CN117653095A - 植入式光电探针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了一种植入式光电探针及其制备方法，可以应用于生物医疗技术领域。该植入式光电探针包括：柔性衬底、薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜；薄膜LED和薄膜光电探测器按照预定排列方式集成于柔性衬底上；薄膜滤光片集成于薄膜光电探测器上层，其中，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰；氧传感薄膜集成于光电探针的最外层。

Description

植入式光电探针及其制备方法

技术领域

本公开涉及生物医疗技术领域，尤其涉及一种植入式光电探针及其制备方法。

背景技术

人体的新陈代谢离不开氧气，而人脑耗氧量高且不储能，是乏氧最不耐受的器官之一，乏氧可能会导致不可逆的脑损伤。因此，在神经科学研究和临床诊断领域，监测脑组织氧合状态对于了解神经活动、疾病诊断和治疗具有重要意义。

脑组织氧检测技术可分为需借助血红蛋白的间接测氧(血氧)方法和检测氧气分子的直接测氧方法两种。

在实现本公开构思的过程中，发明人发现相关技术中至少存在如下问题：对组织氧合状态的间接测量，在一些情况下与直接测量的脑组织氧分压结果存在偏差，且时空分辨率较低。而直接测试氧气分子的电化学检测在检测过程中消耗氧气，成像方法需要注射或吸入指示剂，延迟时间更长，设备更昂贵，且会对被测目标的自由活动产生限制。

发明内容

鉴于上述问题，本公开提供了一种植入式光电探针及其制备方法。

根据本公开的第一个方面，提供了一种植入式光电探针，包括：柔性衬底、薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜；

上述薄膜LED和上述薄膜光电探测器按照预定排列方式集成于上述柔性衬底上；

上述薄膜滤光片集成于上述薄膜光电探测器上层，其中，上述薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰；

上述氧传感薄膜集成于上述光电探针的最外层。

根据本公开的实施例，上述薄膜LED与上述薄膜光电探测器之间包括至少一层粘附层。

根据本公开的实施例，上述粘附层包括第一粘附层和第二粘附层；

上述第一粘附层位于上述薄膜光电探测器和上述薄膜滤光片之间，其中，上述第一粘附层覆盖上述薄膜光电探测器；

上述第二粘附层位于上述薄膜LED和上述薄膜滤光片之间，其中，上述第二粘附层覆盖上述薄膜滤光片。

根据本公开的实施例，上述薄膜滤光片包括长波通滤光片和带通滤波片中的至少一个。

根据本公开的实施例，上述预定排列方式包括：沿层级方向堆叠排列。

根据本公开的实施例，上述预定排列方式包括：沿光电探针插入方向并排排列。

根据本公开的实施例，上述光电探测器还包括防水层；

上述防水层位于上述氧传感薄膜的下方并覆盖上述光电探针。

根据本公开的实施例，上述光电探测器还包括电极引线、供电电路和蓝牙控制电路；

上述电极引线用于将上述薄膜LED、上述薄膜光电探测器、上述蓝牙控制电路和上述供电电路进行电连接；

上述供电电路用于对上述薄膜LED、上述薄膜光电探测器和上述蓝牙控制电路进行供电；

上述蓝牙控制电路用于将上述薄膜光电探测器检测到的检测值发送至外部设备。

根据本公开的实施例，上述粘附层的材料包括以下至少一种：聚酰亚胺胶和环氧树脂基光刻胶；

上述防水层的材料包括以下至少一种：聚二甲基硅氧烷和聚对二甲苯；

上述供电电路包括以下至少一种：电磁耦合式供电电路和锂电池供电电路。

本公开的第二方面提供了一种植入式光电探针制备方法，包括：

在上述柔性基底上形成薄膜光电探测器；

将薄膜滤光片形成于上述薄膜光电探测器上层，其中，上述薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰；

将薄膜LED与上述薄膜光电探测器按照预定排列方式形成于上述柔性基底上；

将氧传感薄膜形成于上述光电探针的最外层。

根据本公开的实施例，本公开实施例提供的植入式光电探针，通过将薄膜LED和薄膜光电探测器按照预定排列方式集成于柔性衬底上，薄膜滤光片集成于薄膜光电探测器上层，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰，氧传感薄膜集成于光电探针的最外层，得到高度集成化的植入式脑组织氧分压检测探针，使得植入式光电探针尺寸较小，可以直接插入生物组织内。而在将该光电探针直接插入生物组织后，可以实现在薄膜LED激发氧传感薄膜后，与之毗邻的薄膜光电探测器可将氧传感薄膜发出的荧光信号转换为光电流，实现根据光电流得到生物组织氧合状态，实现对局部深层生物组织氧的直接快速测量，得到较精确的生物组织氧分布结果，不受限于血管的完整性以及分布，具有更广泛的应用场景。

