CN117653128A - 一种神经电极及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种神经电极及其制备方法和应用，所述制备方法包括如下步骤：将等离子体处理后的电极本体置于酸溶液中进行循环伏安测定，至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；将所述活化电极本体置于金电解液中进行电化学沉积，得到纳米金颗粒修饰电极；将所述纳米金颗粒修饰电极置于含巯基有机酸溶液中进行自组装，得到第二修饰电极；将所述第二修饰电极置于导电聚合物单体溶液中进行电化学聚合，得到所述神经电极。本发明通过制备方法的设计，在电极本体上形成稳定、高附着力的界面修饰层，使得到的神经电极具有显著降低的阻抗、优异的生物相容性和组织友好性，机械和电化学稳定性好，能够满足电极长期使用的坚固性、稳定性和可靠性需求。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种神经电极及其制备方法和应用。
背景技术
在神经系统中，大量的神经元不断产生和传递电生理信号，在神经元和大脑区域之间进行交流。植入式神经电极作为人体与外部设备进行双向沟通的桥梁，是检测和控制神经活动的重要手段，它的应用大大增强了人们对神经精神疾病的理解，在抑郁症、帕金森病和癫痫等脑部疾病上的治疗上有更有效地发展。另外，植入式神经电极可以通过神经记录来监测大脑活动，并直接或间接地对大脑的主观意图或客观事件做出反应，直到大脑恢复正常状态。植入式神经电极可以促进神经损伤或疾病患者的康复，能够在监测神经系统状态或影响其治疗疾病或恢复功能方面发挥至关重要的作用。
然而，神经电极植入中枢神经系统会引起宿主组织反应，形成星形胶质包封，这种炎症导致植入电极附近的神经元丢失，电极阻抗升高，导致记录过程中背景噪音增加。微电极制造技术的快速发展大大减少了植入过程中的组织损伤，提高了电生理研究的空间分辨率；但是，较小的电极可能会增加界面处的电化学阻抗，并对记录的信号质量产生负面影响。为了有效地检测体内神经活动的动态特性，需要具有低阻抗、生物友好性和长期稳定性的微电极。
CN110742597A公开了一种制备TPU/PDMS三维多孔神经电极的方法，步骤如下：(1)将聚氨酯溶液和聚二甲基硅氧烷溶液混合配制电纺液，然后将电纺液装入静电纺丝装置中，制备三维空间网络薄膜；(2)将三维空间网络薄膜放入等离子清洗仪内清洗，然后放入聚二甲基硅氧烷中进行粘附性处理，最后真空干燥固化，得到三维多孔纤维膜；(3)首先利用化学沉积方法在三维多孔纤维膜的多孔结构内沉积金层，然后使用无机材料蒸发镀膜设备在三维多孔纤维膜的表面蒸镀金层，得到导电纤维膜；(4)将导电纤维膜连接导线，封装后得到三维多孔神经电极。该方法得到的TPU/PDMS三维多孔神经电极具有良好的拉伸和粘附性能，解决了植入性神经电极与生物组织相容性差的问题，但其制备工艺复杂，对材料的限制性比较大，而且纤维膜与金层的附着力不足，长期使用的稳定性存在风险。
另一种改善植入式神经电极界面阻抗的方法是使用导电聚合物(CPs)，如聚吡咯和聚(3,4-乙烯二氧噻吩)，来增强电极-神经界面的性能。用这些CPs作为表面修饰物能显著降低电极的电化学阻抗，从而改善了植入电极与神经组织之间的离子交换，提高了电生理记录过程中的信噪比。此外，这些导电聚合物材料通常具有生物相容性和导电性，有利于神经元附着和神经突的生长，为神经元的生长发育提供了有利的环境。例如CN103083725A公开了一种界面修饰材料修饰的神经电极，制备方法如下：在引入亲水基团的神经电极主体的表面上涂覆凝胶聚合物，干燥后形成凝胶聚合物膜，该凝胶聚合物为由聚丙烯酸和聚乙烯醇形成的交联聚合物；将所述形成有凝胶聚合物膜的神经电极主体放入含有导电聚合物单体、生物活性物质及抗炎药物的电沉积溶液中浸泡，使电沉积溶液吸附于凝胶聚合物膜中，然后进行电处理，使吸附于凝胶聚合物膜的电沉积溶液中的导电聚合物单体聚合形成导电聚合物，且导电聚合物与凝胶聚合物形成交联网络，生物活性物质及抗炎药物穿插于所述交联网络中，在神经电极主体的表面上形成界面修饰层，从而能够提高神经电极的持续性的生物相容性。
近年来的研究发现，导电聚合物和界面修饰层可能会经历机械和电化学不稳定，对改性表面的长期性能构成风险，例如，电极衬底上形成的导电聚合物修饰层经常发生分层和脱落。为了增强导电聚合物与衬底之间的附着力，研究人员尝试使用激光照射、碘蚀刻等进行表面预处理，或电沉积特殊的功能化导电聚合物单体。虽然这些技术可以增强导电聚合物与电极表面的结合，但它们也限制了衬底材料的选择和单体的种类，也限制了它们的适用性。
