CN117545448A - 制造包含多个细胞的治疗装置和系统 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
一种制造治疗装置(100，200，300，400，500，600，850)的方法包括提供构件(107，207)，构件限定具有第一平均尺寸的第一孔(110，210)，第一平均尺寸(i)允许治疗剂(101)通过第一孔并且(ii)防止免疫细胞(113)通过第一孔。所述方法进一步包括使构件围绕构件的轴线(109，209)旋转(172)，并且在构件旋转时将纤维材料(173)施加到构件以形成围绕构件的涂层(108)。涂层限定具有第二平均尺寸的第二孔(114，214)，第二平均尺寸大于第一平均尺寸，并且第二孔的尺寸被设定成促进沿涂层的血管化(115)。构件和涂层一起形成治疗装置的容器(102，202，851)，并且容器限定用于容纳能够产生治疗剂的多个细胞(103)的内部区域(104，221，421，521)。
Description
技术领域
本公开文本涉及提供治疗剂以治疗疾病的可植入装置，诸如提供β细胞替代疗法的植入物。
背景技术
在1型或2型糖尿病患者中，β细胞的质量和功能之一或两者都可能减少，这可能导致胰岛素分泌不足和高血糖。已考虑使用细胞植入物来治疗此类病症。例如，细胞植入物可以包括含有能够产生胰岛素的β细胞的壳体。一旦细胞植入物被植入到患者体内，壳体内的一些或全部细胞可能缺乏足够的氧供应。因此，细胞植入物内的细胞可能特别容易因氧不足而死亡。在细胞植入物相对较大或具有相对较高的细胞密度(使一些细胞位于相对远离周围壳体和血管化的位置)的情况下，在此期间的细胞存活尤其受到挑战。
发明内容
一般而言，本公开文本涉及提供治疗剂以治疗疾病的可植入装置，诸如提供β细胞替代疗法(BCRT)的植入物。在示例实施方案中，可植入装置包括容纳能够产生胰岛素以治疗糖尿病或血友病的人类β细胞的多孔容器。可植入装置提供细胞的免疫隔离，并促进沿外表面的血管化。此外，可植入装置有利地被设计成确保在植入患者体内后的血管化期的过程中以足以使细胞保持存活(例如，存活并执行其治疗功能)的水平向细胞提供氧。可植入装置可以被设计为提供细胞的被动氧合或提供细胞的被动和主动氧合两者。
在第一方面，一种用于提供治疗剂的可植入装置包括容器，所述容器被配置为包含能够在所述容器的内部区域内产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化。所述可植入装置进一步包括能够反应以产生用于所述容器的所述内部区域内的所述多个细胞的氧的物质。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括所述内壁部分和所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，所述第三孔具有大于所述第一平均孔尺寸且小于所述第二平均孔尺寸的第三平均孔尺寸。
在一些实施方案中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大。
在一些实施方案中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件，并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层。在一些实施方案中，所述管状构件具有第一材料配方，并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方。在一些实施方案中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
在一些实施方案中，所述第二材料配方包括以下中的一种或多种：聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸使脉管系统沿所述第二孔定位。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂通过所述外壁部分到达邻近所述可植入装置的脉管系统。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述内部区域具有在约100μm至约2mm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳多个所述细胞。
在一些实施方案中，所述容器具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有大致管状形状。
在一些实施方案中，所述可植入装置包括具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置的管。
在一些实施方案中，所述管的端部被密封。
在一些实施方案中，所述管是第一管，并且所述可植入装置进一步包括设置在所述第一管内部的第二管，其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔，并且其中，多个颗粒设置在所述第二管的芯部区域内。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含所述物质的多个颗粒，其中，所述多个颗粒是施加到所述内壁部分的内表面的涂层的一部分。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子。
在一些实施方案中，所述生长因子与所述外壁部分共价连接。
在一些实施方案中，所述生长因子静电结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子位点特异性地结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)和成纤维细胞生长因子(FGF)。
在一些实施方案中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合。
在一些实施方案中，生长因子是血管生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有疏水性聚合物。
在一些实施方案中，所述疏水性聚合物是硅氧烷聚合物或聚己内酯(PCL)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞。
在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、或蛋白质片段。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、阿加糖酶β、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、白介素2(IL-2)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、或血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是激素、酶或细胞因子。
在一些实施方案中，所述激素是胰岛素或胰岛素类似物。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化镁。
在一些实施方案中，氧的产生速率为约130nL每分钟每克过氧化镁。
在一些实施方案中，所释放的氧的容积为约30μL每天。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括载体，所述载体包括所述物质和包括催化剂的多个颗粒，其中，所述多个颗粒是施加到所述内壁部分的内表面的涂层的一部分。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化氢并且所述催化剂是过氧化氢酶。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括与所述容器相关联的一个或多个另外的容器，其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述容器与所述一个或多个另外的容器彼此间隔开。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括柔性结构，所述柔性结构将所述容器与所述一个或多个另外的容器维持为间隔开的配置。
在一些实施方案中，所述容器与所述一个或多个另外的容器以矩阵配置布置。
在第二方面，一种治疗系统包括附属装置和可植入装置，所述可植入装置被配置为沿皮肤区域经皮下植入并提供治疗剂。所述可植入装置包括容器，所述容器被配置为在所述容器的内部区域内包含能够产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化。所述可植入装置进一步包括能够反应以产生用于所述容器的所述内部区域内的所述多个细胞的氧的物质。所述附属装置被配置为与所述可植入装置配合以促进向所述多个细胞递送氧。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述物质是第一物质，其中，所述附属装置包括被配置为固定到所述皮肤区域的外表面的透皮贴剂，并且其中，所述透皮贴剂包括多个微针，所述微针携带第二物质，所述第二物质能够反应以产生用于所述容器的所述内部区域内的所述多个细胞的氧。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。
在一些实施方案中，所述第一物质是过氧化镁。
在一些实施方案中，氧的产生速率为约130nL每分钟每克过氧化镁。
在一些实施方案中，所释放的氧的容积为约30μL每天。
在一些实施方案中，所述附属装置包括套囊，所述套囊被配置为固定到所述皮肤区域的外表面并向所述外表面施加压力，以将血液流引向所述可植入装置。
在一些实施方案中，所述附属装置包括烧结网，所述烧结网围绕所述可植入装置并且携带能够反应以产生氧的物质。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞。
在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、蛋白质片段、或肽。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、阿加糖酶β、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、白介素2(IL-2)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、或血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是激素、酶或细胞因子。
在一些实施方案中，所述激素是胰岛素或胰岛素类似物。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在第三方面，一种用于提供治疗剂的可植入装置包括容器，所述容器被配置为包含能够在所述容器的内部区域内产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化。所述可植入装置进一步包括能够反应以产生用于所述容器的所述内部区域内的所述多个细胞的氧的物质。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸使脉管系统沿所述第二孔定位，并且所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂穿过所述外壁部分到达所述脉管系统。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的第一宽度，并且其中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的第二宽度。
在一些实施方案中，所述内部区域的宽度在约100μm至约2mm的范围内，或者所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳所述多个细胞中的众多细胞。
在一些实施方案中，所述容器具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述容器包括管，其中，所述管具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括设置在所述第一管内部的第二管，其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔，其中，所述可植入装置包括包含所述物质的多个颗粒，并且其中，所述多个颗粒设置在第二管的芯部区域内。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含所述物质的多个颗粒，其中，所述多个颗粒是施加到所述内壁部分的内表面的涂层的一部分。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子，并且其中，所述生长因子共价连接至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子静电结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子位点特异性地结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、和成纤维细胞生长因子(FGF)，和/或其中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合，和/或其中，所述生长因子是血管生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括与所述容器相关联的一个或多个另外的容器，其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括内壁部分和外壁部分，其中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，其中，所述第三孔具有大于所述第一平均尺寸且小于所述第二平均尺寸的第三平均尺寸，其中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大，并且其中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层，其中，所述管状构件具有第一材料配方并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方，其中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物，并且其中，所述第二材料配方包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯中的一种或多种。
在第四方面，一种治疗系统包括根据第三方面所述的可植入装置，并且所述可植入装置被配置为沿皮肤区域经皮下植入。所述治疗系统进一步包括被配置为与所述可植入装置配合以促进向所述多个细胞递送氧的附属装置，其中，所述附属装置包括(i)透皮贴剂，其被配置为固定到所述皮肤区域的外皮肤表面，所述透皮贴剂包括多个针，所述多个针携带能够反应以产生用于所述容器的内部容积内的所述多个细胞的氧的物质，或(ii)套囊，其被配置为固定到所述皮肤区域的外皮肤表面并向所述外皮肤表面施加压力，以将血液流引向所述可植入装置，或(iii)烧结网，其围绕所述可植入装置并且携带能够反应以产生氧的物质。
在第五方面，一种用于提供治疗剂的可植入装置包括容器，所述容器被配置为包含能够在所述容器的内部区域内产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂和氧通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化和氧传递。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有约100至约2000的纵横比。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括所述内壁部分和所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，所述第三孔具有大于所述第一平均孔尺寸且小于所述第二平均孔尺寸的第三平均孔尺寸。
在一些实施方案中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大。
