要求2004年3月11日提交的美国临时专利申请序列No.60/552,289的优先权，并且为2002年10月31日提交的美国专利申请序列No.10/286,602(现在为美国专利No.6,892,583)的部分继续申请，美国专利申请序列No.10/286,602要求2001年10月31日提交的美国临时专利申请序列No.60/335,375的优先权。这些申请中的所有通过引用以它们的整体并入在本文中。

技术领域

本申请大体上涉及粘度计，并且更具体地，涉及以半连续方式测量液体的粘度的粘度计。

背景技术

允许测量粘度的粘度计在科学和工业应用中发挥着重要作用。然而，科学研究和工业应用中的进步现在要求比常规粘度计更快速且更准确的粘度计。

发明内容

常规粘度计的各种缺点由本文中描述的粘度计解决。例如，常规粘度计要求在下次测量之前清洁与液体接触的部分(容器、主轴等)。然而，常规粘度计中的死体积降低粘度测量中的准确性，并且使清洁更加困难且耗时。结果，难以用包括死体积的粘度计进行连续粘度测量而不损失准确性。

如本文中描述的，缝隙粘度传感器芯片的适当且精心设计的封装，以及具有带最小死体积的新颖阀歧管的精确液体分配系统允许以半连续方式的粘度测量，具有快速响应和较少清洁时间以及高准确性。与精确液体分配系统联接的此类粘度计可以以半连续方式测量液体的粘度。粘度计可装备有显示器以显示测试结果和粘度。在一些实施例中，分配系统包括精确泵、阀歧管和精确封装的粘度传感器芯片。

根据一些实施例，一种半连续粘度测量仪器包括微型粘度传感器芯片、正排量泵、阀以及控制器和显示器。微型粘度传感器芯片包括与单片压力传感器阵列组合的微米级流通道，该单片压力传感器阵列测量流通道中的完全发展的流的压降，同时压力传感器阵列感测表面形成流通道的一个侧部。传感器芯片以及接触液体的流径被无死体积封装。正排量泵和阀以使得流径中没有死体积的方式设计和构造。传感器芯片测量剪切应力。剪切速率由泵控制并且与生成的流动速率成正比。测试液体的粘度通过使剪切应力除以剪切速率来计算。测试结果显示在触摸屏显示器上。

根据一些实施例，一种粘度计包括：具有液体流通道的粘度传感器，用于测量流动穿过液体流通道的液体的粘度；具有入口和出口的歧管(例如，零死体积歧管)，用于通过歧管的入口接收液体样品，并且通过歧管的出口将接收的液体样品提供至粘度传感器；以及与歧管联接的泵，用于引起液体样品通过歧管的入口流入到歧管中，并且引起接收的液体样品通过歧管的出口从歧管流出。

另外，常规粘度计具有有限的动态范围。结果，如果人们需要在宽剪切速率范围内将粘度表征为随剪切速率变化，则由于每个传感器芯片的有限动态范围，故频繁地使用具有不同动态范围的多个粘度传感器芯片。

如本文中描述的，本文中描述的粘度传感器芯片(或粘度传感器模块)具有增加的动态范围。这允许随剪切速率变化的粘度测量值超出常规粘度计的限制。

根据一些实施例，粘度传感器芯片增加剪切速率的动态范围和测量的吞吐量。传感器芯片包括流池和组合的多个单片压力传感器阵列。流池包括具有不同深度的单独的流通道以及单独的入口和出口。每个单片压力传感器阵列具有独特的满量程压力。与每个压力传感器阵列的满量程压力有关地确定流通道的通道深度。使用粘度传感器芯片，可在样品体积需求较小增加的情况下同时在不同剪切速率处测量粘度。在一些实施例中，粘度传感器芯片用于表征制剂中的蛋白质与蛋白质之间的相互作用。

根据一些实施例，一种粘度传感器模块包括具有第一液体流通道的第一粘度传感器，用于测量流动穿过第一液体流通道的液体的粘度；以及具有第二液体流通道的第二粘度传感器，用于测量流动穿过第二液体流通道的液体的粘度。

根据一些实施例，一种方法包括利用包括本文中描述的任何粘度传感器模块的粘度计，在多个剪切速率处测量含有蛋白质分子的液体的粘度值，以及根据测量的粘度值确定聚集体的尺寸，用于分析液体中的蛋白质分子的相互作用。

公开的装置和方法允许具有改进的准确性、速度和动态范围的粘度测量。

附图说明

为了各种描述的实施例的更好理解，应当结合以下附图参照下面的实施例的描述，在该以下附图中，相似的附图标记遍及图指对应的部分。

图1是示出根据一些实施例的以半连续方式测量粘度的粘度计的示意图。

图2A和2B是示出根据一些实施例的零死体积阀歧管的操作的示意图。

图3A和3B是示出根据一些实施例的另一个零死体积阀歧管的操作的示意图。

图4A和4B是示出根据一些实施例的又一个零死体积阀歧管的操作的示意图。

图5是示出根据一些实施例的粘度传感器芯片的零死体积封装的示意图。

图6显示取决于组件的死体积的粘度测量响应。

图7A和7B是示出根据一些实施例的能够半连续地取样并测量粘度的粘度计的示意图。

图8是示出现有技术中的单片压力传感器阵列的示意图。

图9是示出根据一些实施例的具有带不同深度的多个流通道的流池和具有不同满量程压力的多个压力传感器阵列的示意图。

图10显示针对蛋白质颗粒的尺寸和相互作用的粘度对剪切速率的分析。

图11显示溶液中的蛋白质分子的缔合体的尺寸随浓度的变化。

图12是示出根据一些实施例的具有多个流通道的流池和压力传感器阵列的示意图。

具体实施方式

将参照实施例，其实例在附图中示出。在以下描述中，阐述许多具体细节以便提供各种描述的实施例的透彻理解。然而，对本领域技术人员而言将显而易见的是，各种描述的实施例可在没有这些特定细节的情况下实践。在其它情况下，不详细描述本领域技术人员公知的方法、程序、构件、回路和网络，以免不必要地模糊实施例的方面。