因此，开发具有低阻抗、组织友好性、长期稳定性的神经电极，以满足长期体内神经记录的应用要求，是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种神经电极及其制备方法和应用，通过制备方法的设计，在电极本体上形成稳定、可靠、高附着力的界面修饰层，使得到的神经电极具有显著降低的阻抗、优异的生物相容性和组织友好性，机械和电化学稳定性好，能够满足电极长期使用的坚固性、稳定性和可靠性需求。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种神经电极的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将等离子体处理后的电极本体置于酸溶液中进行循环伏安测定，至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
将所述活化电极本体置于金电解液中进行电化学沉积，得到纳米金颗粒修饰电极；
将所述纳米金颗粒修饰电极置于含巯基有机酸溶液中进行自组装，得到第二修饰电极；
将所述第二修饰电极置于导电聚合物单体溶液中进行电化学聚合，使所述第二修饰电极表面沉积导电聚合物，得到所述神经电极。
本发明提供的神经电极的制备方法包括四个步骤：(1)对电极本体进行活化，(2)在活化电极本体的表面通过原位电化学沉积一层纳米金颗粒，(3)通过自组装的方式将带负电的有机酸基团(羧基)引入到纳米金颗粒表面，(4)通过电化学聚合的方式，正负电作用连接带正电的导电聚合物，形成神经界面修饰层，得到神经电极。
所述制备方法得到的神经电极中，作为表面修饰物的导电聚合物能显著降低电极的电化学阻抗，改善了神经电极与神经组织之间的离子交换，提高了电生理记录过程中的信噪比(SNR)；同时，导电聚合物具有良好的生物相容性和导电性，有利于神经元附着和神经突的生长，为神经元的生长发育提供了有利的环境。基于神经界面修饰层的构建，所述神经电极的生物相容性和组织友好性显著提高，神经界面炎性反应显著减弱，能够长期保持植入体的性能，可记录到更多更强的神经信号。而且，本发明设计的特定制备方法在电极本体上形成的界面修饰层附着力高，不易脱落，使得神经电极具有较佳的机械和电化学稳定性，满足了电极长期使用的坚固性和稳定性需求，能够长期在体内发挥神经记录的作用。
因此，本发明提供的制备方法有效解决了现有神经电极在活体动物中慢性神经记录中的生物相容性较差、记录稳定性不稳定的问题，得到的神经电极能够有效改善电极-神经界面，从而最大程度上提高了神经电极在活体动物中长期记录的可靠性，满足了长期体内神经记录的应用要求。
以下作为本发明的优选技术方案，但不作为对本发明提供的技术方案的限制，通过以下优选的技术方案，可以更好的达到和实现本发明的目的和有益效果。
本发明对电极本体的种类不进行特殊限定，本领域已知的能够用于神经电极的电极本体均适用于本发明。
优选地，所述电极本体的材料包括镍铬合金、铂、铂铱合金中的任意一种。
优选地，所述等离子体处理之前还包括对电极本体进行清洗的步骤。
优选地，所述清洗的清洗剂包括水、丙酮、乙醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选水和/或丙酮。
优选地，所述清洗在超声条件下进行。
优选地，所述清洗的方法包括：将电极本体置于丙酮溶液和水中，依次将所述电极本体的电极位点完全浸没并进行超声处理，得到经过清洗后的电极本体。
优选地，所述等离子体处理为氧等离子体处理。
优选地，所述等离子体处理的时间为60-300s，例如可以为80s、100s、120s、150s、180s、200s、220s、250s或280s，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选60-180s。
优选地，所述酸溶液为硫酸溶液。
优选地，所述硫酸溶液的浓度为0.2-0.8mol/L，例如可以为0.25mol/L、0.3mol/L、0.35mol/L、0.4mol/L、0.45mol/L、0.5mol/L、0.55mol/L、0.6mol/L、0.65mol/L、0.7mol/L或0.75mol/L，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述循环伏安测定的扫描电压为-0.2V至1.5V；所述循环伏安测定的最低电压可以为-0.2V、-0.18V、-0.15V、-0.12V、-0.1V、-0.08V、-0.05V、-0.02V，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值；所述循环伏安测定的最高电压可以为1.5V、1.4V、1.2V、1V、0.8V、0.6V或0.5V，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
作为本发明的优选技术方案，由于电极本体在使用过程中，易钝化而引起阻抗下降。步骤(1)中，在对电极本体进行氧等离子体处理后，在硫酸溶液中对电极进行循环伏安测定，能够把电极本体表面的氧化膜除去，同时也将电极本体表面的有机物和无机物一起清除。因此，在进行修饰之前，使用氧等离子体处理和在硫酸中对电极进行循环伏安测定，从而得到活化电极本体。
优选地，所述金电解液包括金电解质和酸性化合物的组合。
优选地，所述金电解质包括四氯金酸、氯金酸钠、氯金酸钾、氯金酸铵中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选四氯金酸(HAuCl4)。