附图说明

通过以下参照附图对本公开实施例的描述，本公开的上述内容以及其他目的、特征和优点将更为清楚，在附图中：

图1示意性示出了根据本公开实施例的植入式光电探针的结构示意图；

图2示意性示出了配合锂电池供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统；

图3示意性示出了配合锂电池供电电路的可穿戴式植入式光电探针实物图；

图4示意性示出了配合电磁耦合式供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统；

图5示意性示出了配合电磁耦合式供电电路的可穿戴式植入式光电探针实物图；

图6示意性示出了根据本公开实施例的植入式光电探针制备方法的流程图；

图7示意性示出了根据本公开另一实施例的植入式光电探针制备方法的流程图；

图8示意性示出了根据本公开另一实施例的植入式光电探针的结构示意图；

图9示意性示出了根据本公开又一实施例的植入式光电探针的结构示意图；

图10示意性示出了根据本公开再一实施例的植入式光电探针的结构示意图；

图11示意性示出了在改变吸入氧气浓度的情况下，利用本公开实施例提供的植入式光电探针监测脑组织氧分压的示意图；以及

图12示意性示出了在电刺激小鼠海马的情况下，利用本公开实施例提供的植入式光电探针监测脑组织氧分压的示意图。

具体实施方式

以下，将参照附图来描述本公开的实施例。但是应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本公开的范围。在下面的详细描述中，为便于解释，阐述了许多具体的细节以提供对本公开实施例的全面理解。然而，明显地，一个或多个实施例在没有这些具体细节的情况下也可以被实施。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。

在此使用的术语仅仅是为了描述具体实施例，而并非意在限制本公开。在此使用的术语“包括”、“包含”等表明了所述特征、步骤、操作和/或部件的存在，但是并不排除存在或添加一个或多个其他特征、步骤、操作或部件。

在此使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有本领域技术人员通常所理解的含义，除非另外定义。应注意，这里使用的术语应解释为具有与本说明书的上下文相一致的含义，而不应以理想化或过于刻板的方式来解释。

在使用类似于“A、B和C等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释(例如，“具有A、B和C中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C、和/或具有A、B、C的系统等)。

在本公开的技术方案中，所涉及的数据(如包括但不限于用户个人信息)的收集、存储、使用、加工、传输、提供、公开和应用等处理，均符合相关法律法规的规定，采取了必要保密措施，且不违背公序良俗。

在神经科学研究和临床诊断领域，监测脑组织氧合状态对于了解神经活动、疾病诊断和治疗具有重要意义。脑组织氧检测技术可分为需借助血红蛋白的间接测氧(血氧)方法和检测氧气分子的直接测氧方法两种。

相关技术，成像方法可用于脑组织氧的非侵入式检测。例如，血氧依赖的功能性磁共振成像(BOLD-fMRI)可以利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的顺磁差异实现血氧检测，常用于观测脑神经活动。近红外光谱(NIRS)可以利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的光吸收差异实现血氧检测。以上两种方法均是对组织氧合状态的间接测量。而对组织氧合状态的间接测量，在一些情况下与直接测量的脑组织氧分压结果存在偏差，且时空分辨率较低，不能准确反映脑组织氧合状态。电子顺磁扫描(EPR)和正电子发射断层扫描(PET)可直接测试氧气分子，但需要借助于示踪剂，测量时间受限且设备昂贵。且fMRI、PET等成像方法要求被测目标固定，会对被测目标的自由活动产生限制。

植入式检测探针可实现局部深层脑组织氧的直接测量。基于电化学原理的极谱法和基于光学原理的光猝灭法是两类主要的组织氧检测方式。但电化学法测氧在检测过程中需要消耗氧气，且测量前需要较长的时间达到平衡。

为了至少部分地解决相关技术中存在的技术问题，本公开的实施例提供了一种植入式光电探针，包括：柔性衬底、薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜；薄膜LED和薄膜光电探测器按照预定排列方式集成于柔性衬底上；薄膜滤光片集成于薄膜光电探测器上层，其中，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰；氧传感薄膜集成于光电探针的最外层。

根据本公开的实施例，薄膜滤光片的数量可以为1个，也可以大于等于2，其数量与波长设计依据氧传感薄膜包含的荧光分子的荧光特性具体而定。薄膜光电探测器的数量与薄膜滤光片的数量保持一致。薄膜光电探测器的数量也可以为1个，或可以大于等于2。

根据本公开的实施例，氧传感薄膜中可以仅包括氧气猝灭荧光分子(例如铂基卟啉PtTFPP)，薄膜LED发射波长可以在380nm到420nm之间，对应薄膜滤光片可以使用一个长波通滤光片，长波通滤光片的截止波长在420nm以上即可，薄膜滤光片还可为带通滤光片，带通滤光片的短波长截止应在420nm到600nm之间，长波长截止应大于700nm，其设计对应图1和图8。

根据本公开的实施例，氧传感薄膜还可以在包括氧气猝灭荧光分子的同时，包括非氧气猝灭荧光分子，其中，氧气猝灭荧光分子表征对氧分子敏感的荧光染料分子，非氧气猝灭荧光分子表征对非氧分子敏感的荧光染料的分子或普通非敏感荧光染料分子。其中，非氧气猝灭荧光分子例如可以为对二氧化碳敏感的荧光染料分子，还可以为对酸碱度敏感的荧光染料分子，其荧光发射波长应与氧气敏感分子分开，例如其荧光发射波长可以在绿光波段，对应图9和图10两种设计，此时应针对非氧猝灭荧光染料增加薄膜滤光片，薄膜滤光片的类型可以为带通滤光片，其截止短波长应大于420nm，截止长波长应小于600nm。

根据本公开的实施例，预定排列方式可以包括沿光电探针插入方向并排排列。

图1示意性示出了根据本公开实施例的植入式光电探针的结构示意图。

如图1所示，植入式光电探针100包括：柔性衬底101、薄膜LED102、薄膜光电探测器103、薄膜滤光片104和氧传感薄膜105。

薄膜LED102和薄膜光电探测器103并排集成于柔性衬底101上。薄膜滤光片104集成于薄膜光电探测器103上层，其中，薄膜滤光片104用于滤除来自激发光的干扰。氧传感薄膜105集成于光电探针100的最外层。

