CN117659079A - 一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸的合成方法，包括以下步骤：a)将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合，进行取代反应，减压蒸馏后得到丙烯酰氰中间体；b)将步骤a)得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到2‑羰基‑3‑丁烯酸粗品；c)将步骤b)得到的2‑羰基‑3‑丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合，进行加成反应，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液；d)将步骤c)得到的酮酸酯溶液加盐酸调节pH≤3后，进行水解反应，纯化后得到4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸。该合成方法选择廉价丙烯酰氯为原料，反应条件温和，操作简便，生产成本低，易于实现工业化，且具有较高的收率。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，更具体地说，是涉及一种农药中间体4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法。
背景技术
4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(简称PPO或酮酸)是草铵膦合成过程的重要中间体，该化合物通过氨化还原等步骤即可得到草铵膦，通过生物酶法转化即可得到L-草铵膦，应用前景广阔。
FBC公司在1980年申请了制备酮酸中间体的专利US4399287A，其中3-(乙氧基甲基膦酰基)丙酸酯经克莱森缩合反应延伸碳链得到酮酸中间体4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；但是该4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离收率仅为30％。Hoechst公司在1991年报道了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的化学合成法(J.Org.Chem.,1991,56,1783-1788)，利用甲基亚膦酸单乙酯与丙烯酸乙酯在乙醇钠的作用下发生迈克尔加成反应制备得到3-(乙氧基甲基膦酰基)-丙酸乙酯，然后在-50℃与草酸二乙酯在乙醇钠作用下发生克莱森酯缩合反应，再利用盐酸水解脱羧后制得4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；但是该方法需要在-50℃下进行反应，且整体收率较低，有大量的废水产生，同时产物析晶时间长达48h，反应式如下所示：
公开号为CN103665032A的中国专利公开了一种草铵膦的合成方法，该专利以含氧、磷的五元杂环环膦酸酐与氰化物为原料，在有机溶剂中发生氰化反应生成酮腈化合物；然后再在酸性溶液中经过水解过程得到酮酸物质4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；但是该方法所使用的环膦酸酐制备不易，成本高，且纯化困难。
综上，提供一种收率高、纯化简单，且原料易得的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，选择廉价丙烯酰氯为原料，反应条件温和，操作简便，生产成本低，易于实现工业化，并且具有较高的收率。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，包括以下步骤：
a)将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合，进行取代反应，减压蒸馏后得到丙烯酰氰中间体；
b)将步骤a)得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品；
c)将步骤b)得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合，进行加成反应，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液；
d)将步骤c)得到的酮酸酯溶液加盐酸调节pH≤3后，进行水解反应，纯化后得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
优选的，步骤a)中所述第一溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃和苯乙腈中的一种或多种。
优选的，步骤a)中所述阻聚剂选自对羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基对甲酚、特丁基对苯二酚和甲基氢醌中的一种或多种；所述阻聚剂和丙烯酰氯的质量比为(0.001～0.05)：1。
优选的，步骤a)中所述催化剂为氰化亚铜；所述催化剂、氰化钠和丙烯酰氯摩尔比为(0.01～0.1)：(0.8～2)：1。
优选的，步骤a)中所述取代反应的温度为0℃～100℃，时间为0.5h～24h。
优选的，步骤a)中所述减压蒸馏的温度为10℃～60℃。
优选的，步骤b)中所述水解反应的温度为50℃～130℃，时间为1h～24h。
优选的，步骤c)中所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、正己烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；
所述甲基亚膦酸酯选自甲基亚膦酸二甲酯、甲基亚膦酸二乙酯、甲基亚膦酸二丙酯和甲基亚膦酸二丁酯中的一种或多种。
优选的，步骤c)中所述加成反应的温度为-10℃～80℃，时间为0.1h～24h。
优选的，步骤d)中所述水解反应的温度为80℃～130℃，时间为0.1h～24h。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，包括以下步骤：a)将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合，进行取代反应，减压蒸馏后得到丙烯酰氰中间体；b)将步骤a)得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品；c)将步骤b)得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合，进行加成反应，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液；d)将步骤c)得到的酮酸酯溶液加盐酸调节pH≤3后，进行水解反应，纯化后得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的合成方法以丙烯酰氯为原料，同时加入阻聚剂，在催化剂存在下与氰化钠进行取代反应得到丙烯酰氰，再于酸性条件下水解得到2-羰基-3-丁烯酸，2-羰基-3-丁烯酸与甲基亚膦酸酯加成反应得到酮酸酯，进一步水解、纯化得到目标产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；该合成方法选择廉价丙烯酰氯为原料，反应条件温和，操作简便，生产成本低，易于实现工业化，并且具有较高的收率。
