CN117482041A - 用于舌下和/或经颊施用的纳洛酮制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了含有纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，以及一种或多种非水溶剂，和任选的黏度调节剂的液体、凝胶和半固体组合物。还提供了治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状的个体的方法，所述方法包括施用含有纳洛酮碱、或其异构体或衍生物在一种或多种非水溶剂中的溶液的液体、凝胶或半固体制剂。

Description

用于舌下和/或经颊施用的纳洛酮制剂
本申请是申请日为2020年2月21日、申请号为202080015624.4、发明名称为“用于舌下和/或经颊施用的纳洛酮制剂”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2019年2月21日提交的美国临时申请第62/808,363号和2019年2月21日提交的美国临时申请第62/808,386号的权益，两者均通过引用它们的整体并于本文。
技术领域
本发明涉及含有纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，以及一种或多种非水溶剂的液体、凝胶或半固体组合物。本发明进一步涉及治疗与已知或疑似阿片样物质过量(overdose)相关的呼吸抑制的方法。
背景技术
阿片样物质过量是由于过多的阿片样物质引起的毒性。症状包括，但不限于呼吸不足、小瞳孔和无意识。在最初从阿片样物质过量中幸存下来的个体中，医学并发症可能包括，但不限于横纹肌溶解、肺水肿、隔室综合征(compartment syndrome)和永久性脑损伤。参见，例如，E.W.Boyer,Management of opioid analgesic overdose,367NEW ENGLANDJ.MEDICINE 146(2012),通过引用它的整体并于本文。对于阿片样物质过量的风险因素包括，但不限于阿片样物质依赖，注射阿片样物质，使用高剂量的阿片样物质，精神障碍以及将阿片样物质与酒精或苯二氮类一起使用。参见，例如，T.W.Park,Understanding RiskFactors for Opioid Overdose in Clinical Populations to Inform Treatment andPolicy,10 J.ADDICTION MEDICINE 369(2016),通过引用它的整体并于本文。2015年，阿片样物质使用障碍导致全球122,000人死亡，高于1990年的18,000人死亡。参见，例如，GBD2015 Mortality and Causes of Death Collaborators,Global,regional,and nationallife expectancy,all-cause mortality,and cause-specific mortality for 249causes of death,1980-2015:a systematic analysis for the Global Burden ofDisease Study 2015,388 LANCET 1459(2016),通过引用它的整体并于本文。此外，自2000年以来，阿片样物质过量的比率翻了三倍，且2017年美国报告的死亡人数超过了有记录以来的以前任何一年。2017年，美国有47,600人死于阿片样物质过量死亡。参见，例如，Lawrence Scholl等人,Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths-United States,2013-2017,67 MORBIDITY&MORTALITY WEEKLY REPORT 1419(2019),通过引用它的整体并于本文。
对表现出阿片样物质过量的症状的个体的初始治疗涉及支持个体的呼吸和提供氧气。参见，例如，A.R.de Caen等人,Part 12:Pediatric Advanced Life Support:2015American Heart Association Guidelines Update for CardiopulmonaryResuscitation and Emergency Cardiovascular Care,18(Suppl.2)CIRCULATION S526(2015),通过引用它的整体并于本文。然后，将纳洛酮推荐给那些没有呼吸的人，以便逆转阿片样物质的作用。在逆转后拒绝去医院的个体中，短期内出现不良结果的风险似乎很低。参见，例如，R.Chou等人,Management of Suspected Opioid Overdose With Naloxone inOut-of-Hospital Settings:A Systematic Review,167 ANNALS OF INTERNAL MEDICINE867(2017),通过引用它的整体并于本文。