如图1所示，薄膜LED102用于发射激发光，并利用发射的激发光激发氧传感薄膜105。氧传感薄膜105受到激发后，发出荧光。

在将植入式光电探针100植入被检测目标且氧传感薄膜105受到激发后，在没有氧气的情况下，氧传感薄膜105中的氧敏感分子以荧光的形式释放能量，而在氧气分子存在的情况下，被检测目标中的氧敏感分子与氧气分子发生碰撞，会使荧光光强减弱，寿命减短。可以利用薄膜光电探测器103对荧光进行检测，同时利用薄膜滤光片104滤除来自激发光的干扰，薄膜光电探测器103可将荧光信号转换为光电流，其中，氧分压越大，光电流越小。

根据本公开的实施例，柔性衬底101的材料可以为聚酰亚胺。

根据本公开的实施例，氧传感薄膜105可以由氧敏感分子和有机材料混合制成。

根据本公开的实施例，氧传感薄膜105集成于光电探针100的最外层，实现利用氧传感薄膜105发出荧光的同时，还可以实现利用氧传感薄膜105对植入式光电探针100进行防水封装。

根据本公开的实施例，植入式光电探针100可以植入生物组织内，例如可以植入脑组织内，以实现对生物组织内的氧分压进行检测。

如图1所示，薄膜光电探测器103相较于薄膜LED102更靠近植入式光电探针100的底部，植入式光电探针100的底部为首先插入生物组织内的部分。

根据本公开的实施例，本公开实施例提供的植入式光电探针，通过将薄膜LED和薄膜光电探测器并排集成于柔性衬底上，薄膜滤光片集成于薄膜光电探测器上层，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰，氧传感薄膜集成于光电探针的最外层，实现并排集成了薄膜光电探测器和薄膜LED，垂直方向集成了薄膜光电探测器和薄膜滤光片，得到高度集成化的植入式脑组织氧分压检测探针，使得植入式光电探针尺寸较小，可以直接插入生物组织内。而在将该光电探针直接插入生物组织后，可以实现在薄膜LED激发氧传感薄膜后，与之毗邻的薄膜光电探测器可将氧传感薄膜发出的荧光信号转换为光电流，实现根据光电流得到生物组织氧合状态，实现对局部深层生物组织氧的直接快速测量，得到较精确的生物组织氧分布结果，不受限于血管的完整性以及分布，具有更广泛的应用场景。

根据本公开的实施例，本公开实施例提供的植入式光电探针包括柔性衬底、薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜，成本低，体积小，在检测过程中不需要消耗氧气，不需要注射或吸入指示剂，可直接插入生物组织内对局部深层生物组织氧进行直接快速测量，还可以对体外环境氧分压进行直接快速测量，具有广泛的适用性，更具有实用性。

根据本公开的实施例，本公开实施例提供的植入式光电探针可以配合电磁耦合式或锂电池供电的蓝牙控制电路一起使用，实现可穿戴或全植入式脑组织氧分压的无线、实时、连续监测，在检测的过程中，不需要被测目标固定，不会对被测目标的自由活动产生限制。

如图1所示，薄膜LED102与薄膜光电探测器103之间包括至少一层粘附层。

如图1所示，粘附层包括第一粘附层106和第二粘附层107。第一粘附层106位于薄膜光电探测器103和薄膜滤光片104之间，其中，第一粘附层106覆盖薄膜光电探测器103。第二粘附层107位于薄膜LED102和薄膜滤光片104之间，其中，第二粘附层107覆盖薄膜滤光片104。

如图1所示，薄膜滤光片104集成于第一粘附层106的上层，第一粘附层106集成于薄膜光电探测器103的上层。薄膜LED102集成于第二粘附层107的上层，第二粘附层107集成于薄膜滤光片104的上层。

根据本公开的实施例，粘附层的材料包括以下至少一种：聚酰亚胺胶和环氧树脂基光刻胶。

例如，粘附层的材料可以均为聚酰亚胺胶。

根据本公开的实施例，粘附层为聚酰亚胺胶或环氧树脂基光刻胶，使得粘附层在对植入式探针的结构进行粘附集成的同时，还可以对薄膜LED发射的激发光进行滤除。例如，在薄膜LED发射的激发光为紫光的情况下，可以吸收紫光，实现对紫光进行滤除。

根据本公开的实施例，在粘附层的材料为聚酰亚胺胶或环氧树脂基光刻胶的情况下，第一粘附层位于薄膜光电探测器和薄膜滤光片之间，其中，第一粘附层覆盖薄膜光电探测器，第二粘附层位于薄膜LED和薄膜滤光片之间，其中，第二粘附层覆盖薄膜滤光片，实现利用第一粘附层集成光电探测器和薄膜滤光片，利用第二粘附层集成薄膜LED和薄膜滤光片的同时，利用激发光吸收材料，例如聚酰亚胺胶或环氧树脂基光刻胶，和薄膜滤光片共同作用，滤除来自激发光的干扰。

根据本公开的实施例，薄膜滤光片包括长波通滤光片和带通滤波片中的至少一个。

根据本公开的实施例，薄膜LED发光波长范围可以为紫光波长所在范围380nm-420nm(或者蓝光波长所在范围430nm-480nm)，薄膜滤光片的长波通或带通截至波长可以在480nm以上，可以实现对薄膜LED的激发光进行滤除。