优选地，所述金电解液中金电解质的浓度为5-30mmol/L，例如可以为6mmol/L、8mmol/L、10mmol/L、12mmol/L、15mmol/L、18mmol/L、20mmol/L、22mmol/L、25mmol/L或28mmol/L，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述酸性化合物包括高氯酸、氯酸、硫酸、硝酸、盐酸中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选高氯酸(HClO4)。
优选地，所述金电解液中酸性化合物的浓度为0.01-0.5mol/L，例如可以为0.02mol/L、0.05mol/L、0.08mol/L、0.1mol/L、0.12mol/L、0.15mol/L、0.18mol/L、0.2mol/L、0.25mol/L、0.3mol/L、0.35mol/L、0.4mol/L或0.45mol/L，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述电化学沉积中施加的电压为-0.1V至-0.5V，例如可以为-0.12V、-0.15V、-0.18V、-0.2V、-0.22V、-0.25V、-0.28V、-0.3V、-0.32V、-0.35V、-0.38V、-0.4V、-0.42V、-0.45V或-0.48V，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述电化学沉积的时间为10-40s，例如可以为12s、15s、18s、20s、22s、25s、8s、30s、32s、35s或38s，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选20-30s。
作为本发明的优选技术方案，步骤(2)中，将所述活化电极本体放置在四氯金酸(HAuCl4)的高氯酸(HClO4)溶液中施加电压，在电极本体表面生成纳米金颗粒，完成第一修饰，得到纳米金颗粒修饰电极。在该步骤中，HAuCl4会原位电化学还原形成纳米金颗粒沉积在活化电极本体表面。原位电化学沉积能够通过施加的电压和时间控制纳米金颗粒生成的颗粒大小、形成的厚度，并较为牢固的沉积在活化电极本体表面。
优选地，所述电化学沉积中施加的电压为-0.1V至-0.5V，沉积时间为20-30s，由此得到具有较佳的颗粒大小、厚度和分布状态的纳米金颗粒修饰电极。如果沉积时间过短，则生成的纳米金颗粒不足，影响电极阻抗；如果沉积时间过长，则形成的纳米金颗粒的粒径和厚度过大，导致整个界面修饰层的稳定性不足，与电极本体的附着力不佳，修饰层易脱落，影响长期使用的稳定性。
优选地，所述纳米金颗粒的粒径为10-200nm，例如可以为20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、120nm、150nm或180nm，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地。所述含巯基有机酸为包含巯基、羧基和脂肪链的化合物。
优选地，所述含巯基有机酸具有如式I所示结构：
式I中，R选自C1-C20直链或支链亚烷基，例如可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C12、C15、C18等的直链或支链亚烷基，进一步优选C2-C12直链或支链亚烷基。
优选地，所述含巯基有机酸包括3-巯基丙酸、巯基辛酸、巯基癸酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述含巯基有机酸溶液的溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、水中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选醇类溶剂和可选地水的组合。
优选地，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选乙醇。
优选地，所述含巯基有机酸溶液中含巯基有机酸的浓度为1-10mmol/L，例如可以为2mmol/L、3mmol/L、4mmol/L、5mmol/L、6mmol/L、7mmol/L、8mmol/L或9mmol/L，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述自组装的温度为4-30℃，例如可以为5℃、6℃、9℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃或28℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选室温/常温。
优选地，所述自组装的时间为8-36h，例如可以为10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h、30h、32h或34h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选12-24h。