纳洛酮，也称为N-烯丙基降氧吗啡酮(N-allylnoroxymorphone)或17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮，是亲脂性的化合物，作为非选择性和竞争性阿片样物质受体拮抗剂起作用。纳洛酮是衍生自氧吗啡酮(oxymorphone)的合成的吗啡喃衍生物。纳洛酮是高度亲脂性的，这使得纳洛酮能够快速渗透大脑，并达到比吗啡更高的脑血清比。参见，例如，Reginald Dean等人,Opiate Receptors and Antagonists:From Bench toClinic,SPRINGER SCI.&BUSINESS MEDIA 514(2009),通过引用它的整体并于本文。纳洛酮碱具有以下结构：
盐酸纳洛酮目前在许多药店可获得，作为用于鼻内(IN)施用的喷雾制剂和作为使用自动注射器/>的肌内注射(IM)。然而，/>和/>的每剂量单元成本高，使其地位降低(relegate)到主要用于第一急救者(first responders)，即警察或EMT人员。通常情况下，IN和IM由到达现场的第一急救者施用，患有阿片样物质过量的个体被发现无意识并已经联系紧急服务后，第一急救者到达现场的时间可以从5到15分钟且到最多30分钟。必然地，表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状的个体可能会存活或死亡，这仅取决于第一急救者何时到达个体的身体位置。
此外，考虑到目前上市的纳洛酮剂型的费用，纳洛酮可能是市政当局的预算破坏者，即使在第一急救者中也存在可获得性问题。较富裕的市政当局可能会向第一急救者提供IN，而不太富裕的相邻的市政当局可能没有足够的收入向第一急救者提供IN。因此，长期以来一直需要成本更低的替代选择，其可以更广泛地可获得。
IN成为FDA批准的第一个用于治疗阿片样物质过量的非注射性纳洛酮产品。EMS项目现已转向纳洛酮的鼻内施用，以避免针刺风险，因为需要纳洛酮的许多患者是注射药瘾者，并且在大都市地区，该患者人群中有80％为丙型肝炎或HIV阳性。
IN以2mg或4mg剂量强度，0.1毫升体积的计量喷雾提供。目前的/>IN制剂包括非活性成分，所述非活性成分包括苯扎氯铵(防腐剂)、乙二胺四乙酸二钠(稳定剂)、氯化钠、调节pH的盐酸和纯净水。/>IN的pH范围为3.5至5.5。这种3.5到5.5的pH范围是强酸性的，并且可能会刺激鼻粘膜。此外，由于/>以鼻喷雾分配器(dispenser)形式获得，该制剂可能会滴出鼻腔，导致剂量被吞咽而无法用于治疗呼吸停止。
此外，在许多情况下，鼻内施用可能不适合用于因阿片样物质过量而无应答的人。实例包括涉及因习惯性吸食阿片样物质或其他滥用物质而损坏或阻塞鼻粘膜或鼻腔的案例。在Barton等人的研究中表明因疑似阿片样物质过量而接受鼻内纳洛酮的52名受试者中有9名(17％)对治疗无应答。参见，例如，Erik D.Barton等人,Efficacy of intranasalnaloxone as a needleless alternative for treatment of opioid overdose in theprehospital setting,29J.EMERGENCY MEDICINE 265(2005),通过引用它的整体并于本文。9名无应答者中有5名(56％)有鼻出血(n＝2)，鼻粘液(n＝1)，创伤(n＝1)或中隔异常(n＝1)，而鼻内纳洛酮应答者中没有一人有任何鼻异常。此外，过多的粘液产生和粘液纤毛清除率的变化也可能影响生物利用度。在普通感冒或窦充血期间，鼻内药物的有效性经常被打折扣。因此，除肌内和鼻内之外的施用途径是对阿片样物质过量的未满足的医院外管理的需求。因此，在阿片样物质过量疗法方面仍然存在未满足的需求。如果可以开发出用于舌下和/或经颊(buccal)施用的新型、安全、较便宜和有效的纳洛酮的液体、凝胶或半固体制剂，这将代表对本领域的有用贡献。此外，如果可以找到通过舌下和/或经颊施用含有纳洛酮的液体、凝胶或半固体制剂来治疗已知或疑似阿片样物质过量的新方法，这也将代表对本领域的有用贡献，并挽救成千上万人的生命。
发明内容
在实施方案中，本公开内容提供了液体、凝胶或半固体药物，其包含以组合物的总质量计约1％至约25％的纳洛酮碱或其衍生物；和以组合物的总质量计约50％至约99％的一种或多种非水溶剂，所述非水溶剂选自油酸、液体聚乙二醇、丙二醇和乙醇或其混合物；其中将所述纳洛酮碱或其衍生物完全地且均匀地溶解在所述一种或多种非水溶剂中。在一些实施方案中，组合物还包含以组合物的总质量计约1％至约25％的黏度调节剂。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，其包含：纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为约1mg至约20mg；和选自油酸、液体聚乙二醇、丙二醇和乙醇或其混合物的一种或多种非水溶剂，其组合的量(combined amount)为约50mg至约500mg；其中将所述纳洛酮碱、或其异构体或衍生物完全地且均匀地溶解在一种或多种选定的非水溶剂中。
