CN117482233A - Cgrp作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了CGRP作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供了CGRP作为治疗靶点在筛选或开发治疗角膜损伤的药物中的应用。同时本发明还提供了CGRP或促进CGRP表达的试剂在制备预防和/或治疗角膜损伤的药物中的应用。所述CGRP给药能促进角膜上皮和神经的损伤修复，同时逆转神经营养性角膜炎或糖尿病引起的角膜上皮损伤修复延迟。可见，本发明为角膜损伤相关疾病的预防和/或治疗提供了新的策略。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及CGRP作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用。
背景技术
角膜感觉神经是眼表的重要结构，角膜感觉神经可介导知觉，对于角膜上皮，经从角膜神经终末释放的神经传递物质或神经生长因子的分泌，对角膜上皮增殖产生影响，并且为角膜提供营养，在维持角膜上皮的稳态，促进角膜上皮的损伤修复过程中发挥着重要作用。目前，临床上多种疾病会引起角膜神经的损伤，例如神经营养性角膜炎、碱烧伤以及糖尿病等。例如，在神经营养性角膜炎的患者中神经的损伤会导致上皮的反复剥脱，目前临床上的治疗方法是改善角膜三叉神经的功能，以恢复角膜神经营养供应，促进角膜上皮再生和愈合。
降钙素基因相关肽(calcitonin gene-relatedpeptide，CGRP)是感觉神经释放的神经肽，可作用于树突状细胞、巨噬细胞，被认为是一种抗炎神经肽，可以通过不同途径抑制炎症反应。此外，还有研究表明，II型糖尿病伴有视网膜病变患者体内的血浆内CGRP含量较单纯糖尿病组和对照组有明显下降。然而，CGRP在角膜损伤以及神经再生方面的作用尚未有报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供CGRP作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用，通过拮抗CGRP延迟角膜上皮再生和神经修复，而提高CGRP的含量有利于促进角膜损伤修复和神经再生。
本发明提供了CGRP作为治疗靶点在筛选或开发治疗角膜损伤的药物中的应用。
本发明提供了CGRP或促进CGRP表达的试剂在制备预防和/或治疗角膜损伤的药物中的应用。
优选的，所述角膜损伤包括角膜上皮损伤和/或角膜神经损伤。
优选的，所述角膜上皮损伤包括以下至少一种：神经营养性角膜炎、物理损伤、化学损伤或糖尿病引起的角膜上皮损伤。
优选的，所述角膜神经损伤包括以下至少一种：神经营养性角膜炎、物理损伤、化学损伤或糖尿病引起的角膜神经损伤。
优选的，所述药物为促进角膜上皮损伤修复和/或促进角膜神经再生的药物。
优选的，所述药物为逆转树脂毒素或糖尿病引起的角膜损伤修复延迟和/或神经修复延迟的药物。
优选的，所述药物包括以下至少一种：滴眼液、眼膏、凝胶和结膜注射剂。
优选的，所述药物中CGRP的有效浓度为20～100μg/ml。
优选的，所述促进CGRP表达的试剂包括CGRP激动剂和/或含编码CGRP基因序列的重组表达载体。
本发明提供了CGRP作为治疗靶点在筛选或开发治疗角膜损伤的药物中的应用。实验表明，通过拮抗小鼠CGRP的表达，与对照相比，使角膜上皮再生延迟，以及神经修复延迟；糖尿病角膜损伤修复延迟，角膜神经减少，而外源添加CGRP后，不仅能够促进由物理损伤引起的角膜上皮损伤的快速修复和神经再生，还能够有效逆转树脂毒素和糖尿病引起的角膜损伤修复延迟和神经修复延迟。可见，CGRP是影响角膜损伤修复的关键靶点，通过筛选或开发与CGRP相互作用的分子为治疗角膜损伤的药物提供了新的手段。
附图说明
图1为实施例1中拮抗角膜损伤模型中CGRP的结果；
图2为实施例1中外源性给药CGRP对角膜损伤修复的影响结果；
图3为实施例2中CGRP对RTX引起的角膜上皮损伤修复延迟的影响结果；
图4为实施例2中CGRP对RTX引起的角膜神经再生的影响结果；
图5为实施例3中糖尿病对角膜上皮损伤修复的影响结果；
图6为实施例3中糖尿病对角膜神经损伤修复的影响结果；
图7为实施例4中CGRP对糖尿病引起的角膜上皮损伤修复延迟的影响结果；
图8为实施例4中CGRP对促进糖尿病角膜神经损伤修复的影响结果。
具体实施方式
本发明提供了CGRP作为治疗靶点在筛选或开发治疗角膜损伤的药物中的应用。
