CN117551731A - Npr在辅助评估流感病毒感染严重程度中的新应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及NPR作为辅助检测样本中流感病毒重症感染的炎症标记物的应用。本发明所述NPR标志物能够及时、快速、客观和准确地评估流感病毒感染者病情的严重程度，辅助医护人员及时发现潜在的重症患者以分配足够的医疗资源和注意力，并可以用于评估患者的预后状况，以及用于流感病毒感染重症的研究调查中辅助评估流感的流行情况和应对政策。本发明的技术对于流感病毒感染者是否为重症感染和潜在重症患者的筛查具有极大的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物检测技术领域，特别是涉及NPR在辅助评估流感病毒感染严重程度的新应用。
背景技术
流感是一种急性呼吸道病毒性感染，在世界范围内引起极高的发病率和死亡率。季节性流感是指因感染季节性甲型或乙型流感病毒而引起的人类疾病，不同严重程度的年度流感大流行通常发生在全球温带气候的较冷时期。流感具有高度传染性，感染的特征是突然发烧、咳嗽、发冷或出汗、肌痛和不适。流感是儿童急性呼吸道疾病和失学的最常见原因之一，以家庭为基础和不同国家的社区研究表明，流感病毒感染和患病率在儿童中最高，占儿童脑炎研究病例的2-11％。流感病毒感染通常具有自限性，但部分人群，尤其是老年人、幼儿、孕妇和患有某些基础疾病的人群，发生肺炎、败血症、休克和多器官功能障碍等并发症的风险较高，导致必须住院治疗或引起院内死亡。某些风险因素如年龄、肥胖和其他合并症等与患者发生这些感染并发症的可能性较高有关。宿主因素(例如总体健康状况、遗传学、年龄、免疫功能和流感病毒免疫史)对流感病毒感染的严重程度有非常重要的影响，免疫功能低下的人、免疫衰退的老年人、孕妇以及没有从流感病毒感染或疫苗接种中获得免疫力的婴幼儿都可能发生严重感染，此外，流感病毒感染可能会使一些慢性基础性疾病如慢性阻塞性肺疾病和冠状动脉疾病等病情加重，而使病毒感染者情况更加槽糕。尽管如此，值得注意的是，需要重症监护的大多数流感患者包括成人和儿童在内，没有明显的危险因素或潜在疾病。目前，临床上对感染严重程度的评估在很大程度上取决于患者的临床表现和症状，但临床表现异常的非典型患者的发生率越来越高。因此，实验室指标对于帮助临床早期区分哪些患者为重症感染至关重要。
而目前临床常用的炎症指标包括白细胞分类计数(WBC)、C反应蛋白(C-Reactiveprotein,CRP)、降钙素原(Procalcitonin,PCT)、白细胞介素6(Interleukin 6,IL-6)等虽然有一定的临床意义但缺少特异性、敏感性、临床实用性和成本高等，如只有部分流感病毒感染者CRP升高而大部分流感患者PCT正常，CRP和PCT均与流感重症感染者的死亡率没有相关性；与甲型流感病毒(Influenza Virus A,Influ-A)患儿相比，乙型流感病毒(InfluenzaVirus B,Influ-B)患儿CRP水平升高不明显，且在重症感染组和普通感染组的表达水平没有统计学差异等，因此，当前缺少但迫切需要方便、快捷、实用、有效的实验室指标来筛查出严重感染的流感病毒感染者。综上，确定一项标志物及提供试剂盒以快速评估流感病毒感染者入院时的病情的严重程度，准确区分轻重症患者，帮助医护人员及时发现重症感染的患者，具有极重要的意义，这对于降低总体死亡率和优化医疗资源配置至关重要。
中性粒细胞计数和血小板计数的比值(NPR)目前已有在临床中发挥应用，如有辅助观察烧伤患者预后的应用，也有用于重症肺炎患者预后的判断，鉴于疾病发生和发展的复杂性，NPR有待于开发更多在临床和研究中的应用。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供NPR在医学检测中的新应用，该应用包括辅助评估流感病毒感染严重程度。
实现上述目的的技术方案包括如下。
本发明的第一个方面，提供了NPR作为非疾病诊断方法的检测样本中流感病毒感染和/或重症的炎症标记物的应用。
本发明的第二个方面，提供了检测样本中NPR值的试剂在制备辅助检测流感病毒感染和/或重症的试剂盒中的应用。
本发明的第三个方面，提供了检测样本中NPR值的试剂在制备辅助评估流感病毒重症感染治疗方案的试剂盒中的应用。
本发明的第四个方面，提供了检测样本中NPR值的试剂在制备辅助评估流感病毒重症感染预后或流感病毒重症感染的疗效辅助监测的试剂盒中的应用。