为了澄清，将纳洛酮碱完全地溶解在这种非水溶剂系统或媒介物(vehicle)中，以形成真正的单相溶液。照此，该媒介物组合物不包括乳化剂或表面活性剂，其将导致两相系统诸如乳液、分散体(dispersion)或液晶系统或此类系统的前体，例如自乳化药物递送系统。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于舌下或经颊递送的药物组合物，其进一步包含选自下列的一种或多种黏度调节剂：硅酸钙、阿拉伯胶(acacia)、卡波姆、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或其混合物，其组合的量为约1mg至约125mg。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于舌下或经颊递送的药物组合物，其中所述药物组合物含有在一种或多种非水溶剂中浓度为约1％至约25％的纳洛酮碱、或其异构体或其衍生物，所述浓度以纳洛酮碱、或其异构体或其衍生物在一种或多种非水溶剂中的组合的质量中的质量百分比表示。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于舌下或经颊递送的药物组合物，其中在将所述药物组合物舌下或经颊施用到个体后约10分钟内，所述药物组合物提供至少约1ng/mL的纳洛酮的血浆浓度。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于舌下或经颊递送到个体的药物组合物，其中所述个体表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，所述药物组合物被配置为从单一单元剂型容器(single unit dosage form container)中舌下或经颊施用到个体，所述单一单元剂型容器选自喷雾分配器、口注射器(oral syringe)或吹-灌-密封单元剂量分配器。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状的个体的方法，所述方法可以包括以下步骤：(a)提供包括作为完全地、均匀地溶解在一种或多种非水溶剂中的溶质的纳洛酮碱或其衍生物的溶液的单一单元剂型；和(b)将所述单一单元剂型舌下或经颊施用到所述个体。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状的个体的方法，其中所述单一单元剂型还包括一种或多种黏度调节剂。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状的个体的方法，所述方法还包括以下步骤：(c)如果所述个体在施用步骤(b)后约2至5分钟内未从呼吸抑制中恢复，则重复步骤(b)。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状的个体的方法，其中在施用步骤(b)后约15分钟内(例如在约10分钟内)，所述个体中纳洛酮的血浆浓度为至少约1ng/mL。
附图说明
图1描绘了与肌内(“IM”)和鼻内(“IN”)施用纳洛酮的市售可获得的制剂相比，施用根据本发明的实施方案制备的纳洛酮组合物后随时间的游离纳洛酮血浆浓度。
发明详述
本发明提供了纳洛酮组合物和治疗阿片制剂(opiate)过量引起的呼吸抑制的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于纳洛酮碱的快速经粘膜递送(例如用于在或接近生理pH下舌下或经颊施用)的药物制剂。
经粘膜递送包括，但不一定限于口，舌，食管和鼻粘膜。经颊施用是一种局部施用途径，通过这种途径，保持或应用在经颊区域(即在个体的口腔中，齿龈和脸颊之间)的药物渗透通过口粘膜并直接进入血流。舌下施用是一种经粘膜施用途径，通过该途径将药物产品置于个体的舌下并渗透通过口粘膜并直接进入血流。
各种经粘膜的膜的生理pH值差异很大。胃肠道的生理pH沿其长度从胃中的约pH 1增加到结肠中的约pH 8。唾液的pH为约6.8。鼻液的pH范围为约5.5至约6.5。不受理论束缚，本发明旨在提供纳洛酮碱在对目标粘膜组织特异性的pH范围内的快速经粘膜吸收，这避免了局部刺激。因此，根据本发明的实施方案的纳洛酮碱的液体、凝胶和半固体制剂的经粘膜吸收的发生与局部pH无关，因为纳洛酮碱不溶于水并且因此不能改变唾液或粘膜组织的pH。不受理论的束缚，根据本发明的实施方案的纳洛酮碱的液体、凝胶和半固体制剂的经粘膜递送仅需要从唾液中的水中发展水合或介电梯度。这导致形成过饱和的纳洛酮溶液，因为来自唾液的水与非水性药物媒介物相互作用，这增加了用于经粘膜药物吸收的驱动力。
盐酸纳洛酮本身不适合舌下递送，即使它可溶于水。从(丁丙诺啡/盐酸纳洛酮组合舌下片剂(SLT))中获得的低纳洛酮血浆水平支持了这一点。来自SLT的纳洛酮的平均绝对生物利用度为大约3％。对于4mg纳洛酮强度(/>片剂2018患者药品说明书)，平均峰值纳洛酮血浆水平(Cmax)平均为0.28ng/mL。
以下实施例中描述的6mg纳洛酮组合物，当舌下施用时，具有2.6ng/mL的峰值纳洛酮水平，或当剂量调整到4mg纳洛酮强度SLT时为3.7倍高。该药代动力学(PK)数据证实，相对于/>这种新型药物递送技术显著增加了纳洛酮的生物利用度。
在某些实施方案中，本发明尤其提供了用于制备快速起效的经粘膜纳洛酮(或其异构体或衍生物)递送系统的方法。