如图1所示，植入式光电探针100还包括防水层108，防水层108位于氧传感薄膜105的下方并覆盖光电探针100。

根据本公开的实施例，防水层的材料包括以下至少一种：聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚对二甲苯(parylene)。

根据本公开的实施例，利用PDMS和parylene对植入式光电探针进行光学透明的防水封装，使得植入式光电探针在生物组织中可以正常工作。

根据本公开的实施例，防水层位于氧传感薄膜的下方并覆盖光电探针，防水层的材料包括以下至少一种：聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚对二甲苯(parylene)，实现利用PDMS、parylene和氧传感薄膜对植入式光电探针同时对植入式光电探针进行防水封装，具有较好的防水效果，使得植入式光电探针在生物组织中可以正常工作。

根据本公开的实施例，如图1所示的植入式光电探针100还可以包括电极引线、供电电路和蓝牙控制电路；

电极引线用于将薄膜LED、薄膜光电探测器、蓝牙控制电路和供电电路进行电连接；

供电电路用于对薄膜LED、薄膜光电探测器和蓝牙控制电路进行供电；

蓝牙控制电路用于将薄膜光电探测器检测到的检测值发送至外部设备。

根据本公开的实施例，由于植入式光电探针还包括电极引线、供电电路和蓝牙控制电路，电极引线用于将薄膜LED、薄膜光电探测器、蓝牙控制电路和供电电路进行电连接，供电电路用于对薄膜LED、薄膜光电探测器和蓝牙控制电路进行供电，蓝牙控制电路用于将薄膜光电探测器检测到的光电流值发送至外部设备，实现配合电磁耦合式或锂电池供电的蓝牙控制电路，实现可穿戴或全植入式脑组织氧分压的无线、实时、连续监测，同时可以实现配合小型蓝牙控制电路，实现多目标脑组织氧的无线实时连续同时监测。

根据本公开的实施例，供电电路包括以下至少一种：电磁耦合式供电电路和锂电池供电电路。

图2示意性示出了配合锂电池供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统。图3示意性示出了配合锂电池供电电路的可穿戴式植入式光电探针实物图。

在图2中，配合锂电池供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统包括探针植入部分210、电极引线、锂电池供电电路220和蓝牙控制电路230。

探针植入部分210包括柔性衬底、薄膜LED211、薄膜光电探测器212、薄膜滤光片、氧传感薄膜、第一粘附层和第二粘附层和防水层，其中，柔性衬底、薄膜LED211、薄膜光电探测器212、薄膜滤光片、氧传感薄膜、第一粘附层和第二粘附层和防水层分别与图1中的柔性衬底102、薄膜LED102、薄膜光电探测器103、薄膜滤光片104和氧传感薄膜105、第一粘附层106和第二粘附层107和防水层108具有相似的结构和功能。

电极引线用于将薄膜LED211、薄膜光电探测器212、蓝牙控制电路230和锂电池供电电路220进行电连接。

锂电池供电电路220用于对薄膜LED211、薄膜光电探测器212和蓝牙控制电路230进行供电。其中，锂电池供电电路220包括锂电池。

蓝牙控制电路230用于将薄膜光电探测器212检测到的电流值处理后发送至外部设备201。其中，蓝牙控制电路230包括蓝牙芯片231、LED恒流驱动232和放大器233，其中，蓝牙芯片231包括处理器CPU2311，模拟数字转换器ADC2312、通用输入/输出端口GPIO2313。

锂电池供电电路220在向蓝牙控制电路230供电后，处理器CPU2311可以根据外部设备201输入的信息，通过通用输入/输出端口GPIO2313控制LED恒流驱动232给薄膜LED211恒定电流。薄膜光电探测器212输入蓝牙控制电路230的光电流经过放大器233放大后，再经蓝牙芯片231处理后，通过蓝牙通信由外部设备201接收。

与图2中的配合锂电池供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统对应的实物图如图3所示，可以根据如图3所示的植入式光电探针对氧分压进行检测。

根据本公开的实施例，在植入式探针，例如图2或图3所示植入式探针，包括的供电电路为锂电池供电电路的情况下，电路电压更稳定，使得植入式光电探针可以满足对电压稳定性要求较高的场合。

图4示意性示出了配合电磁耦合式供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统。图5示意性示出了配合电磁耦合式供电电路的可穿戴式植入式光电探针实物图。

在图4中，配合电磁耦合式供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统包括探针植入部分410、电极引线、电磁耦合式供电电路420和蓝牙控制电路430。

探针植入部分410包括柔性衬底、薄膜LED411、薄膜光电探测器412、薄膜滤光片、氧传感薄膜、第一粘附层和第二粘附层和防水层，其中，柔性衬底、薄膜LED411、薄膜光电探测器412、薄膜滤光片、氧传感薄膜、第一粘附层和第二粘附层和防水层分别与图1中的柔性衬底101、薄膜LED102、薄膜光电探测器103、薄膜滤光片104和氧传感薄膜105、第一粘附层106和第二粘附层107和防水层108具有相似的结构和功能。