在一些实施方案中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件，并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层。
在一些实施方案中，所述管状构件具有第一材料配方，并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方。
在一些实施方案中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
在一些实施方案中，所述第二材料配方包括以下中的一种或多种：聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸使脉管系统沿所述第二孔定位。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂通过所述外壁部分到达邻近所述可植入装置的脉管系统。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述内部区域具有限于容纳所述多个细胞中的单个细胞的宽度。
在一些实施方案中，所述宽度在约100μm至约2mm的范围内。
在一些实施方案中，所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳所述多个细胞中的若干个细胞。
在一些实施方案中，所述容器具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有大致管状形状。
在一些实施方案中，所述可植入装置包括具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置的管。
在一些实施方案中，所述管的端部被密封。
在一些实施方案中，所述管是第一管，并且所述可植入装置进一步包括设置在所述第一管内部的第二管，其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子。
在一些实施方案中，所述生长因子与所述外壁部分共价连接。
在一些实施方案中，所述生长因子静电结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子位点特异性地结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)和成纤维细胞生长因子(FGF)。
在一些实施方案中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合。
在一些实施方案中，生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞。
在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、蛋白质片段、或肽。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、阿加糖酶β、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、白介素2(IL-2)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、或血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是激素、酶或细胞因子。
在一些实施方案中，所述激素是胰岛素或胰岛素类似物。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述容器是包含所述多个细胞的第一容器，其中，所述可植入装置进一步包括与所述第一容器相关联的一个或多个另外的容器，并且其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个另外的容器彼此间隔开。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括柔性结构，所述柔性结构将所述第一容器与所述一个或多个另外的容器维持为间隔开的配置。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个另外的容器以矩阵配置布置。
在第六方面，一种治疗系统包括附属装置和可植入装置，所述可植入装置被配置为沿皮肤区域经皮下植入并提供治疗剂。所述可植入装置包括容器，所述容器被配置为在所述容器的内部区域内包含能够产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂和氧通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化和氧传递。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述附属装置包括被配置为固定到所述皮肤区域的外表面的透皮贴剂，所述透皮贴剂包括多个微针，所述微针携带能够反应以产生用于所述容器的所述内部区域内的所述多个细胞的氧的物质。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化镁。
在一些实施方案中，氧的产生速率为约130nL每分钟每克过氧化镁。
在一些实施方案中，所释放的氧的容积为约30μL每天。
在一些实施方案中，所述附属装置包括套囊，所述套囊被配置为固定到所述皮肤区域并向所述皮肤区域施加压力，以将血液流引向所述可植入装置。
在一些实施方案中，所述附属装置包括烧结网，所述烧结网围绕所述可植入装置并且携带能够反应以产生氧的物质。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞。
在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、蛋白质片段、或肽。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、阿加糖酶β、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、白介素2(IL-2)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、或血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是激素、酶或细胞因子。
在一些实施方案中，所述激素是胰岛素或胰岛素类似物。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在第七方面，一种用于提供治疗剂的可植入装置包括容器，所述容器被配置为包含能够在所述容器的内部区域内产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂和氧通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化和氧传递。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸使脉管系统沿所述第二孔定位，并且所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂穿过所述外壁部分到达所述脉管系统到达邻近所述可植入装置的脉管系统。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的第一宽度，并且其中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的第二宽度。
在一些实施方案中，所述容器的壁厚度在1μm至100μm的范围内，其中，所述内部区域的宽度限于容纳所述多个细胞中的单个细胞并且所述宽度在约100μm至约2mm的范围内，或者其中，所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳多个所述细胞。
在一些实施方案中，所述容器包括管，其中，所述管具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置。
在一些实施方案中，所述管是第一管，其中，所述可植入装置包括设置在所述第一管内部的第二管，并且其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子，并且其中，所述生长因子共价连接至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子静电结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子位点特异性地结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、和成纤维细胞生长因子(FGF)，和/或其中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合，和/或其中，所述生长因子是血管生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括与所述容器相关联的一个或多个另外的容器，其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括内壁部分和外壁部分，其中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，其中，所述第三孔具有大于所述第一平均尺寸且小于所述第二平均尺寸的第三平均尺寸，其中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大，并且其中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层，其中，所述管状构件具有第一材料配方并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方，其中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物，并且其中，所述第二材料配方包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯中的一种或多种。
在第八方面，一种治疗系统包括根据第七方面所述的可植入装置，所述可植入装置被配置为沿皮肤区域经皮下植入。所述治疗系统进一步包括被配置为与所述可植入装置配合以促进向所述多个细胞递送氧的附属装置。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述附属装置包括(i)透皮贴剂，其被配置为固定到所述皮肤区域的外皮肤表面，所述透皮贴剂包括多个针，所述多个针携带能够反应以产生用于所述容器的内部容积内的所述多个细胞的氧的物质，或(ii)套囊，其被配置为固定到所述皮肤区域的外皮肤表面并向所述外皮肤表面施加压力，以将血液流引向所述可植入装置，或(iii)烧结网，其围绕所述可植入装置并且携带能够反应以产生氧的物质。
在第九方面，一种制造治疗装置的方法包括提供限定具有第一平均尺寸的第一孔的构件，所述第一平均尺寸(i)允许治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述方法进一步包括围绕所述构件的轴线旋转所述构件。所述方法进一步包括在所述构件旋转时将纤维材料施加到所述构件以形成围绕所述构件的涂层，所述涂层限定具有第二平均尺寸的第二孔，所述第二平均尺寸大于所述第一平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成沿所述涂层促进血管化。所述构件和所述涂层一起形成所述治疗装置的容器，所述容器限定用于容纳能够产生所述治疗剂的多个细胞的内部区域。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将所述涂层粘附到所述构件。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使用挤出设备将所述构件形成为管状壁。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括执行电纺丝工艺以将所述纤维材料施加到所述构件。
在一些实施方案中，所述构件包括一种或多种材料，包括膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
在一些实施方案中，所述治疗装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述纤维材料包括一种或多种材料，包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm的范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述容器具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括在使所述构件围绕所述轴线旋转之前将所述构件装载到支撑构件上。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括终止所述构件的旋转，并且从所述支撑构件移除所述容器。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括密封所述容器的第一端，将所述多个细胞插入所述容器的所述内部区域中，以及密封所述容器的第二端以形成所述治疗装置，所述第二端与所述第一端相对。
在一些实施方案中，所述内部区域具有限于容纳所述多个细胞中的单个细胞的宽度。
在一些实施方案中，所述宽度在约100μm至约2mm的范围内。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述支撑构件包括管状心轴，使得所述容器形成管。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将所述管维持在线性配置，或使所述管变形为盘旋配置，或使所述管变形为螺旋配置。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将促进血管化的生长因子施加到所述涂层。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括形成一个或多个另外的容器。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括利用维持间隔配置的柔性结构将处于所述间隔配置的所述容器与所述一个或多个另外的容器进行关联。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以矩阵配置将所述容器联接到所述一个或多个另外的容器。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述容器装载能够反应以在所述内部区域内产生用于所述多个细胞的氧的物质。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包括所述物质的多个颗粒施加到所述构件的内表面。
在一些实施方案中，所述构件是第一管状壁，其中，所述方法进一步包括将第二管状壁定位在所述第一管状壁内部，并且其中，所述第一和第二管状壁一起限定用于容纳所述多个细胞的环形内腔。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将所述物质施加到所述第二管状壁的芯部区域。
在第十方面，一种制造治疗装置的方法包括提供限定具有第一平均尺寸的第一孔的构件，所述第一平均尺寸(i)允许治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述方法进一步包括围绕所述构件的轴线旋转所述构件。所述方法进一步包括在所述构件旋转时将纤维材料施加到所述构件以形成围绕所述构件的涂层，所述涂层限定具有第二平均尺寸的第二孔，所述第二平均尺寸大于所述第一平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成沿所述涂层促进血管化。所述构件和所述涂层一起形成所述治疗装置的容器，所述容器限定用于容纳能够产生所述治疗剂的多个细胞的内部区域。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将所述涂层粘附到所述构件。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使用挤出设备将所述构件形成为管状壁。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括执行电纺丝工艺以将所述纤维材料施加到所述构件。
