CN117616131A - 预测细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对俯瞰培养过程所得的培养结果进行预测的预测细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置，所述预测细胞的培养结果的方法包括：输入由培养细胞的培养基成分及培养条件构成的培养环境；基于培养环境，预测生物学行为量；基于预测的生物学行为量，变更细胞环境；基于变更后的细胞环境，重复进行生物学行为量的预测和细胞环境的变更；以及输出变更后的细胞环境。另外，该培养结果预测程序及培养结果预测装置执行预测细胞的培养结果的方法。
Description
技术领域
本发明涉及预测细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置，特别是涉及预测用于探索培养条件的细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置，所述培养条件用于进行生物生产。
背景技术
在研究生物生产的培养条件(培养基、培养方法、及期间等)时，进行基于计算机的最佳条件的有效探索。近年来，为了进行发酵等代谢控制，对代谢回路的解析的研究日益发展。为了通过计算机探索最佳的培养条件，需要与代谢回路的构造一起测定与各反应等相关的常数等。但是，测定与细胞内的反应相关的常数，除了一部分模型以外是困难的。作为可根据使用部分已知的常数进行计算的代谢来研究生物生产的培养条件的方法，例如，已知下述专利文献1。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-47994号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
针对期望的细胞及生物生产，对于作用机制明确的物质的消耗或产生，可基于细胞的代谢回路信息进行模拟。但是，对于作用机制不明确的增殖阻碍、细胞死亡及抗体的产生抑制，基础机理的模型化很困难，对于这些数值，进行了常数化以进行模拟。因此，对于这些数值也要求以高精度进行模型化，计算将这些数值反映在模拟中的更正确的培养结果。
本发明是鉴于上述情况而创建的，提供一种不必重复进行实验而预测培养结果的预测细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置。
用于解决技术课题的手段
为了实现本发明的目的，在本发明的预测细胞的培养结果的方法中，输入包括培养细胞的培养基成分及培养条件的培养环境；基于培养环境，预测生物学行为量；基于预测的生物学行为量，变更细胞环境；基于变更后的细胞环境，重复进行生物学行为量的预测和细胞环境的变更；输出变更后的细胞环境。
根据本发明的一方面，生物学行为量优选为细胞数的时间变量、细胞所产生的物质及其量的时间变量、培养环境中所包含的物质及其量的时间变量。
根据本发明的一方面，细胞环境优选为细胞的总数及细胞所产生的物质及其量。
根据本发明的一方面，在生物学行为量的预测中，优选包括使用通过机器学习而求得的学习完毕模型的方法。
根据本发明的一方面，在生物学行为量的预测中，优选包括使用通过机器学习而求得的学习完毕模型的方法及使用生物学作用机制模型的方法。
根据本发明的一方面，在生物学作用机制模型中，优选包括模型化方法或以微分方程式表达的细胞信号传导模型，所述模型化方法包括使用基因组规模代谢模型的代谢通量分析或通量平衡分析。
根据本发明的一方面，使用学习完毕模型的方法优选进行细胞增殖阻碍、细胞死亡及细胞所产生的物质的产生抑制的预测。
根据本发明的一方面，细胞优选为真核细胞或原核细胞。
根据本发明的一方面，真核细胞优选为源自动物、植物或昆虫的细胞株或初代培养物或者真菌。
根据本发明的一方面，原核细胞优选为包含大肠杆菌、枯草杆菌、蓝细菌或放线菌的细菌及包含产甲烷菌、高嗜盐菌或超嗜热菌的古细菌。
为了实现本发明的目的，本发明的培养结果预测程序使计算机执行上述记载的预测细胞的培养结果的方法。