在本发明实施例中，通过拮抗CGRP延迟角膜上皮再生和神经修复，而提高CGRP的含量有利于促进角膜损伤修复和神经再生。所述拮抗CGRP的试剂包括CGRP拮抗剂或抗CGRP抗体。本发明对所述CGRP的来源没有特殊限制，采用本领域所熟知的CGRP即可。在本发明实施例中，所述CGRP购自Tocris Biosciences公司。
本发明提供了CGRP或促进CGRP表达的试剂在制备预防和/或治疗角膜损伤的药物中的应用。
在本发明中，所述角膜损伤优选包括角膜上皮损伤和/或角膜神经损伤。所述角膜上皮损伤优选包括以下至少一种：神经营养性角膜炎、物理损伤、化学损伤或糖尿病引起的角膜上皮损伤。所述角膜神经损伤包括以下至少一种：神经营养性角膜炎、物理损伤、化学损伤或糖尿病引起的角膜神经损伤。所述物理损伤优选包括机械损伤。所述化学损伤优选包括烧碱损伤眼角膜。
在本发明中，所述药物优选为促进角膜上皮损伤修复和/或促进角膜神经再生的药物。实验表明，经过上皮清创术构建的角膜损伤模型，角膜上皮具有自我上皮修复的作用，然而在拮抗CGRP后，延迟了角膜上皮的再生修复，同时外源性给药CGRP后，与对照组相比，能够快速修复角膜上皮的损伤。
在本发明中，所述药物优选为逆转树脂毒素或糖尿病引起的角膜损伤修复延迟和/或神经修复延迟的药物。在本发明实施例中，上皮清创术损伤角膜后，再用树脂毒素(RTX)处理，RTX可使角膜敏感度和角膜神经末梢密度降低，而在给药CGRP后，可促进RTX引起的角膜损伤的修复和神经再生。此外，以糖尿病小鼠模型为对象，上皮清创术损伤角膜后，角膜上皮损伤修复减慢和角膜神经密度降低，在分别给药CGRP和拮抗CGRP后发现，外源性CGRP能够加快角膜修复速度，促进角膜神经的再生，而拮抗CGRP发现，抑制了角膜上皮的修复。
在本发明中，所述药物优选包括以下至少一种：滴眼液、眼膏、凝胶和结膜注射剂。所述药物中CGRP的有效浓度优选为20～100μg/ml，更优选为40～80μg/ml，最优选为50～60μg/ml。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的药物的制备方法即可。
在本发明中，不仅仅通过外源给药CGRP实验治疗目的，还可以通过给药能够促进CGRP表达的试剂实现治疗目的。所述促进CGRP表达的试剂优选包括CGRP激动剂和/或含编码CGRP基因序列的重组表达载体。本发明对所述CGRP激动剂的种类没有特殊限制，采用本领域所熟知的CGRP激动剂即可。本发明对所述含编码CGRP基因序列的重组表达载体的种类没有特殊限制，采用本领域所熟知的重组表达载体的构建方法即可。
下面结合实施例对本发明提供的CGRP作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
拮抗CGRP和给药CGRP对角膜损伤修复的影响
正常小鼠实验组和对照组行上皮清创术(2mm直径)后，实验组使用1μg/μL的CGRP拮抗剂点眼，对照组使用对照溶剂点眼，并于建模后0h、24h使用荧光素钠染色观察小鼠角膜上皮修复情况。
结果如图1，拮抗CGRP的小鼠角膜上皮再生延迟。
给予实验组小鼠每只眼100ng外源性CGRP点眼，对照组应用相同剂量对照溶剂点眼，并于建模后0h、24h使用荧光素钠染色观察小鼠上皮修复情况。
结果如图2所示，外源性的CGRP可以促进正常小鼠角膜上皮损伤修复。
实施例2
CGRP对RTX引起的角膜上皮损伤修复与神经修复延迟的影响
正常小鼠行上皮清创术(直径2mm)损伤角膜。一组不做其他处理为正常对照；一组用浓度为200ng/μl的树脂毒素(RTX)处理，RTX可使角膜敏感度和角膜神经末梢密度降低；一组用相同浓度RTX处理，同时加入CGRP，并于建模后0h、22h使用荧光素钠染色观察小鼠上皮修复情况。结果见图3，CGRP可以促进RTX引起的角膜上皮损伤修复。
实验组和对照组小鼠分别使用200ng/μl RTX处理，实验组结膜下注射20ng/μl的CGRP，每隔一天一次，持续两周，对照组使用对照溶剂处理，角膜神经染色观察神经再生情况。
结果如图4所示，加入CGRP的实验组角膜神经密度明显增加。
实施例3
糖尿病引起的角膜上皮损伤修复延迟以及糖尿病小鼠角膜中CGRP神经减少
实验动物为正常小鼠(NL)以及链脲菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型(DM)，用上皮清创术(直径2mm)损伤角膜，上皮刮除24小时，使用荧光素钠染色观察角膜上皮缺损面积。
结果见图5。由图可知，糖尿病造成了角膜上皮损伤修复的延迟。
全角膜铺片进行角膜神经染色，共聚焦显微镜下观察角膜神经再生情况。
图6显示角膜神经染色的全角膜以及角膜中央图像。如图所示，糖尿病小鼠角膜中的CGRP神经密度减少。