在一些实施方案中，所述构件包括一种或多种第一材料，包括膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
在一些实施方案中，所述纤维材料包括一种或多种第二材料，包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的第一宽度，并且其中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的第二宽度，并且其中，所述容器具有在1μm至100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述治疗装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括在使所述构件绕所述轴线旋转之前将所述构件装载到支撑构件上，终止所述构件的旋转，从所述支撑构件移除所述容器，密封所述容器的第一端，将所述多个细胞插入所述容器的所述内部区域中，以及密封所述容器的第二端以形成所述治疗装置，所述第二端与所述第一端相对。
在一些实施方案中，所述内部区域具有限于容纳所述多个细胞中的单个细胞的宽度，并且所述内部区域的宽度在约100μm至约2mm的范围内。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述支撑构件包括管状心轴，使得所述容器形成管，并且所述方法进一步包括将所述管维持在线性配置，或使所述管变形为盘旋配置，或使所述管变形为螺旋配置。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将生长因子施加到所述涂层，所述生长因子促进血管化。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括形成一个或多个另外的容器，并且利用维持间隔配置的柔性结构将处于所述间隔配置的所述容器与所述一个或多个另外的容器进行关联，或者以矩阵配置将所述容器联接到所述一个或多个另外的容器。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括：向所述容器装载能够反应以在所述内部区域内产生用于所述多个细胞的氧的物质；以及(i)将包括所述物质的第一多个颗粒施加到所述构件的内表面，或者(ii)将管状壁定位在所述构件内部，其中，所述管状壁和所述构件一起限定用于容纳所述多个细胞的环形内腔，并且将所述物质施加到所述管状壁的芯部区域。
在第十一方面，一种制造治疗装置的方法包括：形成容器壁，所述容器壁的尺寸被设定成在所述容器壁的内部区域内包含能够产生治疗剂的多个细胞；以及将所述容器壁暴露于溶剂以从所述容器壁去除材料，以沿所述容器壁的内部部分限定第一孔且沿所述容器壁的外部部分限定第二孔。所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外部部分的血管化。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，暴露所述容器壁包括执行非溶剂诱导的相分离(NIPS)技术。
在一些实施方案中，所述溶剂包括一种或多种不同极性的非质子溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、DMF、四甲基脲、甲基乙基酮和超临界CO2。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括增加暴露时间以增大所述第一孔和所述第二孔的尺寸。
在一些实施方案中，形成所述容器壁包括将材料片卷成管。
在一些实施方案中，从所述容器壁移除所述材料进一步限定具有平均第三尺寸的第三孔，所述平均第三尺寸从沿所述内部部分的第一平均孔尺寸逐渐增大到沿所述外部部分的第二平均孔尺寸。
在一些实施方案中，所述容器壁包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述容器壁具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括密封所述容器壁的第一端，将所述多个细胞插入所述容器壁的所述内部区域中，以及密封所述容器壁的第二端以形成所述治疗装置，所述第二端与所述第一端相对。
在一些实施方案中，所述内部区域具有限于容纳所述多个细胞中的单个细胞的宽度。
在一些实施方案中，所述宽度在约100μm至2mm的范围内。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述容器壁包括管。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将所述管维持在线性配置，或使所述管变形为盘旋配置，或使所述管变形为螺旋配置。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用促进血管化的生长因子涂覆所述容器壁的所述外部部分。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括形成一个或多个另外的容器壁。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括利用维持间隔配置的柔性结构将处于所述间隔配置的所述容器壁与所述一个或多个另外的容器壁进行关联。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以矩阵配置将所述容器壁联接到所述一个或多个另外的容器壁。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述容器壁装载能够反应以在所述内部区域内产生用于所述多个细胞的氧的物质。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包括所述物质的多个颗粒施加到所述容器壁的内表面。
在一些实施方案中，所述容器壁是第一管，其中，所述方法进一步包括将第二管定位在所述第一管内部，并且其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于容纳所述多个细胞的环形内腔。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将所述物质施加到所述第二管的芯部区域。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在第十二方面，一种制造治疗装置的方法包括：形成容器壁，所述容器壁的尺寸被设定成在所述容器壁的内部区域内包含能够产生治疗剂的多个细胞；以及将所述容器壁暴露于溶剂以从所述容器壁去除材料，以沿所述容器壁的内部部分限定第一孔且沿所述容器壁的外部部分限定第二孔。所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外部部分的血管化。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，暴露所述容器壁包括执行非溶剂诱导的相分离(NIPS)技术，并且其中，所述溶剂包括一种或多种不同极性的非质子溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、DMF、四甲基脲、甲基乙基酮和超临界CO2，并且其中，所述方法进一步包括增加暴露时间以增大所述第一孔和所述第二孔的尺寸。
在一些实施方案中，从所述容器壁移除所述材料进一步限定具有平均第三尺寸的第三孔，所述平均第三尺寸从沿所述内部部分的第一平均孔尺寸逐渐增大到沿所述外部部分的第二平均孔尺寸。
在一些实施方案中，形成所述容器壁包括将材料片卷成管，并且所述容器壁包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的第一宽度，并且，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的第二宽度。
在一些实施方案中，所述容器壁具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述治疗装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括密封所述容器壁的第一端，将所述多个细胞插入所述容器壁的所述内部区域中，以及密封所述容器壁的第二端以形成所述治疗装置，所述第二端与所述第一端相对。
在一些实施方案中，所述内部区域具有限于容纳所述多个细胞中的单个细胞的宽度，并且所述宽度在约100μm至约2mm的范围内。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述容器壁包括管，并且所述方法进一步包括将所述管维持在线性配置，或使所述管变形为盘旋配置，或使所述管变形为螺旋配置。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用促进血管化的生长因子涂覆所述容器壁的所述外部部分。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括形成一个或多个另外的容器壁，并以间隔配置将所述容器壁与所述一个或多个另外的容器壁进行关联，或者以矩阵配置将所述容器壁联接到所述一个或多个另外的容器壁。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述容器壁装载能够反应以在所述内部区域内产生用于所述多个细胞的氧的物质，和/或将包括所述物质的多个颗粒施加到所述容器壁的内表面。
在一些实施方案中，所述容器壁是第一管，其中，所述方法进一步包括将第二管定位在所述第一管内部，其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于容纳所述多个细胞的环形内腔，并且其中，所述方法进一步包括将所述物质施加到所述第二管的芯部区域。
在第十三方面，一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括将可植入装置经皮下植入所述受试者，其中，所述可植入装置的物质产生氧以供包含在所述可植入装置的容器的内部区域中的多个细胞使用，其中，由包含在所述容器的所述内部区域中的所述多个细胞产生的治疗剂穿过所述容器，并且其中，所述可植入装置的所述容器防止免疫细胞从周围的脉管系统和/或组织进入所述容器的包含所述多个细胞的所述内部区域。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止所述免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化，并且所述第二孔的尺寸被设定成使脉管系统沿所述第二孔定位。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括所述内壁部分和所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，所述第三孔具有大于所述第一平均尺寸且小于所述第二平均尺寸的第三平均尺寸。
在一些实施方案中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大。
在一些实施方案中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件，并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层。
在一些实施方案中，所述管状构件具有第一材料配方，并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方。
在一些实施方案中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
在一些实施方案中，所述第二材料配方包括以下中的一种或多种：聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂通过所述外壁部分到达邻近所述可植入装置的脉管系统。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述内部区域具有在约100μm至约2mm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳所述多个细胞中的众多细胞。
在一些实施方案中，所述容器具有在1μm至100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有大致管状形状。
在一些实施方案中，所述可植入装置包括管，并且其中，所述管具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述管的端部被密封。
在一些实施方案中，所述管是第一管，其中，所述可植入装置进一步包括设置在所述第一管内部的第二管，并且其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔。
在一些实施方案中，所述物质设置在所述第二管的芯部区域内。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含所述物质的多个颗粒，并且其中，所述多个颗粒是施加到所述内壁部分的内表面的涂层的一部分。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子。
在一些实施方案中，所述生长因子与所述外壁部分共价连接。
在一些实施方案中，所述生长因子静电结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子位点特异性地结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)和成纤维细胞生长因子(FGF)。
在一些实施方案中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合。
在一些实施方案中，生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有疏水性聚合物。
在一些实施方案中，所述疏水性聚合物是硅氧烷聚合物或聚己内酯(PCL)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞。
在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、或蛋白质片段。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、阿加糖酶β、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、白介素2(IL-2)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、或血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是激素、酶或细胞因子。
在一些实施方案中，所述激素是胰岛素或胰岛素类似物。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化镁。
在一些实施方案中，氧的产生速率为约130nL每分钟每克过氧化镁。
在一些实施方案中，所释放的氧的容积为约30μL每天。
在一些实施方案中，氧的产生导致约20nL每分钟的流速。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含催化剂的多个颗粒，其中，所述多个颗粒是施加到所述内壁部分的内表面的涂层的一部分。
在一些实施方案中，所述催化剂是过氧化氢酶。
在一些实施方案中，所述容器是包含所述多个细胞的第一容器，其中，所述可植入装置进一步包括与所述第一容器相关联的一个或多个另外的容器，并且其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个另外的容器彼此间隔开。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括柔性结构，所述柔性结构将所述第一容器与所述一个或多个另外的容器维持为间隔开的配置。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个另外的容器以矩阵配置布置。