为了实现本发明的目的，本发明的培养结果预测装置具备处理器，处理器输入包括培养细胞的培养基成分及培养条件的培养环境；基于培养环境，预测生物学行为量；基于预测的生物学行为量，变更细胞环境；重复进行基于变更后的细胞环境的生物学行为量的预测和基于预测的生物学行为量的细胞环境的变更；输出变更后的细胞环境。
发明效果
根据本发明，能够基于培养环境高精度地预测培养结果，而不必重复进行实验。
附图说明
图1是表示培养结果预测装置的结构的框图。
图2是表示处理部的结构的框图。
图3是表示预测细胞的培养结果的方法的流程图。
图4是表示生物学行为量预测工序的模拟器的概略的图。
图5是表示细胞的代谢途径的概略图。
图6是对米氏方程(Michaelis-Menten equation)的概略进行说明的图。
图7是表示以往的细胞代谢模型的概略的图。
图8是制作细胞死亡模型的概略图。
图9是表示相对于培养天数的细胞浓度和效价(抗体效价)的关系的曲线图。
图10是表示实施例的结果的曲线图。
具体实施方式
下面，参照附图对本发明实施方式的预测细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置进行说明。
《培养结果预测装置》
图1是表示培养结果预测装置(以下，也简称为“预测装置”)10的结构的框图。预测装置10是基于输入的培养环境来预测培养结果的装置，能够使用计算机来实现。如图1所示，预测装置10具备处理部100、存储部200、显示部300及操作部400，将它们相互连接并收发所需要的信息。关于这些结构要素，能够采用各种设置方式，各结构要素可以设置于一处(一框体内、一室内等)，也可以设置于分离的地方并经由网络来连接。另外，预测装置10能够经由因特网等网络NW与外部服务器500及外部数据510连接，根据需要来获取培养基成分及培养条件或用于模拟的条件、数理模型等信息。
＜处理部的结构＞
图2是表示处理部100的结构的图。处理部100具备培养环境输入部105、生物学行为量预测部110、细胞环境变更部115、重复部120、输出部125、显示控制部130、CPU(CentralProcessing Unit：中央处理器)135、ROM(Rea d Only Memory：只读存储器)140及RAM(Random Access Memory：随机存取存储器)145。
培养环境输入部105输入包括培养细胞的培养基成分及培养条件的培养环境。生物学行为量预测部110基于由培养环境输入部105输入的培养环境，通过模拟来预测生物学行为量。细胞环境变更部115基于由生物学行为量预测部110预测的生物学行为量来变更细胞环境。重复部120进行如下控制：重复进行生物学行为量预测部110所进行的生物学行为量的预测和细胞环境变更部115所进行的细胞环境的变更，直至经过规定的培养期间。在重复部120中，一边重复进行生物学行为量的预测和细胞环境的变更一边计算细胞环境，从而计算通过培养而变化的细胞环境。输出部125输出由细胞环境变更部115变更后的细胞环境。另外，输出部125能够输出由培养环境输入部105输入的培养条件。并且，输出部125还能够输出在生物学行为量预测工序中预测出的生物学行为量及由此求出的细胞增殖曲线、抗体产生的推移等。显示控制部130控制所获取的信息及处理结果向显示器310的显示。对使用处理部100的这些功能的预测细胞的培养结果的方法进行详细说明。此外，基于这些功能的处理在CP U135的控制下进行。
上述的处理部100各部的功能可使用各种处理器(processor)来实现。在各种处理器中，例如包括执行软件(程序)来实现各种功能的通用处理器即CP U。另外，在上述的各种处理器中，还包括FPGA(Field Programmable Gate Array：现场可编程逻辑门阵列)等制造后能够变更电路结构的处理器即可编程逻辑器件(Programmable Logic Device：PLD)。此外，具有为了执行ASIC(Application Specific Integrated Circuit：专用集成电路)等特定的处理而专门设计的电路结构的处理器即专用电路等也包含在上述的各种处理器中。