电极引线用于将薄膜LED411、薄膜光电探测器412、蓝牙控制电路430和电磁耦合式供电电路420进行电连接。

电磁耦合式供电电路420用于对薄膜LED411、薄膜光电探测器412和蓝牙控制电路430进行供电。其中，电磁耦合式供电电路420包括接收线圈421、线性稳压器LDO422和连接接收线圈421与线性稳压器LDO422的中间电路。接收线圈421用于接收发射线圈402发射的磁场，并生成电流，其中，发射线圈402是根据射频源RF source401提供的电流产生磁场。线性稳压器LDO422用于稳定输出电压。

蓝牙控制电路430用于将薄膜光电探测器412检测到的光电流进行处理并发送至外部设备。其中，蓝牙控制电路430可以包括蓝牙芯片431、LED恒流驱动432和放大器433。

蓝牙控制电路430与蓝牙控制电路230具有相似的结构和功能。蓝牙控制电路430包括的蓝牙芯片431、LED恒流驱动432和放大器433分别与图2中的蓝牙芯片231、LED恒流驱动232和放大器233具有相似的结构和功能。

与图4中的配合电磁耦合式供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统对应的实物图如图5所示，可以根据如图5所示的植入式光电探针对氧分压进行检测。

根据本公开的实施例，在植入式探针，例如图4或图5所示植入式探针，包括供电电路为电磁耦合式供电电路的情况下，供电电路较轻便，使得植入式光电探针整体更轻便，能给被检测物体带来更舒适的检测体验。

根据本公开的实施例，本公开的实施例提供的植入式探针不仅可以根据荧光强度对生物组织内的氧分压进行检测，还可以根据荧光的寿命，对生物组织内的氧分压进行检测，具体使用荧光强度还是使用荧光寿命对生物组织内的氧分压进行检测，可以根据实际情况进行选择。

图6示意性示出了根据本公开实施例的植入式光电探针制备方法的流程图。

如图6所示，该实施例的植入式光电探针制备方法包括操作S610～操作S640。

在操作S610，在柔性基底上形成薄膜光电探测器。

在操作S620，将薄膜滤光片形成于薄膜光电探测器上层，其中，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰。

在操作S630，将薄膜LED与薄膜光电探测器按照预定排列方式形成于柔性基底上。

在操作S640，将氧传感薄膜形成于光电探针的最外层。

根据本公开的实施例，预定排列方式包括沿层级方向堆叠排列或沿光电探针插入方向并排排列。

根据本公开的实施例，可以根据如图6所示的植入式光电探针制备方法制备如图1所示的植入式光电探针。

根据本公开的实施例，可以从各自生长薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片的衬底中，将薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片进行剥离，得到薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片，使从各自生长剥离衬底的薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片可实现几微米厚度，百微米长宽尺寸。

根据本公开的实施例，通过在植入式光电探针的最外层蘸取氧传感薄膜，将氧传感薄膜形成于光电探针的最外层。而氧传感薄膜可以由氧敏感分子和有机材料混合制成。

根据本公开的实施例，可以使用PDMS作为转印工具实现以上薄膜光电器件在柔性衬底上的集成。

图7示意性示出了根据本公开另一实施例的植入式光电探针制备方法的流程图。

根据本公开的实施例，还可以根据如图7所示的植入式光电探针制备方法制备如图1所示的植入式光电探针。

如图7所示，可以通过转移薄膜光电探测器，在图7(a)所示的柔性基底上形成薄膜光电探测器，得到图7(b)中的集成了薄膜光电探测器的植入式光电探针。通过对7(b)中的薄膜光电探测器进行金属互联，得到图7(c)中的植入式光电探针，使得供电电路可以对薄膜光电探测器进行供电。

通过在图7(c)中的植入式光电探针表面旋涂聚酰亚胺胶，得到图7(d)中的集成了第一粘附层的植入式光电探针。通过转移薄膜滤光片，将薄膜滤光片形成于薄膜光电探测器上层，得到图7(e)中的集成了薄膜滤光片的植入式光电探针。

通过在图7(e)中的植入式光电探针表面旋涂聚酰亚胺胶，得到图7(f)中的集成了第二粘附层的植入式光电探针。通过转移薄膜LED，在柔性基底上形成薄膜LED，得到图7(g)中的在柔性基底上并排集成了薄膜LED和薄膜光电探测器的植入式光电探针。通过对7(g)中的薄膜LED进行金属互联，得到图7(h)中的植入式光电探针，使得供电电路可以对薄膜LED进行供电。

对图7(h)中的植入式光电探针进行激光切割，得到图7(i)中的经过激光切割的植入式光电探针。利用PDMS/parylene对图7(i)中植入式光电探针进行防水封装，得到图7(j)中的集成了防水层的植入式光电探针。

在图7(j)中的植入式光电探针的最外层涂氧传感薄膜，将氧传感薄膜形成于光电探针的最外层，得到图7(k)中的集成了氧传感薄膜的植入式光电探针，得到最终的植入式光电探针。

如图7所示，粘附层的材料为聚酰亚胺胶，第一粘附层位于薄膜光电探测器和薄膜滤光片之间，其中，第一粘附层覆盖薄膜光电探测器，第二粘附层位于薄膜LED和薄膜滤光片之间，其中，第二粘附层覆盖薄膜滤光片，实现利用第一粘附层集成光电探测器和薄膜滤光片，利用第二粘附层集成薄膜LED和薄膜滤光片的同时，利用激发光吸收材料聚酰亚胺胶和薄膜滤光片共同作用，滤除来自激发光的干扰。