本发明的第五个方面，提供了一种非疾病诊断方法的辅助检测流感病毒重症感染的方法，其特征是，对待检测样本中的NPR值进行检测，获得NPR值。
在其中一些实施例中，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
在其中一些实施例中，所述样本为带检测者的血液样本。
本发明所述NPR标志物能够及时、快速、客观和准确地评估流感病毒感染者病情的严重程度，辅助医护人员及时发现潜在的重症患者以分配足够的医疗资源和注意力，并可以用于评估患者的预后状况，以及用于流感病毒感染重症的研究调查中辅助评估流感的流行情况和应对政策。本发明所述NPR标志物对于流感病毒感染者是否为重症感染和潜在重症患者的筛查具有极大的临床应用价值。
本发明利用流感病毒感染者血常规检测的中性粒细胞计数和血小板计数比值的数据信息，相较于当前基于临床表现和症状的传统评估方式，在对流感病毒感染以及是否为重症患者的早期快速评估和筛查中，AUC较高，结果稳定；而当前的评估方式由于存在主观因素以及出现非典型症状患者的发生率越来越高而使准确性较低，无法及时判断患者病情的严重程度。
与其他临床常用炎症标志物相比，本发明所述快速判断流感病毒感染重症患者的炎症标志物NPR还具有结果容易获取、操作简单、结果快速准确、成本低、不需要临床额外抽血、没有增加患者的检测费用和结果等待时间等优点，值得进一步研究和推广应用。
附图说明
图1NPR在不同流感病毒感染情况人群的水平。
图2ROC曲线分析显示NPR能较好鉴别健康对照人群和流感病毒感染人群，其中，a为Influ-A感染者NPR的ROC曲线分析图，b为Influ-B感染者NPR的ROC曲线分析图。
图3.Influ-A组和Influ-B组重症感染人群(n＝50和n＝54)的NPR均明显高于普通感染人群。
图4.ROC曲线分析显示NPR能较好鉴别重症感染人群和非重症感染人群，其中，a为Influ-A重症感染者NPR的ROC曲线分析图，b为Influ-B感染者NPR的ROC曲线分析图。
图5.Influ-A重症感染者(n＝8)在治疗后其NPR值明显比治疗前降低。
图6.Influ-B重症感染者(n＝6)在治疗后其NPR值明显比治疗前降低。
图7.甲/乙流重症感染者治疗前后NPR值与健康对照组的比较；其中(A)治疗前的NPR值明显高于健康对照组；(B)治疗后的NPR值与健康对照组没有显著性差异；统计学分析通过单因素方差分析完成。
图8.NPR在不同流感病毒感染情况人群的水平，与健康对照组(n＝15)相比，Influ-A患者组(n＝32)和Influ-B患者组(n＝32)的NPR水平明显升高，统计学分析通过单因素方差分析完成。
图9.NPR值在不同流感病毒感染情况的检测结果示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Green和Sambrook主编的第四版《分子克隆实验指南》(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)已于2013年出版，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
Influenza Virus A，(Influ-A)：甲型流感。
Influenza Virus B,(Influ-B)：乙型流感。
中性粒细胞计数和血小板计数的比值：Neutrophil-to-Platelet,NPR。
Youden index：约登指数。
cut off值：临界值。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1.收集2017.01.01-2021.09.30于广东省第二人民医院就诊并被确诊为流感病毒(甲型或乙型)感染的患者的，合并其他感染的患者或已采取抗病毒治疗的患者被排除。
2.诊断通过采集患者咽拭子进行甲型流感病毒和乙型流感病毒抗原检测完成，甲型流感病毒抗原阳性则被诊断为甲型流感(Influ-A)患者，乙型流感病毒抗原阳性则被诊断为乙型流感(Influ-B)患者。
3.所有患者在治疗前均采集静脉血进行血常规检测，记录患者的中性粒细胞计数、血小板计数。
4.收集同一时间段到医院进行健康体检的人群(各项检测指标均正常)作为对照组，记录对照人群的中性粒细胞计数、血小板计数。
5.计算每个健康体检者和病毒感染者的中性粒细胞计数和血小板计数的比值NPR(Neutrophil-to-Platelet ratio,NPR)。