附图说明
图1为本发明实施例1中丙烯酰氰的GC谱图；
图2为本发明实施例1得到的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的HPLC谱图；
图3为4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸标样的HPLC谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，包括以下步骤：
a)将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合，进行取代反应，减压蒸馏后得到丙烯酰氰中间体；
b)将步骤a)得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品；
c)将步骤b)得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合，进行加成反应，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液；
d)将步骤c)得到的酮酸酯溶液加盐酸调节pH≤3后，进行水解反应，纯化后得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，以丙烯酰氯(下式I)为原料，同时加入少量阻聚剂，在催化剂存在下与氰化钠进行取代反应得到丙烯酰氰(下式II)，再于酸性条件下水解得到2-羰基-3-丁烯酸(下式III)，2-羰基-3-丁烯酸与甲基亚膦酸二乙酯加成反应得到酮酸酯(下式IV)，进一步水解、纯化得到目标产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(下式V)；
本发明提供的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法反应式如下：
本发明首先将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合，进行取代反应，减压蒸馏后得到丙烯酰氰中间体。本发明对所述丙烯酰氯和氰化钠的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述第一溶剂优选选自乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃和苯乙腈中的一种或多种，更优选为乙腈或乙酸乙酯。本发明对所述第一溶剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述阻聚剂优选选自对羟基苯甲醚(MEHQ)、2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)、特丁基对苯二酚(MTBHQ)和甲基氢醌(THQ)中的一种或多种，更优选为对羟基苯甲醚(MEHQ)或2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)。本发明对所述阻聚剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述阻聚剂和丙烯酰氯的质量比优选为(0.001～0.05)：1，更优选为(0.002～0.02)：1。
在本发明中，所述催化剂优选为氰化亚铜。本发明对所述催化剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述催化剂、氰化钠和丙烯酰氯摩尔比为(0.01～0.1)：(0.8～2)：1，更优选为(0.02～0.05)：(1～1.5)：1。
在本发明中，所述将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合的过程优选具体为：
将丙烯酰氯置于第一溶剂中，再加入阻聚剂、催化剂和氰化钠。
之后，升温反应一段时间，降温后得到含有丙烯酰氰的料液，再在一定温度下减压蒸馏分离得到丙烯酰氰中间体。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为0℃～100℃，更优选为40℃～70℃；所述取代反应的时间优选为0.5h～24h，更优选为3h～10h。
在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为10℃～60℃，更优选为30℃～50℃。
得到所述丙烯酰氰中间体后，本发明将得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品；
在本发明中，所述盐酸的质量浓度优选为20％～36％；本发明对所述盐酸的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述盐酸与丙烯酰氰的摩尔比优选为(1～15)：1，更优选为(2～5)：1。
在本发明中，所述阻聚剂优选选自对羟基苯甲醚(MEHQ)、2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)、特丁基对苯二酚(MTBHQ)和甲基氢醌(THQ)中的一种或多种，更优选为对羟基苯甲醚(MEHQ)或2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)。本发明对所述阻聚剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述阻聚剂和丙烯酰氰的质量比优选为(0.001～0.05)：1，更优选为(0.005～0.02)：1。
在本发明中，所述将得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合的过程优选具体为：
将丙烯酰氰中间体加入一定量的盐酸中，再加入少量阻聚剂。
之后，升温水解反应一段时间，再经纯化处理，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为50℃～130℃，更优选为80℃～110℃；所述水解反应的时间优选为1h～24h，更优选为3h～6h。
在本发明中，所述纯化处理的过程优选具体为：
水解反应后，继续减压除去酸水，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品，直接用于下一步反应。
得到所述2-羰基-3-丁烯酸粗品后，本发明将得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合，进行加成反应，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液。