各部的功能可以由一个处理器来实现，也可以组合多个处理器来实现。另外，也可以由一个处理器实现多个功能。作为由一个处理器构成多个功能的例子，首先，有如下的方式，如以客户端、服务器等计算机为代表那样，用一个以上的CPU与软件的组合来构成一个处理器，该处理器作为多个功能来实现。其次，有如下的方式，如以片上系统(System OnChip：SoC)等为代表那样，使用由一个IC(Integrated Circuit：集成电路)芯片来实现系统整体的功能的处理器。这样，各种功能作为硬件性结构，使用一个以上上述的各种处理器来构成。进而，更具体地说，这些各种处理器的硬件性结构为半导体元件等电路元件组合而成的电路(circuitry)。
上述的处理器或电路执行软件(程序)时，将执行的软件的处理器(计算机)可读取的代码存储于ROM140(参照图2)等非临时记录介质中，处理器参照该软件。存储于非临时记录介质中的软件包括用于执行本发明的实施方式的预测细胞的培养结果的方法的程序。也可以不在ROM140中而在各种光磁记录装置、半导体存储器等非临时记录介质中记录代码。在使用软件的处理时，例如RAM145被用作临时存储区域，另外，例如也可参照存储在未图示的EEPROM(El ectronically Erasable and Programmable Read Only Memory：带电可擦可编程只读存储器)中的数据。
＜存储部的结构＞
存储部200由DVD(Digital Versatile Disk：数字多功能光盘)、硬盘(HardDisk)、各种半导体存储器等非临时记录介质及其控制部构成。在存储部200存储有由培养环境输入部105输入的培养环境及由生物学行为量预测部110预测出的生物学行为量。并且，存储部200存储有由细胞环境变更部115变更后的细胞环境及由它们求出的细胞增殖曲线、抗体产生的推移等。
＜显示部及操作部的结构＞
显示部300具备显示器310(显示装置)，能够显示所输入的信息、存储在存储部200的信息及基于处理部100的处理的结果等。操作部400包括作为输入设备和/或定点设备的键盘410及鼠标420，用户经由这些器件及显示器310的画面，能够进行本实施方式的预测细胞的培养结果的方法的执行所需要的操作。在用户可执行的操作中，包括培养环境的输入等，培养环境包括培养细胞的培养基成分及培养条件。
＜培养结果预测装置中的处理＞
在上述预测装置10中，能够根据用户经由操作部400的指示，预测细胞的培养结果。
《预测细胞的培养结果的方法》
图3是表示本发明的实施方式的预测细胞的培养结果的方法的流程图。表示本发明的实施方式的预测细胞的培养结果的方法的流程图具有：培养环境输入工序，输入包括培养细胞的培养基成分及培养条件的培养环境；生物学行为量预测工序，基于在培养环境输入工序中输入的培养环境，预测生物学行为量；以及细胞环境变更工序，基于在生物学行为量预测工序中预测的生物学行为量，变更细胞环境。另外，流程图具有重复工序：重复进行基于通过细胞环境变更工序变更后的细胞环境预测生物学行为量的生物学行为量预测工序和细胞环境变更工序，直至经过培养时间即规定时间。流程图具有输出工序，经过规定时间后，输出通过细胞环境变更工序变更后的细胞环境。
下面，对各工序进行说明。
＜培养环境输入工序(步骤S12)＞
预测装置10的培养环境输入部105进行培养环境输入工序(步骤S12)。培养环境输入工序是输入包括培养细胞的培养基成分及培养条件的培养环境的工序。培养环境的输入由用户来进行，由培养环境输入部105来处理。
培养基成分可举出培养细胞的培养基的培养基成分及培养基成分的量。培养条件是用于使细胞的培养过程最优化的设定条件，作为培养条件，可举出培养方法、培养容器的大小及种类、氧添加、培养基及营养源的补充、pH调节剂及二氧化碳添加、含有增殖阻碍副产物的培养基的去除及目标生成物的收获等条件。
作为培养方法，可举出灭菌处理的有无、培养基为液体还是固体，培养温度等。另外，作为培养条件，不仅培养开始时的条件，还能够设定培养期间中的氧添加的有无及添加量；培养基及营养源的补充的有无及补充量；pH调节剂及二氧化碳的添加、含有增殖阻碍副产物的培养基的去除的有无及补充量；以及目标生成物的收获的有无及收获量等项目。