6.记录每个患者的临床资料包括主要临床症状、诊断、胸部X光检查等数据。
7.结合收集的患者临床数据，根据《中国成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识》里重症、危重症的诊断标准，分别将甲型流感患者和乙型流感患者均分为普通感染组和重症感染组。
重症流感病例：(1)对于重症流感高危人群(例如，65岁以上人群，妊娠女性，慢性基础疾病患者群)，如出现以下情况时：①体温≥38.5℃持续超过3d；②明显头痛、头晕、肌肉酸痛、疲乏；③食欲极差、进食明显减少、呕吐、腹泻；④明显咳嗽、咳痰、咽痛；⑤流感症状持续3d未见缓解，加重或缓解后再度出现。(2)急诊流感病例符合以下情况之一时，诊断为重症流感：①持续高热＞3d，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；②呼吸频率快，呼吸困难，口唇发绀；③神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；④严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；⑤合并肺炎；⑥原有基础疾病明显加重。
(3)危重症流感病例的诊断急诊流感病例满足以下条件之一时，诊断为危重症流感：①进展性呼吸衰竭，需要行机械通气治疗；②积极液体复苏后仍持续低血压，需要使用血管活性药物维持平均动脉压≥65mmHg；③急性坏死性脑病；④多脏器功能不全；⑤死亡病例。
普通流感病例：出现发热、干咳、畏寒、鼻塞、流鼻涕、头痛、肌肉酸痛、呕吐、腹痛、腹泻等轻度呼吸道症状和胃肠道症状。
8.收集重症住院患者治疗前和治疗后的中性粒细胞计数、血小板计数。
9.应用统计学软件SPSS20.0对患者及健康对照组数据进行分析，所有数据均以“均值±标准差”表示：
1)应用ROC曲线评估NPR鉴别健康对照人群和甲型流感病毒感染者或乙型流感病毒感染者的能力；
2)单因素方差分析用于比较健康对照组、甲型流感病毒感染组、乙型流感病毒感染组之间NPR水平的差异；
3)独立样本t检验用于比较普通甲型流感病毒感染和重症甲型流感病毒感染、普通乙型流感病毒感染和重症乙型流感病毒感染之间NPR水平的差异；
4)配对样本t检验用于比较重症甲型流感病毒患者治疗前后、重症乙型流感病毒患者治疗前后NPR水平的差异；
5)应用ROC曲线评估NPR鉴别重症甲型/乙型流感病毒感染者与普通甲型/乙型流感病毒感染者的能力；
6)通过计算约登指数(Youden index)来确定NPR鉴别流感病毒感染重症患者的cutoff值。
1.为了验证NPR的临床应用价值，收集了部分临床确诊的Influ-A和Influ-B感染病例数据，经过检测，发现2组病例的入院24h内NPR值均明显高于对照组，且Influ-A组的NPR也明显比Influ-B组的高(参见图1)，ROC曲线图分析显示NPR具有较好的鉴别健康对照人群与Influ-A/B感染人群(参见图2)。
图1中，显示NPR在不同流感病毒感染情况人群的水平。与健康对照组(n＝62)相比，Influ-A患者组(n＝550)和Influ-B患者组(n＝541)的NPR水平明显升高，且Influ-A组比Influ-B组升高更明显。统计学分析通过单因素方差分析完成。
图2中，通过ROC曲线分析显示NPR能较好鉴别健康对照人群和流感病毒感染人群。其中，图2的a中，曲线下面积(The area under curve,AUC)为0.704(95％可信区间：0.648-0.760)；图2的b中，曲线下面积(AUC)为0.662(95％可信区间：0.605-0.720)。
2.将感染人群分为Influ-A/B普通感染组和Influ-A/B重症感染组，进行检测，从结果分析可以显示重症感染组的NPR值均明显高于普通感染组，说明NPR值与感染者病情呈正相关关系(参见图3)。ROC曲线图分析显示NPR具有较好的鉴别流感病毒感染者是否为重症感染(参见图3)，通过计算约登指数来确定NPR鉴别非重症感染与重症感染患者的最佳cutoff值(临界值)，Influ-A组为0.0281(此时灵敏度为80％，特异度为53.2％)，Influ-B组为0.0288(此时灵敏度为46.3％，特异度为79.6％)。
图3中显示，Influ-A组(n＝50)和Influ-B组重症感染人群和(n＝54)的NPR均明显高于普通感染人群。统计学分析通过独立样本t检验完成。