根据本发明的实施方案，混合(compounding)液体、凝胶或半固体制剂包括形成纳洛酮碱和包括一种或多种非水溶剂的溶剂媒介物的均匀溶液，其中纳洛酮是完全地溶解的溶质。在某些实施方案中，液体、凝胶或半固体制剂可以进一步包括一种或多种黏度调节剂。不受理论的束缚，增加药物媒介物黏度会增加在口腔中的停留时间，从而最小化将被吞咽的纳洛酮的量。为了澄清，将纳洛酮碱完全溶解在这种非水溶剂系统或媒介物中，以形成真正的单相溶液。照此，该媒介物组合物不包括乳化剂或表面活性剂，其将导致两相系统诸如乳液、分散体或液晶系统或此类系统的前体，例如自乳化药物递送系统。
在本发明的实施方案中，包括一种或多种非水溶剂的非水溶剂系统可以包括一种或多种选自以下的溶剂：油酸、聚乙二醇、丙二醇、乙醇或其混合物。在环境条件下为液体的聚乙二醇可以被用作本发明实施方案的非水溶剂系统中的溶剂，并且可选自分子量为600或更低的PEG，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400和PEG 600。
如本文所述，所述制剂包含一种或多种非水溶剂并且因此实质上不含水；然而，所述制剂可能包含少量的水，诸如由于从环境中吸收水的偶然水含量，包括来自使用含有偶然量水的赋形剂。例如，一些市售可获得的PEG可能含有高达约2％的水。
在本发明的某些实施方案中，液体、凝胶或半固体制剂可以包括一种或多种黏度调节剂，所述黏度调节剂选自硅酸钙、阿拉伯胶、卡波姆、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或其混合物。在环境条件下为固体的聚乙二醇可以被用作本发明实施方案的非水溶剂媒介物中的黏度调节剂，并且可以选自分子量大于600的PEG，例如，PEG1000、1500、2000。尽管任何功能上等同于选自硅酸钙、阿拉伯胶、卡波姆、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其混合物的一种或多种黏度调节剂的一种或多种黏度调节剂在本发明的范围内。
在一个实施方案中，本发明涉及包括有效量的纳洛酮碱、或其异构体或衍生物和包括一种或多种非水溶剂的非水溶剂系统的液体、凝胶或半固体制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括有效量的纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，包括一种或多种非水溶剂的非水溶剂系统和一种或多种黏度调节剂的液体、凝胶或半固体制剂。
在各种实施方案中，本发明涉及液体、凝胶或半固体制剂，其包括：纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为所述制剂总质量的约1％至约25％；和一种或多种非水溶剂，其集体的量(collective amount)为所述制剂总质量的约50％至约99％。任选地，制剂还可包含约1％至约25％的一种或多种黏度调节剂。
在各种实施方案中，制剂包含以制剂的总质量计约1％至约15％或约1％至约10％的纳洛酮碱。在各种实施方案中，制剂包含以制剂的总质量计集体的量为约60％至约99％、约70％至约99％或约75％至约99％的一种或多种非水溶剂。在其他各种实施方案中，该制剂包含以制剂的总质量计集体的量为约50％至约98％、约60％至约98％、约70％至约98％或约75％至约98％的一种或多种非水溶剂。并且在其他各种实施方案中，制剂包含以制剂的总质量计集体的量为约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％或约75％至约90％的一种或多种非水溶剂。在各种实施方案中，制剂包含以制剂的总质量计约9％至约25％或约9％至约20％的一种或多种黏度调节剂。
在液体、凝胶或半固体制剂的优选实施方案中，所述一种或多种非水溶剂选自油酸和乙醇。在液体、凝胶或半固体制剂的另一个优选实施方案中，所述制剂包括油酸，其量为制剂总质量的约70％至约95％。在液体、凝胶或半固体制剂的又另一个优选实施方案中，所述制剂包括乙醇，其量为制剂总质量约0.01％至约30％。在一个实施方案中，所述制剂包括纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为制剂总质量的约1％至约15％。在一个实施方案中，所述制剂包括纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为制剂总质量的约2％至约10％。
在另一个实施方案中，本发明涉及液体、凝胶或半固体制剂，其包括：纳洛酮碱或其衍生物，其量为制剂总质量的约1％至约30％；一种或多种非水溶剂，其集体的量为制剂总质量的约65％至约98％；和任选地一种或多种黏度调节剂，其集体的量为制剂总质量的约1％至约20％。
在液体、凝胶或半固体制剂的一个优选实施方案中，所述一种或多种非水溶剂选自油酸和乙醇及其组合。在液体、凝胶或半固体制剂的另一个优选实施方案中，所述制剂包括油酸，其量为制剂总质量的约60％至约90％。在液体、凝胶或半固体制剂的又另一个优选实施方案中，所述制剂包括乙醇，其量为制剂总质量的约5％至约30％。在液体、凝胶或半固体制剂的另一个实施方案中，所述一种或多种黏度调节剂是二氧化硅。在液体、凝胶或半固体制剂的又另一个实施方案中，所述制剂包括二氧化硅，其量为制剂总质量的约1％至约25％。