＜生物学行为量预测工序(步骤S14)＞
预测装置10的生物学行为量预测部110进行生物学行为量预测工序(步骤S14)。生物学行为量预测工序是基于在培养环境输入工序中输入的培养环境来预测生物学行为量的工序。生物学行为量是细胞数的时间变量、细胞所产生的物质及其量的时间变量及培养环境中所包含的物质及其量的时间变量。细胞所产生的物质是细胞产生的抗体等。培养环境中所包含的物质是培养基成分及副产物等。
图4是表示生物学行为量预测工序的模拟器的概略的图。如图4所示，生物学行为量预测工序使用作用机制模型(生物学作用机制模型)及机器学习模型来进行。作用机制模型在细胞的内部和外部使用各自的数理模型。对于细胞的内部，使用根据细胞吸收培养基的各成分的吸收速度FA来计算细胞增殖速度Fg及抗体的产生速度Fp的细胞代谢模型。对于细胞的外部，使用计算培养基的各成分的浓度变化的培养基模型。另外，对于细胞死亡，使用通过机器学习而求得的模型。
首先，对在细胞的内部进行的细胞代谢模型进行说明。细胞代谢模型能够根据再现进行培养的细胞的机制及生物过程的细胞培养模拟方法，求出细胞增殖速度及抗体的产生速度。作为细胞培养模拟方法，能够通过包括模型化方法的方法来进行，模型化方法包括使用基因组规模代谢模型(genome-scale met abolic model)的代谢通量分析(MFA：Metabolic Flux Analysis)或通量平衡分析(FBA：Flux Balance Analysis)。
“通量”或“代谢通量”是指分子从目标路径或反应通过的速度。在控制通量的因子中，有路径中的酶的催化剂的速度、基质的有效性(耐久性)、细胞中的酶的浓度及路径中的酶的接近度。“代谢通量分析法”是根据这些因子求出移动的分子的量的方法。“通量平衡分析”是着眼于化学计量和代谢流量的分析方法，即使在与代谢相关的常数无法充分测定的情况下，也可根据代谢反应的构造，以质量守恒定律等基本的制约条件为基础，分析作为目标的代谢回路的行为范围及其特征。
接着，参照图5对细胞内的代谢进行说明。图5是表示细胞的代谢途径的一例的概略图。关于细胞代谢模型，首先，获取培养基中的代谢所使用的基质及摄取营养素等的上限及下限即摄取制约条件。在图5中，用A、B、C、···表示通过代谢而生成的物质。F1、F2、F3、···是表示各物质的浓度随时间变化的函数，例如，F1是摄取物质A的通量，F2是通过代谢而成为物质B的通量。
在图5所示的例子中，根据质量守恒定律，从物质A向物质B的转换以等量进行。同样地，物质B等于转换为物质C和物质E的转换量的总量。这样，物质的转换量取决于细胞最初摄取的基质及营养素的量等。另外，作为限制物质的转换的参数，有反应速度。例如，如上所述，从物质A向物质B的转换以等量进行，但在某单位时间内，由于反应速度的限制，向物质B的转换存在上限，有时所有的物质A不能全部转换为物质B。作为摄取制约条件，获取限制该物质的转换的参数，通过将细胞摄取培养基成分的机制进行数理模型化的公式来获取该摄取制约条件，在计算培养结果时应用。
作为求取该反应速度的数理模型，例如，能够使用米氏方程。在图6中表示米氏方程的概略。米氏方程是与酶的反应速度V有关的公式，在基质浓度S低时，反应速度V与基质浓度S成正比，在基质浓度S高时，反应速度V与基质浓度S无关，收敛到最大速度Vmax。另外，作为其他数理模型，能够使用菲克定律。菲克定律是求取每单位时间通过单位面积的量即通量的公式，通量与扩散系数D和膜的两侧的基质浓度梯度成正比。在本实施方式中，作为摄入培养基的制约条件，通过使用米氏方程或菲克定律，不必计算虽然反应速度比通过数理模型求出的反应速度及通量快但在基于质量守恒定律的转换量的范围内的条件，就能够进行模拟。因此，能够进行更准确的培养预测。
基于模拟的计算也可以并行使用模仿细胞的状态的多个数理模型。例如，能够将进行细胞增殖的数理模型和细胞未增殖而仅产生生物生产的数理模型并列，根据培养基浓度等培养状态来改变多个模型间的比例。