将理解，虽然用语“第一”、“第二”等可在本文中用于描述各种元件，但是这些元件不应被这些用语限制。这些用语仅用于将一个元件与另一个元件区分开。例如，第一阀可称为第二阀，并且类似地，第二阀可称为第一阀，而不脱离各种描述的实施例的范围。第一阀和第二阀两者是阀，但是它们不是同一阀。

本文中的实施例的描述中使用的用语仅是为了描述特定实施例的目的，并且不旨在限制权利要求的范围。如说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”还旨在包括复数形式，除非上下文清楚地另有说明。还将理解，如本文中使用的用语“和/或”指并且包括相关联的列出物品中的一个或多个的任何和所有可能组合。将进一步理解，用语“包括”和/或“包含”在用于本说明书中时详述陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或构件的存在，但是不排除存在或添加一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元件、构件和/或它们的组。

具有带减小的死体积的阀歧管的粘度计

如以上阐释的，常规粘度计中的死体积降低粘度测量的准确性，并且使清洁更加困难且耗时。本文中描述的是具有阀歧管的粘度计，其减小死体积。虽然在一些构造中，此类阀歧管可具有非(即，零)死体积，但是在一些其它情况中，此类阀歧管可仍具有一些死体积，尽管此类阀歧管的死体积小于在常规粘度计中发现的死体积。使用零死体积阀歧管(具有零死体积)作为实例，具有一些(尽管减小的)死体积的阀歧管可在一些实施例中使用。

以半连续方式测量粘度的粘度计(20)的实例如图1中所示。在图1中，粘度计包括液体分配系统(21)、流通式零死体积粘度传感器芯片(23)、控制器(30)以及显示器(31)。

在一些实施例中，液体分配系统(21)进一步包括正排量注射器筒(35)、柱塞(26)、将柱塞(26)与导螺杆(28)联接的联接螺母(27)，以及零死体积阀歧管(22)。导螺杆(28)进一步与马达(29)联接。

在一些实施例中，控制器(30)包括微控制器或微处理器以及其它电子器件，它们驱动、处理和控制来自源(32)的液体穿过粘度传感器芯片(23)的流动、显示器(31)、液体分配系统(21)。

在一些实施例中，液体分配系统(21)输出(33)液体(例如，至处置箱)。

如图2A和2B中所示，在一些实施例中，零死体积阀歧管(22)包括阀(34,56)；连接入口(50)、注射器筒(35)和出口(57)的液体路径；以及阀孔，在该阀孔处，与相应轴(53,54)联接的阀密封件(51,59)向上和向下移动或者打开或关闭(例如，液体路径的对应部分)以控制液体流。在一些实施例中，用于阀密封件的孔制造成在尺寸上与流入口(50)的直径相当，以使不存在死体积。如本文中使用的，死体积限定为区的体积，在该体积中，直接流在流径中不为可接近的。例如，在一些实施例中，孔(58)的直径制造成与柱塞的直径完全相同。在一些构造中，这允许柱塞进一步向下移动经过筒(35)至流径(55)。在这些构造中，可消除死体积。因为死体积是样品长期驻留的根源，这使得清洁更加困难且成为不准确的根源，所以消除或减少死体积便于清洁并且改进测量准确性。在柱塞在阀(34)打开并且另一个阀(56)关闭的同时抽回时，测试样品从入口(50)流入至注射器筒(35)的内部。一旦注射器筒(35)填充有测试样品，则阀(34)关闭并且阀(56)打开。在该构造下，在柱塞(26)向前移动时，测试样品通过出口(57)流出。在一些实施例中，通过出口(57)流出的测试样品进入粘度传感器芯片(23)。

在一些实施例中，粘度传感器芯片测量剪切应力。测试样品的流动速率和因此剪切速率可通过改变柱塞(26)的速度来变化。利用在不同剪切速率处的测量，可针对非牛顿液体测量真实粘度。因此，在一些实施例中，粘度计(20)使柱塞(26)以两个或更多个速度移动(例如，对于给定的测试液体，使柱塞(26)在第一时间以第一速度移动、在不同于第一时间的第二时间以不同于第一速度的第二速度移动，并且在不同于第一时间和第二时间的第三时间以不同于第一速度和第二速度的第三速度移动)。粘度计(20)基于在柱塞(26)的两个或更多个速度处测量的粘度值来确定测试液体的真实粘度。

在一些实施例中，刚好在粘度传感器芯片(23)的进口之前添加样品预调节芯片(25)。这允许在样品进入芯片之前将样品预调节至特定测试温度。样品的预调节(至特定测试温度)通过实现在特定测试温度处测量来减少粘度测量中的改变。在一些实施例中，预调节芯片(25)用于使样品的温度变化至两个或更多个温度(例如，在第一时间至第一温度，并且在不同于第一时间的第二时间至不同于第一温度的第二温度)。在一些情况中，这允许在两个或更多个温度处测量粘度值。在一些实施例中，样品预调节芯片和粘度传感器芯片的温度利用珀耳帖模块或加热元件(24)控制。

样品预调节芯片的内部容积定制成以使样品可在进入粘度传感器芯片(23)之前达到期望的温度。

如上所述，图2A和2B示出根据一些实施例的阀歧管的结构和操作。在一些实施例中，具有不同剪切速率范围或粘度范围的多个粘度传感器芯片(23)安装至粘度计(20)。当多个芯片并联连接时，需要大量的阀(56)来控制样品至多个粘度传感器芯片(23)的分配。在一些实施例中，阀(34,56)的打开和关闭动作由电磁力(例如，利用电磁阀)或由线性致动器驱动。