在一些实施方案中，将所述可植入装置植入受试者的手臂或腹部。
在一些实施方案中，受试者在植入时的体温在约36摄氏度与约41摄氏度之间。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率产生和递送氧约1周至约4周。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率产生和递送氧约2周至约3周。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率产生和递送氧约1年至约6年。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率产生和递送氧约2年至约3年。
在一些实施方案中，所述受试者患有1型糖尿病。
在一些实施方案中，所述受试者患有血友病。
在第十四方面，一种用于提供用于治疗疾病的治疗剂的可植入装置包括容器，所述容器被配置为包含能够在所述容器的内部区域内产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化。所述可植入装置进一步包括能够反应以产生用于所述容器的所述内部区域内的所述多个细胞的氧的物质，其中，所述可植入装置将被施用于对其有需要的患者。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸使脉管系统沿所述第二孔定位，并且其中，所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂穿过所述外壁部分到达所述脉管系统。在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至约400nm范围内的第一宽度，其中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的第二宽度，并且其中，所述容器具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述内部区域的宽度在约100μm至约2mm的范围内，或者其中，所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳所述多个细胞中的众多细胞。
在一些实施方案中，所述容器包括管，其中，所述管具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置。
在一些实施方案中，所述管是第一管，其中，所述可植入装置进一步包括设置在所述第一管内部的第二管，其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔，并且其中，所述物质设置在所述第二管的芯部区域内。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含所述物质的多个颗粒，其中，所述颗粒是施加到所述内壁部分的内表面的涂层的一部分。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子，并且其中，所述生长因子共价连接至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子静电结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子位点特异性地结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、和成纤维细胞生长因子(FGF)，和/或其中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合，和/或其中，所述生长因子是血管生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括与所述容器相关联的一个或多个另外的容器，其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述患者患有1型糖尿病或血友病。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括内壁部分和外壁部分，其中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，其中，所述第三孔具有大于所述第一平均尺寸且小于所述第二平均尺寸的第三平均尺寸，其中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大，并且其中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层，其中，所述管状构件具有第一材料配方并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方，其中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物，并且其中，所述第二材料配方包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯中的一种或多种。
在第十五方面，一种用于治疗疾病的治疗系统包括根据第十四方面所述的可植入装置，所述可植入装置被配置为沿皮肤区域经皮下植入。所述治疗系统进一步包括被配置为与所述可植入装置配合以促进向所述多个细胞递送氧的附属装置，其中，所述治疗系统将被施用于对其有需要的患者。
在第十六方面，一种治疗受试者的疾病的方法包括将可植入装置经皮下植入所述受试者，使得氧从周围的脉管系统进入所述可植入装置的容器的内部区域中，其中，由包含在所述容器的所述内部区域中的所述多个细胞产生的治疗剂穿过所述容器，并且其中，所述可植入装置的所述容器防止免疫细胞从所述周围的脉管系统和/或周围的组织进入所述容器的包含所述多个细胞的所述内部区域。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂和氧通过所述第一孔并且(ii)防止所述免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定具有第二平均尺寸的第二孔，所述第二平均尺寸大于所述第一平均尺寸，所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化和氧传递，并且所述第二孔的尺寸被设定成使脉管系统沿所述第二孔定位。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括所述内壁部分和所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，所述第三孔具有大于所述第一平均尺寸且小于所述第二平均尺寸的第三平均尺寸。
在一些实施方案中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大。
在一些实施方案中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件，并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层。
在一些实施方案中，所述管状构件具有第一材料配方，并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方。
在一些实施方案中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
在一些实施方案中，所述第二材料配方包括以下中的一种或多种：聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂通过所述外壁部分到达邻近所述可植入装置的脉管系统。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至400nm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的宽度。
在一些实施方案中，所述内部区域具有限于容纳所述多个细胞中的单个细胞的宽度。
在一些实施方案中，所述宽度在约100μm至约2mm的范围内。
在一些实施方案中，所述容器具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有大致管状形状。
在一些实施方案中，所述可植入装置包括管，并且其中，所述管具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述管的端部被密封。
在一些实施方案中，所述管是第一管，其中，所述可植入装置进一步包括设置在所述第一管内部的第二管，并且其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子。
在一些实施方案中，所述生长因子与所述外壁部分共价连接。
在一些实施方案中，所述生长因子静电结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子位点特异性地结合到所述外壁部分。
在一些实施方案中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)和成纤维细胞生长因子(FGF)。
在一些实施方案中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合。
在一些实施方案中，生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞。
在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、或蛋白质片段。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、阿加糖酶β、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、白介素2(IL-2)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、或血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是激素、酶或细胞因子。
在一些实施方案中，所述激素是胰岛素或胰岛素类似物。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述容器是包含所述多个细胞的第一容器，其中，所述可植入装置进一步包括与所述第一容器相关联的一个或多个另外的容器，并且其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个容器彼此间隔开。
在一些实施方案中，柔性结构将所述第一容器与所述一个或多个容器维持在间隔开的配置中。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个另外的容器以矩阵配置布置。
在一些实施方案中，将所述可植入装置植入受试者的手臂或腹部。
在一些实施方案中，受试者在植入时的体温在约36摄氏度与约41摄氏度之间。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率递送氧约1年至约6年。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率递送氧约5年。
在一些实施方案中，所述受试者患有1型糖尿病。
在一些实施方案中，所述受试者患有血友病。
在一些实施方案中，所述受试者患有生长激素缺乏症、法布里病、庞贝病、粘多糖贮积症I型、A型尼曼-匹克病、B型尼曼-匹克病和苯丙酮尿症。
在第十七方面，一种治疗受试者的疾病的方法包括将附属装置施加到受试者的皮肤区域的外表面，其中，可植入装置已经沿所述皮肤区域经皮下植入，以促进向包含在所述可植入装置的内部区域内的多个细胞的递送氧，从而增强了向所述多个细胞的氧递送。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述附属装置包括被配置为固定到所述皮肤区域的外表面的透皮贴剂，所述透皮贴剂包括多个微针，所述微针携带能够反应以产生用于所述内部区域内的所述多个细胞的氧的物质。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。
在一些实施方案中，所述物质是过氧化镁。
在一些实施方案中，氧的产生速率为约130nL每分钟每克过氧化镁。
在一些实施方案中，所释放的氧的容积为约30μL每天。
在一些实施方案中，氧的产生导致约20nL每分钟的流速。
在一些实施方案中，所述附属装置包括套囊，所述套囊被配置为固定到所述皮肤区域并向所述皮肤区域施加压力，以将血液流引向所述可植入装置。
在一些实施方案中，所述附属装置包括烧结网，所述烧结网围绕所述可植入装置并且携带能够反应以产生氧的物质。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是人类β细胞。
在一些实施方案中，所述治疗剂是抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、或蛋白质片段。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、阿加糖酶β、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、白介素2(IL-2)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、或血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述工程化蛋白质是激素、酶或细胞因子。
在一些实施方案中，所述激素是胰岛素或胰岛素类似物。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述可植入装置包括容器，所述容器限定所述内部区域并且被配置为在所述内部区域内包含所述多个细胞。所述容器进一步限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一尺寸，所述第一尺寸(i)允许所述治疗剂和氧通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定由所述容器的外壁部分限定的第二孔，所述第二孔具有大于所述第一平均尺寸的第二平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化和氧传递。
在一些实施方案中，所述容器是包含所述多个细胞的第一容器，其中，所述可植入装置进一步包括与所述第一容器相关联的一个或多个另外的容器，并且其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个另外的容器彼此间隔开。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括柔性结构，所述柔性结构将所述第一容器与所述一个或多个另外的容器维持为间隔开的配置。
在一些实施方案中，所述第一容器与所述一个或多个另外的容器以矩阵配置布置。
在一些实施方案中，将所述可植入装置植入受试者的手臂或腹部。
在一些实施方案中，受试者在植入时的体温在约36摄氏度与约41摄氏度之间。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率递送氧约1年至约6年。
在一些实施方案中，以持续且受控的速率递送氧约5年。
在一些实施方案中，所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳多个所述细胞。
在第十八方面，一种用于提供用于治疗疾病的治疗剂的可植入装置包括容器，所述容器被配置为包含能够在所述容器的内部区域内产生所述治疗剂的多个细胞。所述容器限定由所述容器的内壁部分限定的第一孔，所述第一孔具有第一平均尺寸，所述第一平均尺寸(i)允许所述治疗剂和氧通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞通过所述第一孔。所述容器进一步限定具有第二平均尺寸的第二孔，所述第二平均尺寸大于所述第一平均尺寸，所述第二孔的尺寸被设定成促进沿所述外壁部分的血管化和氧传递。所述可植入装置将被施用于对其有需要的患者。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述第二孔的所述第二平均尺寸使脉管系统沿所述第二孔定位，并且其中，所述第二孔的所述第二平均尺寸允许所述治疗剂穿过所述外壁部分到达所述脉管系统。