如图7所示，利用PDMS和parylene对植入式光电探针进行光学透明的防水封装，使得植入式光电探针在生物组织中可以正常工作。

如图6和7所示，通过在柔性基底上形成薄膜光电探测器，将薄膜滤光片形成于薄膜光电探测器上层，其中，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰，将薄膜LED与薄膜光电探测器并排形成于柔性基底上，将氧传感薄膜形成于光电探针的最外层，实现并排集成了薄膜光电探测器和薄膜LED，垂直方向集成了薄膜光电探测器和薄膜滤光片，得到高度集成化的植入式脑组织氧分压检测探针，使得植入式光电探针尺寸较小，可以直接插入生物组织内。而在将该光电探针直接插入生物组织后，可以实现在薄膜LED激发氧传感薄膜后，与之毗邻的薄膜光电探测器可将氧传感薄膜发出的荧光信号转换为光电流，实现根据光电流得到生物组织氧合状态，实现对局部深层生物组织氧的直接快速测量，得到较精确的生物组织氧分布结果，不受限于血管的完整性以及分布，具有更广泛的应用场景。

如图6和图7制备的植入式光电探针，包括柔性衬底、薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜，成本低，体积小，在检测过程中不需要消耗氧气，不需要注射或吸入指示剂，可直接插入生物组织内对局部深层生物组织氧进行直接快速测量，还可以对体外环境氧分压进行直接快速测量，具有广泛的适用性，更具有实用性。

如图6和图7制备的植入式光电探针可以配合电磁耦合式或锂电池供电的蓝牙控制电路一起使用，实现可穿戴或全植入式脑组织氧分压的无线、实时、连续监测，在检测的过程中，不需要被测目标固定，不会对被测目标的自由活动产生限制。

需要说明的是，本公开实施例中的流程图所示的操作除非明确说明不同操作之间存在执行的先后顺序，或者不同操作在技术实现上存在执行的先后顺序，否则，多个操作之间的执行顺序可以不分先后，多个操作也可以同时执行。

根据本公开的实施例，预定排列方式可以包括沿层级方向堆叠排列。

图8示意性示出了根据本公开另一实施例的植入式光电探针的结构示意图。

如图8所示，植入式光电探针800包括：柔性衬底、薄膜LED802、薄膜光电探测器803、薄膜滤光片804和氧传感薄膜805。

薄膜LED802和薄膜光电探测器803堆叠集成于柔性衬底上。薄膜滤光片804集成于薄膜光电探测器803上层，其中，薄膜滤光片804用于滤除来自激发光的干扰。氧传感薄膜805集成于光电探针的最外层。

根据本公开的实施例，图8中的植入式光电探针800与图1中的植入式光电探针100，除薄膜LED和薄膜光电探测器的排列方式不同之外，其它结构、结构的材料及功能相同。

根据本公开的实施例，制备图8中的植入式光电探针800的方法与制备图1中的植入式光电探针100的方法相似，不同之处在于：在柔性基底上形成薄膜LED802时，薄膜LED802形成于薄膜光电探测器803的正上方。

根据本公开的实施例，图8中的植入式光电探针800可以替代图1中的植入式光电探针100，形成图2中的配合锂电池供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统或形成图4中的配合电磁耦合式供电电路的可穿戴式植入式光电探针检测系统。

根据本公开的实施例，植入式光电探针中的薄膜LED和薄膜光电探测器堆叠集成于柔性衬底上，相较于并排排列，集成度更高，可以得到更紧凑的植入式光电探针。

图9示意性示出了根据本公开又一实施例的植入式光电探针的结构示意图。

如图9所示，植入式光电探针900包括：柔性衬底、薄膜LED902、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜905。

如图9所示，薄膜光电探测器的数量为2，薄膜滤光片的数量为2。薄膜光电探测器包括第一探测器9031和第二探测器9032。薄膜滤光片包括第一滤光片9041和第二滤光片9042。

如图9所示，薄膜LED902和薄膜光电探测器并排集成于柔性衬底上。薄膜滤光片集成于薄膜光电探测器上层，其中，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰。氧传感薄膜905集成于光电探针的最外层。

在图9中，氧传感薄膜905中既包括氧气猝灭荧光分子，又包括非氧气猝灭荧光分子。其中，非氧气猝灭荧光分子例如可以为对二氧化碳敏感的荧光染料的分子，还可以为酸碱度敏感的荧光染料的分子。

根据本公开的实施例，氧传感薄膜中既包括氧气猝灭荧光分子，又包括非氧气猝灭荧光分子，使得氧传感薄膜可以发出不同波长的荧光，氧传感薄膜的荧光变化既可以反应氧分子浓度，又可以反应除氧分子以外的分子的浓度的变化。

在图9中，第一探测器9031和第二探测器9032与薄膜LED902并排集成于柔性衬底上，且第一探测器9031和第二探测器9032沿探针插入方向分别并排在薄膜LED902的两侧。同时，第一滤光片9041和第二滤光片9042与薄膜LED902并排集成于柔性衬底上，且第一滤光片9041和第二滤光片9042沿探针插入方向分别并排在薄膜LED902的两侧。

在图9中，第一滤光片9041可以为长通滤波片，第一滤光片9041的截至波长可以为590nm，以对与氧浓度无关的波长范围的荧光进行滤除，使得探测器9031仅检测与氧浓度相关的荧光信号。第二滤光片9042可以为带通滤波片，第二滤光片9042的透射波长可以在480nm至590nm之间，以对非氧气猝灭荧光分子无关的波长范围的荧光进行滤除，使得探测器9032仅检测与非氧气猝灭荧光分子浓度相关的荧光信号。