图4中，通过ROC曲线分析显示NPR能较好鉴别重症感染人群和非重症感染人群。其中，图4的a中显示，Influ-A重症感染者NPR的ROC曲线分析，曲线下面积(The area undercurve,AUC)为0.648(95％可信区间：0.566-0.731)；图4的b中显示，Influ-B重症感染者NPR的ROC曲线分析，曲线下面积(AUC)为0.648(95％可信区间：0.568-0.729)。
实施例2
分别另收集8例Influ-A重症感染者和6例Influ-B重症感染者，检测和分析其治疗前后NPR的数值，对比发现，不论是Influ-A重症感染者还是Influ-B重症感染者在治疗后，其NPR水平均明显下降(图5,6)，说明NPR还可用于监测流感病毒重症感染者的治疗效果。
图5中，Influ-A重症感染者(n＝8)在治疗后其NPR值明显比治疗前降低。统计学分析通过配对样本t检验完成。
图6中，Influ-B重症感染者(n＝6)在治疗后其NPR值明显比治疗前降低。统计学分析通过配对样本t检验完成。
此外，与15例健康对照组相比，上述8例Influ-A重症感染者和6例Influ-B重症感染者者治疗前的入院24h内NPR值均明显升高。而在治疗后与健康对照组没有显著性差异(见图7)。说明NPR还可用于判断流感病毒重症感染者是否治疗有效。
以上结果显示，NPR不但能够辅助检测患者样本是否为流感病毒重症感染，还能用于流感病毒重症感染的疗效监测。
实施例3
为了再次验证NPR的临床应用价值，申请人又重新收集了15例健康对照人群(对照组)、32例甲流(Influ-A)患者(其中，重症11例)和32例乙流(Influ-B)患者(其中，重症9例)样本，经过检测分析包括NPR值在内的临床数据，发现Influ-A患者和Influ-B患者的入院24h内NPR值均明显高于对照组(图8)。
本实施例检测和评估了NPR值在不同流感病毒感染情况人群的水平。与健康对照组(n＝15)相比，Influ-A患者组(n＝32)和Influ-B患者组(n＝32)的NPR水平明显升高。甲流组和乙流组重症感染人群(n＝11和n＝9)的NPR均明显高于普通感染人群。统计学分析通过单因素方差分析完成。
如图9所示，进一步将感染人群分为Influ-A/B普通感染组和Influ-A/B重症感染组，分析结果显示不论是Influ-A/B普通感染组还是重症感染组，其NPR值均明显高于健康对照组，且与普通感染组相比，Influ-A/B重症感染组升高更为明显，再次说明NPR值与感染者病情呈正相关(图9)。通过前期数据建立的评估重症感染者的最佳cutoff值(Influ-A为0.0281，Influ-B为0.0288)，NPR检测本批患者为重症感染者的灵敏度为：甲流组63.36％，乙流组55.56％；检测本批患者为重症感染者的特异度为：甲流组80.95％，乙流组95.65％。说明通过前期数据建立的NPR最佳cutoff值应用于临床评估流感患者是否为重症感染具有较高的灵敏度和特异度。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.NPR作为非疾病诊断方法的辅助检测样本中流感病毒感染和/或重症的炎症标记物的应用，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述样本为血液。
3.检测样本中NPR值的试剂在制备辅助检测流感病毒感染和/或重症的试剂盒中的应用，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征是，所述样本为血液。
5.检测样本中NPR值的试剂在制备辅助评估流感病毒重症感染治疗方案的试剂盒中的应用，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征是，所述样本为血液。
7.检测样本中NPR值的试剂在制备辅助评估流感病毒重症感染预后或疗效监测的试剂盒中的应用，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征是，所述样本为血液。
9.一种非疾病诊断方法的辅助检测流感病毒重症感染的方法，其特征是，对待检测样本中的NPR值进行检测，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是，所述样本为血液。
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