在一些实施方案中，所述第一孔具有在约10nm至400nm范围内的第一宽度，其中，所述第二孔具有在约2μm至约60μm范围内的第二宽度，其中，所述容器具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度，并且其中，所述可植入装置具有约200至约5000的外表面积与容积比。
在一些实施方案中，所述内部区域的宽度限于容纳所述多个细胞中的单个细胞并且所述宽度在100μm至2mm的范围内，或者其中，所述内部区域足够宽以在垂直于所述容器的中心轴线的平面上容纳多个所述细胞。
在一些实施方案中，所述容器包括管，其中，所述管具有线性配置、盘旋配置或螺旋配置。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括设置在所述第一管内部的第二管，并且其中，所述第一管和所述第二管一起限定用于包含所述多个细胞的环形内腔。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子。
在一些实施方案中，所述外壁部分涂覆有促进血管化的生长因子，并且其中，所述生长因子共价连接至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子静电结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子位点特异性地结合至所述外壁部分，和/或其中，所述生长因子选自：血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、和成纤维细胞生长因子(FGF)，和/或其中，所述生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)、成纤维细胞生长因子(FGF)或其组合，和/或其中，所述生长因子是血管生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括包含在所述容器的所述内部区域内的多个细胞。
在一些实施方案中，所述多个细胞是β细胞，并且所述治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，所述可植入装置进一步包括与所述容器相关联的一个或多个另外的容器，其中，所述一个或多个另外的容器中的每一个包含另外的多个细胞，并且其中，所述容器与所述一个或多个另外的容器彼此间隔开，或者其中，所述容器与所述一个或多个另外的容器以矩阵配置彼此联接。
在一些实施方案中，所述患者患有1型糖尿病、血友病或生长激素缺乏症。
在一些实施方案中，所述容器包括管状壁，所述管状壁包括内壁部分和外壁部分，其中，所述管状壁进一步限定径向地布置在所述第一孔与所述第二孔之间的第三孔，其中，所述第三孔具有大于所述第一平均尺寸且小于所述第二平均尺寸的第三平均尺寸，其中，由所述管状壁限定的孔的尺寸从所述管状壁的内表面到所述管状壁的外表面逐渐增大，并且其中，所述容器包括聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述内壁部分包括管状构件并且所述外壁部分包括围绕所述管状构件的涂层，其中，所述管状构件具有第一材料配方并且所述涂层具有不同于所述第一材料配方的第二材料配方，其中，所述第一材料配方包括以下中的一种或多种：膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物，并且其中，所述第二材料配方包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯中的一种或多种。
在第十九方面，一种用于治疗疾病的治疗系统包括根据第十八方面所述的可植入装置，所述可植入装置被配置为沿皮肤区域经皮下植入。所述治疗系统进一步包括被配置为与所述可植入装置配合以促进向所述多个细胞递送氧的附属装置。所述治疗系统将被施用于对其有需要的患者。
实施方案可以提供以下优点中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述可植入装置具有相对大的纵横比，这便于将所述可植入装置放置在身体内的合适位置处的狭窄空间内。
在一些实施方案中，所述可植入装置的所述容器是便于将所述可植入装置定位在身体的不对称空间内的柔性结构。
在一些实施方案中，所述可植入装置的所述容器形成为赋予单层细胞布置，其确保了每个细胞可以单独地并且在没有用于向细胞提供补充氧的额外能量源的情况下从通过所述容器的孔的氧的被动扩散接收足够量的氧。
在一些实施方案中，所述容器的所述内部区域的宽度被限制为仅容纳单个细胞以施加这种布置。这种布置避免了对补充氧源的需要，并且从而避免了可能以其他方式与这种补充源相关联的挑战。
在一些实施方案中，所述容器的管状形状和尺寸还使所述可植入装置的外表面积与容积比最大化，以用于为所述细胞提供被动氧合的功能能力。
在一些实施方案中，所述可植入装置可以配备有管状壁，所述管状壁在容器内部并且与所述容器一起形成环形内腔，在所述环形内腔中所述细胞被布置在由所述内管的外径施加的周向细胞层中。所述细胞沿所述周向细胞层的布置有利地确保每个细胞的表面积的至少一部分直接触及所述容器的孔，而没有任何中间细胞。这种直接触及确保了每个细胞可以单独地并且在没有用于向所述细胞提供补充氧的额外能量源的情况下从通过外部和内部容器的孔的氧的被动扩散接收足够量的氧。所述细胞布置允许所述可植入装置具有最小的尺寸，甚至同时确保所述细胞的充分氧合。
在一些实施方案中，所述可植入装置可以设置有附属装置，所述附属装置可以促进将氧递送至邻近可植入装置的局部组织。例如，配合的附属装置(例如，套囊或透皮贴剂)可被放置在可植入装置附近的患者外皮肤表面上，以增加所述局部组织中的氧浓度，从而在植入后的短期血管化期间增强氧流。
在一些实施方案中，所述可植入装置可以另外地包括用于向所述细胞提供补充氧的主动特征，而不包括用于为氧供应提供动力的机电能量源，并且因而避免了可能以其他方式与包括这样的源相关联的挑战。例如，在一些实施方案中，所述可植入装置装载有物质(例如，化学物质)，所述物质可以反应以产生用于增加对细胞的氧供应的氧。
在一些实施方案中，所述物质被包封在颗粒内，所述颗粒被喷洒到所述可植入装置的所述容器的内表面上或沉积在所述容器的专用储器内。
在一些实施方案中，所述可植入装置的所述容器具有允许形成离散尺寸范围内的孔的双层壁构造。
在其他实施方案中，所述可植入装置的所述容器具有可以更简单的工艺制造的单层壁构造。
从说明书、附图和权利要求中，其他方面、特征和优势将变得清楚。
附图说明
图1是具有双层壁构造、线性配置和用于依赖于被动氧合的细胞布置的可植入装置的侧视图。
图2是图1的可植入装置的侧剖视图。
图3是图1的可植入装置的一部分的放大侧剖视图。
图4是图1的形成为盘旋配置的可植入装置的俯视图。
图5是图1的形成为盘旋配置的可植入装置的侧视图。
图6是图1的形成为螺旋配置的可植入装置的侧视图。
图7是包括图1的以平行布置提供的多个可植入装置的可植入系统的俯视图。
图8是包括图1的以矩阵布置提供的多个可植入装置的可植入系统的一部分的俯视图。
图9是具有双层壁构造、同轴管配置和用于依赖于被动氧合的细胞布置的可植入装置的侧剖视图。
图10是图9的可植入装置的侧视图。
图11是具有双层壁构造、线性配置和提供主动氧合的物质的可植入装置的侧剖视图。
图12是具有双层壁构造、同轴管配置和提供主动氧合的物质的可植入装置的侧剖视图。
图13是图12的可植入装置的侧剖视图。
图14是具有双层壁构造、同轴网状管配置和提供主动氧合的物质的可植入装置的侧剖视图。
图15是包括外部网状套筒的可植入装置的侧视图，所述外部网状套筒装载有提供主动氧合的物质。
图16是包括可植入装置和套囊的治疗系统的侧视图。
图17是包括可植入装置和透皮贴剂的治疗系统的侧视图。
图18是包括用于生产图1、图9、图11、图13、图14和图15的可植入装置的挤出和静电纺丝步骤的制造工艺的示意图。
图19是根据图18的制造工艺生产的可植入装置的容器的侧剖视图。
图20是具有单层壁构造、线性配置和依赖于被动氧合的细胞布置的可植入装置的侧视图。
图21是图20的可植入装置的侧剖视图。
图22是图20的可植入装置的一部分的放大侧剖视图。
图23是具有单层壁构造、同轴管配置和用于依赖于被动氧合的细胞布置的可植入装置的侧剖视图。
图24是具有单层壁构造、线性配置和提供主动氧合的物质的可植入装置的侧剖视图。
图25是具有单层壁构造、同轴管配置和提供主动氧合的物质的可植入装置的侧剖视图。
图26是具有单层壁构造、同轴网状管配置和提供主动氧合的物质的可植入装置的侧剖视图。
图27是具有双层壁构造、线性配置和用于依赖于被动氧合的细胞布置的可植入装置的侧剖视图。
图28是具有单层壁构造、线性配置和用于依赖于主动氧合的细胞布置的可植入装置的侧剖视图。
图29是具有双层壁构造、线性配置和用于依赖于被动氧合的单层周向细胞布置的可植入装置的侧剖视图。
具体实施方式
图1和图2展示了提供用于治疗人体内的疾病的治疗剂的可植入装置100。例如，可植入装置100被设计成经皮下植入患者体内以提供胰岛素101来调节患者的血糖水平以治疗糖尿病(例如1型或2型糖尿病)。在其他例子中，可植入装置100可以被植入以治疗血友病。可植入装置100具有相对大的纵横比(例如，可植入装置相对长且薄)，这便于将可植入装置100放置在身体内合适位置处的狭窄空间内。在一些实施方案中，可植入装置100具有约200至约5000的表面积与容积比。可植入装置100可以被植入身体中的示例部位包括患者的前臂、腹部、手臂的背部、或下背部。可用于植入可植入装置100的技术包括切口和内窥镜，这取决于植入部位。当患者的体温在约36摄氏度与41摄氏度之间(例如，约37摄氏度)时，可植入装置可以植入患者体内。
可植入装置100通常可以在体内执行其治疗功能约24个月至约36个月的时间，并且在一些情况下，甚至长达约60个月的时间。一旦可植入装置100失去其执行其治疗功能的能力，可植入装置100就可以被移除并且任选地被替换。可植入装置100包括容器102和位于容器102的内部区域104内的多个细胞103。在这方面，内部区域104形成细胞储器。细胞103的细胞是人类β细胞，其在适当的条件下能够产生和分泌胰岛素101，所述胰岛素然后从容器102释放到周围的脉管系统115。因此，可植入装置100被设计为提供β细胞替代疗法(BCRT)。
容器102具有提供可植入装置100的线性配置10的大致管状形状。容器102在相对的端部105、106处是封闭的(例如，密封的)，以将细胞103维持在内部区域104内。容器102包括内壁107和外壁108，它们彼此粘附并且相对于容器102的中心轴线109同心地布置。
参考图3，容器102的内壁107和外壁108的特征决定了可植入装置100的重要功能能力。例如，内壁107限定孔110(例如，贯通开口)，其尺寸被设定成允许细胞103保持存活并产生胰岛素101所需的营养物111通过。允许通过孔110扩散到容器102的内部区域104中的此类营养物111包括水、氧、葡萄糖和各种其它营养物。孔110的尺寸还被设定成允许胰岛素101和由细胞103产生的废物112(例如二氧化碳)通过。因此，营养物111进入容器102，而胰岛素101和废物112离开容器102。
孔110的尺寸还被设定成防止细胞103从内壁107穿出。因此，随着容器102的端部105、106的封闭，孔110负责将细胞103包含在容器102内。细胞103可被患者的免疫系统的组分113(例如，抗体和免疫细胞)识别为异物。然而，重要的是，孔110的尺寸还被设定成防止这些组分113进入容器102以将细胞103与组分113隔离，从而保护细胞103免受所述组分113的攻击。因此，内壁107的孔110为可植入装置100提供免疫隔离的功能能力，以保护细胞103免受免疫系统的影响。孔110可具有圆形或非圆形的截面形状。孔110通常具有在约10nm至约400nm范围内(例如，约40nm)的宽度。可用于测量或确认孔110的尺寸的技术包括泡点技术(例如，其中迫使气泡通过孔所需的压力与孔的尺寸成反比)、利用总面积与投影面积之差的扩散和图像分析技术、以及布鲁诺尔-艾米特-特勒(Brunauer-Emmett-Teller，BET)技术(诸如水银孔隙率法和扫描电子显微术)。孔110可以在整个宽度范围内提供上述功能。相比之下，在一些情况下，免疫系统的上述组分113可以具有至少大至约2μm的宽度，并且细胞103通常具有至少大至约100μm的宽度。在一些例子中，由于免疫应答反应的复杂性，膜的几何结构可能影响炎性细胞的行为，使得免疫组分113在可植入装置100处的行为可能不仅仅受到孔尺寸的影响。
外壁108限定与内壁107的孔110流体连通的孔114(例如，贯通开口)。孔114大于孔110，使得孔114允许营养物111、胰岛素101和废物112通过。孔114还允许免疫系统的组分113通过。然而，这些组分113最终被内壁107的孔110阻挡进入容器102的内部区域104。
重要的是，孔114的尺寸被设定成促进可植入装置100的血管化，并因此促进沿外壁108的氧传递。也就是说，较大尺寸的孔114允许携带氧和营养物质111的附近血管115(例如，毛细血管)将自身定位在孔114附近(例如，在孔内114或与外壁108接触并延伸穿过孔114)。血管115可以包括预先存在的血管或已经从预先存在的血管萌芽的新血管，所述预先存在的血管位于可植入装置100的特定附近区域内(例如，在距可植入装置100约15μm的距离内)。在一些情况下，较大尺寸的孔114可以促进新血管朝向可植入装置100生长(例如，经由化学和/或机械信号传导)。在一些情况下，较大尺寸的孔114允许血管定位在孔114内。通常，太大的孔尺寸可能导致在孔附近存在结缔组织或纤维组织，而太小的孔尺寸可能阻挡可植入装置100的血管化。因此，外壁108的孔114为容器102提供促进沿容器102的外表面116的血管化的功能能力。孔114可具有圆形或非圆形的截面形状。孔114通常具有在约2μm至约60μm的范围内(例如，约5μm)的宽度。孔114的尺寸可以使用上述关于孔110的技术来测量或确认。血管115通常具有在约5μm至约50μm范围内的宽度(例如，直径)。
另外，容器102还可以包括在外表面116上的一种或多种生长因子117的涂层，用于进一步促进血管化。可以涂覆在容器102的外壁108上的示例生长因子117包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)。可替代地或另外地，可以将间接促进血管化的其他试剂(诸如血管生成素-1或骨形态发生蛋白-2(BMP-2))施加到容器102的外表面116。生长因子117可以共价地连接在容器102的外壁108上，静电地结合到容器102的外壁108上，或位点特异性地结合到容器102的外壁108上。经由硫醇-马来酰亚胺或硫醇-乙烯基砜加成反应的位点特异性连接可被实现，涉及蛋白质中的半胱氨酸氨基酸的硫醇基团和引入到可植入装置表面的马来酰亚胺或乙烯基砜基团。此外，通过将硫醇基团引入到装置表面，可以使用蛋白质的半胱氨酸残基通过二硫键来连接促血管化蛋白。位点特异性缀合的其他方法涉及蛋白质(特别是糖蛋白)中的碳水化合物残基与可植入装置表面上的氨氧基之间的肟键。此外，通过蛋白质工程或化学修饰将含有特定官能团作为叠氮基团的非天然氨基酸并入生长因子蛋白，这些蛋白质也可以在将炔基引入装置表面后经由点击化学连接到装置。由于孔114的尺寸以及一种或多种生长因子117或其他试剂的存在中的任一者或两者，可植入装置100通常血管化至血管115可在植入后约两周至约三周的时间内持续提供足够浓度的氧和营养物111的程度。流过血管115的血液将营养物111递送到可植入装置100并吸收由在容器102的内部区域104内的细胞103分泌的胰岛素101和废物112。
细胞103存在于容器102的内部区域104内，其量足以产生治疗效果(例如，在持续的基础上产生足够量的胰岛素101来治疗糖尿病)。例如，容器102的内部区域104通常具有约0.1mL至约1.5mL的容积容量。
此外，细胞103以这样的方式布置在容器102内，使得每个细胞103可以单独地并且在没有用于向细胞103提供补充氧的额外能量源的情况下从通过外壁108的孔114和内壁107的孔110的氧的被动扩散接收足够量的氧。如果细胞103被布置在容器102的内部区域104内的多个相邻的细胞层中，则通过孔110被动扩散的氧将不会以足以将细胞103维持在存活状态的量到达位于最内部的细胞103，从而导致这些内部细胞103死亡。因此，容器102的内部区域104的宽度(例如，直径)被限制为沿容器102的中心轴线109容纳单个细胞103，如图1所示。因此，增加内部区域104内的细胞103的浓度减小了相邻细胞103之间的平均轴向间距。在一些实施方案中，相邻的细胞103可以在内部区域104内间隔开高达约300μm的轴向距离。在一些实施方案中，相邻细胞103可以彼此接触(例如，在细胞103之间没有间隔)。