在本发明中，所述第二溶剂优选选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、正己烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯、甲醇或乙醇。本发明对所述第二溶剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述第二溶剂优选进行无水处理，得到无水处理后的溶剂。
在本发明中，所述甲基亚膦酸酯优选选自甲基亚膦酸二甲酯、甲基亚膦酸二乙酯、甲基亚膦酸二丙酯和甲基亚膦酸二丁酯中的一种或多种，更优选为甲基亚膦酸二甲酯或甲基亚膦酸二乙酯。本发明对所述甲基亚膦酸酯的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述甲基亚膦酸酯与丙烯酰氰摩尔比优选为(0.95～1.2)：1，更优选为(1～1.05)：1。
在本发明中，所述将得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合的过程优选具体为：
将得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品分散于第二溶剂中，在氮气保护下缓慢滴加甲基亚膦酸酯。
之后，保温反应一定时间，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液。
在本发明中，所述加成反应的温度优选为-10℃～80℃，更优选为10℃～50℃；所述加成反应的时间优选为0.1h～24h，更优选为0.5h～5h。
在本发明中，所述水的用量与丙烯酰氰的质量比优选为(2～10)：1，更优选为(3～5)：1。
得到所述酮酸酯溶液后，本发明将得到的酮酸酯溶液加盐酸调节pH≤3后，进行水解反应，纯化后得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
在本发明中，所述盐酸的质量浓度优选为20％～36％；本发明对所述盐酸的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为80℃～130℃，更优选为100℃～120℃；所述水解反应的时间优选为0.1h～24h，更优选为3h～5h。
在本发明中，所述纯化的过程优选具体为：
将水解反应得到的产物在90℃～110℃下减压蒸馏除去溶剂后，加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压浓缩至一半体积，加入甲基异丁基甲酮结晶，得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供的合成方法具有如下有益效果：
(1)选择廉价丙烯酰氯为原料，反应条件温和，操作简便，生产成本低，易于实现工业化；(2)通过取代、水解、浓缩得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品无需分离，可直接用于后续加成反应，工艺步骤简单温和；(3)在粗品中氯化铵的存在下，水解温度更高，反应更加彻底，能够高效获得最终产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，包括以下步骤：a)将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合，进行取代反应，减压蒸馏后得到丙烯酰氰中间体；b)将步骤a)得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品；c)将步骤b)得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合，进行加成反应，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液；d)将步骤c)得到的酮酸酯溶液加盐酸调节pH≤3后，进行水解反应，纯化后得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的合成方法以丙烯酰氯为原料，同时加入阻聚剂，在催化剂存在下与氰化钠进行取代反应得到丙烯酰氰，再于酸性条件下水解得到2-羰基-3-丁烯酸，2-羰基-3-丁烯酸与甲基亚膦酸酯加成反应得到酮酸酯，进一步水解、纯化得到目标产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；该合成方法选择廉价丙烯酰氯为原料，反应条件温和，操作简便，生产成本低，易于实现工业化，并且具有较高的收率。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例中所用的原料均为市售商品。
实施例1
(1)于1000mL四口烧瓶中加入94.3g 96％丙烯酰氯及280mL乙腈，再加入0.2g对羟基苯甲醚，1.8g 99％氰化亚铜及52.5g氰化钠，升温至50～60℃，反应6h，降温后得到含有丙烯酰氰的料液，控制40～50℃下减压蒸馏，分离得到73.5g 96％丙烯酰氰中间体(GC谱图参见图1所示)，收率87％。
(2)将上述得到的丙烯酰氰加入装有215g 30％盐酸的500mL四口烧瓶中，添加0.2g对羟基苯甲醚，升温至100～110℃进行水解反应，3h后减压除去酸水，得到产物2-羰基-3-丁烯酸粗品。
(3)将上述得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品分散于经无水处理的200g乙酸乙酯中，在氮气保护下缓慢滴加98g 96％甲基亚膦酸二甲酯，控制温度为20～30℃保温反应3h，加水210g分液萃取，回收溶剂，得到酮酸酯溶液。
(4)在上述得到的酮酸酯溶液中，加盐酸调节pH＝2.5～3.0，升温至110～120℃后保温反应3h，100℃下减压蒸馏除去溶剂后，加入300mL丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压浓缩至一半体积，加入500mL甲基异丁基甲酮结晶，得到119.1g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(HPLC谱图参见图2所示，标样为图3)，纯度为96％，收率为73％。
实施例2
(1)于1000mL四口烧瓶中加入94.3g 96％丙烯酰氯及280mL乙腈，再加入0.5g 2,6-二叔丁基对甲酚，4.5g 99％氰化亚铜及50.0g氰化钠，升温至50～60℃，反应6h，降温后得到含有丙烯酰氰的料液，控制30～40℃下减压蒸馏，分离得到70.1g 96％丙烯酰氰中间体，收率83％。
(2)将上述得到的丙烯酰氰加入装有500g 30％盐酸的500mL四口烧瓶中，添加0.2g对羟基苯甲醚，升温至80～90℃进行水解反应，6h后减压除去酸水，得到产物2-羰基-3-丁烯酸粗品。
(3)将上述得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品分散于经无水处理的200g乙酸乙酯中，在氮气保护下缓慢滴加122g 97％甲基亚膦酸二乙酯，控制温度为40～50℃保温反应1h，加水210g分液萃取，回收溶剂，得到酮酸酯溶液。