在液体、凝胶或半固体制剂的另一个优选实施方案中，所述一种或多种非水溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇及其任意组合。在液体、凝胶或半固体制剂的另一个优选实施方案中，所述制剂包括聚乙二醇，其量为制剂总质量的约60％至约99％。在液体、凝胶或半固体制剂的又另一个优选实施方案中，所述制剂包括丙二醇，其量为制剂总质量的约5％至约20％。在液体、凝胶或半固体制剂的又另一个优选实施方案中，所述制剂包括乙醇，其量为制剂总质量的约5％至约25％。在液体、凝胶或半固体制剂的另一个实施方案中，所述一种或多种黏度调节剂是二氧化硅。在液体、凝胶或半固体制剂的又另一个实施方案中，所述制剂包括二氧化硅，其量为制剂总质量的约1％至约25％。
在另一个实施方案中，所述液体、凝胶或半固体制剂包含约1％至约25％的纳洛酮碱和约60％至约99％的聚乙二醇，以及任选地约5％至约20％的丙二醇，和任选地约5％至约25％的乙醇。
在一些实施方案中，所述制剂是液体制剂。在其他实施方案中，所述制剂是凝胶制剂。并且在其他实施方案中，所述制剂是半固体制剂。
在一些实施方案中，本文所述的液体、凝胶或半固体制剂由或基本上由所述组分组成。例如，在一些实施方案中，所述液体、凝胶或半固体制剂由或基本上由以下组成：纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为制剂总质量的约1％至约25％；和一种或多种非水溶剂，其集体的量为制剂总质量的约50％至约99％；和任选地约1％至约25％的一种或多种黏度调节剂。
在本发明的实施方案中，所述液体、凝胶或半固体制剂可以以有助于维持制剂在单一单元剂量分配器中的稳定性的方式包装。包装方法和材料可包括但不限于喷雾分配器、口注射器、吹-灌-密封(“BFS”)单元-剂量分配器和其他适合用于直接将本发明所述的液体、凝胶或半固体制剂施用到口或鼻粘膜的剂型容器。用于本发明的液体、凝胶或半固体制剂的包装方法和材料采用配制和加工药物剂型领域的技术人员熟悉的制造技术。
在本发明的实施方案中，提供了快速、推注(bolus)、经粘膜给药的纳洛酮碱，其被配制成液体、凝胶或半固体。在某些实施方案中，所述快速、推注、经粘膜剂型相对较快地释放纳洛酮，导致纳洛酮在小于约30分钟内经粘膜吸收。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约15分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约12.5分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约10分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约7.5分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约5分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约4分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约3分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约2.5分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约2分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约1.5分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约1分钟内。在其他实施方案中，纳洛酮的经粘膜吸收发生在小于约0.5分钟内。
根据本发明实施方案的纳洛酮液体、凝胶或半固体制剂可用于急性治疗表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制。
在实施方案中，治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法可以包括以下步骤：
(a)提供包括作为完全地、均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质的纳洛酮碱、或其异构体或衍生物的溶液的液体、凝胶或半固体制剂的单一剂型；和
(b)将单一剂量舌下或经颊施用到个体。
更普遍地，本文所述的制剂、组合物或剂量可以经粘膜施用到口、食管或鼻粘膜。例如，所述剂量可以通过吹-填-密封单元剂量分配器、口注射器或喷雾递送来施用。
本文描述的过程影响了治疗表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法。
在另一个实施方案中，治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法可以包括以下步骤：
(a)提供包括作为完全地、均匀地和完全地溶解在非水溶剂系统中的溶质的纳洛酮碱、其异构体或衍生物的溶液，和黏度调节剂的液体、凝胶或半固体制剂的单一剂型；和
(b)将单一剂型舌下或经颊施用到个体。
本文描述的过程影响了治疗表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法。