在容器102内提供单细胞层的这种布置确保通过孔110被动扩散的氧可以以足以使细胞103存活的浓度到达每个细胞103，同时允许可植入装置100具有最小尺寸。因此，容器102的内部区域104的宽度通常在约100μm至约2mm的范围内。内部区域104的近似单细胞宽度确保每个细胞103(例如，由细胞膜提供)的表面积的至少一部分直接暴露于内壁107的孔110(例如，没有任何中间细胞103)。因而，这种布置避免了对补充氧源的需求并且从而避免了可能以其他方式与这种补充源相关联的挑战，诸如使包含在植入物内的细胞过度氧合、不期望地增大植入物的尺寸以容纳能量源(例如，机电能量源)以用于产生氧、不期望地增加植入物的复杂性以容纳能量源、以及不期望地增加用户与植入物的交互程度(例如，对用作为氧产生提供动力的能量源的电池充电)。
部分地由于容器102的内部区域104的较小宽度，可植入装置100具有相对低的、窄的轮廓，这有助于将可植入装置100装配在体内的选定位置处。容器102的管状形状和尺寸还使可植入装置100的外表面积与容积比最大化，以用于为细胞103提供被动氧合的功能能力。例如，容器102具有通常在约1000与约10000之间的外表面积与容积比。容器102通常具有在约1μm至约100μm范围内的壁厚度，使得可植入装置100具有在约0.1mm至约2mm范围内的总宽度。单独地，内壁107通常具有在约5μm至约25μm范围内的壁厚度，并且外壁108通常具有在约20μm至约150μm范围内的壁厚度。可植入装置100通常具有在约1m至约60m范围内的长度。因此，可植入装置100实施为长的细管。
此外，可植入装置100的容器102是柔性结构，并且容器102的柔性便于将可植入装置100定位在身体的不对称空间内。
在一些实施方案中，容器102的内壁107可以通过挤出工艺形成为多孔管。例如，在一些实施方案中，内壁107可以由一种或多种中空纤维膜(HFM)材料挤出，诸如膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)和改性PES。在其它实施方案中，内壁107可以由与二价阳离子交联的藻酸盐挤出。在其他实施方案中，内壁107可以由以下中的一种或多种挤出：聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(亚甲基-共-胍)，聚乙烯醇，乙烯基吡咯烷酮的共聚物，羟丙基甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸羟丙酯，甲基丙烯酸羟乙酯，聚(噁唑啉)，透明质酸，聚噁唑啉，聚羟丙基甲基丙烯酰胺，两性离子聚合物，以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
在一些实施方案中，容器102的外壁108可以通过静电纺丝工艺形成为多孔涂层。例如，在一些实施方案中，外壁108可以由以下一种或多种纤维材料电纺而成：诸如聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。在一些实施方案中，可植入装置100可以从图1所示的线性配置10调整(例如，被弯曲、偏置或以其他方式变形)成圆形的、弯曲的或以其他方式非线性的配置。例如，图4和图5展示了形成为盘旋配置20的可植入装置100。在盘旋配置20中，可植入装置100的长度相对于线性配置10中的可植入装置100的长度减小了，并且落在约25mm至约225mm的范围内。在一些实施方案中，长度可受一个或多个参数影响，诸如人所需的细胞的数量、细胞的直径、管中的包装和管的直径。减小的长度有利地允许将可植入装置100植入体内相对较短的空间内。与线性配置10相比，盘旋配置20可以具有额外的优点。例如，一个相对较大的盘旋可以帮助简化制造，因为仅一个长的细管可能需要被填充和密封。因此，可能仅需要植入一个盘旋形装置，而不是多个长的线性植入物。在一些实施方案中，多个盘旋形装置可以以堆叠配置植入，这可以有助于最小化总体占用面积。可植入装置100在盘旋配置20中的总宽度(例如，等于约25mm至约225mm的长度)相对于可植入装置100在线性配置10中的总宽度增加了。可植入装置100可以通过可植入装置100可以附接到的网状或模制支撑结构维持在盘旋配置20中。
图6展示了形成为螺旋配置30的可植入装置100。在螺旋配置30中，可植入装置100的长度相对于可植入装置100在线性配置10中的长度减小了，并且落在约15mm至约500mm的范围内。可植入装置100在螺旋配置30中的总宽度相对于可植入装置100在线性配置10中的总宽度增加了，并且落在约2mm至约35mm的范围内。与线性配置10相比，螺旋配置30可以具有优点。例如，一个相对较大的螺旋可以帮助简化制造，因为仅一个长的细管可能需要被填充和密封。因此，可能仅需要植入一个螺旋装置，而不是多个长的线性植入物。可植入装置100可以通过可植入装置100可以附接到的网状或模制支撑结构维持在螺旋配置30中。
在一些实施方案中，多个可植入装置100可以一起使用或彼此联接以形成可植入系统。例如，图7展示了可植入系统40，其包括以线性配置10提供的多个可植入装置100。可植入装置100以平行布置41彼此间隔开约0.2mm至约2mm(例如，约1mm)的距离，以确保沿每个可植入装置100的整个外表面116进入血管化。在一些实施方案中，可植入系统40可包括总共2至75个可植入装置100，使得可植入系统40通常具有在约2mm至约100mm的范围内的总宽度。
在一些实施方案中，可植入装置100可以交织成基质配置(例如，纤维网)，其将可植入装置100维持在间隔开的布置中。由于纤维网的柔性，可植入装置100在适当位置被给予一些游隙，即使在维持彼此分开时也是如此。在可植入系统40的一些实施方案中，可植入装置100可以可替代地或另外地分散在凝胶支架内。
图8展示了可植入系统50，其包括以线性配置10提供的多个可植入装置100。特别地，可植入装置100彼此成直角设置以形成矩阵布置51，其中相邻的可植入装置100彼此间隔开约0.2mm至约2mm的距离，以确保沿每个可植入装置100的大部分外表面116进入血管化。在一些实施方案中，可植入系统50可包括总共4至70个可植入装置100，使得可植入系统50通常具有在约20mm至约100mm的范围内的总宽度和在约100mm至约250mm的范围内的总长度。
在一些实施方案中，在构造和功能上类似于可植入系统40、50的可植入系统可以包括以盘旋配置20或以螺旋配置30提供的多个可植入装置100。
在一些实施方案中，在构造和功能上类似于可植入装置100的可植入装置可以配备有容器内部的管状壁。例如，图9和图10展示了这样的可植入装置200(孔在图中不可见)。可植入装置200包括容器202、与容器202同轴地布置在容器202的内部区域内的内管220、以及位于容器202与内管220之间的细胞103。容器202在构造和功能上与容器102基本相似，除了容器202具有与容器102不同的长度和宽度之外。因此，在一些实施方案中，可植入装置200具有约100至约2000的纵横比。容器202包括限定孔210的内壁207和围绕内壁207并限定孔214的外壁208。孔210、214的尺寸分别与容器102的壁107、108的孔110、114的尺寸相等，以提供上面关于孔110、114所讨论的功能能力。类似于容器102，容器202在相对端部处是封闭的(例如，密封的)。
容器202和内管220一起形成环形内腔221，其中细胞103布置在由内管220的外径施加的周向细胞层218中。这样的布置仍然使得可植入装置200能够满足环形内腔221的约500的外表面积(例如，沿外表面216)与容积比。环形内腔221的径向长度r被限制为沿容器202的内表面219容纳单个细胞103。因此，环形内腔221的径向长度r在约0.5mm至约4mm的范围内。细胞103的沿周向细胞层218的布置有利地确保每个细胞103的表面积的至少一部分直接触及内壁207的孔210(例如，没有任何中间细胞103)。这种直接触及确保了每个细胞103可以单独地并且在没有用于向细胞103提供补充氧的额外能量源的情况下从通过外壁208的孔214和内壁207的孔210的氧的被动扩散接收足够量的氧。
细胞103以足以产生治疗效果的量存在于可植入装置200的环形内腔221内。例如，环形内腔221通常具有在约0.1mL至约1.1mL范围内的容积容量。在一些实施方案中，4至100个细胞103可以围绕环形内腔221存在于周向细胞层218的任何截面位置处(例如，在沿容器202的中心轴线209的任何轴向位置处)。因此，增加环形内腔221内的细胞103的浓度减小了在相同轴向位置处的相邻细胞103之间的平均角间距。
由容器202内的单细胞层提供的细胞布置确保了通过孔210被动扩散的氧可以以足以使细胞103存活的浓度到达每个细胞103，同时允许可植入装置200具有最小尺寸。环形内腔221的径向长度r避免了对补充氧源的需要，并且从而避免了可能以其他方式与这种补充源相关联的上面讨论的挑战。容器202内的细胞103的总数由容器202和内管220的长度和外径确定。内管220限定芯部区域222，所述芯部区域可以是空的(例如，没有细胞，如图9所示)或者可选地形成为实心的。
容器202和内管220一起形成可植入装置200的柔性壳体223。在一些实施方案中，壳体223提供可以在使用期间抵抗塌陷的机械刚度。在一些实施方案中，内壁207和外壁208具有与上面关于容器102的内壁107和外壁108所讨论的材料配方相同的材料配方。在一些实施方案中，内管220可以由一种或多种抗水(例如，防止水的吸收或流过)的疏水材料制成。
虽然可植入装置100、200已经被描述和展示为被设计为允许通过利用被动输送过程(例如，扩散)并且不向细胞103提供补充氧来进行细胞103的氧合，但在一些实施方案中，在构造和功能上类似于可植入装置100、200中的任一个的可植入装置可另外包括用于向细胞103提供补充氧的主动特征。这样的可植入装置可以包括该主动特征，而不包括用于为氧供应提供动力的机电能量源，并且因而避免了可能以其他方式与包括这样的源相关联的上面讨论的挑战。例如，图11展示了装载有物质330(例如，氧合剂)的可植入装置300(孔结构在图中不可见)，所述物质可以反应以在可植入装置300血管化的同时在约两周至约三周的短期内以受控的速率主动地产生氧(例如，补充氧)。
可植入装置300在其他方面在构造和功能上与可植入装置100基本相似。因此，除了物质330之外，可植入装置300还包括容器102和细胞103。物质330被包封在颗粒331内，所述颗粒被喷涂到容器109的内表面119上以形成薄涂层332。可植入装置300还包括涂覆在容器102的外表面116上的疏水性聚合物333。在血管化期间(例如，当经由被动扩散递送至细胞103的氧浓度可能不足以维持细胞103在存活状态或以其他方式可能处于次优水平时)，物质330可以反应以产生氧并将氧直接释放到容器102的内部区域104内的细胞103。
可包封在颗粒331内的示例物质330包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。涂覆到外表面116上的示例疏水性聚合物333包括硅氧烷聚合物或聚己内酯(PCL)。例如，在一些实施方案中，当物质330是过氧化镁(MgO2)或过氧化氢(H2O2)时，可以以合适速率范围内的速率(诸如以每分钟每克物质330约130nL的速率)产生氧。在一些实施方案中，由物质330释放的氧的容积速率落在合适的容积速率范围内，诸如为每天约30μL的容积速率。在一些实施方案中，可以将涂层施加到可植入装置以改变释放速率。在一些实施方案中，可以使用压力传感器测量所释放的氧量。在一些实施方案中，物质330可以是过氧化脲(CH6N2O3)或过氧化钙(CaO2)。
在另一个实施方案中，图12和图13(容器孔在图中不可见)展示了可植入装置400，所述可植入装置也装载有用于在约两周至约三周的短期血管化期间以受控速率主动产生氧的物质430。除了包括物质430之外，可植入装置400在其他方面在构造和功能上与可植入装置200基本相似，除了可植入装置400包括内管420而不是内管220之外。因此，可植入装置400进一步包括容器202(例如，围绕内管420)和细胞103。物质430被包封在颗粒431内，所述颗粒位于内管420的芯部区域422内。在血管化期间，物质430可以反应以产生氧。内管420限定孔440(例如，贯通开口)，其尺寸被设定成允许氧通过。因此，由物质430产生的氧通过孔440释放到在可植入装置400的环形内腔421内的细胞103。
可包封在颗粒431内的示例物质430包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。此外，物质430可以表现出或导致上面关于示例物质所讨论的任何定量或定性参数，如针对示例物质330所描述的。
图14还展示了可植入装置500(容器孔在图中不可见)，所述可植入装置装载有用于在约两周至约三周的短期血管化期间以受控速率主动产生氧的物质530。可植入装置500在构造和功能上类似于可植入装置400，除了可植入装置500包括由烧结基质550形成的内管520、而不是包括具有含有颗粒431的芯部区域422的内管420之外。因此，可植入装置500进一步包括容器202(例如，围绕内管520)和细胞103。物质530装载在内管520的烧结基质550内。在血管化期间，物质530可以反应以产生氧。烧结基质550的外围边缘形成足够大以允许氧通过的外部开口。因此，由物质530产生的氧从烧结基质550直接释放到在可植入装置500的环形内腔521内的细胞103。
可以装载在烧结基质550内的示例物质530包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。此外，物质530可以表现出或导致上面关于示例物质所讨论的任何定量或定性参数，如针对示例物质330所描述的。
在一些实施方案中，在构造和功能上与可植入装置100、200、300、400、500中的任一个基本相似的可植入装置可以进一步配备有装载有氧合剂的外部套管。例如，图15展示了包括这样的外部套管660的可植入装置600，所述外部套管装载有用于在约两周至约三周的短期血管化期间以受控速率主动产生氧的物质630。可植入装置600在其他方面在构造和功能上与上面讨论的可植入装置100、200、300、400、500中的任一个基本相似，使得可植入装置600进一步包括由外部套管660围绕的壳体602、和位于壳体602内的细胞103。壳体602可以实施为容器或布置102、202和220，202和420，或202和520中的任一个。虽然可植入装置600被展示为具有相对减小的长度的U形，但是在一些实施方案中，可植入装置600可以以直的(例如，线性的)配置或以具有不同形状的另一配置来提供。
外部套管660由装载有物质630的烧结基质650形成，所述物质可以在血管化期间反应以产生氧。沿外部套管660的内表面的烧结基质650中的开口足够大以允许氧通过。因此，由物质630产生的氧从在壳体602周围的烧结基质650中释放出来，并且可以通过壳体602的孔扩散到细胞103。
可以装载在烧结基质650内的示例物质630包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。此外，物质630可以表现出或导致上面关于示例物质所讨论的任何定量或定性参数，如针对示例物质330所描述的。
在一些实施方案中，可植入装置300、400、500、600中的任一个可以被修改以适应更高的细胞密度，并且因此包括适于在约两年至约三年的长期时期内提供补充氧的主动氧合配置。例如，这种可植入装置的尺寸可以比可植入装置300、400、500、600中的任一个都要大，以包括内部区域或环形内腔，所述内部区域或环形内腔足够宽以容纳沿内部区域或环形内腔的轴向截面的多于一个的细胞。
在一些实施方案中，可植入装置300、400、500和600中的任一个可以进一步包括另外的颗粒697(例如，稳定的纳米或微米载体)，所述另外的颗粒包封用于调节过氧化物扩散速率的催化剂698。颗粒697可以被施加到可植入装置300、400、500、600的内壁107、207的内表面119、219，作为涂层699的一部分，如图11所展示的。例如，在一些实施方案中，物质330、430、530、630可以是过氧化氢，并且催化剂698可以是过氧化氢酶。