作为本发明的优选技术方案，步骤(3)中，将所述纳米金颗粒修饰电极浸泡于含巯基有机酸的醇溶液中，经过自组装后，在纳米金颗粒界面引入羧基基团，得到第二修饰电极。在该步骤中，所述纳米金颗粒能够与含巯基有机酸中的巯基(-SH)特异性形成牢固的“金硫键”(Au-S)，将含巯基有机酸牢固地接枝到纳米金颗粒表面，从而在电极本体修饰的纳米金颗粒界面引入了带负电荷的羧基基团。
优选地，所述导电聚合物单体包括3,4-乙烯二氧噻吩、吡咯、苯胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述导电聚合物单体溶液的溶剂包括水。
优选地，所述导电聚合物单体溶液中导电聚合物单体的浓度为5-30mmol/L，例如可以为6mmol/L、8mmol/L、10mmol/L、12mmol/L、15mmol/L、18mmol/L、20mmol/L、22mmol/L、25mmol/L或28mmol/L，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述电化学聚合的电压为0.9-2V，例如可以为0.9V、1V、1.1V、1.2V、1.3V、1.4V、1.5V、1.6V、1.7V、1.8V或1.9V，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述电化学聚合的时间为100-500s，例如可以为120s、150s、180s、200s、220s、250s、280s、300s、320s、350s、380s、400s、420s、450s或480s，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
为了避免其他带负电荷离子掺杂进导电聚合物单体的聚合当中，作为优选的技术方案，所述电化学聚合可采用二电极体系或三电极体系。
优选地，所述二电极体系即为工作电极+对电极，对电极采用铂电极。
优选地，所述三电极体系中的参比电极采用双盐桥饱和甘汞电极。
作为本发明的优选技术方案，步骤(4)中，所述第二修饰电极放置在导电聚合物单体溶液中，施加电压进行电化学氧化聚合，在所述第二修饰电极的表面沉积导电聚合物，形成表面覆盖有界面修饰层的神经电极。在该步骤中，由于第二修饰电极的表面的引入了带负电的羧基基团，因此将所述第二修饰电极放置在导电聚合物单体溶液中，施加电压后，导电聚合物单体通过电沉积形成导电聚合物，导电聚合物以极化子的状态带正电荷，与带负电荷的羧基基团可通过正负电荷的静电吸引力相结合，构筑稳定的界面修饰层。
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将电极本体在等离子体中处理60-300s后，置于0.2-0.8mol/L的硫酸溶液中进行循环伏安测定，扫描电压为-0.2V至1.5V，扫描至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
(2)将步骤(1)得到的活化电极本体置于四氯金酸的高氯酸溶液中进行电化学沉积，施加电压为-0.1V至-0.5V，沉积时间为20-30s，得到纳米金颗粒修饰电极；
所述四氯金酸的高氯酸溶液中四氯金酸的浓度为5-30mmol/L，高氯酸的浓度为0.01-0.5mol/L；
(3)将步骤(2)得到的纳米金颗粒修饰电极置于含巯基有机酸溶液中自组装12-24h，得到第二修饰电极；
所述含巯基有机酸溶液中的含巯基有机酸选自3-巯基丙酸、巯基辛酸、巯基癸酸中的任意一种或至少两种的组合，浓度为1-10mmol/L；
(4)将步骤(3)得到的第二修饰电极置于导电聚合物单体水溶液中进行电化学聚合，施加电压为0.9-2V，聚合时间为100-500s，使第二修饰电极表面沉积导电聚合物，得到所述神经电极；
所述导电聚合物单体水溶液中的导电聚合物单体选自3,4-乙烯二氧噻吩、吡咯、苯胺中的任意一种或至少两种的组合，浓度为5-30mmol/L。
第二方面，本发明提供一种神经电极，所述神经电极通过如第一方面所述的制备方法制备得到。
优选地，所述神经电极在1kHz的电化学阻抗≤20kΩ，进一步优选≤18.5kΩ，可以为4.1-18.5kΩ。
第三方面，本发明提供一种如第二方面所述的神经电极在电极阵列、生物传感器或植入医疗设备中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的神经电极的制备方法中，利用原位电化学沉积一层纳米金颗粒，然后通过自组装的方式将带负电的羧基引入到纳米金颗粒表面，再后通过电化学聚合的方式利用静电作用连接带正电的导电聚合物，构建出界面修饰的神经电极。所述神经电极具有显著降低的电化学阻抗，改善了神经电极与神经组织之间的离子交换，提高了电生理记录过程中的信噪比(SNR)，能够记录到更多、强度更强的电生理信号；具有显著提高的生物相容性和组织友好性，神经界面炎性反应显著减弱，能够长期保持植入体的性能，可记录到更多更强的神经信号；同时界面修饰层的附着力高，不易脱落，使所述神经电极具有极佳的机械和电化学稳定性，在活体动物中长期记录的可靠性和稳定性显著提升，长时间使用后仍然能保持良好的功能性，满足了长期体内神经记录的应用要求。