图3A和3B示出根据一些其它实施例的阀歧管的结构和操作。在图3A和3B中，代替使用独立的阀(例如，图2A和2B中示出的阀34和56)，阀塞(60)的单次旋转选择性地连接流径。例如，当柱塞(26)抽回而阀塞(60)处于第一定向(例如，在图3A中示出)时，测试样品从入口(50)流入至注射器筒(35)的内部。一旦注射器筒(35)填充有测试样品，则阀塞(60)放置(例如，旋转)到第二定向中(例如，在图3B中示出)。在该构造下，在柱塞(26)向前(例如，向下)移动时，测试样品通过出口(57)流出。在一些实施例中，通过出口(57)流出的测试样品进入粘度传感器芯片(23)。

在一些实施例中，阀塞(60)设计成以使连接部(61)中不存在死体积。在一些实施例中，阀塞(60)联接于马达(62)(例如，经由阀杆(63))。这允许阀塞(60)在马达(62)使阀杆(63)旋转时旋转。

图4A和4B示出根据又一些其它实施例的阀歧管的结构和操作。除了阀34和56集成在图4A和4B中示出的阀歧管中之外，图4A和4B中示出的阀歧管与图2A和2B中示出的阀歧管相似。在图4A和4B中，阀密封件51和59联接于同一(例如，单个)轴54，以使密封件51与密封件59同时移动。在一些实施例中，密封件51相对于密封件59定位(例如，阀密封件51和59在轴54上彼此分离)，以使当密封件51打开入口50时，密封件59关闭出口57(如图4A中所示)，并且当密封件51关闭入口50(例如，通过移动与阀密封件51和59联接的轴34)时，密封件59打开出口57(如图4B中所示)。因此，当柱塞(26)被抽回，同时轴54在第一位置处以使密封件51打开入口50并且密封件59关闭出口57(例如，在图4A中示出)时，测试样品从入口(50)流入至注射器筒(35)的内部。一旦注射器筒(35)填充有测试样品，则轴54移动至第二位置，以使密封件51关闭入口50并且密封件59打开出口57(例如，在图4B中示出)。在该构造下，在柱塞(26)向前(例如，向下)移动时，测试样品通过出口(57)流出。在一些实施例中，通过出口(57)流出的测试样品进入粘度传感器芯片(23)。

图5是示出根据一些实施例的粘度传感器芯片的零死体积封装的示意图。粘度传感器芯片的某些方面在美国专利No.6,892,583和No.7,290,441中描述，这两个专利通过引用以它们的整体并入在本文中，并且因此，为了简洁而不在本文中重复。

在测试样品进入粘度传感器芯片(23)时，其进入入口流体适配器(75)、入口(73)、流通道(77)、出口(74)和出口流体适配器(80)。在一些实施例中，流通道(77)包括基底(71)(例如，玻璃，诸如硼硅酸盐玻璃)(或由基底(71)限定)。在一些实施例中，基底(71)形成流径(77)的三个壁，而传感器阵列表面(76)形成流径(77)的第四壁。由于粘度，故将存在沿着流径的压力梯度，并且局部压力由单片压力传感器(70)检测。在一些实施例中，单片压力传感器(70)位于第二基底(72)(例如，硅或硼硅酸盐基底)上。

在一些实施例中，垫片(78,79)插入在入口流体适配器(75)与基底(71)之间以及在出口流体适配器(80)与基底(71)之间。这便于减少或消除死体积。在一些实施例中，如图5中所示，垫片(78,79)的内径制造成与入口(73)和出口(74)的这些内径基本上相同。这进一步便于减少或消除死体积。在一些实施例中，垫片(78,79)的内径选择成适应垫片压缩时内径的变化(例如，垫片(78,79)的内径在它们未受压缩时可不匹配入口(73)和出口(74)的内径，但是在它们受压缩时匹配入口(73)和出口(74)的内径)。在一些实施例中，粘度传感器芯片(23)包括用于将垫片(78,79)保持在相应位置的固定装置(81)。在一些其它实施例中，垫片(78,79)是入口流体适配器(75)和出口流体适配器(80)的集成部分。

消除死体积为极其重要的，以便确保准确的粘度测量并且防止老化样品在时间段内的积累。图6示出如利用两个粘度传感器芯片(23)测量的、在环境条件处的93％甘油水溶液样品的粘度的时间演变。粘度传感器芯片(23)封装成以使一个芯片不具有死体积，而另一个芯片在流通道(77)的入口(73)中具有约0.5mL的更多死体积。在甘油样品在9mL/min处的粘度测量之前，粘度传感器芯片填充有异丙醇，以使建立相同的初始条件。如图6中所示，与具有稍微更多死体积(小点)的另一个粘度传感器芯片相比，以零死体积(大点)封装的粘度传感器芯片(23)达到稳定状态值要快得多。死体积使以93％甘油水溶液替换异丙醇延迟(例如，20秒对80秒)，导致增加的不准确性和不确定性，并且要求更多的样品体积来达到用于准确测量的稳定状态。因此，当一个样品的粘度以半连续方式在另一个样品之后测量时，消除关于当前封装的死体积对于准确且快速的粘度测量而言为极其重要的。