在一些实施方案中，可植入装置200、300、400、500、600中的任一个可以以上面关于可植入装置100所讨论的线性配置10、盘旋配置20或螺旋配置30中的任一个来提供。此外，多个可植入装置100、200、300、400、500、600可被提供为具有平行布置41或矩阵布置51的可植入系统的一部分，如上面关于可植入系统40、50所讨论的。
虽然上面讨论的可植入装置200、400、500已经被描述和展示为具有同心地布置在外部容器内的圆柱形内管220、420、520，但是在一些实施方案中，以其他方式在构造和功能上与可植入装置200、400、500中的任一个相似的可植入装置可以可替代地包括具有非圆形截面形状的细长内部构件。在一些实施方案中，以其他方式在构造和功能上与可植入装置200、400、500中的任一个相似的可植入装置可以可替代地包括相对于外部容器不同心地布置的细长内部构件。例如，所述细长内部构件可以在周围的外部容器内离轴定位。
在一些实施方案中，可植入装置100、200、300、400、500、600中的任一个可以设置有附属装置，所述附属装置可以促进将氧递送至邻近可植入装置的局部组织。例如，治疗系统可以包括经皮下植入的可植入装置和配合的附属装置，所述附属装置在可植入装置附近靠着患者的外皮肤表面放置，以增加可植入装置周围的局部组织中的氧浓度。治疗系统可被设计为在约两周至约三周的短期血管化期间增强氧流量。在一些例子中，患者可以定期(例如，每周一次)利用附属装置来促进血管化。
图16展示了一个这样的治疗系统60。治疗系统60包括：可植入装置61，其经皮下植入皮肤层63下方的组织62内；以及附属装置，其邻近皮肤层63的外表面定位。可植入装置61可以实施为可植入装置100、200、300、400、500、600中的任一个。附属装置被提供为套囊66(例如，诸如按摩套囊)，所述套囊可以被放置在邻近皮肤层63的患者身体周围，从而以规则的时间间隔朝向可植入装置61按压(例如，挤压)皮肤层63。由套囊66施加到皮肤层63的压力将血液64流引向可植入装置61，并且增加组织62内的血液64的流速。以这种方式，套囊66增加或以其他方式增强到组织62的氧65的流量。组织62内较高浓度的氧增加了可用于到达可植入装置61内的细胞103的总氧量。
另一个治疗系统70在图17中展示。治疗系统70包括：可植入装置71，其经皮下植入皮肤层73下方的组织72内；以及附属装置，其邻近皮肤层73的外表面定位。可植入装置71可以实施为可植入装置100、200、300、400、500、600中的任一个。附属装置被提供为包括基底层78和微针79的透皮贴剂77。微针79从基底层79延伸并刺穿皮肤层73以进入组织72。微针79装载有可以反应以产生氧75的物质74(例如，氧合剂)。在一些实施方案中，微针79可以由一种或多种材料制成，诸如金属、聚合物，包括但不限于PLGA、PCL、透明质酸等。这些基于聚合物的微针可以用适当的交联剂交联以维持它们的稳定性。在一些实施方案中，使用氧传感器(例如，基于机电或光学的光学传感器)通过溶解氧的量来测量氧释放速率。
可以装载在微针79内的示例物质74包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化镁或过氧化钙。此外，物质74可以表现出或导致上面关于示例物质所讨论的任何定量或定性参数，如针对示例物质330所描述的。
氧75从微针79释放到组织72，并且从而提供可用于到达可植入装置71内的细胞103的氧75的总量增加。
在一些实施方案中，可植入装置61、71、100、200、300、400、500、600中的任一个可使用将容器的内壁挤出为管并且然后将容器的外壁静电纺丝为管上的涂层的顺序工艺来制造。例如，参考图18和可植入装置100的示例实施方案，容器102的内壁107(例如，免疫隔离层)是经由挤出工艺170产生的。在一些实施方案中，内壁107由ePTFE挤出。内壁107的孔隙率(例如，内壁107中取决于孔的数量和尺寸的空隙空间)可以在挤出工艺170期间通过操纵ePTFE的节点与原纤维之间的间距来控制。ePTFE的纤维的几何结构可促进容器102的外壁108的后续粘附。然而，在一些实施方案中，任选地对内壁107应用电晕处理(例如，等离子体处理类型)以使内壁107更适合于与外壁108粘附。
内壁107随后被装载到静电纺丝系统172的心轴171上，用于施加将被施加以形成容器102的外壁108的纤维聚合物材料173。心轴171提供刚性支撑结构，当纤维材料173被施加到内壁107时，所述刚性支撑结构基本上维持内壁107的形状和结构完整性。
静电纺丝系统172还包括用于施加材料173的金属针174和用于为金属针174供电的高压电源175。配备有容器102的内壁107的心轴171围绕其中心轴线176旋转，并且金属针174同时平行于中心轴线176平移。在平移时，金属针174产生纤维材料173的带电射流177并将其施加到内壁107。纤维材料173的带电射流177涂覆内壁107以形成容器102的外壁108(例如，血管化层)，如图19所示。在一些实施方案中，外壁108由PVDF形成。在一些实施方案中，外壁108的孔隙率可以通过心轴171的旋转速度、心轴171旋转的总时间段以及环境条件(诸如环境温度和湿度)来控制。
一旦外壁108形成到内壁107上以产生容器102，则停止旋转，并且从心轴171移除容器102。将容器102的第一端105密封，将细胞103沉积(例如，移液)到容器102的内部区域104中，并且将容器102的第二端106密封以形成可植入装置100。在一些实施方案中，可以使用超声波焊接或粘合剂来密封容器端部。
如上面关于图3所讨论的，外壁108可以用一种或多种生长因子117或间接地促进血管化的其它试剂涂覆。示例生长因子117包括血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)和成纤维细胞生长因子(FGF)。生长因子117或其它试剂可以经由非共价涂覆或化学连接涂覆到容器102的外表面116。化学连接可以通过使用这些促血管化蛋白中的残余氨基或羧酸基团与可植入装置表面上的互补基团的随机酰胺偶联来形成。否则，这些蛋白质可以经由位点特异性共价连接与表面连接。经由硫醇-马来酰亚胺或硫醇-乙烯基砜加成反应的位点特异性连接可以使用蛋白质中的半胱氨酸氨基酸的硫醇基团和引入到外表面116的马来酰亚胺或乙烯基砜基团来实现。此外，通过将硫醇基团引入外表面116，可以使用蛋白质的半胱氨酸残基通过二硫键来连接促血管化蛋白。位点特异性缀合的其他方法涉及蛋白质中的碳水化合物残基与可植入装置表面上的氨氧基之间的肟键。此外，通过蛋白质工程或化学修饰将含有特定官能团作为叠氮基团的非天然氨基酸并入生长因子蛋白，这些蛋白质也可以在将炔基引入外表面116后经由点击化学连接到外表面116。
虽然已经关于图18和图19将可植入装置100的示例实施方案描述为包括由ePTFE形成的内壁107和由PVDF形成的外壁108，但在一些实施方案中，内壁107和外壁108中的任一个或两个可由上面进一步提及的一种或多种不同的候选材料形成。
另外，上面关于图18和图19描述的用于制造可植入装置100的工艺可以被扩展或修改以产生任何其他上面讨论的可植入装置。例如，容器202的内壁207和可植入装置200、400的内管220、420可以使用挤出工艺来生产，并且容器202的外壁208可以使用上面讨论的静电纺丝系统172来生产。在一些实施方案中，可植入装置200、400、500的内管220、420、520和可植入装置600的外部套管660在容器202从心轴171移除之后(例如，在电纺丝工艺已经完成之后)与容器202一起组装。在一些实施方案中，内管可以被挤压成具有允许在容器202内部居中的特征。
在一些实施方案中，在功能上与可植入装置100基本相似的可植入装置可以具有单层壁构造而不是双层壁构造(例如，由内壁107和外壁108提供)，所述单层壁构造具有在内表面与外表面之间尺寸逐渐增大的孔，所述双层壁构造具有以两个离散尺寸范围为特征的孔。例如，图20和图21展示了包括容器702的可植入装置700，所述容器具有孔尺寸可变的(例如，逐渐变化的)单层壁构造。类似于可植入装置100，可植入装置700被设计成经皮下植入患者体内，用于提供BCRT疗法以治疗糖尿病。
可植入装置700具有相对较大的纵横比，并且可以植入在身体内的上面关于可植入装置100所提及的位置处。在一些实施方案中，可植入装置700具有约200至约5000的表面积与容积比。可植入装置700通常可以在体内执行其治疗功能约24个月至约36个月的时间，并且在一些情况下，甚至长达约60个月的时间。可植入装置700可以在失去其执行其治疗功能的能力时被移除并且任选地被替换。除了容器702之外，可植入装置700还包括位于容器702的内部区域704(例如，细胞储器)内的多个细胞103(例如，人类β细胞)。容器702具有为可植入装置700提供线性配置10的大致管状形状。容器702在相对的端部705、706处是封闭的(例如，密封的)，以将细胞103维持在内部区域704内。容器702限定内表面719和外表面716。容器702可以进一步关于从内表面719径向向外延伸的内壁部分707、从外表面716径向向内延伸的外壁部分708、以及在内壁部分707与外壁部分708之间径向延伸的中间壁部分771来描述。在一些实施方案中，外壁部分708可大约占容器702的外径向半部。在一些实施方案中，内壁部分707可大约占容器702的内径向四分之一。
参考图22，壁部分707、708、771的特征确定可植入装置700的重要功能能力。例如，容器702限定孔770(例如，缺少材料的空隙区域)，所述孔的尺寸沿在内表面719与外表面716之间的径向向外方向772逐渐增大。孔770可具有大致长圆形、细长且不对称的截面形状。特别地，容器702限定内壁部分707内的孔710，所述孔的尺寸被设定成允许细胞103保持存活并产生胰岛素101所需的营养物111通过。孔710的尺寸还被设定成允许胰岛素101和由细胞103产生的废物112通过。因此，营养物111进入容器702的内部区域704，而胰岛素101和废物112离开内部区域704，如关于图2中的可植入装置100大体展示的。
孔710的尺寸还被设定成防止细胞103从内壁部分707穿出。因此，随着容器702的端部705、706的封闭，孔710负责将细胞103包含在容器102内。重要的是，孔710的尺寸还被设定成防止患者免疫系统的组分113进入容器702的内部区域704，以隔离和保护细胞103免受组分113的攻击。因此，内壁部分707的孔710为可植入装置700提供免疫隔离的功能能力，以保护细胞103免受免疫系统的影响。在内壁部分707内，孔710的尺寸在方向772上逐渐增大并且通常具有在约10nm至约400nm范围内的宽度w。孔710的尺寸可以使用上面关于孔110所述的表征技术来测量或确认。孔710可以在整个宽度范围内提供上述功能。
容器702限定外壁部分708内的孔714。因为孔714大于内壁部分707内的孔710，所以孔714允许营养物111、胰岛素101和废物112通过。因而，沿容器702的外表面716的孔714与沿容器702的内表面719的孔710流体连通。孔714还允许免疫系统的组分113通过。然而，这些组分113最终通过内壁部分707内的孔710从容器702的内部区域704排出。重要的是，如上面关于可植入装置100的孔714所讨论的，孔114的尺寸被设定成促进沿容器702的外表面716的血管化和氧传递。在外壁部分708内，孔714的尺寸沿方向772逐渐增大并且通常具有在约2μm至约60μm范围内的宽度w。在一些实施方案中，孔714可以具有约5μm的平均宽度，并且可以使用上面关于孔110描述的技术来测量孔尺寸。孔714可以在整个宽度范围内提供上述功能。
在内壁部分707与外壁部分708之间，容器702限定在中间壁部分771内的孔773。在中间壁部分771内，孔773在方向772上尺寸逐渐增大并且具有宽度w，并且可以使用上面关于孔110描述的技术来测量或确认孔尺寸。取决于每个孔773的中间尺寸，孔773中的一些可以提供孔710的功能，而其它孔773可以提供孔714的功能。
另外，容器702的外表面716也可以涂覆有一种或多种生长因子117或其他试剂，其间接地促进血管化并且在上面关于可植入装置100进行了讨论。由于孔714的尺寸以及一种或多种生长因子117或其他试剂中的任一者或两者，可植入装置700通常血管化至血管115可在植入后约两周至约三周的时间内持续提供足够浓度的营养物111的程度。流过血管115的血液将营养物111递送到可植入装置700并吸收由在容器702的内部区域704内的细胞103分泌的胰岛素101和废物112。
细胞103以足以产生治疗效果的量存在于容器702的内部区域704内。例如，容器702的内部区域704通常具有约0.1mL至约1.1mL的容积容量。此外，细胞103以这样的方式布置在容器702内，使得每个细胞103可以单独地并且在没有用于向细胞103提供补充氧的额外能量源的情况下从通过孔770的氧的被动扩散接收足够量的氧，如上面关于可植入装置100所讨论的。因此，容器702的内部区域704的宽度(例如，直径)被限制为沿容器702的中心轴线709容纳单个细胞103，如图20所示。例如，内部区域704通常具有在约100μm至约2mm范围内的宽度。
如上面关于可植入装置100所讨论的，可植入装置700具有相对低且窄的轮廓、管状形状和使外表面积与容积比最大化的尺寸，用于为细胞103提供被动氧合的功能能力。例如，容器702通常具有通常在约1000与约10000之间的外表面积与容积比。容器702通常具有在约1μm至约2μm范围内的壁厚度(例如，内壁部分707、中间壁部分771和外壁部分708的厚度总和)，使得可植入装置700具有在约0.1mm至约2mm范围内的总宽度。可植入装置700通常具有在约1m至约60m范围内的长度。因此，可植入装置700实施为长的细管。
此外，可植入装置700的容器702是柔性结构。容器702的柔性便于将可植入装置700定位在身体的不对称空间内。在一些实施方案中，容器102可以由一种或多种HFM材料(诸如PCL、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、PVDF和聚硅氧烷)制成。
在一些实施方案中，可植入装置700可以从图20所示的线性配置10调整(例如，被弯曲、偏置或以其他方式变形)成圆形的、弯曲的或以其他方式非线性的配置，诸如图4-图6所示的盘旋配置20和螺旋配置30，并且可以通过可植入装置700可附接至其的网状或模制支撑结构维持在这种配置中。在盘旋配置20或螺旋配置30中，可植入装置700可以如上面关于可植入装置100的类似构造所描述的那样被布置、定尺寸或以其他方式确定大小。
在一些实施方案中，多个可植入装置700可以一起使用或彼此联接以形成具有平行布置41或矩阵布置51的可植入系统，诸如针对包括可植入装置100的可植入系统40、50所展示的。针对平行布置41或矩阵布置51，可植入装置700可以如上面关于可植入装置100的类似构造所描述的那样被布置、定尺寸或以其他方式确定大小。
在一些实施方案中，被设计用于被动氧合或者配备有用于提供主动氧合的物质且以其他方式在构造和功能上与可植入装置200、300、400、500、600中的任一个基本相似的可植入装置可以包括外部容器，所述外部容器可替代地形成有上面关于容器702描述的单层壁构造，而不是容器102、202的双层壁构造。例如，图23展示了可植入装置810，其在构造和功能上与可植入装置200基本相似，除了可植入装置810包括具有单层壁构造的容器811而不是容器202之外。因此，可植入装置810还包括内管220和细胞103。容器811具有单层壁构造，其具有如上面关于容器702所述的逐渐变化的孔尺寸，但以其他方式在结构和功能上与容器202相似。
图24展示了可植入装置820，其在构造和功能上与可植入装置300基本相似，除了可植入装置820包括具有单层壁构造的容器821而不是容器102之外。因此，可植入装置820还包括细胞103、疏水性聚合物333、和包封物质330的颗粒331的涂层332。容器821具有单层壁构造，其具有如上面关于容器702所述的逐渐变化的孔尺寸，但以其他方式在结构和功能上与容器102相似。
图25展示了可植入装置830，其在构造和功能上与可植入装置400基本相似，除了可植入装置830包括具有单层壁构造的容器831而不是容器202之外。因此，可植入装置830还包括细胞103、内管420、和包封物质430的颗粒431。容器831具有单层壁构造，其具有如上面关于容器702所述的逐渐变化的孔尺寸，但以其他方式在结构和功能上与容器202相似。
图26展示了可植入装置840，其在构造和功能上与可植入装置500基本相似，除了可植入装置840包括具有单层壁构造的容器841而不是容器202之外。因此，可植入装置840还包括细胞103、内管520、和装载在烧结基质550内的物质530。容器841具有单层壁构造，其具有如上面关于容器702所述的逐渐变化的孔尺寸，但以其他方式在结构和功能上与容器202相似。