(4)在上述得到的酮酸酯溶液中，加盐酸调节pH＝2.5～3.0，升温至110～120℃后保温反应3h，100℃下减压蒸馏除去溶剂后，加入300mL丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压浓缩至一半体积，加入500mL甲基异丁基甲酮结晶，得到118.0g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，纯度为95％，收率为75％。
实施例3
(1)于1000mL四口烧瓶中加入94.3g 96％丙烯酰氯及300mL乙腈，再加入2.0g甲基氢醌，1.8g 99％氰化亚铜及75.0g氰化钠，升温至40～50℃，反应10h，降温后得到含有丙烯酰氰的料液，控制40～50℃下减压蒸馏，分离得到73.5g97％丙烯酰氰中间体，收率88％。
(2)将上述得到的丙烯酰氰加入装有325g 20％盐酸的500mL四口烧瓶中，添加0.2g对羟基苯甲醚，升温至90～100℃进行水解反应，5h后减压除去酸水，得到产物2-羰基-3-丁烯酸粗品。
(3)将上述得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品分散于经无水处理的150g乙酸乙酯中，在氮气保护下缓慢滴加123.5g 97％甲基亚膦酸二乙酯，控制温度为40～50℃保温反应0.5h，加水300g分液萃取，回收溶剂，得到酮酸酯溶液。
(4)在上述得到的酮酸酯溶液中，加盐酸调节pH＝2.0～2.5，升温至100～110℃后保温反应4h，100℃下减压蒸馏除去溶剂后，加入300mL丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压浓缩至一半体积，加入500mL甲基异丁基甲酮结晶，得到117.2g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，纯度为96％，收率为71％。
实施例4
(1)于1000mL四口烧瓶中加入94.3g 96％丙烯酰氯及300mL乙腈，再加入0.2g对羟基苯甲醚，1.8g 99％氰化亚铜及50.0g氰化钠，升温至60～70℃，反应3h，降温后得到含有丙烯酰氰的料液，控制40～50℃下减压蒸馏，分离得到69.2g 96％丙烯酰氰中间体，收率82％。
(2)将上述得到的丙烯酰氰加入装有300g 30％盐酸的500mL四口烧瓶中，添加0.2g对羟基苯甲醚，升温至100～110℃进行水解反应，3h后减压除去酸水，得到产物2-羰基-3-丁烯酸粗品。
(3)将上述得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品分散于经无水处理的200g乙酸乙酯中，在氮气保护下缓慢滴加117g 97％甲基亚膦酸二乙酯，控制温度为10～20℃反应5h，加水350g分液萃取，回收溶剂，得到酮酸酯溶液。
(4)在上述得到的酮酸酯溶液中，加盐酸调节pH＝2.5～3.0，升温至100～110℃后保温反应5h，100℃下减压蒸馏除去溶剂后，加入300mL丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压浓缩至一半体积，加入500mL甲基异丁基甲酮结晶，得到113.1g 4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，纯度为94％，收率为72％。
实施例5
采用实施例2提供的合成方法，区别在于：取代反应阶段不添加阻聚剂2,6-二叔丁基对甲酚，加成步骤溶剂为甲醇(替换乙酸乙酯)，其它步骤同实施例2。得到46.9g 95％丙烯酰氰中间体，收率55％；得到70.9g产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，纯度为95％，收率68％。
实施例6
采用实施例2提供的合成方法，区别在于：取代反应阶段溶剂为乙酸乙酯(替换乙腈)，加成步骤溶剂为乙醇(替换乙酸乙酯)，其它步骤同实施例2。得到66.7g 96％丙烯酰氰中间体，收率79％；得到93.4g产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，纯度为96％，收率63％。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的合成方法，包括以下步骤：
a)将丙烯酰氯、第一溶剂、阻聚剂、催化剂和氰化钠混合，进行取代反应，减压蒸馏后得到丙烯酰氰中间体；
b)将步骤a)得到的丙烯酰氰中间体与盐酸、阻聚剂混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到2-羰基-3-丁烯酸粗品；
c)将步骤b)得到的2-羰基-3-丁烯酸粗品与第二溶剂、甲基亚膦酸酯混合，进行加成反应，加水分液萃取后回收溶剂，得到酮酸酯溶液；
d)将步骤c)得到的酮酸酯溶液加盐酸调节pH≤3后，进行水解反应，纯化后得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述第一溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃和苯乙腈中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述阻聚剂选自对羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基对甲酚、特丁基对苯二酚和甲基氢醌中的一种或多种；所述阻聚剂和丙烯酰氯的质量比为(0.001～0.05)：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述催化剂为氰化亚铜；所述催化剂、氰化钠和丙烯酰氯摩尔比为(0.01～0.1)：(0.8～2)：1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述取代反应的温度为0℃～100℃，时间为0.5h～24h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中所述减压蒸馏的温度为10℃～60℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中所述水解反应的温度为50℃～130℃，时间为1h～24h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c)中所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、正己烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；
所述甲基亚膦酸酯选自甲基亚膦酸二甲酯、甲基亚膦酸二乙酯、甲基亚膦酸二丙酯和甲基亚膦酸二丁酯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c)中所述加成反应的温度为-10℃～80℃，时间为0.1h～24h。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤d)中所述水解反应的温度为80℃～130℃，时间为0.1h～24h。
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