图7A示出根据一些实施例的粘度计。机动分配器(87)包括马达(92)、导螺杆(99)、联接螺母(90)、利用联接器(86)与移液管的柱塞(84)联接的杆(88)。在一些实施例中，移液管(82)的末端(83)利用适配器(85)联接于分配器(87)。这允许柱塞(84)自由移动，同时移液管末端(83)装固就位。移液管(82)包括柱塞(84)。在一些实施例中，末端(83)是一次性的，以使在测试每个样品之后，末端(83)可以以新的末端替换。在第一样品通过收回杆(88)来加载到移液管(82)中之后，移液管(82)安装至基部(98)，其中移液管末端(83)的端部(89)通过入口(95)装固于粘度传感器芯片(94)。在一些实施例中，分配器(87)通过凹槽(91)与键(96)之间的锁定作用来锁定就位。基部(98)的支承件(97)确保粘度计为水平或竖直的。在杆(88)向前(例如，向下)移动时，第一测试样品注射至粘度传感器芯片(94)，并且测量第一测试样品的粘度。在测试第一样品(例如，测量第一测试样品的粘度)之后，分配器(87)通过释放键(96)来从基部(98)拆卸。在一些实施例中，新移液管末端(83)安装就位(例如，在释放先前的移液管末端(83)之后)。接着，第二测试样品加载到移液管末端(83)中。接着，可重复以上步骤来测量第二测试样品的粘度。以该方式，可以以半连续方式监测系统的粘度。

图7B示出根据一些实施例的粘度计。在图7B中，分配器(101)通过适配器(103,104)安装至手持式移液管保持器(108)。在(例如，手动地)拉动柱塞(107)时，样品抽回到移液管(100)的移液管末端(102)中。加载样品的分配器(101)安装至测量单元(114)，粘度传感器芯片(111)、控制器和显示器(112)位于测量单元(114)中。在一些实施例中，测量单元(114)包括用于具有凹槽(106)的锁定机构的键(115)。移液管末端(102)的端部(105)连接于芯片的入口(110)。为了测量，推块(113)以受控速度推动柱塞(107)。例如，受控速度可在显示器(112)(例如，触摸屏显示器)上编程。在一些实施例中，在样品流动到粘度传感器芯片(111)中时，粘度值报告和显示在显示器(112)上。

增强型粘度传感器模块

根据一些实施例，在多个剪切速率处同时测量粘度的增强型粘度测量传感器芯片(或粘度传感器模块)可增加粘度计的吞吐量和动态范围。

图8描述粘度传感器芯片(120)。粘度传感器芯片(120)包括流池(130)和粘度传感器芯片(121)。在一些实施例中，粘度传感器芯片包括基底(122)(例如，硼硅酸盐玻璃基底)和腔(124,125,126)限定在其中的基底(123)。在一些实施例中，每个腔(124,125,126)与电极(127,128)联接，该电极(127,128)形成电容器(或电容式压力传感器)。流池(130)包括流通道(133)、入口(131)和出口(134)。在一些实施例中，流通道(133)、入口(131)和出口(134)构建到(例如，限定在)基底(132)(例如，硼硅酸盐玻璃基底)中。在一些实施例中，流通道(133)在深度(或厚度)上是均一的。在测试样品通过入口(131)进入流通道(133)时，内部压力增加并且使腔(例如，124,125和/或126)上方的膜(135)(例如，硅膜)偏转。膜的偏转增加两个电极(127,128)之间的电容，该电容是电子测量的。在一些实施例中，靠近入口和出口的腔定位成充分远离入口和出口，以便测量完全发展的流的压力。在一些实施例中，基底(123)(例如，硅基底)的表面形成流通道(133)的侧部。在一些实施例中，形成流通道(133)的侧部的基底(123)的表面是光滑表面。在一些实施例中，腔(124,125和126)连接于环境条件(例如，未示出的环境)，以使压力传感器测量表压(例如，关于大气或环境压力的压差)。在一些情况中，为了准确地测量压力，通过将已知且受控的表压施加于入口(131)或出口(134)中的一个而同时另一个端口(例如，入口(131)或出口(134)中的另一个)关闭来校准粘度传感器芯片(120)。在一些实施例中，在给定流动速率处，粘度传感器芯片(120)在剪切速率处测量粘度。这通过具有均一深度的流通道(133)来促进。

每个压力传感器在压力上具有可测量范围中的限制。在一些实施例中，其上可测量压力由膜(135)的厚度和在电极(127,128)之间的间隙(37)限制。当间隙(37)为零时，压力传感器可不再准确或可靠地测量压力。上可测量压力称为满量程压力。压力传感器的下限由信噪比确定。在一些构造中，信噪比与由测量电气构件设定的满量程压力相关。在其中每个压力传感器(124,125,126)的腔深度均一的构造中，粘度传感器芯片(120)中的每个压力传感器的满量程压力为相同的。因为满量程压力和流通道深度关于每个粘度传感器芯片(120)为相同的，所以剪切速率和粘度的可测量动态范围被限制。出于该原因，在一些实施例中，经常使用多个粘度传感器芯片来充分表征液体，诸如，粘度随剪切速率改变的非牛顿液体。然而，使用多个芯片要求费力的芯片更换和较大体积的样品。

图9示出具有扩展动态范围的粘度传感器模块(39)。此类粘度传感器芯片可用于克服现有粘度测量方法的缺点。例如，此类粘度传感器芯片可构造成仅要求有限体积(例如，几微升)的附加样品。粘度传感器模块(39)包括单个流池(40)和多个粘度传感器芯片(48,49)。流池(40)包括在同一基底(41)(例如，硼硅酸盐玻璃基底)中制作的入口(42)、流通道(46)、出口(43)、入口(44)、另一个流通道(47)和出口(45)。流池(40)与第一粘度传感器芯片(48)和第二粘度传感器芯片(49)结合。第一粘度传感器芯片(48)包括基底(52)(例如，硼硅酸盐玻璃基底)和基底(150)(例如，结合的硅基底)，它们与具有均一厚度的膜(160)形成多个压力传感器(151)。第二粘度传感器芯片(49)包括基底(155)(例如，硼硅酸盐玻璃基底)和基底(153)(例如，结合的硅基底)，它们与具有均一厚度的膜(161)形成多个压力传感器(154)。在一些实施例中，压力传感器(151,154)的满量程压力和流通道(46,47)的深度设计成遵循以下关系：