附图说明
图1为实施例1提供的神经电极与对比例1电极的阻抗对比图；
图2为实施例1提供的神经电极的长期循环伏安法阻抗测试结果图；
图3为实施例1提供的神经电极与对比例1电极的胶质纤维酸性蛋白反应强度和植入点距离的关系曲线图；
图4为实施例1提供的神经电极与对比例1电极的电生理信号测试图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
“可选地”、“任选地”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
本发明中，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征，用于区别描述特征，无顺序之分，无轻重之分。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
实施例1
一种神经电极及其制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将清洗后的电极本体在等离子体中处理180s后，置于0.5mol/L的硫酸溶液中进行循环伏安测定，扫描电压为-0.2V至1.5V，扫描至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
(2)将步骤(1)得到的活化电极本体放置于四氯金酸的高氯酸溶液(HAuCl4的浓度为10mmol/L，HClO4的浓度为0.1mol/L)中，施加-0.5V的电压进行电化学沉积，沉积时间为30s，在活化电极本体的表面生成纳米金颗粒，得到纳米金颗粒修饰电极；
(3)将步骤(2)得到的纳米金颗粒修饰电极浸泡于3-巯基丙酸(3-MPA)溶液中(3-MPA浓度为5mmol/L，溶剂为95％乙醇)中，自组装24h后，在纳米金颗粒界面引入羧基基团，得到第二修饰电极；
(4)将步骤(3)得到的第二修饰电极放置在3,4-乙烯二氧噻吩(EDOT)水溶液(EDOT的浓度为10mmol/L)中，施加1.3V的电压进行电化学聚合，对电极为铂电极，聚合时间为300s，使第二修饰电极表面沉积导电聚合物，得到表面覆盖有界面修饰层的所述神经电极，其在1kHz下的电化学阻抗为4.1kΩ。
实施例2
一种神经电极及其制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将清洗后的电极本体在等离子体中处理180s后，置于0.5mol/L的硫酸溶液中进行循环伏安测定，扫描电压为-0.2V至1.5V，扫描至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
(2)将步骤(1)得到的活化电极本体放置于四氯金酸的高氯酸溶液(HAuCl4的浓度为10mmol/L，HClO4的浓度为0.1mol/L)中，施加-0.5V的电压进行电化学沉积，沉积时间为30s，在活化电极本体的表面生成纳米金颗粒，得到纳米金颗粒修饰电极；
(3)将步骤(2)得到的纳米金颗粒修饰电极浸泡于3-巯基丙酸(3-MPA)溶液中(3-MPA浓度为5mmol/L，溶剂为95％乙醇)中，自组装24h后，在纳米金颗粒界面引入羧基基团，得到第二修饰电极；
(4)将步骤(3)得到的第二修饰电极放置在3,4-乙烯二氧噻吩(EDOT)水溶液(EDOT的浓度为10mmol/L)中，施加1V的电压进行电化学聚合，对电极为铂电极，聚合时间为300s，使第二修饰电极表面沉积导电聚合物，得到表面覆盖有界面修饰层的所述神经电极。测试得到其在1kHz下的电化学阻抗为18.5kΩ。
对比例1
以未进行任何修饰的电极本体作为对比例1。
对比例2
一种神经电极及其制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将清洗后的电极本体在等离子体中处理180s后，置于0.5mol/L的硫酸溶液中进行循环伏安测定，扫描电压为-0.2V至1.5V，扫描至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
(2)将步骤(1)得到的活化电极本体放置于四氯金酸的高氯酸溶液(HAuCl4的浓度为10mmol/L，HClO4的浓度为0.1mol/L)中，施加-0.5V的电压进行电化学沉积，沉积时间为30s，在活化电极本体的表面生成纳米金颗粒，得到纳米金颗粒修饰电极；
(3)将步骤(2)得到的第二修饰电极放置在3,4-乙烯二氧噻吩(EDOT)水溶液(EDOT的浓度为10mmol/L)中，施加1.3V的电压进行电化学聚合，对电极为铂电极，聚合时间为300s，制得神经电极。测试得到其在1kHz下的电化学阻抗为28kΩ。由于对比例3的制备过程中没有引入3-MPA进行自组装，没有引入负电荷基团，导电聚合物PEDOT与纳米金颗粒的表面结合相对减弱，神经电极的阻抗增加。