实施例4
CGRP促进糖尿病及HG条件下的角膜损伤修复
实验动物为正常小鼠以及链脲菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型，行上皮清创术(2mm直径)，实验组使用外源性CGRP处理，对照组使用BSA处理。并于建模后0h、24h使用荧光素钠染色观察小鼠上皮修复情况。
结果如图7所示，使用CGRP的糖尿病小鼠角膜上皮损伤修复速度加快。正常组和高糖组对照实验在猪眼上进行，0h时，用上皮清创术(直径6mm)损伤猪角膜，在甘露醇或葡萄糖的MEM中培养40h。40hpw时，用Richardson染色液对培养的猪角膜进行染色，标记剩余伤口区域。可见CGRP促进高糖组角膜上皮修复。
将全角膜铺片进行角膜神经染色，共聚焦显微镜下观察角膜神经再生情况。图8为角膜神经染色的全角膜以及角膜中央图像，如图所示，糖尿病小鼠角膜中的CGRP提高神经密度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.CGRP作为治疗靶点在筛选或开发治疗角膜损伤的药物中的应用。
2.CGRP或促进CGRP表达的试剂在制备预防和/或治疗角膜损伤的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述角膜损伤包括角膜上皮损伤和/或角膜神经损伤。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述角膜上皮损伤包括以下至少一种：神经营养性角膜炎、物理损伤、化学损伤和糖尿病引起的角膜上皮损伤。
5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述角膜神经损伤包括以下至少一种：神经营养性角膜炎、物理损伤、化学损伤和糖尿病引起的角膜神经损伤。
6.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述药物为促进角膜上皮损伤修复和/或促进角膜神经再生的药物。
7.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述药物为逆转树脂毒素或糖尿病引起的角膜损伤修复延迟和/或神经修复延迟的药物。
8.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述药物包括以下至少一种：滴眼液、眼膏、凝胶和结膜注射剂。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述药物中CGRP的有效浓度为20～100μg/ml。
10.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述促进CGRP表达的试剂包括CGRP激动剂和/或含编码CGRP基因序列的重组表达载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311444402.6A CN117482233A (zh) | 2023-11-01 | 2023-11-01 | Cgrp作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311444402.6A CN117482233A (zh) | 2023-11-01 | 2023-11-01 | Cgrp作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117482233A true CN117482233A (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=89677508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311444402.6A Pending CN117482233A (zh) | 2023-11-01 | 2023-11-01 | Cgrp作为治疗靶点在筛选、开发治疗角膜损伤和神经再生药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117482233A (zh) |
-
2023
- 2023-11-01 CN CN202311444402.6A patent/CN117482233A/zh active Pending
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