其中P₁为粘度传感器芯片(48)的满量程压力，P₂为粘度传感器芯片(49)的满量程压力，w₁和h₁为流通道(46)的宽度和深度，而w₂和h₂为流通道(47)的宽度和深度。例如，如果P₁和P₂为1.8MPa和0.04MPa，则我们得到如下的h₂和h₁的比率：

例如，如果上游流通道深度h₁为20μm，则下游流通道h₂为71μm。由于流通道深度h₂与h₁不同，故对于给定的流动速率，测试样品在流通道(46,47)中经受不同的剪切速率，如下式所示：

其中为剪切速率，Q为流动速率，w为流通道的宽度，而h为流通道深度。测试样品进入入口(42)并且离开出口(43)。离开的液体进入流体地连接于流池(40)外部的入口(44)并且离开出口(45)。当测试样品进入粘度传感器模块(39)时，则同时在两个剪切速率处测量两个粘度。因此，此类构造允许增加测量粘度值时的动态范围。在一些实施例中，入口(42,44)和出口(43,45)的尺寸选择成以使入口和出口内的压降与流通道(46,47)中的这些压降相比为可忽略的。典型地，它们的特征尺寸范围为从200μm至1000μm。

为了粘度测量，出口(43)和入口(44)在外部连接，用于样品从出口(43)流动至入口(44)。然而，为了校准压力传感器，出口(43)和入口(44)的端部关闭。压力施加至入口(42)以校准粘度传感器芯片(48)的压力传感器，并且压力单独地施加至出口(45)以校准粘度传感器芯片(49)。以该方式，可校准具有显著不同的满量程压力的压力传感器，而不损坏具有低满量程压力的传感器(例如，粘度传感器芯片49中的压力传感器)。

图10示出针对非牛顿剪切稀化液体的随剪切速率变化的粘度的实例。对于每个流通道中的给定流动速率，进入粘度传感器模块(39)的样品在两个离散剪切速率处剪切。因此，同时测量在两个不同剪切速率处的两个粘度。在流动速率变化时，两个离散剪切速率也变化，以使以较快的方式测量在附加剪切速率处的粘度。

如图10中所示，在一些情况中，存在在每个流通道中测量的剪切速率范围的重叠。例如，如图10中所示，在上游较窄流通道中测量的最低剪切速率低于在下游较深流通道中测量的最高剪切速率。这便于组合从两个流通道测量的粘度值。为了满足该要求，在一些实施例中，对于流通道的流通道深度的比率，使用如下所示的附加标准：

其中P₁为粘度传感器芯片(48)的满量程压力，而P₁的满量程的％是粘度传感器芯片(48)中的在剪切速率处的P₁的满量程压力的百分比，其小于在粘度传感器芯片(49)处测量的最高剪切速率。如果P₁的满量程的％为8％，则粘度传感器芯片(48)中的在满量程的8％处测量的剪切速率小于在粘度传感器芯片(49)中测量的最高剪切速率。比率不等式结果为

如果期望的满量程％为10％，则不等式右侧的值变为3.16。在一些实施例中，粘度传感器芯片(49)满足两个关系。

具有大动态范围的此类粘度计在表征溶液中的蛋白质的相互作用方面尤其有用。蛋白质分子像胶体颗粒一样悬浮在水溶液中。取决于它们的分子相互作用，蛋白质分子可形成缔合体或簇，或者作为单独的分子存在。当簇形成时，簇的特征尺寸大于分子的特征尺寸。可探测或根据随剪切速率变化的粘度值来确定簇的尺寸。在低剪切速率处，溶液中的簇不受到剪切速率的太大干扰，并且簇之间的相互作用稍微偏离热平衡状态。在剪切速率增加时，剪切流开始主导簇的热平衡，并且粘度开始随着剪切速率而降低。剪切稀化行为可用佩克莱特数来表征，其限定为：

当Pe约为1时，发生从恒定粘度到粘度降低的转变。如图10中所示，η₀为恒定粘度，L为簇的特征长度，而为当粘度开始降低时的临界剪切速率。在簇变得较大时，L增加。当簇接近单个分子时，L接近单独蛋白质分子的半径。由于预计簇尺寸随着分子的吸引力相互作用的增加而增加，故簇尺寸L表征或指示分子之间的相互作用。

当开发蛋白质治疗制剂时，测量分子之间的相互作用为重要的。对于小样品体积，粘度传感器芯片允许以快速方式测量蛋白质分子的相互作用。

图11示出牛丙种球蛋白溶液的L³在pH为7.2和150mM NaCl的磷酸盐缓冲盐水溶液中在浓度改变时的示例性数据。如示出的，特征长度随着浓度而增加表明在牛丙种球蛋白浓度较高的情况下形成较大的簇。如以上阐释的，在多个剪切速率处测量粘度允许确定临界剪切速率，由此可确定特征长度。因此，在多个剪切速率处快速测量粘度允许快速确定特征长度，这便于蛋白质分子的研究。