在又另一个实施方案中，治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法可以包括以下步骤：
(a)提供包括作为完全地、均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质的纳洛酮碱、其异构体或衍生物的溶液的液体、凝胶或半固体制剂的单一剂型；
(b)将单一剂型舌下或经颊施用到个体；和
(c)如果个体在施用步骤(b)后约2至约5分钟内未从呼吸抑制中恢复，则重复步骤(b)。
本文描述的过程影响了治疗表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法。
在又另一个实施方案中，治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法可以包括以下步骤：
(a)提供包括作为完全地、均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质的纳洛酮碱、或其异构体或衍生物的溶液，和黏度调节剂的液体、凝胶或半固体制剂的单一剂型；
(b)将单一剂型舌下或经颊施用到个体；和
(c)如果个体在施用步骤(b)后约2至约5分钟内未从呼吸抑制中恢复，则重复步骤(b)。
本文描述的过程影响了治疗表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制的方法。
根据本发明实施方案的液体、凝胶或半固体制剂的单一剂型包括纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，所述单一剂型可含有有效量的纳洛酮碱、或其异构体或衍生物。所述有效量的纳洛酮碱或其衍生物足以治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的症状的个体中的呼吸抑制。在本发明的某些实施方案中，单一剂型可含有纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为约1mg至约20mg。在本发明的其他实施方案中，单一剂型可含有纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为约5mg至约15mg。在本发明的其他实施方案中，单一剂型可含有纳洛酮碱、其异构体或衍生物，其量为约10mg。在本发明的其他实施方案中，单一剂型可含有纳洛酮碱、其异构体或衍生物，其量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg。
在本发明的某些实施方案中，作为完全地和均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质，纳洛酮碱、或其异构体或衍生物的浓度，以纳洛酮碱的质量占溶剂系统总质量的百分比计，是约1％至约25％。在本发明的其他实施方案中，作为完全地且均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质，纳洛酮碱或其衍生物的浓度，以纳洛酮碱的质量占溶剂系统总质量的百分比计，是约5％至约20％。在本发明的其他实施方案中，作为完全地且均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质，纳洛酮碱、或其异构体或衍生物的浓度，以纳洛酮碱的质量占溶剂系统总质量的百分比计，是约10％至约15％。在本发明的其他实施方案中，作为完全地且均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质，纳洛酮碱或其衍生物的浓度，以纳洛酮碱的质量占溶剂系统总质量的百分比计，是约1％至约10％。在本发明的其他实施方案中，作为完全地且均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质，纳洛酮碱或其衍生物的浓度，以纳洛酮碱的质量占溶剂系统总质量的百分比计，是约10％至约25％。在本发明的其他实施方案中，作为完全地且均匀地溶解在非水溶剂系统中的溶质，纳洛酮碱或其衍生物的浓度，以纳洛酮碱的质量占溶剂系统总质量的百分比计，是约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。
除非另有说明，否则本文中单独或与其他术语组合使用的术语“恢复”是指通常与呼吸抑制相关的身体症状的可观察到的改善，包括但不限于呼吸抑制的逆转。
本文中单独或与其他术语组合使用的术语“有效量”是指治疗有此需要的个体所必需的量。
根据本发明的实施方案可使用的纳洛酮衍生物包括但不限于：纳洛酮的3-O-酰基、苯腙和甲碘化衍生物。
纳洛酮的3-O-酰基衍生物具有以下一般化学结构：
其中R选自(C1-C15)烷基、(C2-C15)烯基和(C2-C15)炔基。
纳洛酮的苯腙衍生物具有以下化学结构
纳洛酮的甲碘化衍生物具有以下化学结构：
将容易理解，如本文一般性描述的，本发明的组合物、成分、溶剂、试剂、制剂、过程和方法被安排和设计成多种剂型和制剂。结合以下实施例可以进一步理解本文在以上实施方案中描述的组合物、成分、溶剂、试剂、制剂、过程和方法。此外，以下非限制性实施例旨在说明本发明。然而，本领域技术人员将认识到可能有必要改变本发明的任何给定实施方案的规程，例如改变所使用的方法的顺序或步骤和/或所使用的组合物、成分、溶剂、试剂和/或制剂。