在一些实施方案中，可植入装置700、810、820、830、840中的任一个可以配备有由烧结基质650形成的外部套管660，设置有作为治疗系统的一部分的套囊66，或设置有作为治疗系统的一部分的透皮贴剂77。
在一些实施方案中，可植入装置820、830、840、860中的任一个可以进一步包括包封催化剂698并且作为涂层699的一部分施加到内壁部分707的内表面719的另外的颗粒697，如上面关于可植入装置300、400、500、600所讨论的，并且如图24所展示的。在一些实施方案中，物质330、430、530、630可以是过氧化氢，并且催化剂698可以是过氧化氢酶(例如，或任何其他上面讨论的催化剂)，两者均以上面讨论的浓度存在。
在一些实施方案中，可植入装置700、810、820、830、840可以使用良好控制的相分离技术(诸如非溶剂诱导的相分离(NIPS))来制造。根据NIPS方案，平坦的非织造基底(例如，片材)可以卷成管，管的端部可被封闭(例如，被密封)，并且管可以暴露于(例如，浸入)溶剂中。在一些实施方案中，管可以由一种或多种HFM材料(诸如聚己内酯、PTFE、ePTFE、尼龙、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯和聚硅氧烷)制成。参考可植入装置700的示例实施方案，溶剂沿外表面716逐渐降解管的材料以形成各种尺寸的孔770，从而产生容器702。
孔770的尺寸与暴露时间成比例地增加，使得外壁部分708内的孔714的尺寸比内壁部分707内的孔710的尺寸更大。在一些实施方案中，可以经由选择溶剂和凝固时间来控制容器702的孔隙率梯度。可用于执行NIPS方案的示例溶剂包括不同极性的非质子溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、DMF、四甲基脲、甲基乙基酮、超临界CO2等。在一些实施方案中，可以通过将添加剂注入溶剂中来控制孔770的尺寸。示例添加剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基噁唑啉、聚(N,N-二甲基)(甲基)丙烯酰胺等。
容器102可随后用生长因子117或间接促进血管化的任何其它上面讨论的试剂来涂覆。示例生长因子117包括血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)和成纤维细胞生长因子(FGF)。如上所讨论的，生长因子117或其它试剂可以通过非共价涂覆或化学连接涂覆到容器102的外壁部分708。一旦容器702形成，容器的一端就被打开，细胞103被沉积到容器702的内部区域704中，并且容器702的端部被重新密封以形成可植入装置700。在一些实施方案中，可以使用超声波焊接或粘合剂来密封(例如，或重新密封)容器端部。
虽然可植入装置700、810、820、830、840已被描述为具有通过执行NIPS方案实现的逐渐变化的孔尺寸，但在一些实施方案中，以其他方式在构造和功能上与可植入装置700相似的可植入装置可以可替代地根据不同的相分离技术或另一种类型的制造工艺来制造，以实现逐渐变化的孔尺寸。例如，这种可植入装置可以根据热致相分离(TIPS)技术、蒸气致相分离(VIPS)技术、或NIPS方案接着分离微成型(PSμM)来生产。在一些实施方案中，这样的可植入装置可以包括具有逐渐变化的孔尺寸的多层壁构造。例如，可植入装置可以包括经由TIPS形成的基底、经由NIPS形成的下一层、和通过界面聚合(IP)形成的最终层。在其他实施方案中，这样的可植入装置可以根据3D打印方案形成，所述3D打印方案包括光聚合阶段、层压阶段、粉末喷射阶段和挤出打印阶段。
虽然上面讨论的可植入装置100、200、700、810的内部区域和环形内腔已经被描述和展示为具有限于容纳单个细胞103的宽度，但是在一些实施方案中，以其他方式在构造和功能上与可植入装置100、200、700、810中的任一个基本相似的可植入装置可以具有基本上比单细胞103的宽度更宽的内部区域或环形内腔，但其包括足够低浓度的细胞103以确保在血管化期间仅通过被动扩散来扩散出细胞103并使细胞103充分氧合。包括容器851的内部区域855内的细胞103的这样的可植入装置850的例子在图26中展示。
虽然上面讨论的可植入装置300、400、500、600、820、830、840的内部区域和环形内腔已经被描述和展示为具有限于容纳单个细胞103的宽度，但是在一些实施方案中，以其他方式在构造和功能上与可植入装置300、400、500、600、820、830、840中的任一个基本相似的可植入装置可以具有基本上比单细胞103的宽度更宽的内部区域或环形内腔，以容纳更高的细胞密度，并且因此包括适于在约两年至约三年的长期时间内提供补充氧的主动氧合配置。例如，这样的可植入装置可以包括内部区域或环形内腔，其足够宽以容纳跨内部区域或环形内腔的轴向截面的多个细胞103。包括容器861的内部区域865内的细胞103的这样的可植入装置860的例子在图27中展示。
在一些实施方案中，具有与可植入装置100的双层壁构造基本相似的双层壁构造或具有与可植入装置700的单层壁构造基本相似的单层壁构造的可植入装置可以设置有单层周向的细胞布置。因此，这种可植入装置包括每轴向单位长度的多个细胞，但没有施加所述布置的内管。因此，所述可植入装置避免了与包括这种内管相关联的任何结构、制造和生理复杂性。包括容器871的内部区域875内的细胞103的这样的可植入装置870的例子在图29中展示。
虽然上面讨论的可植入装置已被描述治疗1型糖尿病、2型糖尿病和血友病，但在一些实施方案中，上面讨论的可植入装置中的任一个可以可替代地或另外地提供对其他疾病的治疗，诸如生长激素缺乏症(例如，法布里病、庞贝病、粘多糖贮积症I型、A型尼曼-匹克病、B型尼曼-匹克病和苯丙酮尿症)。
虽然上面讨论的可植入装置已被描述为包括产生胰岛素以治疗糖尿病的人类β细胞的BCRT植入物，但在一些实施方案中，以其他方式在构造和功能上与上面讨论的可植入装置中的任一个基本相似的可植入装置可以可替代地包括产生不同类型的治疗剂(例如，本文所述的任何治疗剂)的不同类型的细胞，以治疗不同的疾病(例如，本文所述的任何疾病)。通常，治疗剂是各种类型的蛋白质中的一种，诸如抗体或抗体片段、酶、工程化蛋白质、或蛋白质片段。在治疗剂是工程化蛋白质的实施方案中，工程化蛋白质可以是激素，诸如胰岛素或胰岛素类似物。在一些实施方案中，工程化蛋白质可以是细胞因子。在一些实施方案中，工程化蛋白质可以是凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、促卵泡激素(FSH)、抗凝血酶III、白蛋白、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、白介素2、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、(VEGF)、胰岛素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、葡糖脑苷脂酶、β-糖苷酶、α-葡糖苷酶、拉罗尼酶、艾度硫酸酯酶、酸性鞘磷脂酶、苯丙氨酸羟化酶、葡萄糖-6-磷酸酶、C型利钠肽、干扰素β、松弛素、人生长激素或甲状旁腺素。
本领域已知的多种不同方法可用于产生可产生治疗剂的细胞。此类方法的非限制性例子包括：脂质转染、转染(例如，磷酸钙转染、使用高度支化的有机化合物的转染、使用阳离子聚合物的转染、基于树枝状大分子的转染、光学转染、基于颗粒的转染(例如，纳米颗粒转染)、或使用脂质体(例如，阳离子脂质体)的转染)、显微注射、电穿孔、细胞挤压、声穿孔、流体动力学递送、穿刺转染(impalefection)、基因枪、磁转染、病毒转染和核转染。各种分子生物学技术是本领域已知的，其可用于将(多个)突变和/或(多个)缺失引入内源基因以表达和/或过表达治疗剂(例如，本文所述的任何治疗剂)。此类技术的非限制性例子包括：定点诱变、CRISPR(例如，CRISPR/Cas9-诱导的敲入突变和CRISPR/Cas9-诱导的敲除突变)和TALENS。本文所述的任何治疗剂也可以由载体(例如，表达载体、质粒(例如，裸的或包含在脂质体中)、转座子、人工染色体或病毒载体(例如，腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体、慢病毒载体或逆转录病毒载体))来表达。本文所述的任何载体可以进一步包括控制序列，例如选自转录起始序列、转录终止序列、启动子序列(例如组成型启动子、诱导型启动子和/或组织特异性启动子)、增强子序列、RNA剪接序列、聚腺苷酸化(polyA)序列、内部核糖体进入位点(IRES)序列和Kozak共有序列的控制序列。载体的另外特征是本领域技术人员已知的，并且可以包括在本文所述的任何载体中。技术人员将能够选择合适的载体和细胞(例如，哺乳动物细胞(例如，β细胞(例如，人类β细胞)))以产生可产生本文所述的任何治疗剂的细胞。
虽然已经关于某些大小、尺寸、形状、布置、配置、材料、组分和方法描述和展示了上面讨论的可植入装置，但是在一些实施方案中，以其他方式在构造和功能上与上面讨论的可植入装置中的任一个基本相似的可植入装置可以包括一个或多个不同的大小、尺寸、形状、布置、配置、材料和组分，或者可以根据不同的方法来制造。因此，其他实施方案也在以下权利要求的范围内。
Claims (15)
1.一种制造治疗装置(100，200，300，400，500，600，850)的方法，所述方法包括：
提供限定具有第一平均尺寸的第一孔(110，210)的构件(107，207)，所述第一平均尺寸(i)允许治疗剂(101)通过所述第一孔并且(ii)防止免疫细胞(113)通过所述第一孔；
使所述构件绕所述构件的轴线(109，209)旋转(172)；以及
在所述构件旋转时将纤维材料(173)施加到所述构件以形成围绕所述构件的涂层(108)，所述涂层限定具有第二平均尺寸的第二孔(114，214)，所述第二平均尺寸大于所述第一平均尺寸，并且所述第二孔的尺寸被设定成沿所述涂层促进血管化(115)，
其中，所述构件和所述涂层一起形成所述治疗装置的容器(102，202，851)，所述容器限定用于容纳能够产生所述治疗剂的多个细胞(103)的内部区域(104，221，421，521)。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将所述涂层(108)粘附到所述构件(107，207)。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其进一步包括使用挤出设备将所述构件(107，207)形成为管状壁。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括执行静电纺丝工艺(170)以将所述纤维材料(173)施加到所述构件(107，207)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述构件(107，207)包括一种或多种第一材料，包括膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、混合纤维素酯、聚醚砜(PES)、改性PES、藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(亚甲基-共-胍)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(噁唑啉)、透明质酸、聚噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、两性离子聚合物、以及含有羧基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酰胆碱基团的聚合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述纤维材料(173)包括一种或多种第二材料，包括聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、尼龙(例如，尼龙-6)、聚四氟乙烯(PTFE)、ePTFE、聚醚酮、聚醚砜、聚酯、聚硅氧烷、聚醚酮、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、醋酸纤维素和聚丙烯。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一孔(110，210)具有在约10nm至约400nm范围内的第一宽度，并且其中，所述第二孔(114，214)具有在约2μm至约60μm范围内的第二宽度，并且其中，所述容器(102，202，851)具有在1μm至100μm范围内的壁厚度。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗装置(100，200，300，400，500，600，850)具有约200至约5000的外表面积与容积比。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
在使所述构件绕所述轴线旋转之前，将所述构件(107，207)装载到支撑构件(171)上；
终止所述构件的旋转；
从所述支撑构件移除所述容器(102，202，851)；
密封所述容器的第一端(105，205)；
将所述多个细胞(103)插入所述容器的所述内部区域(104，221，421，521)中；以及
密封所述容器的第二端(106，206)以形成所述治疗装置(100，200，300，400，500，600，850)，所述第二端与所述第一端相对。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述内部区域(104，221，421，521)具有限于容纳所述多个细胞(103)中的单个细胞(103)的宽度，并且其中，所述内部区域(104，221，421，521)的宽度在约100μm至约2mm的范围内。
11.根据权利要求9和10中任一项所述的方法，其中，所述多个细胞(103)是β细胞，并且其中，所述治疗剂(101)包括胰岛素。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，
其中，所述支撑构件包括管状心轴(171)，使得所述容器(102，202，851)形成管，
其中，所述方法进一步包括：
将所述管维持在线性配置(10)中；或者
使所述管变形为盘旋配置(20)；或者
使所述管变形为螺旋配置(30)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括将生长因子施加到所述涂层(108)，所述生长因子(117)促进血管化(115)。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
形成一个或多个另外的容器(40，50)；以及
利用维持间隔配置(41)的柔性结构将处于所述间隔配置的所述容器(102，202，851)与所述一个或多个另外的容器进行关联，或者以矩阵配置(51)将所述容器联接到所述一个或多个另外的容器。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括：
向所述容器装载能够反应以在所述内部区域(104，221，421，521)内产生用于所述多个细胞(103)的氧的物质(330，430，530，630)；以及
(i)将包括所述物质(330)的第一多个颗粒(331)施加到所述构件(107，207)的内表面(119，219)，或者
(ii)将管状壁(420，520)定位在所述构件内部，并且将所述物质(430，530)施加到所述管状壁的芯部区域(422，530)，其中，所述管状壁和所述构件一起限定用于容纳所述多个细胞的环形内腔(421，521)。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US202163180351P | 2021-04-27 | 2021-04-27 | |
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Publications (1)
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2022
- 2022-04-25 CN CN202280044022.0A patent/CN117545448A/zh active Pending
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