图12示出根据一些实施例的粘度传感器芯片的备选设计。虽然图9示出成直线安装的两个粘度芯片(例如，粘度芯片48和49彼此线性地定位并且相关联的流通道46和47也彼此线性定位)，但是图12示出两个流通道(A-A和C-C)彼此并排定位(例如，平行于彼此而不定位在单条公共线上)。例如，第一流通道(沿A-A延伸)与端口221和222联接，而第二流通道(沿C-C延伸)与端口231和232联接。在一些实施例中，端口221为第一流通道的入口并且端口222为第一流通道的出口，并且端口231为第二流通道的出口并且端口232为第二流通道的入口。在一些构造中，作为第一流通道的出口操作的端口222联接于作为第二流通道的入口操作的端口232，以使穿过第一流通道的样品液体提供到第二流通道中。在一些其它实施例中，端口221为第一流通道的入口并且端口222为第一流通道的出口，并且端口231为第二流通道的入口并且端口232为第二流通道的出口。在一些构造中，作为第一流通道的出口操作的端口222联接于作为第二流通道的入口操作的端口231，以使穿过第一流通道的样品液体提供到第二流通道中。在一些构造中，样品液体不同时提供至作为第一流通道的入口操作的端口221和作为第二流通道的入口操作的端口231(例如，使用分流通道，诸如Y形分流通道)。

在一些实施例中，关于图9-12描述的粘度传感器模块使用在关于图1-7B描述的粘度计中。在一些实施例中，关于图1-7B描述的某些特征适用于关于图9-12描述的粘度传感器模块(例如，关于图9-12描述的粘度传感器模块的死体积可通过关于图1-7B描述的设计和方法来减少)。为了简洁，此类细节不在本文中重复。

鉴于这些原理和实例，我们转向某些实施例。

根据一些实施例，一种粘度计包括：具有液体流通道的粘度传感器，用于测量流动穿过液体流通道的液体的粘度；具有入口和出口的歧管，用于通过歧管的入口接收液体样品，并且通过歧管的出口将接收的液体样品提供至粘度传感器；以及与歧管联接的泵，用于引起液体样品通过歧管的入口流入到歧管中，并且引起接收的液体样品通过歧管的出口从歧管流出。

在一些实施例中，歧管构造成在第一时间通过歧管的入口接收液体样品，并且在与第一时间互斥的第二时间通过歧管的出口提供接收的液体样品。

在一些实施例中，歧管包括与歧管的入口联接的第一阀和与歧管的出口联接的第二阀。

在一些实施例中，第一阀和第二阀能够独立地启动。

在一些实施例中，第一阀与第二阀机械地联接，以使关闭第一阀就打开第二阀，并且打开第一阀就关闭第二阀。

在一些实施例中，第一阀的阀密封孔的截面面积与歧管的入口的截面面积基本上相同。

在一些实施例中，第二阀的阀密封孔的截面面积与歧管的出口的截面面积基本上相同。

在一些实施例中，歧管包括可旋转阀塞。

在一些实施例中，可旋转阀塞在第一旋转位置打开歧管的入口并且关闭歧管的出口，并且在不同于第一旋转位置的第二旋转位置关闭歧管的入口并且打开歧管的出口。

在一些实施例中，马达与可旋转阀塞联接，以使可旋转阀塞旋转，用于打开歧管的入口和歧管的出口中的一个，并且关闭歧管的入口和歧管的出口中的另一个。

在一些实施例中，泵包括具有与筒可滑动地联接的柱塞的注射器泵。

在一些实施例中，歧管具有用于与泵联接的联接孔，并且联接孔的截面与柱塞的截面基本上相同或大于柱塞的截面，以使柱塞能够至少部分地滑动到歧管中。

在一些实施例中，粘度传感器包括沿液体流通道定位的两个或更多个压力传感器，用于测量流动穿过液体流通道的液体的压降。

在一些实施例中，粘度传感器具有用于接收来自歧管的液体样品的入口。

在一些实施例中，粘度计包括定位成邻近于粘度传感器的入口的垫片，其中垫片限定孔，并且孔的截面面积与粘度传感器的入口的截面面积基本上相同。

在一些实施例中，粘度计包括具有第二液体流通道的第二粘度传感器，用于测量流动穿过第二液体流通道的液体的粘度。歧管具有第二入口和第二出口，用于通过歧管的第二入口接收第二液体样本，并且通过歧管的第二出口将接收的第二液体样本提供至第二粘度传感器。

在一些实施例中，粘度计包括与歧管联接的第二泵，用于引起第二液体样品通过歧管的第二入口流入到歧管中，并且引起接收的第二液体样品通过歧管的第二出口从歧管流出。

在一些实施例中，泵与歧管联接，用于引起第二液体样品通过歧管的第二入口流入到歧管中，并且引起接收的第二液体样品通过歧管的第二出口从歧管流出。

在一些实施例中，粘度计包括具有第二液体流通道的第二粘度传感器，用于测量流动穿过第二液体流通道的液体的粘度；以及具有第二入口和第二出口的第二歧管，用于通过第二歧管的第二入口接收第二液体样本，并且通过第二歧管的第二出口将接收的第二液体样本提供至第二粘度传感器。

在一些实施例中，粘度计包括与第二歧管联接的第二泵，用于引起第二液体样品通过第二歧管的第二入口流入到第二歧管中，并且引起接收的第二液体样品通过第二歧管的第二出口从第二歧管流出。

在一些实施例中，泵与第二歧管联接，用于引起第二液体样品通过歧管的第二入口流入到第二歧管中，并且引起接收的第二液体样品通过第二歧管的第二出口从第二歧管流出。

在一些实施例中，粘度计包括与粘度传感器联接的温度控制器，用于控制进入粘度传感器的液体的温度。

在一些实施例中，粘度计包括与粘度传感器联接的一个或多个微处理器，用于接收指示液体的粘度的信息。

在一些实施例中，粘度计包括一个或多个显示器，用于显示流动穿过液体流通道的液体的粘度。

根据一些实施例，一种粘度传感器模块包括具有第一液体流通道的第一粘度传感器，用于测量流动穿过第一液体流通道的液体的粘度，以及具有第二液体流通道的第二粘度传感器，用于测量流动穿过第二液体流通道的液体的粘度。