实施例1A
在实施方案中，本发明提供了液体溶液剂型组合物，其总质量为约62.6毫克(“mg”)，包括6mg的纳洛酮碱、油酸和乙醇。在这样的实施方案中，将纳洛酮与油酸和乙醇混合直到纳洛酮完全地溶解在油酸和乙醇中以形成均匀的溶液。根据该实施方案的示例性制剂包括根据下表1A的质量量(mass amount)的成分。
表1A
6mg纳洛酮液体溶液剂型组合物
成分 质量量(mg/剂量)
纳洛酮碱 6.0
油酸 51.0
乙醇 5.6
总质量(mg) 62.6
实施例1B
6mg纳洛酮液体溶液剂型组合物
在实施方案中，本发明提供了黏性液体溶液剂型组合物，其总质量为约72.6毫克(“mg”)，包括6.0mg纳洛酮碱、油酸、乙醇和二氧化硅。根据该实施方案的示例性制剂包括根据下表1B的质量量的成分。
表1B
6mg纳洛酮液体溶液剂型组合物
成分 质量量(mg/剂量)
纳洛酮碱 6.0
油酸 51.0
乙醇 5.6
二氧化硅 10.0
实施例2
10mg纳洛酮液体溶液剂型组合物
在实施方案中，本发明提供了液体溶液剂型组合物，其总质量为约250mg，包括10mg纳洛酮碱和聚乙二醇300。在这样的实施方案中，将纳洛酮与聚乙二醇300混合直到纳洛酮完全地溶解在聚乙二醇300中以形成均匀的溶液。根据该实施方案的示例性制剂包括根据下表2的质量量的成分。
表2
成分 质量量(mg/剂量)
纳洛酮碱 10.0
聚乙二醇300 240.0
总质量(mg) 250.0
实施例3A
10mg纳洛酮液体溶液剂型组合物
在实施方案中，本发明提供了液体溶液剂型组合物，其总质量为约126mg，包括10mg纳洛酮碱、聚乙二醇300、丙二醇和乙醇。在这样的实施方案中，将纳洛酮与聚乙二醇300、丙二醇和乙醇混合直到纳洛酮完全地溶解在聚乙二醇300、丙二醇和乙醇中以形成均匀的溶液。根据该实施方案的示例性制剂包括根据下表3A的质量量的成分。
表3A
实施例3B
10mg纳洛酮液体溶液剂型组合物
在实施方案中，本发明提供了黏性液体溶液剂型组合物，其总质量为约145mg，包括10mg纳洛酮碱、聚乙二醇300、丙二醇、乙醇和二氧化硅。根据该实施方案的示例性制剂包括根据下表3B的质量量的成分。
表3B
成分 质量量(mg/剂量)
纳洛酮碱 10.0
聚乙二醇300 90.0
丙二醇 10.8
乙醇 15.2
二氧化硅 19.0
总质量(mg) 145.0
实施例4
当舌下施用时，研究了实施例1B的纳洛酮6mg组合物的药代动力学。施用后纳洛酮的血浆浓度显示在图1中。肌内(“IM”)和6mg组合物表现出介于5和10分钟之间的延迟时间(即超过0.5ng/mL所需的时间)。6mg剂量在15分钟时显示出比肌内更高的纳洛酮血浆浓度水平(即分别为0.92ng/mL和0.70ng/mL)。对于舌下施用的Cmax更大，为2.6ng/mL，相比之下对于IM的Cmax为0.75ng/mL。因此，来自舌下施用的6mg组合物的经粘膜吸收超过0.4mg IM施用的药物暴露。当舌下和舌上施用时，研究了实施例3B的纳洛酮10mg组合物的药代动力学。舌下和舌上施用10mg组合物后纳洛酮的血浆浓度显示于图1。肌内(“IM”)和两种10mg组合物均表现出介于5和10分钟之间的延迟时间(即超过0.5ng/mL所需的时间)。两种10mg施用都在10分钟时显示出比肌内更高的纳洛酮血浆浓度水平，即分别为2.5ng/mL(舌下)、0.94ng/mL(舌上)和0.58ng/mL。对于舌上施用的Cmax更大，为5.2ng/mL，相比之下对于舌下的Cmax为3.9ng/mL。纳洛酮在舌上的吸收需要多几分钟；然而，达到的纳洛酮的最大血浆浓度高于对于舌下施用和对于鼻内(“IN”)喷雾。不受理论的束缚，这些结果可以通过粘膜生理学来解释。舌下粘膜薄(～100μm)，未角化，并且表面积较小，而舌的粘膜较厚(～200μm)，角化，并且由于小乳头状突起(papillae)而具有更大的表面积。因此，来自舌下或舌上施用的经粘膜吸收提供了相当的药物暴露，并且超过了0.4mg IM施用的药物暴露。
来自纳洛酮6mg和10mg组合物的药代动力学数据也显示了比0.4mg IM注射更大的暴露量，从而超过了参考上市药物(Reference Listed Drug)(“RLD”)标准。6mg强度的纳洛酮血浆浓度水平峰值是IM注射的3.5倍高，并且对于10mg强度是5到7倍。用于该比较的IM和IN药代动力学数据获自于29名受试者中的IN喷雾临床药理学审查。比较6mg组合物(n＝1)与0.4mg IM注射和4mg IN喷雾在90％CI的纳洛酮血浆浓度水平的图描绘在图1中。超过10分钟时间点的纳洛酮血浆浓度水平实质上超过了IM血浆浓度水平，并且10mg强度与IN喷雾血浆浓度水平相当(comparable)。
来自舌下施用的10mg组合物的血浆曲线类似于IN喷雾的血浆曲线。对于舌下施用的延迟时间要长几分钟；然而，两条曲线均在另一条曲线的2分钟内达到1.5ng/mL纳洛酮血浆浓度水平(即，对于10mg组合物为7分钟，相比之下对于鼻内喷雾为5分钟)。类似地，对于舌下施用在10分钟达到2.5ng/mL血浆浓度水平，相比之下对于鼻内喷雾则为8分钟。6mg和10mg组合物二者以及IN喷雾都在20分钟时达到Tmax。与对于舌下施用的10mg组合物的3.9ng/mL相比，IN喷雾的Cmax略高，为4.5ng/mL。先前类似制剂的药代动力学研究已经表明剂量和Cmax之间具有良好的相关性。因此，如果认为需要，可以通过增加纳洛酮的剂量来预期更高的Cmax。