对比例3
一种神经电极及其制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将清洗后的电极本体在等离子体中处理180s后，置于0.5mol/L的硫酸溶液中进行循环伏安测定，扫描电压为-0.2V至1.5V，扫描至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
(2)将步骤(1)得到的活化电极本体放置于四氯金酸的高氯酸溶液(HAuCl4的浓度为10mmol/L，HClO4的浓度为0.1mol/L)中，施加-0.5V的电压进行电化学沉积，沉积时间为30s，在活化电极本体的表面生成纳米金颗粒，得到纳米金颗粒修饰电极，即为神经电极。
对实施例1-2、对比例1-3提供的神经电极进行性能测试，具体如下：
一、电化学性能
将待测的电极置于PBS缓冲溶液(磷酸缓冲盐溶液)中进行电化学阻抗和循环伏安等电化学测试，具体采用电化学工作站(CHI660D，上海辰华仪器)，三电极体系进行测试，待测的电极作为工作电极，对电极为铂丝电极，参比电极为饱和甘汞电极。
图1为实施例1提供的神经电极与对比例1电极的阻抗对比图；从图1中可以看出，相比于作为对比例1的未修饰电极，实施例1提供的包含界面修饰层的神经电极在1Hz至105Hz下均保持着较低的阻抗，且在1kHz下的阻抗显著降低，为4.1kΩ，很大程度上解决了小尺寸的植入电极带来的高阻抗的问题。
图2为实施例1提供的神经电极的长期循环伏安法阻抗测试结果图，从图2中可以看出，在长期进行循环伏安测试100圈后，所述神经电极的阻抗基本没有明显的变化，说明本发明提供的包含界面修饰层的神经电极具有优异的电化学稳定性。
二、生物相容性测试
将待测的电极植入到小鼠大脑12周，观察和比较炎性包囊的情况，具体方法如下：
将待测的电极(对比例1未进行任何修饰的Pt电极本体，实施例1的神经电极)分别植入小鼠的海马脑区。植入12周后，提取的小鼠的脑组织。用神经电极的植入位点间的距离与胶质纤维酸性蛋白(GFAP)反应强度的关系来表征评价神经电极，反应强度越强，范围越大，说明炎性反应越强。
图3为实施例1提供的神经电极与对比例1电极的胶质纤维酸性蛋白反应强度和植入点距离的关系曲线图，从图3中可知，分别在慢性植入12周之后，相比于对比例1未修饰的神经电极，实施例1中经过界面修饰层修饰的神经电极周围的炎性要明显较轻，并且两者在205μm的范围内都具有显著性差异(P＜0.05)。
对比例3提供的神经电极与对比例1电极的胶质纤维酸性蛋白反应强度和植入点距离的关系结果相似。然而相比于实施例1有导电聚合物修饰的神经电极，慢性植入12周之后，对比例3中的神经电极周围的炎性要明显较重。由此可见，本发明提供的神经电极由于生物友好型的导电聚合物界面修饰层的修饰作用，能显著抑制角质细胞的生长，从而减轻炎症反应。
三、电生理信号测试
将待测的电极植入到小鼠的海马区12周，进行电生理信号采集记录，具体方法如下：将待测的电极植入到小鼠的海马区12周后，使用多通道神经采集处理器(Plexon，USA)记录神经信号，采样频率为40kHz，带通滤波器设置在300至5000Hz之间。
图4为实施例1提供的神经电极与对比例1电极的电生理信号测试图，从图4中可知，分别植入大鼠海马区12周后，实施例1中经过界面修饰的神经电极可以记录到的信号多于对比例1，信号强度也高于对比例1。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的神经电极及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤以及应用范围，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施，也不意味着只有上述的实施例。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种神经电极的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将等离子体处理后的电极本体置于酸溶液中进行循环伏安测定，至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
将所述活化电极本体置于金电解液中进行电化学沉积，得到纳米金颗粒修饰电极；
将所述纳米金颗粒修饰电极置于含巯基有机酸溶液中进行自组装，得到第二修饰电极；
将所述第二修饰电极置于导电聚合物单体溶液中进行电化学聚合，使所述第二修饰电极表面沉积导电聚合物，得到所述神经电极。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述等离子体处理为氧等离子体处理；
优选地，所述等离子体处理的时间为60-300s，进一步优选60-180s；
优选地，所述酸溶液为硫酸溶液；
优选地，所述硫酸溶液的浓度为0.2-0.8mol/L；