在一些实施例中，第一粘度传感器包括沿第一液体流通道定位的至少两个压力传感器，用于测量流动穿过第一液体流通道的液体的压降；并且第二粘度传感器包括沿第二液体流通道定位的至少两个压力传感器，用于测量流动穿过第二液体流通道的液体的压降。

在一些实施例中，第一粘度传感器的两个压力传感器具有第一满量程压力；并且第二粘度传感器的两个压力传感器具有不同于第一满量程压力的第二满量程压力。

在一些实施例中，第一满量程压力为第二满量程压力的至少五倍。

在一些实施例中，第一粘度传感器具有入口和出口。第二粘度传感器具有入口和出口。第一粘度传感器的出口与第二粘度传感器的入口联接，以使从第一粘度传感器的出口输出的液体提供至第二粘度传感器的入口。

在一些实施例中，第一流通道具有第一截面面积；并且第二流通道具有不同于第一截面面积的第二截面面积。

在一些实施例中，第二截面面积大于第一截面面积。

在一些实施例中，第一流通道具有第一深度；并且第二流通道具有不同于第一深度的第二深度。

在一些实施例中，第二深度大于第一深度。

在一些实施例中，第一深度为20μm或更小，并且第二深度为45μm或更大。

在一些实施例中，粘度传感器模块包括包含硅的粘度传感器芯片膜。

在一些实施例中，粘度传感器模块包括基底。在一些实施例中，基底包括硼硅酸盐玻璃。

在一些实施例中，基底(例如，硼硅酸盐玻璃)通过阳极结合或激光结合而结合于硅膜。

根据一些实施例，一种方法包括利用包括本文中描述的任何粘度传感器模块的粘度计，在多个剪切速率处测量含有蛋白质分子的液体的粘度值；以及根据测量的粘度值确定聚集体的尺寸，用于分析液体中的蛋白质分子的相互作用。

在一些实施例中，多个剪切速率包括用于含有蛋白质分子的液体的剪切稀化的起始剪切速率和低于起始剪切速率的一个或多个剪切速率。

出于阐释的目的，参照具体实施例描述前述描述。然而，以上示例性论述不旨在为详尽的，或将权利要求的范围限制至公开的精确形式。鉴于以上教导，许多改型和变型是可能的。选择和描述实施例，以便最佳地阐释各种描述的实施例的原理及它们的实际应用，以由此使得本领域技术人员能够以如适合于设想的特定用途的各种改型来最好地利用这些原理和各种描述的实施例。

Claims (39)

1.一种粘度计，其包括：

具有液体流通道的粘度传感器，用于测量流动穿过所述液体流通道的液体的粘度；

具有入口和出口的歧管，用于通过所述歧管的所述入口接收液体样本，并且通过所述歧管的所述出口将接收的液体样本提供至所述粘度传感器；以及

与所述歧管联接的泵，用于引起所述液体样品通过所述歧管的所述入口流入到所述歧管中，并且引起所述接收的液体样品通过所述歧管的所述出口从所述歧管流出。

2.根据权利要求1所述的粘度计，其特征在于：

所述歧管构造成在第一时间通过所述歧管的所述入口接收所述液体样本，并且在与所述第一时间互斥的第二时间通过所述歧管的所述出口提供所述接收的液体样本。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的粘度计，其特征在于：

所述歧管包括与所述歧管的所述入口联接的第一阀和与所述歧管的所述出口联接的第二阀。

4.根据权利要求3所述的粘度计，其特征在于：

所述第一阀和所述第二阀能够独立地启动。

5.根据权利要求3所述的粘度计，其特征在于：

所述第一阀与所述第二阀机械地联接，以使关闭所述第一阀就打开所述第二阀，并且打开所述第一阀就关闭所述第二阀。

6.根据权利要求3至权利要求5中任一项所述的粘度计，其特征在于：

所述第一阀的阀密封孔的截面面积与所述歧管的所述入口的截面面积基本上相同。

7.根据权利要求3至权利要求6中任一项所述的粘度计，其特征在于：

所述第二阀的阀密封孔的截面面积与所述歧管的所述出口的截面面积基本上相同。

8.根据权利要求1至权利要求7中任一项所述的粘度计，其特征在于：

所述歧管包括可旋转阀塞。

9.根据权利要求8所述的粘度计，其特征在于：

所述可旋转阀塞在第一旋转位置打开所述歧管的所述入口并且关闭所述歧管的所述出口，并且在不同于所述第一旋转位置的第二旋转位置关闭所述歧管的所述入口并且打开所述歧管的所述出口。

10.根据权利要求8或权利要求9所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

马达，其与所述可旋转阀塞联接，以使所述可旋转阀塞旋转，用于打开所述歧管的所述入口和所述歧管的所述出口中的一个，并且关闭所述歧管的所述入口和所述歧管的所述出口中的另一个。