根据本公开的实施例，图9中的植入式光电探针900与图1中的植入式光电探针100，除氧传感薄膜包括的分子、薄膜光电探测器的数量、薄膜滤光片的滤波范围及数量不同之外，其它结构、结构的材料及功能相同。

根据本公开的实施例，制备图8中的植入式光电探针800的方法与制备图1中的植入式光电探针100的方法相似，不同之处在于：在柔性基底上形成薄膜光电探测器时，同时形成第一探测器9031和第二探测器9032，形成薄膜滤光片时，同时形成薄膜滤光片包括第一滤光片9041和第二滤光片9042。在形成薄膜LED902时，保证第一滤光片9041和第二滤光片9042与薄膜LED902并排集成于柔性衬底上，且第一滤光片9041和第二滤光片9042沿探针插入方向分别并排在薄膜LED902的两侧。

根据本公开的实施例，在图9中，由于氧传感薄膜中既包括氧气猝灭荧光分子，又包括非氧气猝灭荧光分子，使得氧传感薄膜可以发出不同波长的荧光，氧传感薄膜的荧光变化既可以反应氧分子浓度，又可以反应除氧分子以外的分子的浓度的变化。同时，第一滤光片可以为长通滤波片，可以对与氧浓度无关的波长范围的荧光进行滤除，使得探测器可以检测到与氧浓度相关的荧光信号。第二滤光片可以为带通滤波片，可以对非氧气猝灭荧光分子无关的波长范围的荧光进行滤除，使得探测器可以检测与非氧气猝灭荧光分子浓度相关的荧光信号，以使后续可以对与非氧气猝灭荧光分子浓度相关的电信号和与氧浓度相关的电信号进行分析，并以与非氧气猝灭荧光分子浓度相关的电信号做参考，减小氧敏感分子光漂白为与氧浓度相关的电信号带来的误差，提高探针氧分压检测精确度。

图10示意性示出了根据本公开再一实施例的植入式光电探针的结构示意图。

如图10所示，植入式光电探针1000包括：柔性衬底、薄膜LED1002、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜1005。

如图10所示，薄膜光电探测器的数量为2，薄膜滤光片的数量为2。薄膜光电探测器包括第三探测器1003_1和第四探测器1003_2。薄膜滤光片包括第三滤光片1004_1和第四滤光片1004_2。

如图10所示，薄膜LED1002和薄膜光电探测器堆叠集成于柔性衬底上。薄膜滤光片集成于薄膜光电探测器上层，其中，薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰。氧传感薄膜1005集成于光电探针的最外层。

在图10中，氧传感薄膜1005中既包括氧气猝灭荧光分子，又包括非氧气猝灭荧光分子。其中，非氧气猝灭荧光分子例如可以为对二氧化碳敏感的荧光染料的分子，还可以为酸碱度敏感的荧光染料的分子。

在图10中，第三探测器1003_1和第四探测器1003_2沿插入方向并排排列后与薄膜LEDl002沿层级方向堆叠集成于柔性衬底上，薄膜LED1002位于第三探测器9031和第四探测器9032上方。同时，第三滤光片1004_1和第四滤光片1004_2沿插入方向并排排列后与薄膜LED1002沿层级方向堆叠集成于柔性衬底上，薄膜LED1002位于第三滤光片1004_1和第四滤光片1004_2的上方，第三滤光片1004_1位于第三探测器1003_1的上方，第四滤光片1004_2位于第四探测器1003_2的上方。

在图10中，第三探测器1003_1与图9中的第一探测器9031的结构及功能相似。第四探测器1003_2与图9中的第二探测器9032的结构及功能相似。第三滤光片1004_1与图9中的第一滤光片9041的结构及功能相似。第四滤光片1004_2与图9中的第二滤光片9042的结构及功能相似。

根据本公开的实施例，图10中的植入式光电探针1000与图9中的植入式光电探针900，除薄膜LED和薄膜光电探测器的排列方式不同之外，其它结构、结构的材料及功能相同。

根据本公开的实施例，制备图10中的植入式光电探针1000的方法与制备图9中的植入式光电探针900的方法相似，不同之处在于：在柔性基底上形成薄膜LED1002时，薄膜LED1002形成于薄膜光电探测器的上方。

根据本公开的实施例，植入式光电探针中的薄膜LED和薄膜光电探测器堆叠集成于柔性衬底上，相较于并排排列，集成度更高，可以得到更紧凑的植入式光电探针。

根据本公开的实施例，图10中的植入式光电探针，可以检测到与氧浓度相关的荧光信号，同时可以检测与非氧气猝灭荧光分子浓度相关的荧光信号，以使后续可以对与非氧气猝灭荧光分子浓度相关的电信号和与氧浓度相关的电信号进行分析，并以与非氧气猝灭荧光分子浓度相关的电信号做参考，减小氧敏感荧光分子光漂白为与氧浓度相关的电信号带来的误差，提高探针氧分压检测精确度。同时植入式光电探针中的薄膜LED和薄膜光电探测器堆叠集成于柔性衬底上，相较于并排排列，集成度更高，可以得到更紧凑的植入式光电探针。