接着，对在细胞的外部进行的培养基模型进行说明。培养基模型是求出在上述的细胞代谢模型的条件下发生代谢时的细胞周围的培养基的浓度变化的模型，能够使用以微分方程式表达的细胞信号传导模型。关于浓度变化，通过龙格-库塔法求解时间t的常微分方程式，由此，能够求出各成分的浓度变化。
在此，对包括细胞死亡模型的以往的细胞代谢模型进行说明。图7是表示以往的细胞代谢模型的概略的图。关于细胞相对于培养期间的主要培养活动，分为细胞的增殖、细胞的抗体产生及细胞死亡(活动停止)。如图7所示，这些活动在培养初期，具有细胞增殖的增殖期，在培养中期，具有细胞增殖速度降低而抗体产生速度增加的抗体产生期。之后，在培养后期，具有发生细胞的活动停止的细胞死亡的细胞死亡期。在以往的培养预测的模拟中，使用细胞代谢模型来进行这三个培养活动，对于细胞增殖使用增殖模型来计算，对于抗体产生使用产生模型来计算，及对于细胞死亡使用细胞死亡模型来计算。但是，在细胞死亡模型中，用常数化的简易模型来实施，不能获得足够的精度。于是，在本实施方式中，如图4所示，使用通过机器学习而求得细胞死亡模型的学习完毕模型来进行模拟，从而以高精度计算培养的预测结果。
图8是通过机器学习来制作细胞死亡模型的概略图。作为通过机器学习来制作学习完毕模型的方法，能够使用随机森林法。在通过机器学习来构建细胞死亡模型的情况下，作为数据，在输入侧输入活细胞数、20种氨基酸的浓度及氨的浓度。另外，作为数据，在输出侧输入细胞的生存率。关于使用的数据，使用实际进行培养并测定的数据的八成进行学习，使用两成进行测试。由此，能够制作细胞死亡模型。此外，学习使用的测定数据的比例和测试中使用的测定数据的比例可适当设定。
此外，基于机器学习的学习完毕模型的制作不限于细胞死亡模型。对于像细胞死亡那样，以机理为基础的模型化困难的数据项目，通过机器学习来制作学习完毕模型，由此，以更高的精度计算培养的预测结果。作为这样的数据项目，可举出增殖阻碍及抗体的产生抑制等。在通过机器学习来制作增殖阻碍模型的情况下，作为用于输出侧的数据，能够使用细胞的增殖量(增殖比)。另外，在制作抗体的产生抑制模型的情况下，作为用于输出侧的数据，能够使用抗体的产生量(产生比)。
在本实施方式的生物学行为量预测工序中，使用通过机器学习对细胞死亡制作的学习完毕模型，从而能够以更高精度测定生物学行为量。因此，能够以高精度计算培养的预测结果。
生物学行为量预测工序(步骤S14)能够基于在培养条件输入工序(步骤S12)中获得的培养条件(培养基成分浓度)及摄取制约条件，通过包括这些模型的CHO细胞模拟器来进行。
＜细胞环境变更工序(步骤S16)＞
预测装置10的细胞环境变更部115进行细胞环境变更工序(步骤S16)。细胞环境变更工序基于通过生物学行为量预测工序预测的生物学行为量，来变更细胞环境。细胞环境是细胞的总数及细胞所产生的物质及其量。
通过生物学行为量预测工序，经过培养时间t之后的上述的细胞数的时间变量及细胞所产生的物质及其量的时间变量以及培养环境中所包含的物质及其量的时间变量通过计算来求出。细胞环境变更工序使经过培养时间t之后的细胞数及培养基中的成分的变化反映在细胞环境中。
＜重复工序＞
预测装置10的重复部120控制重复工序的实施。重复工序是重复进行生物学行为量预测工序(步骤S14)和细胞环境变更工序(步骤S16)的工序。
重复部120在细胞环境变更工序(步骤S16)结束之后，判定是否经过了规定的培养时间(步骤S18)。当经过了进行计算的规定的培养时间(例如14天)的情况下(YES的情况下)，结束计算，进入输出工序(步骤S24)。在未经过规定的培养时间的情况下(NO的情况下)，判定是否进行培养基及营养素等的补充(步骤S20)。在不进行培养基及营养素等的补充的情况下(NO的情况下)，返回生物学行为量预测工序(步骤S14)。在进行培养基及营养素等的补充的情况下(YES的情况下)，进行培养基浓度变更工序(步骤S22)。
在培养环境输入工序(步骤S12)中，在作为培养条件设定经过规定时间后进行培养基及营养素等的补充的情况下，进行培养基浓度变更工序(步骤S22)。培养基及营养素等的补充除了培养基及营养素以外，也包括pH调节剂及二氧化碳的补充。在培养基浓度变更工序中，通过向细胞环境变更工序结束的时点的细胞环境中追加补充的培养基及营养素来变更培养基浓度。