11.根据权利要求1至权利要求10中任一项所述的粘度计，其特征在于：

所述泵包括具有与筒可滑动地联接的柱塞的注射器泵。

12.根据权利要求11所述的粘度计，其特征在于：

所述歧管具有用于与所述泵联接的联接孔；并且

所述联接孔的截面与所述柱塞的截面基本上相同或大于所述柱塞的截面，以使所述柱塞能够至少部分地滑动到所述歧管中。

13.根据权利要求1至权利要求12中任一项所述的粘度计，其特征在于：

所述粘度传感器包括沿所述液体流通道定位的两个或更多个压力传感器，用于测量流动穿过所述液体流通道的所述液体的压降。

14.根据权利要求1至权利要求13中任一项所述的粘度计，其特征在于：

所述粘度传感器具有用于接收来自所述歧管的所述液体样品的入口。

15.根据权利要求14所述的粘度计，其特征在于，所述粘度计进一步包括：

定位成邻近于所述粘度传感器的所述入口的垫片，其中所述垫片限定孔，并且所述孔的截面面积与所述粘度传感器的所述入口的截面面积基本上相同。

16.根据权利要求1至权利要求15中任一项所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

具有第二液体流通道的第二粘度传感器，用于测量流动穿过所述第二液体流通道的液体的粘度，

其中所述歧管具有第二入口和第二出口，用于通过所述歧管的所述第二入口接收第二液体样本，并且通过所述歧管的所述第二出口将接收的第二液体样本提供至所述第二粘度传感器。

17.根据权利要求16所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

与所述歧管联接的第二泵，用于引起所述第二液体样品通过所述歧管的所述第二入口流入到所述歧管中，并且引起所述接收的第二液体样品通过所述歧管的所述第二出口从所述歧管流出。

18.根据权利要求16所述的粘度计，其特征在于：

所述泵与所述歧管联接，用于引起所述第二液体样品通过所述歧管的所述第二入口流入到所述歧管中，并且引起所述接收的第二液体样品通过所述歧管的所述第二出口从所述歧管流出。

19.根据权利要求1至权利要求15中任一项所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

具有第二液体流通道的第二粘度传感器，用于测量流动穿过所述第二液体流通道的液体的粘度；以及

具有第二入口和第二出口的第二歧管，用于通过所述第二歧管的所述第二入口接收第二液体样本，并且通过所述第二歧管的所述第二出口将所述接收的第二液体样本提供至所述第二粘度传感器。

20.根据权利要求19所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

与所述第二歧管联接的第二泵，用于引起所述第二液体样品通过所述第二歧管的所述第二入口流入到所述第二歧管中，并且引起所述接收的第二液体样品通过所述第二歧管的所述第二出口从所述第二歧管流出。

21.根据权利要求19所述的粘度计，其特征在于：

所述泵与所述第二歧管联接，用于引起所述第二液体样品通过所述第二歧管的所述第二入口流入到所述第二歧管中，并且引起所述接收的第二液体样品通过所述第二歧管的所述第二出口从所述第二歧管流出。

22.根据权利要求1至权利要求21中任一项所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

与所述粘度传感器联接的温度控制器，用于控制进入所述粘度传感器的液体的温度。

23.根据权利要求1至权利要求22中任一项所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

与所述粘度传感器联接的一个或多个微处理器，用于接收指示所述液体的所述粘度的信息。

24.根据权利要求1至权利要求23中任一项所述的粘度计，所述粘度计进一步包括：

一个或多个显示器，用于显示流动穿过所述液体流通道的所述液体的所述粘度。

25.一种粘度传感器模块，其包括：

具有第一液体流通道的第一粘度传感器，用于测量流动穿过所述第一液体流通道的液体的粘度；以及

具有第二液体流通道的第二粘度传感器，用于测量流动穿过所述第二液体流通道的液体的粘度。

26.根据权利要求25所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第一粘度传感器包括沿所述第一液体流通道定位的至少两个压力传感器，用于测量流动穿过所述第一液体流通道的所述液体的压降；并且

所述第二粘度传感器包括沿所述第二液体流通道定位的至少两个压力传感器，用于测量流动穿过所述第二液体流通道的所述液体的压降。

27.根据权利要求26所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第一粘度传感器的所述两个压力传感器具有第一满量程压力；并且

所述第二粘度传感器的所述两个压力传感器具有不同于所述第一满量程压力的第二满量程压力。

28.根据权利要求27所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第一满量程压力为所述第二满量程压力的至少五倍。

29.根据权利要求25至权利要求28中任一项所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第一粘度传感器具有入口和出口；

所述第二粘度传感器具有入口和出口；并且

所述第一粘度传感器的所述出口与所述第二粘度传感器的所述入口联接，以使从所述第一粘度传感器的所述出口输出的液体提供至所述第二粘度传感器的所述入口。

30.根据权利要求25至权利要求29中任一项所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第一流通道具有第一截面面积；并且

所述第二流通道具有不同于所述第一截面面积的第二截面面积。

31.根据权利要求30所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第二截面面积大于所述第一截面面积。

32.根据权利要求25至权利要求31中任一项所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第一流通道具有第一深度；并且

所述第二流通道具有不同于所述第一深度的第二深度。

33.根据权利要求32所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第二深度大于所述第一深度。

34.根据权利要求33所述的粘度传感器模块，其特征在于：

所述第一深度为20μm或更小，并且所述第二深度为45μm或更大。

35.根据权利要求25至权利要求34中任一项所述的粘度传感器模块，所述粘度传感器模块进一步包括：

包含硅的粘度传感器芯片膜。

36.根据权利要求25至权利要求35中任一项所述的粘度传感器模块，所述粘度传感器模块进一步包括：

基底。

37.根据权利要求36所述的粘度传感器模块，其特征在于，所述基底通过阳极结合或激光结合而结合于硅膜。

38.一种方法，其包括：

利用包括根据权利要求25至权利要求37中任一项所述的粘度传感器模块的粘度计，在多个剪切速率处测量含有蛋白质分子的液体的粘度值；以及

根据测量的粘度值确定聚集体的尺寸，用于分析所述液体中的所述蛋白质分子的相互作用。

39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：

所述多个剪切速率包括用于含有蛋白质分子的所述液体的剪切稀化的起始剪切速率和低于所述起始剪切速率的一个或多个剪切速率。