图11示意性示出了在改变吸入氧气浓度的情况下，利用本公开实施例提供的植入式光电探针监测脑组织氧分压的示意图。

如图11所示，将本公开实施例提供的植入式光电探针植入鼠脑，通过混合不同比例的氮气和氧气改变小鼠吸入氧气浓度，从而改变脑组织氧分压。实验表明，本公开实施例提供的植入式光电探针可以测得吸入氧气浓度从8％到100％的脑组织氧分压变化，且氧分压越低，灵敏度越高。

图12示意性示出了在电刺激小鼠海马的情况下，利用本公开实施例提供的植入式光电探针监测脑组织氧分压的示意图。

如图12(a)所示，在小鼠海马植入电刺激电极和本公开实施例提供的植入式光电探针。如图12(b)所示，在小鼠海马中同时植入了参考电极、电刺激/记录电极和本公开实施例提供的植入式光电探针。在图12(a)和图12(b)中用牙科水泥用于固定器件于颅骨上。给予海马电刺激，同时监测场电位和脑组织氧分压变化，可用于研究海马神经代谢耦合和神经血管耦合。

图11和图12中的实验表明，本公开实施例提供的植入式光电探针可以对不同浓度的脑组织氧分压进行检测，精度高且灵敏度高，具有广泛的适用性，更具有实用性。

图11和图12中的实验表明，本公开实施例提供的植入式光电探针可以配合电磁耦合式或锂电池供电的蓝牙控制电路一起使用，实现可穿戴或全植入式脑组织氧分压的无线、实时、连续监测，在检测的过程中，不需要被测目标固定，不会对被测目标的自由活动产生限制。

附图中示出了一些方框图和/或流程图。应理解，方框图和/或流程图中的一些方框或其组合可以由计算机程序指令来实现。这些计算机程序指令可以提供给通用计算机、专用计算机或其他可编程数据处理装置的处理器，从而这些指令在由该处理器执行时可以创建用于实现这些方框图和/或流程图中所说明的功能/操作的装置。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。因此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

本领域技术人员可以理解，本公开的各个实施例和/或权利要求中记载的特征可以进行多种组合或/或结合，即使这样的组合或结合没有明确记载于本公开中。特别地，在不脱离本公开精神和教导的情况下，本公开的各个实施例和/或权利要求中记载的特征可以进行多种组合和/或结合。所有这些组合和/或结合均落入本公开的范围。

以上对本公开的实施例进行了描述。但是，这些实施例仅仅是为了说明的目的，而并非为了限制本公开的范围。尽管在以上分别描述了各实施例，但是这并不意味着各个实施例中的措施不能有利地结合使用。本公开的范围由所附权利要求及其等同物限定。不脱离本公开的范围，本领域技术人员可以做出多种替代和修改，这些替代和修改都应落在本公开的范围之内。

Claims (10)

1.一种植入式光电探针，包括：柔性衬底、薄膜LED、薄膜光电探测器、薄膜滤光片和氧传感薄膜；

所述薄膜LED和所述薄膜光电探测器按照预定排列方式集成于所述柔性衬底上；

所述薄膜滤光片集成于所述薄膜光电探测器上层，其中，所述薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰；

所述氧传感薄膜集成于所述光电探针的最外层。

2.根据权利要求1所述的光电探针，其中，所述薄膜LED与所述薄膜光电探测器之间包括至少一层粘附层。

3.根据权利要求2所述的光电探针，其中，所述粘附层包括第一粘附层和第二粘附层；

所述第一粘附层位于所述薄膜光电探测器和所述薄膜滤光片之间，其中，所述第一粘附层覆盖所述薄膜光电探测器；

所述第二粘附层位于所述薄膜LED和所述薄膜滤光片之间，其中，所述第二粘附层覆盖所述薄膜滤光片。

4.根据权利要求1至3任一项所述的光电探针，其中，所述薄膜滤光片包括长波通滤光片和带通滤波片中的至少一个。

5.根据权利要求1至3任一项所述的光电探针，其中，所述预定排列方式包括：沿层级方向堆叠排列。

6.根据权利要求1至3任一项所述的光电探针，其中，所述预定排列方式包括：沿光电探针插入方向并排排列。

7.根据权利要求1任一项所述的光电探针，其中，还包括防水层；

所述防水层位于所述氧传感薄膜的下方并覆盖所述光电探针。

8.根据权利要求1所述的光电探针，其中，还包括电极引线、供电电路和蓝牙控制电路；

所述电极引线用于将所述薄膜LED、所述薄膜光电探测器、所述蓝牙控制电路和所述供电电路进行电连接；

所述供电电路用于对所述薄膜LED、所述薄膜光电探测器和所述蓝牙控制电路进行供电；

所述蓝牙控制电路用于将所述薄膜光电探测器检测到的检测值发送至外部设备。

9.根据权利要求2、3、7或8所述的光电探针，其中，所述粘附层的材料包括以下至少一种：聚酰亚胺胶和环氧树脂基光刻胶；

所述防水层的材料包括以下至少一种：聚二甲基硅氧烷和聚对二甲苯；

所述供电电路包括以下至少一种：电磁耦合式供电电路和锂电池供电电路。

10.一种植入式光电探针制备方法，包括：

在所述柔性基底上形成薄膜光电探测器；

将薄膜滤光片形成于所述薄膜光电探测器上层，其中，所述薄膜滤光片用于滤除来自激发光的干扰；

将薄膜LED与所述薄膜光电探测器按照预定排列方式形成于所述柔性基底上；

将氧传感薄膜形成于所述光电探针的最外层。