另外，培养基浓度变更工序不仅进行培养基及营养素等的补充，还能够进行含有增殖阻碍副产物的培养基的去除及基于目标生成物的收获的培养基浓度的变更。在培养环境输入工序(步骤S12)中，在作为培养条件设定了含有增殖阻碍副产物的培养基的去除及目标生成物的收获的情况下，通过从细胞环境变更工序结束的时点的细胞环境中去除所去除的增殖阻碍副产物及所收获的目标生成物来变更培养基浓度。
在进行重复工序时，基于在细胞环境变更工序(步骤S16)中变更后的细胞环境或在培养基浓度变更工序(步骤S22)中变更后的培养基浓度，获取摄取制约条件，进行生物学行为量预测工序(步骤S14)及细胞环境变更工序(步骤S16)。以后，重复进行生物学行为量预测工序(步骤S14)及细胞环境变更工序(步骤S16)，直至经过规定的培养时间(步骤S18)。
在经过了规定的培养期间以后(在步骤S18中为YES的情况下)，结束计算。作为结果，能够求出培养期间中的细胞数及生成的生物生产或氨等的生成量。另外，通过描绘进行重复工序的各时点的生物学行为量，能够求出细胞的增殖曲线及抗体产生的推移等。
＜输出工序(步骤S24)＞
预测装置10的输出部125进行输出工序(步骤S24)。输出工序是输出通过细胞环境变更工序(步骤S16)变更后的细胞环境的工序。
作为通过输出工序输出的结果，能够输出培养期间中的细胞的增殖数及生成的生物生产或氨等抗体等生物生产的生成量。另外，能够输出细胞的增殖曲线及抗体产生的推移等。关于输出的结果，可以输出经过规定时间后的上述结果，也可以输出经过培养中途的任意期间后的上述结果。
图9是表示细胞浓度和效价(抗体效价)相对于培养天数的关系的曲线图。曲线图IXA是表示不包括基于机器学习的学习完毕模型的情况的结果的曲线图。曲线图IXB是表示包括基于机器学习的学习完毕模型的情况(本实施方式)的结果的曲线图。此外，曲线图IXA、IXB中的Y轴将培养第14天的细胞浓度的测定值及效价(抗体效价)的测定值设为100。比较曲线图IXA和曲线图IXB时能够确认，关于包括学习完毕模型的曲线图IXB，得到了接近测定值的模拟结果。
根据本发明的实施方式的预测细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置，能够通过模拟而高精度地计算包括作用机制不明确的增殖阻碍、细胞死亡及产生抑制的生物学行为量，因此不必重复进行实验就能够高精度地预测俯瞰培养过程的细胞培养的结果。
[模拟所使用的细胞]
作为本实施方式的预测细胞的培养结果的方法、培养结果预测程序及培养结果预测装置所使用的细胞，没有特别限定，真核细胞及原核细胞均可使用。作为真核细胞，例如，能够使用源自动物、植物或昆虫的细胞株或初代培养物、或者真菌。另外，作为原核细胞，能够使用包含大肠杆菌、枯草杆菌、蓝细菌或放线菌的细菌及包含产甲烷菌、高嗜盐菌或超嗜热菌的古细菌。
[实施例]
下面，举出实施例进一步具体地进行说明。
为了在计算机内再现CHO细胞株的培养，进行了模拟。
通过培养产生抗体的CHO细胞的实验而获得了时间序列的培养数据。培养CHO细胞株14天，其中，从第2天至第13天，每天添加一次HyClone Cell Bo ost7a/b(思拓凡(cytiva))进行培养。培养数据相对于培养天数14天，在时间序列的测定点第0、3、5、7、10、12、14天，测量葡萄糖及20种氨基酸的量、细胞数、细胞生存率、生成的抗体的量、氨的量及乳酸的量。
根据测量数据进行机器学习，制作了推论细胞生存率的学习完毕模型。机器学习使用随机森林法来进行。学习所使用的数据使用实施数次同样的实验、将这些实验合计起来达到500时点的数据。使用所测量的数据中的八成进行学习，用两成进行测试，制作了以良好的精度推论细胞生存率的学习完毕模型。
CHO细胞的代谢回路信息及模型由从BiGG Models(http://bigg.ucsd.ed u/)获得的FBA模型(iCHOv1_final.xml)和在细胞株的培养时测量的基因表达信息来制作。