优选地，所述循环伏安测定的扫描电压为-0.2V至1.5V。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述金电解液包括金电解质和酸性化合物的组合；
优选地，所述金电解质包括四氯金酸、氯金酸钠、氯金酸钾、氯金酸铵中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选四氯金酸；
优选地，所述金电解液中金电解质的浓度为5-30mmol/L；
优选地，所述酸性化合物包括高氯酸、氯酸、硫酸、硝酸、盐酸中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选高氯酸；
优选地，所述金电解液中酸性化合物的浓度为0.01-0.5mol/L。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述电化学沉积中施加的电压为-0.1V至-0.5V；
优选地，所述电化学沉积的时间为10-40s，进一步优选20-30s；
优选地，所述纳米金颗粒的粒径为10-200nm。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含巯基有机酸具有如式I所示结构：
其中，R选自C1-C20直链或支链亚烷基；
优选地，所述含巯基有机酸包括3-巯基丙酸、巯基辛酸、巯基癸酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述含巯基有机酸溶液的溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、水中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述含巯基有机酸溶液中含巯基有机酸的浓度为1-10mmol/L；
优选地，所述自组装的温度为4-30℃；
优选地，所述自组装的时间为8-36h，进一步优选12-24h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述导电聚合物单体包括3,4-乙烯二氧噻吩、吡咯、苯胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述导电聚合物单体溶液的溶剂包括水；
优选地，所述导电聚合物单体溶液中导电聚合物单体的浓度为5-30mmol/L。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述电化学聚合的电压为0.9-2V；
优选地，所述电化学聚合的时间为100-500s。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将电极本体在等离子体中处理60-300s后，置于0.2-0.8mol/L的硫酸溶液中进行循环伏安测定，扫描电压为-0.2V至1.5V，扫描至循环伏安曲线稳定，得到活化电极本体；
(2)将步骤(1)得到的活化电极本体置于四氯金酸的高氯酸溶液中进行电化学沉积，施加电压为-0.1V至-0.5V，沉积时间为20-30s，得到纳米金颗粒修饰电极；
所述四氯金酸的高氯酸溶液中四氯金酸的浓度为5-30mmol/L，高氯酸的浓度为0.01-0.5mol/L；
(3)将步骤(2)得到的纳米金颗粒修饰电极置于含巯基有机酸溶液中自组装12-24h，得到第二修饰电极；
所述含巯基有机酸溶液中的含巯基有机酸选自3-巯基丙酸、巯基辛酸、巯基癸酸中的任意一种或至少两种的组合，浓度为1-10mmol/L；
(4)将步骤(3)得到的第二修饰电极置于导电聚合物单体水溶液中进行电化学聚合，施加电压为0.9-2V，聚合时间为100-500s，使第二修饰电极表面沉积导电聚合物，得到所述神经电极；
所述导电聚合物单体水溶液中的导电聚合物单体选自3,4-乙烯二氧噻吩、吡咯、苯胺中的任意一种或至少两种的组合，浓度为5-30mmol/L。
9.一种神经电极，其特征在于，所述神经电极通过如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到。
10.一种如权利要求9所述的神经电极在电极阵列、生物传感器或植入医疗设备中的应用。
Priority Applications (1)
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| CN202311702579.1A CN117653128A (zh) | 2023-12-12 | 2023-12-12 | 一种神经电极及其制备方法和应用 |
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| CN117653128A true CN117653128A (zh) | 2024-03-08 |
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Family Applications (1)
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