在描述本申请要求保护的发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)，术语“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”和类似的指代的使用应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另有说明，否则本文对数值范围的叙述仅旨在作为单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且将每个单独值并入说明书中，就好像其在本文中单独叙述一样。术语“约”的使用旨在描述在大约±10％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施方案中，值的范围可以在大约±5％的范围内高于或低于所述的值；在其他实施方案中，值的范围可以在大约±2％的范围内高于或低于所述值；在其他实施方案中，值的范围可以在大约±1％的范围内高于或低于所述值。前述范围旨在通过上下文使清楚，并且不暗示进一步限制。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以任何合适的顺序进行。除非另外要求保护，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何非要求保护的元素对于本发明的实践是必不可少的。
虽然在前面的说明书中已经关于本发明的某些实施方案描述了本发明，并且为了说明的目的已经提出了许多细节，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明容许(susceptible)有另外的实施方案并且在不背离本发明的基本原理的情况下，本文描述的某些细节可以有相当大的变化。
本文引用的所有参考文献均通过引用它们的整体并于本文。本发明可以在不脱离其精神或本质属性的情况下以其他具体形式实施，因此，应参考所附权利要求而不是前述说明书，以指示本发明的范围。

Claims (13)

1.液体，凝胶或半固体药物组合物，其包含：
以组合物的总质量计约1％至约25％的纳洛酮碱、或其异构体或衍生物；和
以组合物的总质量计约50％至约99％的一种或多种非水溶剂，所述非水溶剂选自油酸、液体聚乙二醇、丙二醇和乙醇或其混合物；
其中将所述纳洛酮碱、或其异构体或衍生物完全地且均匀地溶解在所述一种或多种非水溶剂中。
2.权利要求1所述的药物组合物，还包含以组合物的总质量计约1％至约25％的一种或多种黏度调节剂，所述黏度调节剂选自硅酸钙、阿拉伯胶、卡波姆、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或其混合物。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于舌下或经颊递送。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体药物组合物。
5.权利要求1所述的药物组合物，包含纳洛酮碱、或其异构体或衍生物，其量为约1mg至约20mg；以及一种或多种非水溶剂，其组合的量为约50mg至约500mg。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中在舌下或经颊施用所述药物组合物到个体后小于约15分钟内，所述药物组合物提供至少约1ng/mL的纳洛酮的血浆浓度。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述个体表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状。
8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配置用于从单一单元剂型容器中舌下或经颊施用到个体，所述单一单元剂型容器选自喷雾分配器，口注射器或吹-灌-密封单元剂量分配器。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述个体表现出与已知或疑似的阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状。
10.用于治疗表现出与已知或疑似阿片样物质过量相关的呼吸抑制的症状的个体的方法，所述方法包含以下步骤：
(a)提供包含作为完全地、均匀地溶解在一种或多种非水溶剂中的溶质的纳洛酮碱、或其异构体或衍生物的溶液的单一单元剂型；和
(b)将所述单一单元剂型舌下或经颊施用到所述个体。
11.权利要求10所述的方法，其中所述单一单元剂型还包含一种或多种黏度调节剂。
12.权利要求10所述的方法，还包含以下步骤：
(c)如果所述个体在施用步骤(b)后约2至约5分钟内未从呼吸抑制中恢复，则重复步骤(b)。
13.权利要求10所述的方法，其中在施用步骤(b)之后的小于约10分钟内，所述个体中纳洛酮的血浆浓度为至少约1ng/mL。
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