使用FBA模型进行了动态通量平衡分析(dynamicFBA)。其中，细胞死亡的预测通过将其常数化的已知方法和使用学习完毕模型的方法来进行。将结果示于图10中。图10的曲线图XA是表示培养天数和细胞浓度的关系的曲线图，曲线图XB是表示培养天数和效价(抗体效价)的关系的曲线图。此外，曲线图XA中的Y轴将培养第14天的细胞浓度的实测值设为100。另外，曲线图XB中的Y轴将效价(抗体效价)的实测值设为100。如图10所示，在已知的方法中，培养的再现精度差，相对于此，在使用了学习完毕模型的方法中，能够获得很好地再现实测的培养数据的模拟结果。
符号说明
10：培养结果预测装置
100：处理部
105：培养环境输入部
110：生物学行为量预测部
115：细胞环境变更部
120：重复部
125：输出部
130：显示控制部
135：CPU
140：ROM
145：RAM
200：存储部
300：显示部
310：显示器
400：操作部
410：键盘
420：鼠标
500：外部服务器
510：外部数据
NW：网络
Claims (12)
1.一种预测细胞的培养结果的方法，包括：
输入包括培养细胞的培养基成分及培养条件的培养环境；
基于所述培养环境，预测生物学行为量；
基于所预测的所述生物学行为量，变更细胞环境；
基于变更后的所述细胞环境，重复进行所述生物学行为量的预测和所述细胞环境的变更；以及
输出变更后的所述细胞环境。
2.根据权利要求1所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
所述生物学行为量是细胞数的时间变量、所述细胞所产生的物质及其量的时间变量、所述培养环境所包含的物质及其量的时间变量。
3.根据权利要求1或2所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
所述细胞环境是所述细胞的总数及所述细胞所产生的物质及其量。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
在所述生物学行为量的预测中，包括使用通过机器学习而求得的学习完毕模型的方法。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
在所述生物学行为量的预测中，包括使用通过机器学习而求得的学习完毕模型的方法及使用生物学作用机制模型的方法。
6.根据权利要求5所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
所述生物学作用机制模型包括模型化方法或以微分方程式表达的细胞信号传导模型，所述模型化方法包括使用基因组规模代谢模型的代谢通量分析或通量平衡分析。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
使用所述学习完毕模型的方法进行细胞增殖阻碍、细胞死亡及细胞所产生的物质的产生抑制的预测。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
所述细胞是真核细胞或原核细胞。
9.根据权利要求8所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
所述真核细胞是源自动物、植物或昆虫的细胞株或初代培养物或者真菌。
10.根据权利要求8所述的预测细胞的培养结果的方法，其中，
所述原核细胞是包含大肠杆菌、枯草杆菌、蓝细菌或放线菌的细菌及包含产甲烷菌、高嗜盐菌或超嗜热菌的古细菌。
11.一种培养结果预测程序，其使计算机执行权利要求1至10中任一项所述的预测细胞的培养结果的方法。
12.一种培养结果预测装置，
具备处理器，
所述处理器，
输入包括培养细胞的培养基成分及培养条件的培养环境；
基于所述培养环境，预测生物学行为量；
基于所预测的所述生物学行为量，变更细胞环境；
重复进行基于所述变更后的细胞环境的所述生物学行为量的预测和基于所述预测的生物学行为量的所述细胞环境的变更；
输出变更后的所述细胞环境。
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